Mécanismes d`action des antibiotiques

Antibio – Ph André suite
By Sovietik
Mécanismes d’action des antibiotiques
Ndlr : La majorité du cours se trouve dans le poly ! Le cours suivant reprend ce qui n’y est pas mais il
peut y avoir des redondances…..mes excuses.
I. Les antibiotiques qui inhibent la synthèse de la paroi bactérienne
A. Les bêta-lactamines
Origine :
- champignon
- Bactéries
- Semi-synthétique et synthétiques
Groupe I :
- Pénams
o Pénicilline
 Groupe G :
 Groupe M : méticilline
 groupe A : amocilline
 carboxypénicilline
 Inhibiteur de bêta-lactames
 Sulbactam
 tazobactam
- Carbapénèmes : Imipénèmes
- Oxapénèmes
Groupe II :
- Céphèmes
1. Spectre anti-bactérien des pénicillines
Pénicilline G :
Spectre moyen
Espèces sensibles :
- Cocci gram +
- Cocci gram –
- Bacilles Gram +
- Spirochètes
Pénicilline groupe M :
Spectre étroit ; résistance aux pénicillinases
Sensibles : Cocci Gram +
Pénicilline groupe A :
Spectre large
Sensibles : Idem que groupe G/V
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Carboxypénicillines
Spectre large ;
Sensibles : Idem groupe A + Proteus, Enterobacter, Ps.aeruginosa, Serratia
Carbapénèms
Spectre large ; Très résistant aux bêta-lactamases
Hydrolysé par DHP I → association avec cilastine (inhib de DHP I)
Spectre :
Cocci gram + et –
Pénicillines + Inhibiteurs de bêta-lactamases
Spectre large
2. Spectre antibactérien des céphalosporines
C1G
Sensibles : idem que péni M + A ( sauf entérocoques)
C2G :
idem que 1ère gen + Proteus + Providencia, Bactéroides
C3G : idem C2G + Ps aeruginosa
On perd au fur et à mesure de l’évolution de l’activité sur Gram + et on gagne sur Gram –
3. Spectre des monobactams
Aztréonam
Spectre moyen : Toutes gram –
R : toutes gram + et toutes les anaérobies
4. Mécanismes d’action des bêta-lactamines
1. Pénétration à travers la paroi
Gram + : diffusion à travers PG
Gram - : diffusion par porines
2. Cible : PBP ou penicilin binding proteins : enzymes responsables de la synthèse du PEP
Action surtout sur les plus lourdes ( PBP 1,2)
 effet bactériostatique
3. Autolysines : digestion du PEP ; production par la bactérie
Résumé :
- effet bactéricide sur les bactéries en phase de croissance :
- inhibition de la synthèse de la synthèse du PEP
- activation des autolysines
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5. Mécanismes de résistance aux bêta-lactamines (5)
1. Bêta-lactamases : enzymes hydrolysant le cycle bêta-lactame
- Pénicillinases : chromosomiques
-
céphalosporinases : détection
2. Résistance par modification des PBP ou PLP


