Les troubles de l`imagerie motrice dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson
Professeur Emmanuel Broussolle
Service de Neurologie D
Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer
Université Claude Bernard Lyon I
France
Définition
Affection dégénérative du Système Nerveux
Central intéressant essentiellement les neurones
dopaminergiques de la voie nigro-strié,
responsable de troubles moteurs (akinésie,
hypertonie crantée, tremblement de repos et
altération des réflexes posturaux)
Aspects épidémiologiques
1. Prévalence : concerne environ 100 000
personnes en France (60 millions d’habitants)
2. Sexe ratio: un peu plus d'hommes que de
femmes
3. Age de début : en moyenne entre 55 et 65
ans, mais peut être précoce (avant 40 ans) ou
tardif (après 75 ans).
4. Evolution sur 10-15 ans sans traitement
Historique sur le plan clinique
1. 1817: Sir James Parkinson décrit la "paralysie agitante »
2. 1872: Charcot étudie le tremblement et la rigidité et propose le
nom de maladie de Parkinson
3. Années 1920: nombreux cas de syndromes parkinsoniens suite à
l’encéphalite épidémique de von Economo. => Meilleure
description des symptômes (Froment: rigidité; Wilson: akinésie)
Historique sur le plan anatomique
1919: Tretiakoff montre que le processus lésionnel se situe dans la
partie profonde du cerveau, au niveau du tronc cérébral, dans une
région du mésencéphale appelée locus niger ou substance noire,
avec perte neuronale, dépigmentation et réaction gliale
NORMAL
PARKINSON
La raréfaction des neurones de la
substance noire
Les corps de Lewy
1. Première description par Lewy en 1912 dans le n. basal de Maynert
2. Plus tard, mise en évidence dans les neurones restants de la
substance noire de patients décédés de maladie de Parkinson
3. Inclusions éosinophiles intraneuronales arrondies avec une zone
centrale dense acidophile, entourée d’un halo périphérique
La découverte de la voie dopaminergique nigrostriée
1. 1952: Révolution des neuroleptiques en psychiatrie (Delay et
Deniker). Effets secondaires possibles: syndrome parkinsonien
2. 1954-1958: Travaux de Carlsson sur la réserpine; découverte de la
dopamine; la réserpine est un dépléteur en dopamine dans le cerveau
et peut entraîner un syndrome parkinsonien et dépressif réversibles
3. 1960-1965: Effondrement des taux de dopamine dans le cerveau de
patients parkinsoniens, notamment dans le striatum et la substance
noire (Hornykiewicz)
4. Années 60-70: Mise au point des méthodes d’histofluorescence par
Falk et Hillarp, permettant de marquer les neurones et de tracer les
voies catécholaminergiques (Dalhström et Fuxe): noradrénergiques,
adrénergiques, puis dopaminergiques => 1) identification de la voie
dopaminergique nigrostriée; 2) confirmation de sa dégénérescence
dans la maladie de Parkinson
LA SYNAPSE DOPAMINERGIQUE
DANS LE STRIATUM
Lien avec les neurones
cholinergiques du striatum
Evolution des idées sur le plan pharmacologique
1880: Charcot traite les patients avec de la scopolamine (substance
qui se révélera plus tard un anticholinergique)
1913: Guggenheim isole la L-Dopa (L 3-4-dihydrophénylalanine) à
partir des haricots, fèves
1949: à la suite de la mise en évidence de l’acétylcholine dans le
cerveau, recherche de médicaments anticholinergiques de
synthèse (trihexyphénidyle, puis d’autres), qui améliorent le
tremblement et la rigidité des patients
1960-1968: Mise en évidence de l’effet thérapeutique de la L-Dopa
(précurseur de la dopamine) sur les signes parkinsoniens dont
l’akinésie (Birkmayer et Hornykiewicz; Barbeau; Cotzias)
1970 à 2000: découverte des récepteurs dopaminergiques, notion
d’agonistes et d’antagonistes dopaminergiques; médicaments
agonistes; inhibiteurs MAO-B, et COMT; antiglutamates
(amantadine)
Peut-on visualiser de nos jours le processus
lésionnel par des méthodes in vivo ?
2
3
4
5
1
1: Substance noire
2: Noyau caudé
3: Putamen
4: Pallidum
5: Noyau sous-thalamique
LES GANGLIONS
DE LA BASE
L’imagerie par résonnance magnétique
(IRM) du cerveau est normale dans la
maladie de Parkinson
La tomographie par émission de positons (TEP)
LA SYNAPSE DOPAMINERGIQUE
DANS LE STRIATUM
EXPLORATION DE LA DÉGÉNÉRESCENCE DE LA
VOIE NIGRO-STRIÉE IN VIVO PAR TOMOGRAPHIE
PAR EMISSION DE POSITONS ET LA [18F]-DOPA
Quels sont les facteurs en cause et quel est le
mécanisme conduisant à la dégénérescence ?
Hypothèses étiologiques ?
1.
Cause infectieuse (Parkinson post-encéphalitique)
2.
Cause toxique (facteur de l’environnement)
3.
