Méthotrexate, Azathioprine

Situation temporairement acceptable
Immunoglobulines IV
Dermatomyosite corticorésistante et après échec, dépendance, intolérance ou contreindication aux immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine)
(hors situations d’urgence mettant en jeu le pronostic vital)
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose usuelle est de 2 g/kg/mois avec une réévaluation à 3 mois.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque étant les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
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1
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
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2
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
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L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2.
ARGUMENTAIRE
Les dermatomyosites (DM) sont des maladies musculaires inflammatoires d'étiologie inconnue. Des
désordres immunitaires participent à des degrés divers suivant le type de myopathie inflammatoire, à
la physiopathogénie de la maladie, comme en témoignent de nombreux arguments cliniques,
biologiques et expérimentaux. Ces myosites peuvent survenir à n'importe quel âge, mais on observe
toutefois deux discrets pics de fréquence : chez l'enfant entre 5 et 14 ans, où l'on observe quasiexclusivement des dermatomyosites, et chez l'adulte après 40 ans. Il s'agit d'une affection acquise,
même s'il peut exister un terrain génétique parfois prédisposant.
Les DM peuvent parfois s'associer à d'autres affections, notamment d’autres maladies auto-immunes,
des pathologies tumorales, ou des infections virales qu'il faut rechercher systématiquement dans le
bilan de la maladie.
Les DM sont des connectivites rares dont l'incidence annuelle est estimée entre 5 et 10 cas par million
d'habitants et la prévalence de 6 à 7 cas pour 100 000 personnes.
Une étude randomisée comparative versus placebo (Dalakas 1993) montre une amélioration
significative des symptômes neuromusculaires et de la force musculaire chez une majorité des
patients résistants aux traitements conventionnels 9/12 (p<0.035). Une étude ouverte (Cherin 1991) a
mis en évidence une amélioration significative (p<0.01) chez 18/20 patients de la puissance
musculaire et une diminution significative des doses de corticostéroïdes après la 2ème voire la 3ème
dose d’IgIV.
L’association des IgIV aux immunosuppresseurs montre des résultats intéressants (étude ouverte de
Danieli 2009 et série de cas de Danieli 2009).
En l’absence de gravité, la stratégie thérapeutique de prise en charge des dermatomyosites est la
suivante :
1) Corticoïdes,
2) Immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine) en association ou non aux corticoïdes,
3) IgIV en association ou non aux immunosuppresseurs et/ou aux corticoïdes.
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4
Dans les cas graves mettant en jeu le pronostic vital, notamment l’atteinte du carrefour oropharyngé,
l’atteinte musculaire grave ou les rechutes aiguës, les immunoglobulines intraveineuses sont utilisées
en association aux immunosuppresseurs et aux hutes doses de corticoïdes dans l’attente de l’effet
des immunosuppresseurs, le délai d’action des immunoglobulines étant plus rapide que celui des
immunosuppresseurs.
Effet des IgIV dans les dermatomyosites corticorésistantes et après échec dépendance, intolérance
ou contre-indication aux immunosuppresseurs
Auteur
Type d’étude
Posologie
Suivi
Dalakas
(1993)
Comparative en
double-aveugle
versus placebo
N = 15 patients
résistants aux
traitements
conventionnels des
dermatomyosites
(DM)
Ig IV :
2 g /kg / mois
pendant 3 mois
n = 8 et cross-over
pour 3 mois
supplémentaires
Placebo : n = 7
6
mois
Cherin
(1991)
Danieli
(2009)
Ouverte
N = 20 patients
résistants aux
traitements
conventionnels
(corticostéroïdes
et
immunosuppres
seurs :
azathioprine,
cyclophosphami
de…)
Ouverte
N=7
(4 PM, 3 DM)
corticodépendants,
réfractaires aux
corticoïdes et/ou
aux
immunosuppres
seurs
Patients placebo : n = 11
. n = 0 : bonne amélioration
. n = 3 : amélioration moyenne
. n = 3 : pas de changement
4
mois
Pas d’effets indésirables
Puissance musculaire proximale : p< 0.01
Bilan biochimique :
- amélioration : n = 18/20 patients
- créatine-kinase moyenne : p < 0.01
+ prednisone : n = 15
+ méthotrexate :
n=6
+ plasmaphérèse :
n=1
IgIV
2g/kg/mois par cycle
de 6 mois puis tous
les 2 mois pour 3
cycles de 6 mois
+
MMF: 30 mg/kf/j
per os.