Nouvelle PBP : S aureus Méticilline R (PBP 2a) → gene mecA
Affinité diminuée pour les PBP
S.pneumoniae et N.meningitidis Péni R
E.faecalis E.faecium
Résistance peu facile à détecter : résistance hétérogène – Part très faible de bactérie porteuse mais
l’utilisation d’antibiotique sélectionne les résistants.
Détection : gélose hypersalée + disque d’oxacilline → lecture en bordure de boîte
S.pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline
Péni G est le traitement de choix du pneumocoque
Sensible CMI <0,06 mg/L
Sensibilité diminuée 0,12 < CMI <1mg/L
R CMI > 1mg/L
Détection avec un disque d’oxacilline 5mg (OXA 5)
Si diamètre OXA 5 > 26mm souche sensible
Si diamètre OXA 5 < 26mm souche de sensibilité diminuée
Si le germe est de sensibilité diminuée, on augmente les doses (ampicilline 100mg/kg) ou donner
une C3G (cefotaxime)
Le pneumocoque est un des rares germes a ne pas produire des pénicillinases ni de bêta-lactamase
3. Mutation des porines
P. aeruginosa modification de la porine Opr D2 entrainant une résistance unique à l’imipénème car
cet antibiotique passe uniquement par cette porine.
Chez E. coli modification de la porine OprF : les β-lactamines et chloramphénicol ne passent plus
=> résistance croisée.
4. Mutants déficient en autolysine
Une souche tolérante  CMB = 32 CMI. Le CMI restant constant il faut 32 fois la dose
Ils sont seulement bactériostatique. L’autolysine en action coupe le peptidoglycane.
5. Hyperexpression de l’efflux actif
Un système de pompe rejette les antibiotiques à l’extérieur de se faite l’antibiotique n’arrive pas à
son site d’action.
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Conclusion
-
inhibition de la dernière étape de synthèse ; liées au PBP
bactéricide
en général très bien tolérées
3 choses importantes pour expliquer les différences entres les bêta-lactamines
o vitesse de pénétration
o stabilité très variable aux bêta-lactamases
o affinité variable aux PBP
o vitesse d’hydrolyse variable
B. Glycopeptides
Vancomycine VANCOCIN
Teicoplanine TARGOCID
Usage hospitalier ; PM élevé
1. Spectre étroit
-
cocci Gram + : Staph y compris MetiR
Strepto, Entero
bacilles Gram + : Corynébactéries, Listeria….
2. Mécanisme d’action
Ce sont de très grosses molécules (PM élevé), hydrophiles → ne peuvent pas passer les porines ce
qui explique qu’elles ne peuvent agir sur des bactéries Gram Ils reconnaissent les mêmes motifs que les β-lactamines, ils agissent par un reconnaissance clé
serrure de motifs D-Ala-D-Ala. L’antibiotique fixé à se motif bloque les PLP par encombrement
stérique.
3. Résistance
-
-
Entérocoques : 6 types de résitance VanA B C D E G
Synthèse d’un dipeptide aberrant ; D Ala – D lactate
D Ala – D ser
S aureus
souches hétéro VRSA VISA GISA
paroi très épaisse et surexpression des PBP2
Souches VRSA : acquisition de la résistance de type Van A des entérocoques (5 souches
isolées aux USA)
Cette résistance est du à un épaississement de la paroi et une surexpression de PBP2
Les glycopeptides sont piégés par la paroi donc n’arrive plus au niveau de leur récepteur de plus ces
récepteurs sont surexprimés.
Il peut y avoir transfert d’ADN de type VanA entre les staphylocoques et les entérocoques
4. Indications
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Infections sévères à Staphylocoques y compris Meti-R
Infections à Entérocoques multirésistants
C. Fosfomycine
p.23
Origine : Streptomyces fradiae
1. Spectre large
Faible PM donc a une très grande diffusibilité à travers la membrane externe.
Gram + : staphylocoques
Gram - : Entérocoques excepté Proteus et Providencia
Résistants : Streptocoque, Entérocoque, Acinetobacter, listeria
2. Mécanisme d’action
Voies des hexoses phosphates
Inhibition à un stade précoce de la synthèse du PG
Inhibition de la pyruvyl transférase
Inhibition précoce de la synthèse du peptidoglycane → il doit donc pénétrer dans la cellule car il agit
au niveau du cytoplasme. Il empreinte la voie des hexose-phosphates pour entre dans la bactérie,
elle même activé par le glucose 6 Phosphate (les antibiogrammes seront donc réalisés dans des
géloses enrichies en G6P)
La fosfomycine bloque une enzyme la pyruvyl-transférase (Cf poly)
3. Résistances
NB : Les Streptocoques et les entérocoques n’ont pas la voie des hexoses phosphate
 résistance naturelle.
Il y a modification du système de transport de la voie des hexoses phosphates, il y apparition
fréquente de mutants résistants => JAMAIS en monothérapie ‼
Sauf traitement unidose de la cystite aigue non compliquée de la jeune femme (MONURIL UNIDOZ)
Effet synergique et fluoroquinolones et aminosides
Fosfomycine + bêta-lactamines → Staph Méti R
Fosfomycine + pénicilline → PSDP (Pneumocoque de Sensibilité Diminuée à la Pénicilline)
Effet secondaire lors de traitement long → complexation sanguine du K qui doit être rééquilibrée.
II. Inhibition de la synthèse protéique
A. Aminosides ou aminoglycosides
p24-28
Aminosides aminocyclitols = AMAC
Classification :
- groupe streptidine
- groupe desoxystreptamines
- la spectinomycine
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1. Mécanisme d’action
Substances hydrophiles et polycationiques qui doivent pénétrer à l’intérieur de la cellule pour être
actives.
1. Pénétration de la membrane externe des Gram –
Passage par les porines facilité par la perturbation de l’intégrité du LPS
2. Transport membrane cytoplasmique
Passage grâce à la force proton-motrice générée par la chaine respiratoire
Absence de métabolisme oxydatif membranaires chez anaérobies strictes et strepto et
entero
3. Fixation sur ribosomes 30s de l’ARN 16s
Altération de la synthèse des protéines
synthèse de protéines anormales
o modification de la structure de la membrane
o augmentation de la pénétration des aminosides
 effets bactéricides puissants
2. Résistances