Cause génétique (15 à 25% de cas familiaux)
L’intoxication au MPTP
(Langston et al., 1983)
•1979:
Premier cas de syndrome
chez un étudiant de Californie
Parkinsonien
juvénile
• 1983: Identification de la cause: intoxication accidentelle par
l’utilisation de drogues illicites (mépéridine; proches des
opiacés), préparées clandestinement; présence d’un sousproduit, le MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine),
puissant neurotoxique sélectif des neurones dopaminergiques
• Depuis 1983: Plusieurs dizaines de cas, mais pas d’autre foyer
d’épidémie; études épidémiologiques: 5-10% des Parkinson
pourraient être favorisés par l’exposition ou utilisation
d’insecticides, pesticides, herbicides
• Nombreux travaux: Etudes du mécanisme d’action du MPTP;
modèles animaux de Parkinson (dont les primates)
Mécanisme
d’action
du MPTP
Formes génétiques de la maladie de Parkinson
• Formes autosomiques dominantes
(famille italoaméricaine de Contursi)
• Formes autosomiques récessives
(décrites au Japon puis ailleurs)
• De 1996 à 2003: découverte de 10 locus (PARK1 à 10)
• Identification de 4 gènes:
•α-synucléine (protéine présente dans les corps de Lewy)
•Parkine
•UCH-L1
•DJ1
Physiopathologie de la dégénérescence
des neurones dopaminergiques
1- Facteur déclenchant ? => Génétique (âge jeune) et
environnemental (plus avancé)
2- Stress oxydatif avec augmentation de la production
de radicaux libres:
• déficit complexe I de la chaîne respiratoire
mitochondriale
• augmentation de la teneur en fer
3- Peroxydation lipidique
4- Mort neuronale (apoptose)
RETENTISSEMENT DE LA DÉGÉNÉRESCENCE SUR
LES CIRCUITS DES GANGLIONS DE LA BASE
2
3
4
5
1
1: Substance noire (SNc et SNr)
2: Noyau caudé (striatum)
3: Putamen (striatum)
4: Pallidum (GPe, et Gpi)
5: Noyau sous-thalamique (STN)
Organisation des ganglions de la base
en circuits parallèles et convergeants
Représentation somatotopique dans le thalamus (Hassler)
(noyaux ventrolatéral et ventrocaudal)
Organisation des
ganglions de la
base
en circuits
parallèles et
convergeants
⇒ Un
cerveau
dans
le cerveau
(ou le système
des poupées
russes)
Bases du traitement
de la
maladie de Parkinson
Traitement médical de la maladie de Parkinson:
Restaurer la transmission dopaminergique
Traitement médical de la maladie de Parkinson:
1)- Précurseur de la dopamine qui restaure les taux de
dopamine cérébrale: => la L-Dopa + inhibiteur de la
Dopa-décarboxylase périphérique
2)- Limiter la dégradation de la L-Dopa et de la dopamine
=> ICOMT et IMAO-B
3)- Médicaments qui stimulent directement les récepteurs
dopaminergiques => agonistes dopaminergiques
4)- Corriger le déséquilibre entre neurones
dopaminergiques et cholinergiques => anticholinergiques
5)- Autres: amantadine (Mantadix ®)
Evolution de la maladie de Parkinson
sous traitement au long cours par la L-Dopa
1. Amélioration initiale franche sous L-Dopa
2. Période de lune de miel (« honey moon »)
3. Aggravation de l’akinésie, rigidité, tremblement
4. Apparition de fluctuations des performances motrices
sous Dopa- thérapie (akinésie de fin de dose, dyskinésies)
5. Apparition de signes axiaux peu Dopa-sensibles, de
signes végétatifs, troubles psychiatriques, déclin cognitif
Evolution des signes Dopa- et non Dopa-sensibles
Les effets de longue et de courte durée de la L-Dopa
(Muenter et Tyce, 1971; Shoulson et al., 1975; Fahn, 1982)
Effet de longue durée
(long duration response)
Effet de courte durée
(short duration response)
Les limites du traitement
dopaminergique au long cours
(notamment dans les formes à début précoce)
La renaissance du traitement chirurgical
de la maladie de Parkinson
Schéma Ganglions de la base (Alexander, 1990)
Chirurgie sous cadre stéréotaxique, anesthésie locale
position des électrodes par radiologie, électrophysiologie, et
évaluation clinique per-opératoire
Les techniques et les cibles
de la chirurgie stéréotaxique
1. Lésions par thermocoagulation:
(abandonnées progressivement)
- Thalamotomie
- Pallidotomie
-Sub-thalamotomie
2. Stimulation cérébrale profonde:
- stimulation thalamique
(Benabid et al., 1986)
- stimulation pallidale (Siegfrid
et al., 1992)
- stimulation du noyau sousthalamique
(Pollak et al. 1993)
La stimulation du noyau sous-thalamique peut être envisagée
chez certains patients fluctuants on-off sous L-Dopa
en bon état général, de moins de 70 ans
Contrôle IRM post-opératoire
de l’emplacement des électrodes
Mise en place sous anesthésie générale du stimulateur
Puis réglage des conditions de stimulation
avec un programmateur
CONCLUSIONS SUR LA MALADIE DE PARKINSON
•1)- situation clinique de plus en plus fréquente du fait du
vieIllissement de la population
•2)- résultats encore insatisfaisants pour les troubles de
marche et d’équilibre et la prévention des chutes et de
leurs complications
•3)- progrès thérapeutiques ces dernières années grâce
à la chirurgie, mais aussi pour les troubles psychiques;
nouveaux traitements pour les troubles intellectuels
•4)- avenir : thérapies favorisant les processus de
régénérescence: greffes neuronales dans le striatum
(tissu mésencéphalique); infusion intrastriatale de
facteurs de croissance tel le GDNF; thérapie génique;
implantation de cellules souches