3 les myopathies distales

Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
3 Les myopathies distales
Un groupe hétérogène d’affections génétiques
n Les myopathies se manifestent classiquement par un déficit moteur pur, proximal, touchant
les ceintures pelviennes et scapulaires. Le concept de myopathies distales, touchant initialement et préférentiellement les extrémités, est apparu en 1902 (1). Il correspond à un groupe
hétérogène d’affections génétiques, caractérisées par un déficit moteur pur, débutant ou prédominant en distal, associé à des anomalies histologiques musculaires, confirmant le processus myopathique.
O
n exclut classiquement
de ce cadre nosologique,
les myopathies suivantes,
dont le déficit moteur est volontiers distal, mais associé à un
phénotype souvent plus riche qui
permet d’en évoquer le diagnostic
facilement :
• dystrophie myotonique de type I
ou maladie de Steinert : associant
un déficit moteur distal des mains
et des loges antéro-externes de
jambes, une myotonie électrique
ou électroclinique et une atteinte
pluri-systémique (cardiopathie,
diabète, cataracte…) ;
• dystrophie musculaire facioscapulo-humérale, comprenant
volontiers une atteinte de la loge
antéro-externe de jambe mais associée à une atteinte scapulaire
constante (phénotype scapulo-­
péronier) et une atteinte faciale
fréquente qui permettent d’en
évoquer le diagnostic ;
• myosite sporadique à inclusion,
touchant le sujet de plus de 50 ans,
associant une atteinte volontiers
proximale des membres inférieurs
et distale des membres supérieurs,
prédominant sur les muscles fléchisseurs ;
*Service de neurologie, Hôpital Pierre Wertheimer, Lyon
156
Hélène Gervais-Bernard*
• myopathie oculo-pharyngo-­
distale, autosomique dominante ou
récessive, d’âge de début variable
(7-50 ans), se manifestant initialement par un ptosis, un déficit des
muscles faciaux et bulbaires, et dans
les 5 ans qui suivent un déficit distal
des 4 membres. Les CPK sont modérément augmentées (1 à 8 fois la normale) ; l’électromyogramme révèle
volontiers des averses myotoniques,
et la biopsie musculaire montre des
vacuoles bordées.
Orientation
diagnostique devant
un déficit distal
moteur pur
Les principaux diagnostics différentiels des myopathies distales
sont les atteintes neurogènes périphériques, génétiques, à présentation motrice, soit :
• la forme spinale de CharcotMarie-Tooth ;
• les amyotrophies spinales distales.
Evoquer un processus myopathique devant un déficit moteur
pur reposera donc sur :
Une analyse clinique rigoureuse :
• absence de pieds creux, de
troubles sensitifs ou d’abolition
précoce des réflexes (qui orienteraient vers une atteinte neuropathique) ;
• sélectivité de l’atteinte motrice
(ex. : déficit de la loge antéro-externe et préservation du muscle
pédieux “signe du trop beau pédieux” ; atteintes associées faciale
ou scapulaire…) ;
• antécédents personnels (ex. :
cardiopathie, volontiers associée à
certaines myopathies).
Un dosage élevé de CPK (non
spécifique), qui peut manquer.
L’électromyogramme, avec mise
en évidence de tracés trop riches,
microvoltés. Cependant dans certaines myopathies (ex. : myopathie de Nonaka), les tracés sont
volontiers trompeurs, pseudoneurogènes.
Enfin, la biopsie musculaire
confirmant le processus myopathique, et pouvant mettre en évidence, dans certains cas, des lésions spécifiques qui orienteront
l’enquête étiologique (vacuoles
bordées, lésions myofibrillaires,
immunomarquages et western
blot révélant une déficit protéique…).
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Age de début
Welander
Atteinte
mains
Enfant à
Adulte jeune
AD/Spor
Ant > Post
Post
Adolescence
jusqu’à 40 ans
AD/Spor
AR/Spor
Ant > Post mixte Post
Ant > Post mixte
AR/Spor
Ant > Post
Tardif
AD/Spor
Post
Atteinte
des
mains
MYH7
19p13
DNM2
nébuline
Desmine
eβcristalline
victoria
Flamine C
19p13
MPD3
dysferline
GNE
AR/Spor
Ant > Post Post > Ant
Atteinte
des
mains
Pas
d’atteinte
des mains
Welander
MATR3
VCP
ZASP
19pf13
Titine
VCR
Post
Miyoshi like
Myotiline
ZASP
Figure 1 - Arbre décisionnel en fonction de l’âge de début, du mode de transmission et de la sélectivité de l’atteinte. D’après Udd et al.