+
Prednisone : 0.25
mg/kg/j
(en
moyenne) 1j sur 2
Force musculaire : groupe traité : p <0.018
Symptômes neuromusculaires : p < 0.035
Après cross-over :
Patients traités : n = 12
. n = 9 : bonne amélioration
. n = 2 : amélioration moyenne
. n = 1 : pas d’amélioration
En association + ou avec les traitements
immunosuppresseurs
méthotrexate,
azathioprine,
cyclophosphamide)
IgIV :
n = 13 :1 g/kg/jour
pendant 2 jours /mois
n = 7 : 0.4 g/kg/jour
pendant 5 jours /mois
Critères d’évaluation
Effets indésirables : n = 4
↓ Doses des corticostéroïdes après la 2ème ou 3ème
dose d’IgIV : p < 0.05
41
mois
Réponse complète (RC) évaluée par : ↑ Force
musculaire d’au moins 1 grade dans l’échelle MRC et
normalisation des taux de CK
Réponse partielle (RP) : au moins l’un des 2 critères de
la réponse complète
RC : 7/7 (RP : 2/7 puis RC après 3 ans de traitements
par MMF + prednisone à faible dose)
Scores :
. Echelle MRC : 58 à 82 (p < 0.02)
. Echelle Rankin : 1.4 à 2.7 (p < 0.04)
Taux de CK : ↓ de 1869 à 153 (p < 0.02)
Dose de prednisone : 50.7 à 6.7 mg (p < 0.02)
Danieli
2009
Série de 63 cas
de PM et DM
Afssaps - décembre 2010
Prednisone +
cyclophosphamide
ou méthotrexate
IgIV + MMF
IgIV + ciclosporine
Bonne tolérance
Réponse complète :
Méthotrexate : 26%
Cyclophosphamide : 60 %
Ciclosporine + IgIV : 82 %
MMF + IgIV : 85 %
5
Choy
2005
Cochrane :
Recherche
d’études
pour
confirmer
l’efficacité et la
tolérance
des
immunosuppres
seurs dans les
DM et PM
Manque d’étude d’efficacité et de tolérance pour confirmer l’efficacité et la tolérance des
immunosuppresseurs dans les DM et PM
PM : polymyosite
DM : dermatomyosite
MRC : Medical Research Council
CK : créatine kinase
MMF : mycophénolate mofétil
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1991.
1-Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S. A controlled trial of high-dose
intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis N Engl J Med. 1993 Dec 30;329(27):1993-2000
2-Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau P. Efficacy of intravenous
gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis : an open study with 20 adult patientsAm J Med.
1991 Aug;91(2):162-8
3. Danieli MG, Calcabrini L, Calabrese V, Marchetti A, Logullo F, Gabrielli A.Intravenous immunoglobulin as add on treatment
with mycophenolate mofetil in severe myositis. Autoimmun Rev. 2009 Dec;9(2):124-7.
4. Danieli MG, Spalletta C, Moretti R, Calabrese V, Marchetti A, Gabrielli A, Logullo F.Immunosuppressant treatment in
refractory myositis. Our experience. Recenti Prog Med. 2009 Oct;100(10):451-7. [Article in Italian]
5. Donofrio PD, Berger A, Brannagan TH 3rd, Bromberg MB, Howard JF, Latov N, Quick A, Tandan R. Consensus statement:
the use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular conditions report of the AANEM ad hoc committee.
Muscle Nerve. 2009 Nov;40(5):890-900.
6. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the
use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases.
Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sørensen
P, Udd B; EFNS. Eur J Neurol. 2008 Sep;15(9):893-908.
7. Choy EH, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB.,Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and
polymyositis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003643.
