CONCEPTS GENERAUX DE PHARMACOLOGIE ANTI

Transcription

CONCEPTS GENERAUX
DE PHARMACOLOGIE ANTI-INFECTIEUSE
Enseignant: F. Van Bambeke
FARM2129 – année 2009-2010
31/10/2009
01: principes chimiothérapie antiinfectieuse
1
Anti-infectieux:
action et résistance
31/10/2009
2
Mécanisme d’action des anti-infectieux :
toxicité sélective pour l’agent pathogène
But d’une chimiothérapie anti-infectieuse :
Théorie des « Magic bullets » de Paul Ehrlich
“corpora non agunt nisi fixata”
Ehrlich’s “magic bullet” theory
31/10/2009
3
Mécanisme d’action des anti-infectieux :
toxicité sélective pour l’agent pathogène
But d’une chimiothérapie anti-infectieuse :
a minima, empêcher la croissance, ou mieux, tuer l’agent infectieux
sans causer de dommages aux cellules de l’hôte
Recherche de cibles spécifiques !
eu
archées
ba
ie
r
é
ct
ca
ry
ot
es
s
virus
31/10/2009
4
Cibles potentielles anti-virales
Virus = parasite obligatoire d’une cellule
cibler la capacité d’entrer ou de sortir de la cellule
cibler des enzymes virales
cibler les cellules infectées (prodrogues activées par des enzymes virales)
31/10/2009
5
Cibles potentielles anti-bactériennes
Bactéries = procaryotes; métabolisme assez distinct de celui des eucaryotes
PAROI
SYNTHESE PROTEIQUE
(-lactames, glycopeptides)
(tetracyclines, macrolides, aminoglycosides, …)
REPLICATION
& TRANSCRIPTION
DES Ac. Nucl.
(fluoroquinolones, ansamycines)
31/10/2009
MEMBRANE
ENZYMES
(polymyxines, lipopeptides, …)
(sulfamides, diaminopyridines)
6
Cibles potentielles anti-fongiques
Champignons = eucaryotes; peu de cibles spécifiques …
SYNTHESE
des GLYCANS
(échinocandines)
ERGOSTEROL
et sa SYNTHESE
(polyènes, azoles, allylamines)
SYNTHESE
des Ac. Nucl.
(5-fluorocytosine, griséofulvine)
31/10/2009
7
La résistance aux agents anti-infectieux: pourquoi ?
Une simple application des concepts de Darwin ...
gene
pression
de sélection
enzyme / nucléoprotéine
Detail of watercolor by
George Richmond, 1840.
Darwin Museum at Down House
function
31/10/2009
8
Une simple application des concepts de Darwin ...
- « do it your-self »
mutation ponctuelle
pression
de sélection
- « buy it »
transfert de gènes
Sélection  optimisation
31/10/2009
9
Une simple application des concepts de Darwin …
à un matériel hautement modulable
• un foyer infectieux typique contient
plus de 106 - 109 organismes
pression
de sélection
• la plupart des bactéries se divisent
TRES vite (20 min…) et se répandent
• les bactéries pathogènes échangent
facilement du matériel génétique
acquisition et dissémination rapides
de caractères de résistance
31/10/2009
10
Mécanismes de résistance aux anti-viraux
cible
mécanisme de résistance
Médicaments agissant sur l’entrée
modification des déterminants de
surface
Médicaments agissant sur la
réplication intracellulaire
Mutation des enzymes cibles
31/10/2009
11
Mécanismes de résistance aux anti-bactériens
Mesaros et al. Louvain méd. (2005) 124:308-320
31/10/2009
12
Mécanismes de résistance aux anti-fongiques
cible
mécanisme de résistance
Médicaments agissant sur des
enzymes
Mutation des enzymes cibles
Médicaments agissant sur la
membrane
Modification de composition de
membrane
31/10/2009
13
La résistance est liée
à un mauvais usage des antibiotiques
gène
Résistance  si
peu ou pas
de pression enzyme / nucléoprotéine
de sélection
•
consommation
élevée et
•
usage inapproprié
function
peu ou pas d’AB
pas de bactérie survivante
31/10/2009
14
La résistance est liée
à un mauvais usage des antibiotiques
gène
Résistance  si
pression de
enzyme / nucléoprotéine
sélection
élevée
•
consommation
élevée et
•
usage inapproprié
function
bcp d’antibiotique mal utilisé
bcp de bactéries survivantes
31/10/2009
15
La pression de sélection
mutation conférant
la résistance
à un antibiotique
population sensible
mutations spontanées
(division ~ 20 minutes)
multiplication
bactérienne
population résistante
multiplication des
bactéries résistantes
31/10/2009
exposition à
un antibiotique
16
Relation entre usage des antibiotiques et résistance