Mutations chromosomiques : 3 grands types
- Imperméabilité
Modification de la diffusion à travers la membrane externe (porines)
Modification du transport à travers la membrane cytoplasmique
-

Modification de la cible
Hyper efflux actif
mutation plasmidique
- modification de l’antibiotique : 3 classes d’enzyme
Aminosides acétyl transférases ou AAC
Aminosides Phospho transférases ou APH
Aminosides Nucléotidyl transférases ou ANT
- piégeage de l’antibiotique chez E.coli
Cf p.26 nom des enzymes
Cf p.27 pour les profil de résistances
3. Effets secondaires
Effets néphrotoxiques
- réversibles à l’arrêt du traitement
- en général pas de traitement long < 10j
- la gentamycine possède la plus grande toxicité rénale et l’amikacine la plus faible
Ototoxicité
- atteinte des cellules ciliées : vertiges acouphènes
- en général lors des traitements longs
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4. Règles de prescription
-
Il faut être très prudent chez les personnes ayant une insuffisance rénale
Le traitement ne doit pas se prolonger au-delà de 10jours.
Contre-indication avec la céphaloridine (C1G) qui risque d’amplifier la toxicité
5. Conclusion
-
activité bactéricide rapide et forte ; principalement sur Gram –
Strepto & Entero sont résistants car absence de chaine respiratoire
Synergie avec autres antibiotiques (bêta-lactamines)
B. Tétracyclines
p.29-31
Découvert dans les années 40, ils sont synthétisés à partir d’un champignon (ascomycète)
Il existe aussi des molécules semi-synthétiques.
1. Mécanisme d’action
Pénétration par diffusion passive en se fixant aux ions Mg2+ de la membrane
Cible : fixation irréversible sur le ribosome 30S => blocage de synthèse peptidique
2. Mécanisme de résistance

Mécanismes majeurs
-
Efflux : phénomène demandant de l’énergie. Ces pompes sont codées par de nombreux
gènes appelés Tet de déterminisme plasmidique.
Ex cf p.31
-
Protection du ribosome : synthèse d’une protéine soluble qui protège le site de fixation de la
tétracycline sur la sous unité 30s
Le déterminant Tet M est le plus fréquent. Il y a résistance par encombrement
 Mécanisme mineur

Inactivation des tétracyclines par une oxydoréductase TetX présente chez une seule bactérie
3. Effets secondaires
Effets indésirables
- traitement difficile à supporter
- gastro-intestinaux : nausées, diarrhée
- propriété de chélation du Ca Mg Cu : pigmentation jaune de la dentine des enfants ; risque
de fragilisation de l’os
 éviter la prise avec des aliments
 attention avec les anti-acides
 CI avec les rétinoides : risque d’hypertension intra-cranienne
Utilisation surtout contre les bactéries a développement intracellulaire
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4. Conclusion
-
spectre large contre les bactéries intracellulaire.
Inhibition de la phase d’élongation de la synthèse protéique.
Bactériostatiques
NB : Leur emploi diminue : ils font parti d’une famille ancienne d’antibiotique → résistances
Les macrolides ainsi que les céphalosporines ont pris le relais elles ont le même spectre mais
sont mieux tolérés.
C. Les macrolides et apparenté (MLS)
p.32-34
Chef de file des macrolides vrais : érythromycine
Lincosamides : sucres reliés à un acide amino ; mécanisme d’action très proche des macrolides
Streptogramines ou synergistines : 2 composés nécessaires pour être actif
Kétolides : télithromycine → dérivé de l’érythromycine
1. Spectre
bonne pénétration cellulaire
Gram +
Quelques rares coccis Gram –
Mycoplasmes
Spirochètes
Clindamycine : très bonne activité sur les anaérobies strictes
2. Mécanisme d’action
Il se fixe au niveau de la sous unité 50s du ribosome et bloque une enzyme=une peptidyltransférase. Sans l’activité de la peptidyl-transférase il n’y aura pas d’élongation des protéines. Les
macrolides agissent par encombrement stérique.
 effet bactériostatique
3. Résistances : 3 grands types
 Modification de la cible
Une base ( la 2058=adénine ) situé au niveau de la sous-unité 50s joue un rôle très important pour
la fixation des macrolides en effet s’il y a méthylation de cette base ( elle devient une guanine)
l’antibiotique ne peut plus bloquer l’élongation des protéines.
 Inactivation enzymatique
Chez les staphylocoques à oxydases + ou –
 Efflux actif : surtout chez S.aureus
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4. Contre-indications