Groupe de travail
Docteur Sébastien BARBAROT, dermatologue, Nantes
Professeur BEANI Jean-Claude, dermatologue,
Grenoble
Professeur Christophe BEDANE, dermatologue,
Limoges
Professeur CHOSIDOW Olivier, dermatologue, Paris
Professeur DRENO Brigitte, dermatologue, Nantes
Docteur FLAGEUL Béatrice, dermatologue, Paris
Afssaps - décembre 2010
Docteur JEAN-PASTOR Marie-Joseph dermatologue,
Marseille
Professeur LEBBE Céleste, dermatologue, Paris
Docteur Brigitte MILPIED-HOMSI, dermatologue,
Bordeaux
Professeur REVUZ Jean, dermatologue, Créteil
6
Groupe de lecture
SFD (Société Française de Dermatologie)
Professeur BERNARD Philippe, dermatologue, Reims
Docteur BOULINGUEZ Serge, dermatologue, Toulouse
Professeur CAMBAZART Frédéric, dermatologue,
Saint-Etienne
Professeur CLAUDY Alain, dermatologue, Lyon
Professeur DELAPORTE Emmanuel, dermatologue,
Lille
Professeur HACHULLA Eric, interniste, Lille
Professeur JULLIEN Denis, dermatologue, Lyon
Docteur MAHE Emmanuel, dermatologue, Paris
Professeur RICHARD Marie-Aleth, dermatologue,
Marseille
Professeur TAIEB Alain, dermatologue, Bordeaux
Docteur VIGAN Martine, dermatologue, Besançon
Comité de qualification
Pr RICHÉ Christian, Président, pharmacologue, Brest
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Pr BIGARD Marc-André, Gastro-entérologue, Nancy
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Pr DOUCET Jean, Interniste, Rouen
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Afssaps - décembre 2010
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Dr MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
Mme PAPY Emmanuelle, pharmacien, Paris
M. ROPERS Jacques, méthodologiste, Afssaps
Dr Viel Eric, anesthésiste-réanimateur, Nîmes
7
La Commission d’AMM du 20 décembre 2007 et du 7 octobre 2010 (actualisation du PTT) présidée
par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la
Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis Dalakas
MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S. N Engl J Med. 1993 Dec
30;329(27):1993-2000
BACKGROUND. Dermatomyositis is a clinically distinct myopathy characterized by rash and a complementmediated microangiopathy that results in the destruction of muscle fibers. In some patients the condition becomes
resistant to therapy and causes severe physical disabilities. METHODS. We conducted a double-blind, placebocontrolled study of 15 patients (age, 18 to 55 years) with biopsy-proved, treatment-resistant dermatomyositis. The
patients continued to receive prednisone (mean daily dose, 25 mg) and were randomly assigned to receive one
infusion of immune globulin (2 g per kilogram of body weight) or placebo per month for three months, with the
option of crossing over to the alternative therapy for three more months. Clinical response was gauged by
assessing muscle strength, neuromuscular symptoms, and changes in the rash. Changes in immune-mediated
muscle abnormalities were determined by repeated muscle biopsies. RESULTS. The eight patients assigned to
immune globulin had a significant improvement in sores of muscle strength (P < 0.018) and neuromuscular
symptoms (P < 0.035), whereas the seven patients assigned to placebo did not. With crossovers a total of 12
patients received immune globulin. Of these, nine with severe disabilities had a major improvement to nearly
normal function. Their mean muscle-strength scores increased from 74.5 to 84.7, and their neuromuscular
symptoms improved. Two of the other three patients had mild improvement, and one had no change in his
condition. Of 11 placebo-treated patients, none had a major improvement, 3 had mild improvement, 3 had no
change in their condition, and 5 had worsening of their condition. Repeated biopsies in five patients of muscles
whose strength improved to almost normal showed an increase in muscle-fiber diameter (P < 0.04), an increase
in the number and a decrease in the diameter of capillaries (P < 0.01), resolution of complement deposits on
capillaries, and a reduction in the expression of intercellular adhesion molecule 1 and major-histocompatibilitycomplex class I antigens. CONCLUSIONS. High-dose intravenous immune globulin is a safe and effective
treatment for refractory dermatomyositis.
Efficacy of intravenous gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis : an open
study with 20 adult patients. Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau
P. Am J Med. 1991 Aug;91(2):162-8
PURPOSE: Polymyositis and dermatomyositis are inflammatory muscular diseases of unknown cause. Many
interventions are available to treat patients with these conditions including corticosteroids, immunosuppressive
drugs, plasmapheresis, and total body irradiation. However, these therapies are not always effective, and they
may be associated with certain serious side effects. An attempt was made to evaluate the efficacy of polyvalent
intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients with polymyositis or dermatomyositis refractory to traditional
treatment. PATIENTS AND METHODS: Twenty patients (16 women and 4 men; mean age 43 [16 SD] years), 14
with chronic refractory polymyositis and six with dermatomyositis, received high doses of IVIG because of the
failure of traditional treatments (prednisone [19], methotrexate [10], azathioprine [6], cyclophosphamide [3],
cyclosporine [3], chlorambucil [1], plasmapheresis [8], lymphopheresis [1], and total body irradiation [1]). In one
patient with positive results on picornavirus serologic testing, IVIG was the first treatment choice. IVIG therapy
was given with prednisone in 15 patients, with methotrexate in six patients, and with plasmapheresis in one
patient. There were no changes in treatment in the 2 months before the introduction of IVIG therapy and no
increases in dose during this treatment. Preparations of polyvalent human intravenous gammaglobulins with
increased intact immunoglobulin G were used. Thirteen patients received 1 g/kg daily for 2 days each month, and
seven patients received 0.4 g/kg daily for 5 days each month. The mean duration of treatment was 4 months.