Correlation entre les niveaux de risque de résistance des pneumocoques à la pénicilline
et les ventes de cette classe d'antibiotiques (usage non hospitalier) entre des pays de l'U.E.
Bronzwaer et al. Emerg Infect Dis 2002;8:278-82
31/10/2009
17
Et en Belgique : consommation ?
31/10/2009
18
Et en Belgique : résistance ?
1/4 patients
1/10 patients
Eurosurveillance, Volume 13, Issue 46, 13 November 2008
31/10/2009
19
Résistance aux anti-infectieux: est-ce un réel problème ?
• Pour les antiviraux, inévitable dans leurs indications chroniques (HIV);
usage systématique de polythérapie
• Pour les antifongiques, usage réservé à des infections sévères
chez des patients immunodéprimés; résistance encore rare
mais conséquences lourdes car peu d’alternatives
• Pour les antibiotiques, problème clairement lié à la surconsommation,
car souvent prescrits sans indication réelle
ni diagnostic précis de l’agent causal …
On voit fleurir les bactéries multirésistantes pour lesquelles il n’y a quasi plus
d’alternatives …
31/10/2009
20
Résistance aux anti-infectieux: est-ce un réel problème ?
Quizz : préféreriez-vous développer une infection
avec le Pseudomonas de gauche ou de droite ?
31/10/2009
P. Plésiat; http://medecinepharmacie.univ-fcomte.fr/bacterio_web/
21
Bon usage des antibiotiques:
Comment ?
31/10/2009
22
Comment ?
professionnels de la santé:
rationaliser et optimiser l’usage
31/10/2009
23
Médecins ?
• recommandations nationales pour l’usage approprié
articles de mise au point
31/10/2009
24
Médecins ?
• mise à disposition des données épidémiologiques
incidence
des maladies infectieuses
31/10/2009
25
Médecins ?
• mise à disposition des données épidémiologiques
résistances
31/10/2009
26
Médecins ?
• mise à disposition de tests diagnostiques sensibles,
spécifiques et, si possible, rapides
31/10/2009
27
Pharmaciens ?
• délivrance de médicaments symptomatiques
pour soulager les symptômes sans risque particulier.
!
doit aller de pair avec :
• éducation du patient à la non-prise d'antibiotiques
sauf nécessité reconnue par le médecin .
• instruction de revenir voir le pharmacien et/ou le médecin
si les symptômes persistent ou s'aggravent au delà
de 48 à 72 h.
31/10/2009
28
Pharmaciens ?
• en cas de prescription d’antibiotique,
assurer l’usage optimal .
 adéquation (et respect par le patient)
de la posologie,
de la durée de traitement,
du schéma d'administration
(sur base des propriétés pharmacodynamiques des antibiotiques)
 éviter ou corriger les interférences médicamenteuses
risques de toxicité
diminution de biodisponibilité
détecter les effets secondaires
risques de toxicité
mauvaise compliance
31/10/2009
29
Comment ?
public:
prise de conscience du problème
31/10/2009
30
Campagnes publiques
31/10/2009
33
Ces mesures sont-elles efficaces ?
31/10/2009
34
Ces mesures sont-elles efficaces ?
31/10/2009
35
Critères rationnels de sélection
d’un antibiotique
31/10/2009
36
1. Confirmer la présence d’une infection
fièvre
mais … virus
maladies auto-immunes
médicaments
signes et symptômes
GB
inflammation (surtout si infection peau / os)
facteurs prédisposants
immunodépression: malnutrition, médicaments, autre maladie
altérations de la flore
destruction des barrières : pH gastrique, mucus, âge
31/10/2009
37
2. Identification du pathogène
espèce bactérienne
sensibilité aux antibiotiques
Si possible :
prélèvement (facilité d’accès au site infecté !)
Mais la plupart du temps, empirique !
connaissance de l’épidémiologie locale
31/10/2009
38
3. Sélection d’un antibiotique
facteurs liés au pathogène
- sensibilité aux antibiotiques
- fréquence des résistances
31/10/2009
facteurs liés à l’antibiotique
facteurs liés au patient
- pharmacocinétique :
pénétration au sité infecté
- relation PK/PD
- allergies
- sensibilité aux effets secondaires
- fonctions rénale et hépatique
- autres pathologies
- risque d’interactions médicamenteuses
- âge
- grossesse, lactation
39
4. Evaluation de l’efficacité