(2). AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; spor : sporadique ; ant : antérieur ; post : postérieur.
Orientation
étiologique devant
une myopathie distale
Jusqu’au début des années 2000,
ce groupe d’affection était relativement restreint, comprenant 5
formes principales : la myopathie
de Nonaka et les dysferlinopathies
pour les formes récessives, les myopathies de Laing, Udd et Welander
pour les formes dominantes. Depuis 10 ans, avec les avancées de
la biologie moléculaire, ce cadre
clinique s’est élargi, avec mise en
évidence de plus d’une dizaine de
gènes en cause (2).
L’enquête étiologique devant une
myopathie distale, va s’orienter en
fonction des éléments suivants :
• mode de transmission autosomique dominant ou récessif ;
• âge de début précoce ou tardif ;
• sélectivité de l’atteinte musNeurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
culaire : début aux membres inférieurs ou supérieurs ; loges
musculaires les plus touchées (antérieures ou postérieures) ou au
contraire épargnées. On s’aidera
volontiers de l’imagerie musculaire (IRM musculaire ou à défaut
scanner musculaire) pour préciser
cette sélectivité ;
• les données histologiques de la
biopsie musculaire : présence ou
non de vacuoles bordées, d’une désorganisation du réseau intermyofibrillaire ; on complètera l’analyse
par un immunomarquage et un
western blot des protéines musculaires, voire une analyse en microscopie électronique.
En combinant ces différents critères, des algorithmes ont été
proposés pour guider l’enquête
étiologique devant un tableau de
myopathie distale (2) (Fig. 1 et 2).
Les myopathies
distales
autosomiques
récessives
Myopathie de Nonaka ou
myopathie par mutation GNE
Cette entité a été individualisée
au Japon en 1981 (3), puis dans la
population iranienne (4) ; elle est
ubiquitaire.
Elle débute dans la deuxième
décennie, par une faiblesse des
muscles de la loge antéro-externe
de jambe, se manifestant par un
steppage. L’évolution se fait vers
une atteinte de la loge postérieure
de jambe et des muscles proximaux avec une épargne durable, à
la fois clinique et radiologique du
muscle quadriceps.
Les CPK sont modérément augmentées, à 3 à 4 fois la normale.
L’électromyogramme (EMG) est
157
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
Vacuoles bordées
Oui
Myopathie
myofribillaire
Ant > Post
Desmine
eβcristalline
Mixte
Flamine C
Post > Ant
Myotiline
Zasp
Flamine C
Non
Pas de myopathie
myofribillaire
Ant
GNE
Titine
MATR 3
VCP
Mixte
Ant/post
Welander
MPD3
19p13
Ant
MVH7
Nébuline
FSH
DM1
Mixte
Dysferline
Post
Dysferline
Victoria
DNM2
Myoshi-like
Figure 2 - Arbre décisionnel en fonction des lésions anatomopathologiques. D’après Udd et al. (2). AD : autosomique dominant ; AR :
autosomique récessif ; spor : sporadique ; ant : antérieur ; post : postérieur.
d’interprétation difficile, avec des
tracés volontiers “neurogènes”. La
biopsie musculaire révèle des vacuoles bordées.
Le gène en cause est le gène GNE
(5), situé en 9p1-q1, codant pour
une protéine intervenant dans la
synthèse de l’acide sialique.
Myopathie de Miyoshi,
ou dysferlinopathie
Décrite au Japon (6), sa répartition géographique est ubiquitaire.
Elle débute vers 20 ans par une faiblesse et une atrophie des mollets,
parfois asymétrique, responsable
d’une difficulté à courir, à sauter
ou à se mettre sur la pointe des
pieds. Elle respecte les muscles
intrinsèques du pied ; l’évolution
se fait vers une atteinte proximale (la loge postérieure de cuisse
étant plus atteinte que la loge
antérieure), et des membres supérieurs avec atrophie fréquente
de la portion inférieure du biceps
brachial et respect des muscles
fixateurs de l’omoplate.
158
Les CPK sont souvent très élevées
(10 à 150 fois la normale).