Avec les dérivés de l’ergot de seigle
Avec la perfenadine (anti-asthmatique)
Les kétolides (Ketek) sont contre indiqués si on a des antécédents hépatiques d’ictères ou
des myasthénies.
Depuis mars 2007, l’Afssaps recommande d’informer les patients sur les risques de troubles
visuels, et de pertes de connaissance après la prise : donc à prendre le soir et éviter de
conduire.
5. Conclusion
-
fréquemment utilisé en medecine de ville
généralement bien tolérés
clindamycine : risque de colite pseudo-membraneuse à Cl.difficile
D. Les phénicolés
p.35
Il n’existe que 2 phénicolés presque plus prescrits en France.
Ils sont assez toxiques, de spectre large, bactériostatiques sauf sur 3 germes responsables de
méningites : Pneumocoques, Méningocoques et Haemophilus sur lesquels ils sont bactéricides.
1. Mécanisme d’action
proche de celui des MLS.
2. Résistances


principalement plasmidiques : l’enzyme CAT pour Chloramphénicol Acétyl Transférase dégrade
le chloramphénicol.
niveau chromosomique l’hyperexpression de l’efflux se retrouve chez S. aureus et chez
Pseudomonas.
Il y a des résistances croisées avec les béta-lactamines et les quinolones.
3. Indications
Méningites à Pneumocoque, ménigocoque et H. influenzae
4. Toxicité
Cytopénie, aplasie médullaire rare mais mortelle  très peu utilisés en france
E. Les oxazolidinones
p.36
Un seul représentant : linézolide.
Il appartient à la famille des inhibiteurs de mono amine oxydase et était donc au départ utilisé dans
le traitement de l’anxiété et de l’insomnie.
Usage uniquement hospitalier, uniquement fabrication synthétique.
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1. Spectre étroit
Ne touche que les Gram + ; surtout actif sur coccis Gram +
2. Mécanisme d’action
Mal connu : touche le ribosome : inhibition protéique à un stade précoce. Il est inactif que chez les
Gram - car il est éliminé par les pompes à efflux de type AcrAB qui sont absentes chez les Gram +.
Les résistances sont encore peu fréquentes car il n’est sorti qu’au début des 90’s et parce qu’il n’est
utilisé qu’à l’hôpital. On a rencontré quelques mutations peu fréquentes du gène ARN 23S.
F. L’acide fusidique
p.37
Il est le seul représentant de sa famille. C’est le seul antibiotique avec un noyau stérol.
Il forme avec la fosfomycine et la rifampicine un groupe ayant une forte activité
antistaphylococcique. Sa principale utilisation est d’ailleurs contre le staphylocoque.
1. Spectre moyen
Gram + surtout car antibiotique hydrophobe
2. Mécanisme d’action particulier
Bloque une enzyme : le facteur d’élongation EF-G appelé translocase. Donc ne touche pas le
ribosome ! Il empêche ainsi la fixation des aminoacyl ARNt.
3. Résistances
Naturelle des Gram - par imperméabilité de la paroi.
Gram + : si la translocase est altérée, elle n’est plus reconnue par l’antibiotique.
Problème : il y a beaucoup de mutations de translocase : taux de résistance chromosomique
intrinsèque de 10-6 à 10-8, ce qui veut dire qu’une sur un million devient résistante. C’est pourquoi
on donne toujours l’acide fusidique en association avec vancomycine, aminosides ou bétalactamines, sauf dans le cas de pommades pour les infections cutanées à staphylocoque ou
streptocoque.
Non éliminé par voie rénale → ne pas utiliser en cas d’infection urinaire
III. Inhibiteurs de synthèse des acides nucléiques ou du
fonctionnement des acides nucléiques
A. Les quinolones
p.38-39
Les quinolones sont la première génération. Les fluoroquinolones sont les 2ème et 3ème générations.
Leur spectre est bactéricide.
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1. Spectre
-quinolone : spectre étroit → uniquement Gram – (sauf Ps aeruginosa)
-fluoroquinolones : spectre élargi Gram + et -
2. Mécanisme d’action
Touche deux types d’enzymes : la topoisomérase IV et l’ADN gyrase. Ce sont des enzymes
impliquées dans la torsion de l’ADN : la gyrase enroule l’ADN et la topo IV le déroule.
Les quinolones touchent la gyrase → limité aux Gram –
Les fluoroquinolones touchent la gyrase + la topo IV → spectre élargi aux Gram +
Ces enzymes se lient à l’ADN et le complexe enzyme-ADN est reconnu par l’antibiotique qui s’y fixe
et stabilise ce complexe au moment où l’ADN est déjà clivé. Si les deux éléments sont seuls il n’y a
pas d’effet.
3. Résistances

