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Antiparkinsoniens de Synthèse et Troubles du
Contrôle des Impulsions
David Devos
INSERM U1171
Pharmacologie Médicale & Neurologie
Université, Faculté de Médecine, CHU
LILLE FRANCE
Maladie de Parkinson
Épidémiologie:
Au 2ème rang des maladies neuro-dégénératives
après la maladie d’Alzheimer
• Nombre de malades > 100 000 en France
• Âge moyen de diagnostic : entre 55 et 65 ans
• 2 % de la population âgée de plus de 65 ans
• Prévalence augmente avec l’âge au-delà de 65 ans
•H≤F
Triade classique:
Akinésie
Tremblement
de repos
Traitement efficace dès 1969
Hypertonie
parkinsonienne
Maladie de Parkinson
§ Il existe classiquement une
atteinte d’une très petite
structure du cerveau: la
substance noire.
Hassler en 1938 montre que les
lésions sont constamment
retrouvées dans la substance
noire et le locus coeruleus,
Noyau basal de Meynert, noyau
dorsal du vague
(-)
(-)
(+) (+)
Parkinson
Maladie de Parkinson
Maladie neuropsychiatrique
Nombreux troubles cognitivo-comportementaux
- Très invalidants avec altération qualité de vie
- Précoces (inauguraux) et tardifs (fluctuations)
– Anxiété (60%), dépression (20-40%), hallucinations, délire,
psychose, apathie (32%), troubles cognitifs, démence
parkinsonienne,…
à Prise de conscience de “conduites addictives (2000)
à Observations de plus en plus nombreuses
Autres voies dopaminergiques
-Hallucination
-Apathie dopa (Thobois et al., 2010)
-Fluences verbales, mémoire de travail
-…
Autres systèmes de transmission
-Démence cholinergique (Emre et al., 2004)
Dégénérescence striatale
-Apathie cholinergique prédeméntielle? (CHOPA)
- Non améliorée par la L-Depression noradrenergique? (Devos et al., 2008;
dopa
Richard et al., 2012)
-Freezing noradrenergique? (Moreau et al., 2012)…
Conduites addictives
• Nombreuses dénominations employées
Comportement compulsif, syndrome de dysrégulation dopaminergique, dysrégulation
homeostatique hédonistique, addiction aux traitements dopaminergiques,
comportements répétés,…
• Diagnostic differentiel avec les pathologies psychiatriques
– Hypomanie (compt excessif exaltation de l’humeur)
– Troubles obsessionels compulsifs (↓ anxiété)
• Vers une systématisation en syndrome? (Weintraub, 2008)
MAIS pas de mécanisme univoque et pas de consensus
à Trouble du contrôle des pulsions (ICD)
à Syndrome de dysrégulation dopaminergique
à Punding
Trouble du contrôle des pulsions dans MP
• Définition (DSM-IV-R)
– Incapacité à résister à une pulsion ou à la tentation de
réaliser une activité apportant du plaisir qui conduit la
personne dans une situation de souffrance ou autrui en
raison de son caractère excessif
• Formes
– Jeux pathologique (gambling), le plus classique
– Achat pathologique compulsif
– Comportement sexuel compulsif
– Comportement alimentaire compulsif (binge eating)
Syndrome de dysrégulation
dopaminergique (SDD)
– Consommation excessive (“craving”) de levodopa
(dispersible) ou agoniste dopaminergique à durée
d’action brève (apomorphine)
– Sans relation avec état moteur réel
– Impossible de réduire TT, automédication, mensonges,…
à Evoque toxicomanie à la levodopa (cocaïne?)
PUNDING
– Comportement moteur stéréotypé complexe sans but
précis et peu productive avec fascination (Friedman,
1994, Giovanni, 2000; Evans 2004)
– Activités complexes (hobbies, écriture, ordinateur) ou
plus simples (collection, classement, manipulation,
déambulation)
– Faible contrôle des pulsions sans plaisir ni récompense à
une prise de risque
à Conséquences motrices d’un excès de dopamine?