L’EMG montre des tracés myogènes avec une importante activité
de fibrillation.
La biopsie musculaire révèle des
lésions de type dystrophique et
volontiers d’importants infiltrats inflammatoires, qui peuvent
conduire à poser à tort le diagnostic de polymyosite.
L’analyse en immunohistochimie
et western blot permet de mettre
en évidence le déficit en dysferline
(NB : le western blot met aussi en
évidence, dans la moitié des cas, un
déficit dit “secondaire” en calpaïne).
La dysferline est une protéine membranaire, de fonction inconnue,
dont le déficit est aussi responsable
d’un phénotype de myopathie des
ceintures (LGMD2B) ; les deux phénotypes peuvent coexister au sein
d’une même famille.
Nébulinopathie
La nébuline est une protéine du
sarcomère, habituellement res-
ponsable d’un tableau de myopathie congénitale, avec atteinte
initiale proximale, caractérisée
histologiquement par la présence
de bâtonnets.
Un phénotype distal a été récemment individualisé chez 7 patients
issus de 4 familles finlandaises
distinctes (7), touchant la loge
antéro-externe des jambes, les extenseurs des doigts et les fléchisseurs de nuque.
L’âge de début est variable : coexistence de formes infantiles et
adultes. Les bâtonnets ne sont pas
présents sur la biopsie musculaire,
qui montre des anomalies non
spécifiques.
L’analyse moléculaire révèle 2
mutations faux-sens à l’état homozygote.
Myopathie par mutation
de l’anoctamin-5
L’anoctamin-5 est une protéine
transmembranaire, de rôle incomplètement connu, porteuse
d’une probable fonction canalaire
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
chlore. Un déficit en anoctamin-5
a récemment été associé avec un
tableau de myopathie des ceintures (LGMD2L) et un tableau
de myopathie distale (8) appelé
MMD3, pour Miyoshi muscular
dystrophy-3, compte tenu de la
présentation clinique similaire à
la myopathie de Miyoshi : soit un
déficit touchant préférentiellement la loge postérieure de jambe,
volontiers asymétrique.
Les CPK étaient constamment
augmentées de façon importante
(5-75 fois la normale).
Les myopathies
distales
autosomiques
dominantes
Myopathie de Welander
Il s’agit de la première myopathie
distale individualisée (9), présente
exclusivement dans les pays nordiques. Le gène en cause, non encore identifié, est situé en 2p13.
Le début est tardif, après 40 ans,
et se caractérise par une atteinte
distale des membres supérieurs,
touchant préférentiellement les
muscles extenseurs des doigts
responsable d’une difficulté pour
les gestes fins. L’évolution, lente,
se fait vers une atteinte de la loge
antéro-externe de jambe, responsable d’un steppage.
Les CPK sont normales à modérément augmentées (1 à 3 N), la
biopsie musculaire est non spécifique mais peut montrer à un stade
tardif des vacuoles bordées.
Myopathie de UddMarkesbery-Griggs,
ou dystrophie musculaire
tibiale, ou titinopathie
Individualisée par Udd en 1993
(10), elle est liée à une mutation
du gène codant pour la titine, protéine du sarcomère. Elle est fréNeurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
quente dans les pays nordiques
(Finlande), mais a été décrite
aussi en France, en Angleterre et
en Espagne (2, 11). Les mutations
décrites (mutation finlandaise,
française A et B, et espagnoles)
touchent le dernier exon (363) ;
une mutation, responsable d’un
phénotype plus sévère, a été décrite en France, sur l’exon 362. A
l’état homozygote, la mutation est
responsable d’un phénotype plus
sévère avec atteinte des ceintures,
LGMD2J.
Le début est tardif, après 35 ans.
Le déficit touche initialement le
muscle tibial antérieur de façon
très sélective (d’où son nom de
dystrophie musculaire tibiale), et
peut évoluer vers une atteinte des
muscles extenseurs des orteils. Les
muscles intrinsèques du pied sont
respectés (signe du “trop beau pédieux” qui devant cette atteinte
distale oriente vers un processus
myogène et non neurogène), de
même les muscles proximaux des
membres inférieurs.
Les CPK sont normales à modérément augmentées.