RESULTS: Clinical assessment, which consisted of the measurement of proximal muscle power, and biochemical
studies were carried out before each treatment period. Significant clinical improvement was noted in 15 of the 20
patients. Mean muscle power estimated for the 20 patients before and after IVIG therapy was statistically
significantly reduced (p less than 0.01). Eighteen patients showed biochemical improvement, and two patients
with normal initial serum creatine kinase levels showed clinical improvement. Mean creatine kinase levels for the
20 patients during IVIG therapy showed a statistically significant decrease from the first IVIG perfusions (p less
than 0.01). Side effects of IVIG therapy were noted in four patients; however, these effects were mild. During IVIG
therapy, steroid doses were significantly reduced from the second or the third IVIG infusion (p less than 0.05).
CONCLUSION: IVIG is an efficacious new therapy for polymyositis and dermatomyositis and should play a role in
the treatment of these diseases, replacing or reducing steroid and immunosuppressive medications
Afssaps – décembre 2010
8
I.
Intravenous immunoglobulin as add on treatment with mycophenolate mofetil in severe myositis.
Danieli MG, Calcabrini L, Calabrese V, Marchetti A, Logullo F, Gabrielli A. Autoimmun Rev. 2009 Dec;9(2):124-7.
OBJECTIVES: To report the use of intravenous immunoglobulin (IVIg) and mycophenolate mofetil (MMF) in
polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM). METHODS: We performed an open study in PM and DM with
active disease. Indications for treatment were: steroid-dependency, refractoriness to steroid and/or
immunosuppressants, and life-threatening disease. IVIg was used at 2 g/kg in monthly cycles for six months and
then each other month for other three cycles. MMF was slowly titrated to 30 mg/kg/day orally. Parameters
employed to follow patients were the Medical Research Council (MRC) scale, the modified Rankin score, CK
serum levels and daily prednisone dose. RESULTS: Seven patients were studied (4PM, 3DM). All were females,
with a mean age of 49 years. All of them achieved a complete remission and, at the last follow-up visit, significant
differences in MRC score, modified Rankin score, CK levels, and the daily maintenance prednisone dose were
documented. No relevant side effects were observed. CONCLUSION: IVIg as add on treatment with MMF is
effective in severe and refractory myositis, moreover as safe and steroid-sparing agent.
Immunosuppressant treatment in refractory myositis. Our experience
Danieli MG, Spalletta C, Moretti R, Calabrese V, Marchetti A, Gabrielli A, Logullo F. Recenti Prog Med. 2009
Oct;100(10):451-7. [Article in Italian]
We report our experience of treating polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) with prednisone and
immunosuppressants (methotrexate [MTX], cyclophosphamide [CTX], cyclosporine A [CsA], mycophenolate
mofetil [MMF] and intravenous immunoglobulins [IVIg]). We revised our series of 63 subjects with primary PM or
DM and overlap myositis, diagnosed according to the Bohan and Peter criteria. We used a standardised protocol
to evaluate patients, and assess treatment response. Complete remission was achieved in 26, 60, 82, and 85% of
subjects treated with MTX, CTX, CsA-IVIg and MMF-IVIg, respectively. Patients receiving CsA or MMF plus IVIg
had a significantly higher probability of maintaining complete remission at long-term follow-up than those treated
with immunosuppressant alone. In our experience, IVIg as add-on treatment with CsA or MMF is useful in patients
with myositis, even those with refractory or relapsed disease. We did not find any increase in the number or type
of side effects.
Consensus statement: the use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular conditions report
of the AANEM ad hoc committee.
Donofrio PD, Berger A, Brannagan TH 3rd, Bromberg MB, Howard JF, Latov N, Quick A, Tandan R. Muscle
Nerve. 2009 Nov;40(5):890-900.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a therapeutic biologic agent that has been prescribed for over two decades
to treat various neuromuscular conditions. Most of the treatments are given off-label, as little evidence from large
randomized trials exists to support its use. Recently, IGIV-C has received an indication for the treatment of
chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Because of the lack of evidence, an ad hoc
committee of the AANEM was convened to draft a consensus statement on the rational use of IVIG for
neuromuscular disorders. Recommendations were categorized as Class I-IV based on the strength of the medical
literature. Class I evidence exists to support the prescription of IVIG to treat patients with Guillain-Barré syndrome
(GBS), CIDP, multifocal motor neuropathy, refractory exacerbations of myasthenia gravis, Lambert-Eaton
syndrome, dermatomyositis, and stiff person syndrome. Treatment of Fisher syndrome, polymyositis, and certain
presumed autoimmune neuromuscular disorders is supported only by Class IV studies, whereas there is no
convincing data to substantiate the treatment of inclusion body myopathy (IBM), idiopathic neuropathies, brachial
plexopathy, or diabetic amyotrophy using IVIG. Treatment with IVIG must be administered in the context of its
known adverse effects. There is little evidence to advise the clinician on the proper dosing of IVIG and duration of
therapy.