- monitoring pharmacocinétique
- évolution clinique
- déterminer les causes d’échec:
responsabilité
du pharmacien !
Adapté de Pechère - Schorderet 1998
Pharmacologie, des aspects fondamentaux aux applications thérapeutiques
31/10/2009
40
Pharmacocinétique /
Pharmacodynamie (PK/PD)
des antibiotiques
31/10/2009
41
Caractérisation de l’activité d’un antibiotique
bactériostatique vs bactéricide
Bactériostatique:
prévient la croissance bactérienne
(oxazolidinones, tetracyclines, macrolides)
Lentement bactéricide
(glycopeptides, -lactames)
Bactéricide:
tue les bactéries
(aminoglycosides, fluoroquinolones)
31/10/2009
Barcia-Macay et al, AAC 2006, 50:841-851
42
Effet post-antibiotique (effet persistant)
retard à la croissance
lors de l’arrêt de l’exposition à l’AB
Dilution 1/100
streptococci exposed to penicillin
31/10/2009
43
Combinaisons: synergie vs antagonisme
synergie
(aminoglycoside + -lactame
streptogramine A + streptogramine B)
31/10/2009
antagonisme
(tétracycline + -lactame)
44
Pharmacocinétique
/ Pharmacodynamie
Concentration
dans
les tissus
Dosage
Concentration
sérique
en fonction
du temps
Concentration
au site
d’infection
31/10/2009
Effets
pharmacologiques
et toxiques
Effets
antibiotiques
45
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique
conc. vs effet
conc. vs temps
Effet
Conc.
0.4
0.0
0
Temps
Conc. (log)
25
10-3
PK/PD
Effet
effet vs temps
1
0
0
31/10/2009
Temps
46
Détermination de la sensibilité à un antibiotique
Antibiogramme: évaluation approximative de la sensibilité
R
I
S
sensible
intermédiaire
résistant
CMI (concentration minimale inhibitrice):
CMI
2X
dilution
croissance
31/10/2009
2X
dilution
conc.
élevée
croissance
47
sensibilité à un antibiotique:
quelles informations trouve-t-on dans les notices ?
Clamoxyl® - amoxicilline
CMI50
CMI90
ECART
(µg/mL) (µg/mL) (mcg/mL)
Organismes
Seuil critique de
sensibilité
(mcg/mL)
S
GRAM + AEROBIES
Streptococcus pneumoniae
0,03
2
Streptococcus pyogenes
≤0,015
0,03
Methicilline Susceptible
Staphylococcus aureus
8
>16
50 % et 90 %
des isolats étudiés
ont une CMI
< cette valeur
31/10/2009
I
≤0,015 - >16 ≤2,0
4,0
≤0,12
≤0,015 – 8
**
≤0,25
0,06 - >16
*
zone des CMI
mesurées
dans
l’ensemble des
isolats
R
≥8
≥0,5
*
Une bactérie
avec une CMI
< seuil S est
sensible !
48
sensibilité à un antibiotique:
quelles informations trouve-t-on dans les notices ?
100
zone de CMI
% des souches
CMI90= 2 mg/L
75
CMI50= 0.5 mg/L
50
25
0
0.12 0.25
31/10/2009
0.5
1
2
4
8
CMI (mg/L)
49
Paramètres pharmacocinétiques en relation
avec l’activité des antibiotiques
Cmax / CMI
Concentration (µg/mL)
Cmax
Temps ~ conc > CMI
AUC > CMI
CMI
t > MIC
0
31/10/2009
AUC / CMI
6
12
18
24
Temps (h)
50
Effet de la concentration
sur l’activité des antibiotiques
Etude in vitro (en bouillon de culture)
Time kill curves for Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 with exposure to tobramycin, ciprofloxacin, and ticarcillin
at concentrations from one fourth to 64 times the minimum inhibitory concentration.
(From Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: A review. Scand J Infect Dis. 1990;74:63–70.)
31/10/2009
51
Antibiotiques temps - dépendants
Log10 CFU per Lung at 24 Hours
Etude animale:
céfotaxime vis-à-vis de Klebsiella pneumoniae (pneumonie chez la souris)
10
9
8
7
6
5
0.1
1
10
100
1000
10
9
croissance
8
inoculum initial
7
6
bactéricidie
5
3
10000
10
100
300
1000 3000
24-Hour AUC/MIC Ratio
Peak/MIC Ratio
30
10
R 2 = 94%
9
8
7
Effet maximal si
t > CMI = 60 %
6
5
0
20
40
60
80
100
Time Above MIC (Percent)
31/10/2009
52
Antibiotiques concentration - dépendants
Etude animale:
fluoroquinolones chez l’animal immunocompromis
Percent Mortality
100
80
60
40
20
0
3
10
30
100
300
1000
Effet maximal si
AUC / CMI = 100
24 hr AUC/MIC
31/10/2009
53
Antibiotiques concentration - dépendants
Etude clinique:
ciprofloxacine
chez des patients
atteints de pneumonie
Forrest et al., AAC, 1993
31/10/2009
54
Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité des
antibiotiques



