N°46 - Afa

afa
N°46
supplément
recherche
NOVEMBRE 2015
Actus
Crohn /RCH
Interview exclusive
Un parasite utile contre
la maladie de Crohn ?
News des congrès
ça avance !
ParticipeZ
à la recherche
Afa Magazine | n°46 | Novembre 2015
32 rue de Cambrai 75019 Paris
Tél : 01 42 00 00 40
e-mail : [email protected]
Site : www.afa.asso.fr
N°ISSN : 2106-9085
Directrice de la publication :
Chantal Dufresne
Comité éditorial : Anne Buisson, Chantal
Dufresne, Alain Olympie
Conception & réalisation graphique :
Cb Graphic - 06 07 44 38 47
Pour tout renseignement sur ce magazine,
contacter Anne Buisson à
[email protected]
Actus
crohn /RCH
références
Monteleone G et coll.
Mongersen, an Oral
SMAD7 Antisense
Oligonucleotide,
and Crohn’s Disease.
N Engl J Med
2015; 372:110413. DOI: 10.1056/
NEJMoa1407250
Vermeire S : Oral
SMAD7 Antisense
Drug for Crohn’s
Disease.
N Engl J Med
2015; 372: 11667. DOI: 10.1056/
NEJMe1415053
NOUVEAU TRAITEMENT
ORAL à l’essai : le
mongersen
Malgré le recours aux traitements immunosuppresseurs ou anti-TNF alpha dans la maladie de
Crohn, plus d’un tiers des patients ne sont pas
répondeurs. Le mongersen est un oligonucléotide qui bloque le SMAD7 et restaure la voie
de signalisation anti-inflammatoire TGF-ß1. De
plus, sa forme pharmaceutique a été pensée
pour obtenir un effet local, le comprimé délivrant la substance active essentiellement dans
l’iléon terminal et le côlon droit.
Un essai clinique dans plusieurs hôpitaux européens a été mené en double aveugle contre
placebo : 160 patients atteints de maladie de
Crohn modérée à sévère ont reçu, de façon
aléatoire, des doses de 10, 40 ou 160 mg/j de
mongersen ou bien un placebo. La rémission
clinique à J15, qui constituait le critère principal, a été atteinte par respectivement 55 % et
65 % des malades ayant reçu la dose de 40 mg
et de 160 mg et seulement 10 % des patients
sous placebo. Le taux de réponse clinique était
également significativement plus important
chez les patients ayant reçu le produit à la dose
de 10 mg (37 %), 40 mg (58 %) et 160 mg (72%),
par rapport à celui des malades sous placebo
(17 %). La plupart des effets secondaires étaient
en rapport avec les symptômes et les complications de la maladie de Crohn.
Ce traitement ciblant le SMAD7 aboutit donc
à des effets d’une ampleur sans précédent, de
survenue rapide, et aussi durables. Les bénéfices obtenus avec 2 semaines de traitement se
sont en effet maintenus et, à J84, il y avait encore plus de malades en rémission, soit 29 %,
62 % et 67 % avec, respectivement, les doses
de 10 mg, 40 mg et 160 mg. Le mongersen
pourrait donc ouvrir de nouvelles perspectives
thérapeutiques pour la maladie de Crohn.
De là à dire que le mongersen serait le traitement miracle… il reste encore bien sûr d’autres
études à mener, comparatives avec d’autres
molécules, comprenant un contrôle endoscopique, l’évaluation de biomarqueurs, de plus
longue durée, etc.
La forme pharmaceutique
du Mongersen a été
pensée pour obtenir un
effet local, le comprimé
délivrant la substance active
essentiellement dans l’iléon
terminal et le côlon droit
Les patients atteints
de maladie de
Crohn font en effet
l’objet de davantage
de soins chez les
dentistes
Des soins dentaires
plus fréquents pour les
patients atteints de MICI
Un certain nombre de travaux ont suggéré un lien entre les maladies inflammatoires
chroniques intestinales (maladie de Crohn et
rectocolite hémorragique) et des problèmes
dentaires. Les premières études relataient une
augmentation du nombre de caries dentaires
chez les patients atteints de MICI, mais c’est
surtout la prévalence des parodontopathies
qui semble élevée. Si la maladie de Crohn et
la rectocolite hémorragique se caractérisent
toutes deux par une réponse inflammatoire
exagérée, elles ont sans doute des étiologies
et une pathogénie différentes et doivent être
considérées comme deux entités distinctes.
Une équipe suédoise a réalisé une étude
comparative des besoins en soins dentaires
pendant 1 an, par des patients atteints de maladie de Crohn (n = 2 085) ou de rectocolite
hémorragique (n = 3 161) et les a comparés
à un groupe témoin constitué d’individus non
malades et appariés par âge, par genre et par
région géographique.
Les patients atteints de maladie de Crohn font
en effet l’objet de davantage de soins chez les
dentistes. Comparés aux témoins, l’augmentation porte principalement sur des soins en rapport avec la réalisation de prothèses amovibles
(+ 65 %), de restauration de dents de devant
(+ 52 %), et de soins endodontiques (+ 46 %).
Conformément aux travaux réalisés précédemment, la nature de ces soins suggère une
prévalence supérieure de caries.
Les sujets atteints de rectocolite hémorragique
ont, eux aussi, un nombre plus important de
soins dentaires que les sujets témoins, bien
que la différence soit moins prononcée que
pour les patients atteints de maladie de Crohn.
Le type de soins est aussi un peu différent,
puisqu’il s’agit surtout de consultations, de restauration de canines (+ 33 %) et de restauration
de prémolaires et molaires (+26 %).