II.
III.
EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases:
EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases.
Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N,
Soelberg Sørensen P, Udd B; EFNS. Eur J Neurol. 2008 Sep;15(9):893-908.
Despite high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) is widely used in treatment of a number of immunemediated neurological diseases, the consensus on its optimal use is insufficient. To define the evidence-based
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optimal use of IVIG in neurology, the recent papers of high relevance were reviewed and consensus
recommendations are given according to EFNS guidance regulations. The efficacy of IVIG has been proven in
Guillain-Barré syndrome (level A), chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (level A), multifocal
mononeuropathy (level A), acute exacerbations of myasthenia gravis (MG) and short-term treatment of severe
MG (level A recommendation), and some paraneoplastic neuropathies (level B). IVIG is recommended as a
second-line treatment in combination with prednisone in dermatomyositis (level B) and treatment option in
polymyositis (level C). IVIG should be considered as a second or third-line therapy in relapsing-remitting multiple
sclerosis, if conventional immunomodulatory therapies are not tolerated (level B), and in relapses during
pregnancy or post-partum period (good clinical practice point). IVIG seems to have a favourable effect also in
paraneoplastic neurological diseases (good practice point) [corrected],stiff-person syndrome (level A), some
acute-demyelinating diseases and childhood refractory epilepsy (good practice point).
IV.
Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis.
Choy EH, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003643.
BACKGROUND: Idiopathic inflammatory myopathies are chronic skeletal diseases with significant mortality and
morbidity despite treatment by corticosteroids. Immunosuppressive agents and immunomodulatory therapy are
used to improve disease control and reduce the long-term side effects of corticosteroids. While these treatments
are used commonly in routine clinical practice, the optimal therapeutic regimen remains unclear. OBJECTIVES:
To systematically review the evidence for the effectiveness of immunosuppressants and immunomodulatory
treatments for dermatomyositis and polymyositis. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane
Neuromuscular Disease Group trials register (searched February 2002 and updated in November 2003) and
MEDLINE (January 1966 to December 2002). We checked bibliographies of identified trials and wrote to disease
experts. SELECTION CRITERIA: Randomised or quasi-randomised controlled trials including patients with
probable or definite dermatomyositis and polymyositis as defined by the criteria of Bohan and Peter or definite,
probable or mild/early by the criteria of Dalakas. Patients with inclusion body myositis should have been excluded
by muscle biopsies. Any immunosuppressant or immunomodulatory treatment including corticosteroids,
azathioprine, methotrexate, ciclosporin, chlorambucil, cyclophosphamide, intravenous immunoglobulin, interferon
and plasma exchange was considered. Primary outcome was assessment of muscle strength after at least six
months. Other outcomes were: change in disability, number of relapses and time to relapse, number of patients in
remission and time-to-remission, cumulative corticosteroid dose and serious adverse effects. DATA
COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors (EC and JH) independently selected trials for inclusion in the
review. Four authors independently assessed each study. Methodological criteria and the results of each study
were recorded on data extraction forms. MAIN RESULTS: Seven potentially relevant randomised controlled trials
were identified. One trial was excluded. Three studies compared immunosuppressant with placebo control, one
trial compared one immunosuppressant (methotrexate) with another (azathioprine), another trial compared
ciclosporin A with methotrexate and the final trial compared intramuscular methotrexate with oral methotrexate
plus azathioprine. The study comparing intravenous immunoglobulin with placebo concluded that the former was
superior. Two randomised placebo-controlled trials assessing plasma exchange, leukapheresis and azathioprine
produced negative results. The fourth study compared azathioprine with methotrexate and found azathioprine and
methotrexate equally effective but methotrexate had a better side effect profile. The fifth study comparing
ciclosporin A with methotrexate and the sixth study comparing intramuscular methotrexate with oral methotrexate
plus azathioprine found no statistically significant differences between the treatment groups.
Immunosuppressants are associated with significant side effects. AUTHORS' CONCLUSIONS: This systematic
review highlights the lack of high quality randomised controlled trials that assess the efficacy and toxicity of
immunosuppressants in inflammatory myositis.
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