activité dépendant du temps
peu d’effet de la concentration
peu ou pas d’effets persistants
Antibiotiques
beta-lactames
31/10/2009
Paramètre PK/PD
But
temps
où
conc > MIC
Optimiser
la durée
d’exposition
55
antibiotiques


activité dépendant du temps
effets persistants prolongés
Antibiotiques
glycopeptides
tétracyclines
MLS
oxazolidinones
31/10/2009
Paramètre PK/PD
But
Optimiser
AUC / CMI
la quantité
56
antibiotiques


activité dépendant de la concentration
effets persistants prolongés
Antibiotiques
Paramètre PK/PD
But
Optimiser
aminoglycosides
31/10/2009
pic /CMI
la concentration
57
antibiotiques


activité dépendant de la concentration
effets persistants moins prolongés
Antibiotiques
Paramètre PK/PD
fluoroquinolones
AUC / CMI
et
pic / CMI
31/10/2009
But
Optimiser
la quantité
et
la concentration
58
 - lactames
Optimaliser le temps > CMI
cible = 60 %
Adapter pour l’intervalle de
dose pour rester > CMI
Ct = C0 x e-kt
intervalle acceptable entre deux
administrations
• directement proport. à la dose
• inversément proport. à la clairance
31/10/2009
59
 - lactames* : exemple pratique
1 g toutes les 12 h - dose totale: 2 g/jour
concentration (mg/l)
100
80
60
CMI = 32
T > CMI ~ 30 %
40
20
CMI = 16
T > CMI ~ 50 %
0
0
4
8
12
16
20
temps (h)
24
CMI = 8
T > CMI ~ 65 %
*  -lactame avec une demi-vie de 2 h et un Vd = 0.2 l/kg
31/10/2009
60
augmenter la dose unitaire ?
de 1 g à 2 g - dose totale: 4 g/jour
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
CMI = 32
T > CMI ~ 40 %
CMI = 16
T > CMI ~ 60 %
0
4
8
12
16
20
temps (h)
24
CMI = 8
T > CMI ~ 75 %
31/10/2009
61
multiplier le nombre d’administrations ?
de 2 X à 4 X - dose totale: 4 g/jour
100
80
60
CMI 32
T > CMI ~ 70 %
40
20
CMI = 16
T > CMI ~ 100 %
0
0
4
8
12
16
20
temps (h)
24
CMI = 8
T > CMI ~ 100 %
31/10/2009
62
maintenir une concentration constante ?
Infusion continue - dose totale: 4 g/jour
100
80
60
CMI = 32
T > CMI ~ 100 %
40
20
CMI = 16
T > CMI ~ 100 %
0
0
4
8
12
16
20
temps (h)
24
CMI = 8
T > CMI ~ 100 %
31/10/2009
63
exemple de posologie: que nous apprend la notice ?
Posologie:
ADULTES ET ENFANTS DE PLUS DE 12 ANS.
1.) Voie orale.
31/10/2009
64
exemple de posologie: que nous apprend la notice ?
500 mg 2 X/ Jour ?
conc > CMI 0.4 pdt 50 % du temps
OK pour les souches sensibles…
875 mg 2 X/ Jour ?
conc > CMI 0.6 pdt 50 % du temps
OK pour les souches sensibles ….
500 mg 3 X/ Jour ?
conc > CMI 1 pdt 50 % du temps
OK pour les souches sensibles ET intermédiaires
si nécessaire:
31/10/2009
65
Aminoglycosides
Optimaliser le rapport pic /CMI
cible = 8
1. Mode d’administration adequat
i.v.
2. Ajuster la dose
(a) pic/MIC = 8
(b) pic = dose / Vd
dose = MIC x 8 x Vd
31/10/2009
66
Aminoglycosides * : exemple pratique
3 mg / kg - 1 X jour
24
20
16
12
8
4
CMI = 2
 pic /CMI ~ 6
CMI = 0.5  pic /CMI ~ 24
0
0
4
8
