Interactions médicamenteuses : théorie et pratique pour les
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Interactions médicamenteuses : théorie et pratique pour les
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES théorie et pratique pour les praticiens de la théorie à la pratique en 2015 Olivier COLIN DESC PCET, 18 mai 2015 Interactions médicamenteuses (IM) : définitions in-tèr-a-ksion action de deux ou plusieurs objets l'un sur l'autre Pharmacologie modification de l’effet d’un médicament consécutif l’administration concomitante d’un autre médicament IM : de la théorie à la pratique à Interactions médicamenteuses (IM) : pourquoi s’y intéresser ? 3 situations (prévalence?) exceptionnelles avec répercussions fréquentes sans conséquences assez fréquentes avec complications Des circonstances favorisantes – Poly(auto)médication – Pathologies associées – M index thérapeutique étroit – Prescription « Plus un patient prend de médicaments, plus la probabilité qu’une réaction indésirable se produise est grande » Stockley IH. Drug Interaction. Pharmaceutical Press 1999;1-14 bonne connaissance des mécanismes PK-PD et de leurs évolutions IM : de la théorie à la pratique IM : contexte Intérêt +++ : de la PK-PD aux conséquences cliniques (iatrogénie) diminution effet thérapeutique exagération effets indésirables Accidents médicamenteux problématique de santé publique – hospitalisations – retraits de certains médicaments – aspects légaux de la PK-PD à la santé publique… IM : de la théorie à la pratique Mécanisme d’action des IM : 2 types Pharmacocinétiques (PK) Pharmacodynamiques (PD) Absorption Distribution Métabolisme Élimination Mode d’action additivité potentialisation antagonisme IM : de la théorie à la pratique Mécanisme d’action des IM : 2 types Pharmacocinétiques (PK) Pharmacodynamiques (PD) ADME + Transporteurs Mode d’action additivité potentialisation antagonisme IM : de la théorie à la pratique IM pharmacodynamiques Modification de la réponse pharmacologique, ou des effets indésirables, de médicaments agissant sur la même cible ou sur la même fonction physiologique Conséquences sur l’effet thérapeutique Synergie : additive E (AB) = E(A) + E(B) Potentialisation : augmentation E (AB) > E(A) + E(B) Antagonisme : diminution E (AB) < E(A) + E(B) Concentrations plasmatiques M inchangées Prévisibles : connaissance effets pharmacologiques ou EI des M IM : de la théorie à la pratique Applications : (quelques) exemples Antibiotiques - effet synergique Associations d’antihypertenseurs Antidote… - Benzodiazépine + flumazenil Antagonisme - levodopa et neuroleptiques - antalgiques centraux : agoniste partiel et agoniste entier Majoration EI - AAP et AINS - AINS et néphrotoxiques - M action sérotoninergique IM : de la théorie à la pratique IM pharmacocinétiques Action de B sur une ou plusieurs étapes de la PK de A Risque pas toujours prévisible Absorption Distribution (liaison protéique) Métabolisme Élimination (rénale) Transporteurs Adapté de N. Picard, congrès SFPT 2015 IM : de la théorie à la pratique Et les transporteurs de médicaments ? IM moins connues… ADME Contexte transporteurs membranaires actifs (régulation composés endogènes + élimination composés exogènes) intestinaux, hépatiques et rénaux + BHE caractéristiques plusieurs substrats, plusieurs transporteurs… spécificité médiocre d’après Ho et al. 2005 Des transporteurs à considérer… Absorption Modification du pH par les antiacides et les antisécrétoires (anti-H2 et IPP) diminution de l’absorption Résines chélatrices, pansements gastriques, charbons chélation (formation de complexes insolubles) diminution résorption des M (respecter 2h délai prises) Transporteurs : Pgp tractus digestif (entérocytes) IM : de la théorie à la pratique Liaison protéique (distribution) Déplacement de la liaison protéique de A par B augmentation concentration plasmatique de la fraction libre active de A (risque toxicité) M avec forte affinité (% fixation > 80%) Exemple : AINS, coumariniques, sulfamides hypoglycémiants En pratique peu manifestations cliniques / précautions terrain IM : de la théorie à la pratique Métabolisme CYP 450 Plus rapide Perte d’efficacité ? Elimination IM : de la théorie à la pratique Moins rapide Toxicité ? Métabolisme CYP 450 Plus rapide Perte d’efficacité ? Elimination IM : de la théorie à la pratique Moins rapide Toxicité ? CYP SUBSTRATS ANTICANCÉREUX Inhibiteurs tyrosine kinase ANTIPARASITAIRES Halofantrine BENZODIAZEPINES Midazolam, zolpidem DERIVES ERGOT de SEIGLE Ergotamine, dihydroergotamine 3A4 IMMUNOSUPPRESSEURS Cyclosporine, tacrolimus INHIBITEURS ANTIFONGIQUES AZOLES Kétoconazole, itraconazole, miconazole ANTIRETROVIRAUX Ritonavir MACROLIDES Érythromycine, clarithromycine AUTRES amiodarone, vérapamil, diltiazem, jus de pamplemousse MORPHINIQUES Méthadone, oxycodone, fentanyl OESTROPROGESTATIFS et PROGESTATIFS STATINES Atorvastatine, simvastatine DIVERS Colchicine, rivaroxaban IM : de