Modification de la cible : c’est la plus importante : la gyrase est modifiée car le gène gyrA,
qui code pour un domaine de 40 acides aminés appelé domaine Quinilone Region
Determinant Resistance, est modifié : la gyrase ne reconnaît plus les quinolones.

Diminution de la perméabilité des porines chez E. coli : cette résistance est croisée avec les
béta-lactamines.

Efflux augmenté
4. Indications
Infections sévères à bacilles Gram Révolution dans le traitement des infections de l’os : ils pénètrent bien.
On s’en sert également contre les staphylocoques métiR mais ils deviennent de plus en plus
résistants aux fluoroquinolones.
5. Effets secondaires



Troubles gastro-intestinaux
Douleurs musculaires et tendineuses parfois dès la première prise nécessitant l’arrêt
immédiat du traitement car pouvant aller jusqu’à la rupture du tendon d’Achille. Ce risque
est en outre fortement accru avec l’âge : on évite la prescription si le patient a plus de 65
ans.
Photosensibilisation : conseiller un écran total si on s’expose au soleil.
B. Les rifamycines
p.40
Molécules assez anciennes (environ 1965), lipophiles, excellente diffusion dans le poumon, la bile,
bonne diffusion dans l’os, faible dans le LCR.
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1. Spectre moyen
Bactéricide ; surtout Gram +, en particulier staphylocoques et mycobactéries (tuberculosis !)
2. Mécanisme d’action
Reconnaît la RNA polymérase DNA dépendante libre et donc non liée. Il inhibe l’initiation.
3. Résistances
Les nombreuses mutations chromosomiques font que les rifamycines sont toujours en association,
surtout pour des traitements longs comme celui de la tuberculose : rifampicine + isoniazide +
éthambutol + pyrazinamide.
Seule exception : en chimioprophylaxie des méningites à méningocoques et H. influenzae : pour les
gens en contact avec le malade : 10-20mg/kg pendant 2 jours.
4. Effets indésirables :
Nausées, vomissements.
Si on porte des lentilles mieux vaut les retirer pendant le traitement car ça risque de les colorer en
orange.
IV. Les anti-métabolites
Association triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Cette association (BACTRIM®) inhibe la synthèse des folates. Ce sont des transporteurs de résidus
monocarbonés que les eucaryotes doivent puiser dans leur alimentation mais que les bactéries
fabriquent et sont incapables de trouver dans le milieu extérieur.
1. Spectre large
Gram + et Gram –
NB : le BACTRIM est aussi utilisé contre des parasites comme Toxoplasma et surtout Pneumocystis
carinii, redoutable chez les sidéens : il est la cause de 85% des pneumopathies chez eux.
2. Mécanisme
Inhibition de la synthèse de l’acide folique
Les sulfamides entrent en compétition avec le PAB et interrompent la DHPS. Cela signifie que si la
bactérie augmente sa synthèse de PAB il faut augmenter la dose de sulfamides pour conserver
l’activité.
Le triméthoprime ressemble à l’acide dihydrofolique et inhibe la DHFR.
Ces deux composés sont séparément bactériostatiques mais ensemble ils sont bactéricides : il y a
synergie.
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3. Résistances :
-
Entérocoques et lactobacilles (très rarement pathogènes) sont auxotrophes pour l’acide
folique (= peuvent en trouver à l’extérieur) donc les anti-métabolites ne marchent pas.
-
Cas d’hyperefflux chez P. aeruginosa (gène Mex) : résistance croisée avec les bétalactamines et les tétracyclines.
Tableau récapitulatif des mécanismes de résistance p.43.
Tableau des antibiotiques en fonction des stades de grossesse : p.44 : non abordé.
Ndlr : Non aux slides en portrait ! Que Philippe ANDRE soit vilipendé ^^
→ あたま が いたい! ( ≈ J’ai mal au crâne)
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