Les tracés EMG sont myogènes ;
il existe volontiers une activité
de fibrillation importante dans le
muscle tibial antérieur. L’imagerie
musculaire révèle l’atteinte sélective du tibial antérieur. La biopsie
musculaire (dans le tibial antérieur) met en évidence des anomalies non spécifiques ; quelques
vacuoles bordées peuvent être observées chez la moitié des patients.
Myopathie de Laing
ou myopathie distale à début
infantile
Décrite par Laing, en Australie,
en 1995 (12), elle est liée à une
mutation du gène MYH7, qui
code pour la chaîne lourde de la
myosine. Les néo-mutations sont
fréquentes, et l’histoire familiale
peut donc manquer.
Elle débute dans l’enfance entre
4 et 20 ans, par une atteinte sélective des extenseurs des orteils
(signe du “gros orteil tombant”)
(13). L’évolution est très lente, vers
une atteinte des extenseurs des
chevilles, doigts, poignets, et fléchisseurs du cou dans la troisième
décennie. L’atteinte proximale
survient après 40 ans.
Les CPK sont peu augmentées (1 à
3 N).
Les tracés EMG sont de nature
myogène. L’imagerie musculaire,
confirme la sélectivité de l’atteinte
aux muscles de la loge antéro-externe de jambe. La biopsie musculaire est non spécifique, sans
vacuoles bordées.
Myopathies myofibrillaires
(MMF)
Il s’agit d’un groupe de myopathies,
dont le concept date de 1996, caractérisées par des anomalies histologiques communes (14, 15) : une
désorganisation des myofibrilles
autour de la strie Z, et une accumulation sarcoplasmique anormale
de protéines. Il s’agit donc d’un
diagnostic anatomopathologique.
Ce groupe comprend aujourd’hui
6 gènes codant pour des protéines
impliquées dans la strie Z : desmine, aβ cristalline, filamine C,
myotiline, ZASP et BAG3.
De transmission autosomique
dominante, elles ont un phénotype clinique assez homogène :
associant un début souvent tardif
après 40 ans, un déficit initial touchant plus volontiers les membres
inférieurs de topographie variable
(soit distal, soit proximal, soit
proximo-distal) (16).
Quelques particularités cliniques
permettent d’orienter vers la protéine en cause :
• la présence d’une cardiopathie
est plus fréquemment associée à
la desmine, mais peut se voir avec
toutes les MMF ;
159
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
• une dysphonie laryngée associée
à une neuropathie est plutôt évocatrice de myotilinopathie
• une cataracte orientera vers une
aβ cristalline ;
• une neuropathie peut se rencontrer dans toutes les MMF à l’exception des desminopathies ; elle
est particulièrement fréquente
dans les myotilinopathies.
Il existe une sélectivité de l’atteinte
musculaire, mise en évidence par
l’imagerie qui guide l’analyse moléculaire de ces myopathies (17).
Les CPK sont normales à modérément augmentées, elles peuvent
être augmentées jusqu’à 15 fois la
normale pour les mutations BAG3
(16).
L’ENMG peut montrer une réduction des vitesses de conduction
nerveuse, et volontiers des tracés
mixtes neurogènes et myogènes ;
des décharges myotoniques sont
décrites (16).
Filaminopathies distales
Les mutations du gène codant
pour la filamine, à l’origine d’une
myopathie myofibrillaire sont situées dans la région C-terminale
du gène. En 2011, ont été individualisées des filaminopathies, non
myofibrillaires par mutations de la
région N-terminale du gène (18).
La maladie débute dans la 3e décennie par une atteinte des
muscles thénariens responsable
d’une diminution de la force de
préhension, puis évolue vers la
4e décennie par une atteinte de la
loge postérieure de jambe entraînant des difficultés à courir et à
sauter, et vers la 5e décennie par
une atteinte proximale, conduisant à l’utilisation d’une canne.
Les CPK sont modérément augmentées (1.5 à 2.5 N). La biopsie
musculaire n’est pas de type myofibrillaire et met en évidence des
anomalies non spécifiques.
160
Myosite à inclusion
héréditaire par mutation vcP
Il s’agit d’une affection génétique,
autosomique dominante, par mutation du gène VCP (codant pour
la valosin-containing protein) associant une myopathie à inclusion,
une maladie de Paget et une démence frontotemporale. Le syndrome peut être incomplet.
Le début survient après 35 ans, par
un déficit qui peut être soit proximal, soit distal (19). Les CPK sont
normales à modérément augmentées.