la théorie à la pratique INDUCTEURS ANTIEPILEPTIQUES Carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital ANTI-INFECTIEUX Rifampicine ANTIRETROVIRAUX Efavirenz Millepertuis, Modafinil Applications : (quelques) exemples Inhibiteurs de protéase VIH prescrits avec ritonavir (- CYP) facilité exposition - «boost» pharmacologique - attention IM multiples Sous-dosage : perte efficacité – contraception hormonale inefficace, IP sous-dosés… Surdosage : toxicité accrue – Si M à marge thérapeutique étroite – néphrotoxicité ciclosporine et tacrolimus, toxicité musculaire simvastatine et atorvastatine… IM : de la théorie à la pratique IM et transporteurs hépatiques (influx et efflux) Influx : superfamille SLC protéines OATP : ex OATP1B1 et 2B1 statines : inhibition par ciclosporine… Efflux : ATB-binding-cassettes P-gp Inhibiteurs : amiodarone, érythromycine, vérapamil Inducteurs : rifampicine, carbamazépine Substrats : digoxine, dabigatran, apixaban, lopéramide… possible hépatotoxicité Elimination rénale Médicaments à élimination rénale – lithium, digoxine, méthotrexate… Exemples : AINS diminuent le DFG Thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion rénale de lithium … IM : de la théorie à la pratique IM et transporteurs rénaux Localisation TCP Transporteurs organiques anioniques (OAT) cationiques (OCT) Exemples - co-administration substrats de OCT2 (metformine, cisplatine) et des inhibiteurs des OCTs (cimétidine, vérapamil, IPP)… - nombreux AINS sont des inhibiteurs de l’influx de methotrexate médiés par OAT 3… Adapté de Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010 IM : de la théorie à la pratique Quelques situations fréquentes (et connues) Anticoagulants – AVK : FQ, et cotrimoxazole, surveiller INR , attention AINS et aspirine Statines – Risque majoré rhabdomyolyse si association puissant inhibiteur enzymatique (certains macrolides, acide fusidique, jus de pamplemousse, azolés) Inhibiteurs calciques – Attention sujets âgés et prescriptions inhibiteurs enzymatiques puissants (macrolides..) Contraception hormonale – Attention aux inducteurs enzymatiques Tuberculose – Attention rifampicine (+) ARV et interactions médicamenteuses Prescription plurimédicamenteuse X interactions + iatrogénie IM : de la théorie à la pratique ANSM thésaurus des interactions médicamenteuses Guide pharmacothérapeutique (aide à la prescription) 4 catégories interactions médicamenteuses quatre niveaux de gravité Contre-indication en principe, absolue conséquences cliniques sont fréquentes et graves Association déconseillée contre-indication relative association doit de préférence être évitée Précaution d’emploi cas le plus général association possible (recommandations) A prendre en compte attirer l’attention sur le risque d’IM aucune conduite à suivre IM : de la théorie à la pratique Exemple IM : de la théorie à la pratique RCP et autres sources non exhaustives… IM : de la théorie à la pratique Recherche clinique : de l’amont à l’aval Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematic review Roblek et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42. “The deficiency of clinical relevance of detected DDIs should be addressed in the upcoming research as it would provide more relevant information to the prescribers' in clinical practice” IM : de la théorie à la pratique En pratique (quotidienne…) La difficulté de la polymédication fréquente… Plusieurs Médicaments pour traiter plusieurs co-morbidités… (diabétique, HTA, dyslipidémique...) Primum non nocere Plusieurs Malades : patient âgé, femme enceinte, obèse, enfant, insuffisant rénal, hépatique… Plusieurs Maladies (spécialiste d’organe…) IM : de la théorie à la pratique Adapté de Gandhi et al., Curr Drug Metab. 2012 Quid des « us et coutumes » ? IM : de la théorie à la pratique IM : de la théorie à la pratique : conclusions Une réalité complexe Toute prescription se doit d’être raisonnée Repérer – 3«M» – Terrain pharmacologique surveillance clinique et paraclinique modifications de posologie (aide matérielle logicielle) Des IM… à la pharmacovigilance IM : de la théorie à la pratique Références Gandhi A, Moorthy B, Ghose R. Drug disposition in pathophysiological conditions. Curr Drug Metab. 2012 Nov;13(9):1327-44. Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010 Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug disposition and disease. Clin Pharmacol Ther. 2005 Sep;78(3):260-77. Roblek et al. Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42. Stockley IH. Drug Interaction. Fifth Editions. Pharmaceutical Press 1999;1-14 Le bon usage du médicament et des thérapeutiques non médicamenteuses, CNPM, éditions Med-line. ISBN : 978-2-84678-147-3 ANSM, Thesaurus des Interactions Médicamenteuses, version 2015 Guideline on the Investigation of Drug Interactions. 21 June 2012 CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr. Committee for Human Medicinal Products (CHMP). European Medicines Agency