« Addictions » dans MP
• Prévalence incertaine (cf revue Weintraub 2008)
–
–
–
–
Jeux pathologique: 2 à 6%
Comportement sexuel compulsif: 2 à 10%
Achat pathologique compulsif: 0,4 à 2%
Punding 1,5 à 14 % des MP (Evans 2004 ; Miyasaki 2007)
• Prévalence plus élevée dans MP vs pop générale
– Risque 25 fois + élevée de jeux patho dans MP (Stucki, 2008)
• Sous estimation
– Découverte récente
– Outils non adaptés dans les études retrospectives
– Non avoué par les patients
Trouble du contrôle des pulsions dans MP
• Corrélations cliniques
–
–
–
–
–
–
Jeune (mais biais doses ↑ agonistes) +++
Homme +++
Longue durée d’évolution et début précoce
Symptomatologie préexistante à la MP
Histoire personnelle ou familiale d’addiction (alcool)
Histoire familiale maladie bipolaire
• Problèmes des co-morbidités psychiatriques
– Dépression, désinhibition, irritabilité, impulsivité, trouble du
comportement alimentaire
Trouble du contrôle des pulsions dans MP
• Agonistes dopaminergiques +++
– Dans 50 à 100% selon les études
– 100 % si troubles sévères et actifs
– Surtout si dose élevée
– Temps variable mais ↑ avec utilisation
– Effet de classe (pergolide = pramipexol = ropinirole)
• Pas de relation avec dose équivalente de levodopa
• Amantadine?
SDD et punding
• Traitements dopaminergiques
– Doses élevées de levodopa +++
– Doses élevées d’agonistes à durée d’action brève
(apomorphine, cabergoline)
• Association SDD et punding +++
• Comorbidité avec ICD +++
• Corrélations cliniques
– Jeune age et début maladie précoce
– ATCD de surconsommation médicamenteuse
– Plus grande impulsivité
Hypothèses physiopathologiques?
Trouble du contrôle
des pulsions
Syndrome de dysrégulation
dopaminergique
Punding
Maladie de Parkinson : les agonistes dopaminergiques
• Classification :
Agonistes de première génération :
- bromocriptine (PARLODEL®)
- lisuride (DOPERGINE®)
- pergolide (CELANCE®)
- piribédil (TRIVASTAL®)
Dérivés de l’ergot de
seigle (fibrose,
valvulopathie)
Agonistes de deuxième génération :
- ropinirole (REQUIP®) à formes LP
- pramipexole (SIFROL® Mirapexin) à formes LP
- rotigotine en patch (NEUPRO® )
- cabergoline (DOSTINEX®)
• Mécanisme d’action :
Différent profil de stimulation des récepteurs dopaminergiques
striataux
Modification
Score de
Handicap
Nombre
de mois
Comparaison de levodopa/benserazide, levodopa/benserazide/selegiline et bromocriptine sur la
progression des symptômes de la maladie de Parkinson. (249-271 patients dans chaque groupe). Avant le
traitement, la moyenne du taux de déclin était de 0.7 unité/an. Les 3 traitements produisent une amélioration du
score initial pendant 2-3 ans, mais les effets déclinent, soit par perte d’efficacité soit par progression de la
maladie. La bromocriptine apparaît moins efficace que la lévodopa et avec plus de sorties d’étude en raison
d’effets indésirables. (Parkinson's Disease Research Group 1993 Br Med J 307: 469-472.)
DISTRIBUTION DES RÉCEPTEURS DOPAMINERGIQUES DANS LES
PRINCIPALES RÉGIONS DU CERVEAU HUMAIN
D1
D2
D3
D4
D5
+++
+++
+++
+++
++
+++
0
0
0
0
Région hippocampique +
0
Gyrus denté
Hippocampe
+++
++
++
++
+
++
++
++
++
++
+
++
++
+++
0
+
0
0
0
0
0
Ganglions de la base
Caudé-Putamen
Noyau accumbens
Cortex
0
0
Régions dopaminergiques
Substance noire compacta
Aire tegmentale ventrale
Maladie de Parkinson : agonistes dopaminergiques
L-DOPA
Récepteur D1
Pergolide
Apomorphine
Récepteur D2
Récepteur D3
Bromocriptine
Lisuride
Pergolide
Piribédil
Ropinirole
Cabergoline
Pramipexole
Apomorphine
Apomorphine
Ropinirole
Pramipexole
Piribédil
Hypothèses : traitement
Implication des récepteurs dopaminergiques D3?
- Ratio D3/D2, D3/D1: ↑ agonistes dopa > levodopa
Noyau acccumbens
Diffus
Caudate-putamen
= striatum
SN
Peu représenté
Hypothèses physiopathologiques
Voie dopaminergique mésocorticolimbique
àImpliquée dans la récompense et le renforcement
Addiction
Neurones dopa N
Accumbens
Action directe sur recapture
de la dopamine :
-Cocaïne,
-Amphétamines
-Ecstasy
Neurones dopa dans VTA
-Recept Ach : tabac
-Récept CB1: THC
- Récept GABA: alcool
-Récept endorphines: héroïne, opiacés
-Récept CRF : effet stress
Substances psychoactives responsables d’une
addiction
• opiacés
• amphétamines
• cocaïne
• nicotine
• alcool
• cannabis
Une voie finale commune :
voie dopaminergique mésolimbique
Substance psychoactive
DA
Agonistes dopaminergiques et des comportements addictifs
DOPAMINE
Addictions
?