La biopsie musculaire oriente l’enquête étiologique en mettant en
évidence des vacuoles bordées.
Myopathie distale avec
atteinte pharyngée et des
cordes vocales
Affection autosomique dominante, individualisée en 1998 (20),
elle est due à une mutation du
gène MATR3 (21) codant pour une
protéine de la matrice nucléaire.
Elle débute vers l’âge de 45 ans, par
une atteinte distale touchant initialement les membres inférieurs,
puis les membres supérieurs.
Dans la plupart des cas s’y associe
une atteinte des cordes vocales et
des troubles de déglutition.
Les CPK sont normales à modérément augmentées. L’EMG est
myogène. La biopsie musculaire
met en évidence des vacuoles bordées.
Myopathie distale à début
précoce par mutation KLHL9
Individualisée en 2010 dans une
seule large famille allemande (22),
elle débute par un déficit amyotrophiant du muscle tibial antérieur
survenant précocement entre 8
et 16 ans. La progression est très
lente, permettant la préservation
de la marche jusqu’à la 7e décennie.
Les CPK sont normales à significativement augmentées (9N).
L’EMG peut monter quelques latences distales motrices allongées.
Myopathies
centronucléaires
autosomiques dominantes
par mutation DNM2
Différentes des formes liées à l’X
ou récessives, elles se caractérisent par un début plus tardif et distal. La biopsie musculaire oriente
le diagnostique en révélant des
centralisations nucléaires multiples et des cores centraux.
Conclusion
La mise en évidence, dans la dernière décennie, de nouvelles entités et leur caractérisation moléculaire ont complexifié le diagnostic
étiologique des myopathies distales. L’enquête étiologique repose
sur l’analyse du mode de transmission, de l’âge de début, de la sélectivité de l’atteinte musculaire et la
présence de lésions histologiques
spécifiques sur la biopsie musculaire
n
Correspondance
Dr Hélène Gervais-Bernard
Service de neurologie
Hôpital Pierre Wertheimer
59, boulevard Pinel
69003 Lyon
E-mail :
[email protected]
Mots-clés : Myopathies distales,
Myopathie de Nonaka, Myopathie
de Miyoshi, Dysferlinopathies,
Nébulinopathie, Anoctamin-5,
Myopathie de Welander, Myopathie
de Udd-Markesbery-Griggs,
Myopathie de Laing, Myopathies
myofibrillaires, Filaminopathies
distales, Myosite à inclusion
héréditaire par mutation VCP,
Electromyogramme, Biopsie
musculaire, Génétique
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
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APPELS A PROJETS
Fondation CNP Assurances : appel à projets pour l’amélioration
de la prise en charge de la douleur
La Fondation CNP Assurances, sous l’égide de la Fondation de France, lance un nouvel appel à projets sur le
thème de la lutte contre la douleur.
L’objectif est de soutenir des initiatives favorisant :
• la promotion des bonnes pratiques de prise en charge
de la douleur physique et des stratégies de soins centrées sur le patient, ainsi que leur évaluation ;
• l’évaluation et une prise en charge adaptée de la
douleur physique en santé mentale pour les populations
vulnérables ou dyscommunicantes.
Il peut s’agir d’initiatives conduisant à : une meilleure
compréhension, une meilleure évaluation et un meilleur
traitement de la douleur physique ; une réponse thérapeutique rapide et efficace pour soulager la douleur ;
une application systématique des protocoles analgésiques reflétant l’état actuel des connaissances ; une
évolution des pratiques en matière d’amélioration de la
prise en charge de la douleur en santé mentale.
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Appel à projets est destiné à :
Equipes médicales et associations soucieuses d’améliorer la prise en charge de la douleur.
Dossiers de candidature
• Disponibles sur : http://www.cnp.fr
• ou par courriel à : [email protected]
Envoi des dossiers
• 1 exemplaire par courrier à :
Fondation CNP Assurances - 4, place Raoul Dautry 75716 PARIS Cedex 15
• 1 exemplaire par courrier électronique (version non
protégée en format Word) à :[email protected]
Les dossiers de candidature devront être déposés avant
le 30 juin 2012.
Pour en savoir plus : Fondation CNP Assurances
Fax : 01 42 18 92 85 - E-mail : [email protected]
161
DOSSIER
Bibliographie
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