12 16 20 24
temps (h)
* aminoglycoside avec une demi-vie de 1 h et un Vd = 0.25 l/kg
31/10/2009
67
Aminoglycosides * : exemple pratique
augmenter la dose ?
6 mg / kg - 1 X jour
24
20
16
12
8
4
CMI = 2
0
0
4
8
12 16 20 24
 pic /CMI ~ 12
CMI = 0.5  pic /CMI ~ 48
temps (h)
* aminoglycoside avec une demi-vie de 1 h et un Vd = 0.25 l/kg
31/10/2009
68
Aminoglycosides : que nous apprend la notice ?
~ limite de sensibilité PD
pour une dose de 15 mg/kg
Pic/CMI ~ 12
Pic/CMI ~ 6
31/10/2009
69
Fluoroquinolones
optimaliser le rapport AUC / CMI
cible = 125
AUC = dose / Cl
1. Adjuster la dose journalière
~ AUC-cible
2. Adapter le nb d’administrations
~ pharmacocinétique
31/10/2009
70
Fluoroquinolones : exemple pratique
1. L’AUC (et le pic) sont proportionnels à la dose
 ajuster la dose
6
5
4
3
2
1
0
0
4
8
12
16
20
24
temps (h)
31/10/2009
71
2. L’AUC est indépendante du nb d’administrations (mais PAS le pic)
 prendre le schéma qui convient
6
5
4
3
2
1
0
0
4
8
12
16
20
24
temps (h)
31/10/2009
72
3. L’AUC = dose / Cl  une molécule à longue t½ peut être administrée
à une dose + faible pour atteindre une même AUC
6
5
4
3
2
1
0
0
4
8
12
16
20
24
temps (h)
31/10/2009
73
Fluoroquinolones
Résumé
• 24h-AUC proportionnelle à la dose journalière
• pic proportionnel à la dose unitaire
31/10/2009
74
Fluoroquinolones : choix du schéma posologique
1 X / jour uniquement si demi-vie longue  AUC suffisante
Avantages
• rapport pic /MIC
• compliance améliorée
!
Effets secondaires liés à des pics TROP élévés :
Toxicité pour le SNC
Inhibition de l’activité des CYP 450
chondrotoxicité
phototoxicité
plusieurs X / jour si demi-vie courte  AUC suffisante
sans obtenir de pics potentiellement toxiques
31/10/2009
75
Fluoroquinolones :
quel choix sur base des doses recommandées ?
molécule
Dosage
(mg/24h)
lévofloxacine
500
1000
400
moxifloxacine
AUC *
73
146
48
CMI pour
AUC/ CMI = 125
0.6
1.2
0.4
* sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg
100
cumulative percentage
90
MXF
CMI ~ limite de sensibilité PD
LVX
80
70
60
CMI << limite de sensibilité PD
50
40
30
20
10
CMI
31/10/2009
64
32
8
16
4
2
1
7.
8
0. ×10
01 -03
5
0. 62
03 5
1
0. 25
06
2
0. 5
12
5
0.
25
0.
5
0
Distribution des CMI de pneumocoques isolées en Belgique
chez des patients atteints de pneumonie communautaire
Lismond et al, 2007
76

CONCEPTS GENERAUX DE PHARMACOLOGIE ANTI

Transcription

Documents pareils

consultation infirmiere dispositif d`annonce

Soins infirmiers dans les leucémies aigues

Mme Valérie CHEDRU, Pharmacien, CHU de Caen

Cancer bronchique non à petites cellules de stade IV

IFCT GFPC 1101 maintenance

Generalites Sur Les Effets Secondaires Indesirables De La

Antibiothérapie et obésité Définitions Poids total (PT ou « TBW

Voir la présentation

LA CHIMIOTHERAPIE bénéfice attendu et effets secondaires LA