Hyperdopaminergique
Maladie de
Parkinson
Hypodopaminergique
Maladie de Parkinson
Traitement
Structures DA
Addictions
Hypothèses : traitement
• Stimulation pulsatile artificielle
(Fiorillo et al, 2003)
à Mécanismes pharmacocinétiques
à Mécanismes pharmacodynamiques
• Stimulation dopaminergique voie ventrale :
– Phasique si récompense attendue
– Fortement phasique si récompense inattendue
– Tonique si une récompense attendue n’arrive pas
Transmission dopaminergique
Motivation (renforcement +)
Addiction
Phénomène de tolérance
(down regulation)
Euphorie
Dysphorie
Manque (renforcement -)
Désir de reprendre
cause et conséquence
de la tolérance
Hypothèses : traitement
Etude PET-scan 11C-raclopride (marqueur D2
D3) dans le DDS (Evans et al, 2006)
– Augmentation du relargage de dopamine striatale
ventrale déclenchée par la levodopa
– Sensibilisation du circuit striatal ventral corrélée avec le
désir de médicament (wanting) et non les sensation
apportées par la prise (liking)
Maladie de Parkinson
Traitement
Structures DA
Addictions
Hypothèses : Maladie de Parkinson
Stade 2
Stade 3
Altération précoce du système limbique
Braak (2000-2003-2004)
à Comorbidités psychiatriques
à Conduites addictives
Hypothèses : Maladie de Parkinson
Déséquilibre: dégénérescence striatum dorsal
État déplétion dopaminergique
STRIATUM VENTRAL
STRIATUM DORSAL
Signes moteurs parkinsoniens
Hypothèses : Maladie de Parkinson
Déclenchement: déséquilibre balance
Stimulation dopaminergique
STRIATUM DORSAL
STRIATUM VENTRAL
Impulsion-compulsion avec sensation de plaisir
= addiction
“overdose
dopaminergique
limbique”
Hypothèses : Maladie de Parkinson
Maintien
àIncapacité à apprendre de ses erreurs
Dégénérescence voie striatofrontale et cortex préfrontal
à Syndrome dyséxécutif
àAltération des capacités de
feedback négatif pour changer de
stratégie
Prise en charge thérapeutique
Evaluation clinique neurologique
– Education du patient avant la mise sous agoniste
dopaminergique +++
– Contrôles réguliers à chaque consultation +++
– Pas d’échelle globale validée
• Minnesota Impulsive Disorder Interview
• Autres échelles plus spécifiques de gambling
Evaluation psychiatrique des comorbidités +++
Trouble du contrôle des pulsions
Prise en charge thérapeutique
Arrêt ou diminution importante de l’agoniste +++
– Remplacement par levodopa (Parfois changement d’agoniste à
dose + faible)
– Remission complète ou partielle
– Pb DDS: difficile
Influence de la stimulation subthalamique
– Amélioration ICD, punding (Voon et al, 2003; Ardouin, 2006; Azulay, 2007)
– Pas de différence ICD sur faible cohorte (↑ l’impulsivité) (Hälbig, 2009)
– Cas d’aggravation précoce transitoire (Smeding, 2007)
– Cas d’aggravation de l’impulsivité (Frank, 2007) lien suicide?
– Dépend des prescriptions d’agonistes et des comorbidités
Trouble du contrôle des pulsions
Prise en charge thérapeutique
Intérêt des IRS?
– Empirique, peu de données
Intérêt des antipsychotiques?
– Quetiapine (Sevincok, 2007), risperidone (Dodd, 2005)
– Clozapine ?
– Essai négatif olanzapine chez les non parkinsoniens
Antagonistes opioïde nalmefene, naltrexone (Potenza, 2007)
Prise en charge comorbidités psychiatriques
Thérapie cognitive comportementale
Conclusions
- Trouble du controle des pulsions nécessite l’arrêt de
l’agoniste dopaminergique: rôle D3?
- DDS et punding nécessitent la réduction des doses élevées
de lévodopa
- Intérêt de la stimulation NST à confirmer mais possibilité
de complications à court terme (apathie, dépression,
impulsivité, suicide)
- Meilleure compréhension des spécificités parkinsoniennes
est nécessaire