Certains travaux ont suggéré que la prévalence
plus élevée des caries dentaires chez les patients atteints de MICI pourrait être en lien avec
les modifications diététiques nécessaires pour
ces pathologies : repas plus fréquents et riches
en hydrates de carbone. D’un autre côté, une
récente étude de cohorte menée dans 31 pays
européens laissait penser que dans les pays de
l’est de l’Europe, la consommation de sucres
était, parmi d’autres facteurs favorisants, significativement supérieure dans la maladie de
Crohn et la rectocolite hémorragique, avant
même le diagnostic. Ce constat va dans le
sens de la théorie selon laquelle l’occidentalisation du mode de vie pourrait avoir un rôle
dans l’augmentation récente de l’incidence
des MICI.
référence
Johannsen A et
coll. : Consumption
of Dental Treatment
in Patients with
Inflammatory
Bowel Disease, a
RegisterStudy.
PLoS ONE 10(8):
e0134001.
La prévalence plus élevée des
caries dentaires chez les patients
atteints de MICI pourrait être en lien
avec les modifications diététiques
Un parasite utile
contre la maladie
de Crohn ?
Cet été, l’équipe d’immunologistes du Pr Monique Capron
(Université de Lille, Inserm U995, CHRU de Lille) a publié un
article dans un grand journal international du groupe Nature
(Mucosal Immunology) démontrant l’efficacité d’une protéine
sécrétée par un parasite, la P28GST, dans des modèles
animaux de la maladie de Crohn.
Pr Monique Capron,
immunologiste,
Université de Lille,
Inserm U995, CHRU
de Lille
Interview exclusive du Pr Monique Capron, une
étonnante immunologiste qui fait désormais
l’actualité.
Comment l’histoire a commencé
« Je suis professeur d’immunologie à l’université de Lille. Après avoir travaillé très longtemps à
l’institut Pasteur de Lille, je suis revenue en 2009
sur le campus hospitalo-universitaire avec mon
équipe de recherche où j’ai rejoint le Pr Pierre
Desreumaux et son unité Inserm qui avait besoin
d’immunologistes.
Finalement, l’histoire a commencé il y a 45 ans.
J’ai toujours travaillé sur les mécanismes immunologiques communs entre des infections parasitaires et les maladies allergiques et auto-immunes. Je viens d’un très grand laboratoire dans
le domaine des bilharzioses qui a permis l’identification d’une protéine possédant des propriétés
anti-inflammatoires et immunogéniques puissantes : la P28GST. Celle-ci a été utilisée dans
le cadre d’une stratégie vaccinale en Afrique
contre la bilharziose avec une innocuité et une
très bonne tolérance, y compris chez les enfants.
Dès 2009, je me suis naturellement intéressée
au sein de l’équipe de Pierre Desreumaux aux
problèmes cliniques qui touchaient la gastroentérologie. Et c’est ainsi que j’ai bâti ce projet de
recherche qui a abouti à ce résultat aujourd’hui
du lien entre parasites et MICI. »
Le contexte de Trichuris suis
« En 2008, certains auteurs émettaient l’hypothèse que s’il y avait moins de maladie de Crohn
dans les pays où sévissaient le plus d’infections
parasitaires, c’était probablement parce que certains parasites et notamment les vers pouvaient
exercer un rôle régulateur. D’où l’idée d’utiliser
les œufs de Trichuris suis, un parasite de porc,
ne devant pas normalement se multiplier chez
l’homme.
Dans ce contexte je me souviendrai longtemps de la
phrase du Pr Jean Frédéric Colombel qui à l’époque
était le chef du service de gastroentérologie du
CHRU de Lille : « notre équipe de Lille est une
des meilleures dans les MICI, et toi, tu es l’une
des meilleures dans l’immunologie parasitaire.
Débutons quelque chose ensemble ! » C’est à
ce moment là que j’ai eu l’idée d’utiliser, non
pas un parasite vivant, mais une protéine purifiée du parasite schistosome, sur laquelle nous
travaillions depuis très longtemps, la P28GST,
et ça a été le coup de poker gagnant ! »
Une protéine majeure
« Cette P28GST est une protéine enzymatique
majeure du parasite Schistosome qui lui sert
à se défendre contre l’inflammation. Elle est
antioxydante et anti-inflammatoire. Le parasite
synthétise cette protéine afin de le protéger
contre les mécanismes inflammatoires. L’idée
de départ était donc que l’on avait affaire à une
des molécules clés anti-inflammatoires, que
cette protéine étant une des seules protéines
parasitaires au monde ayant atteint ce degré
de connaissance, il était attractif de tester son
rôle anti-inflammatoire dans des modèles animaux de référence utilisés pour l’évaluation de
l’inflammation intestinale.
C’est ce que nous avons fait chez les rongeurs
(rats et souris). Après 2 ou 3 injections de la
protéine P28GST, avant d’induire une colite, on
s’est aperçu que les rongeurs développaient
une réponse immune protectrice et antiinflammatoire qui diminuait les marqueurs de
l’inflammation et en particulier le TNF mais pas
seulement, d’autres médiateurs de l’inflammation étant également diminués. »
Une protéine stable et
reproductible
« Cette protéine est à l’heure actuelle préparée
dans des levures recombinantes par un laboratoire belge. Cette protéine est extrêmement
stable et sa purification répond à tous les critères européens lui permettant d’être utilisée
en clinique. On ne peut pas comparer une protéine pure à plus de 99,9% extrêmement bien
caractérisée et un ver vivant comme le Trichuris suis dont on ne connaît pas le mécanisme
d’action et dont les méthodes de production
ne peuvent pas être standardisées. »
références
Mucosal Immunology
advance online
publication 15 July
2015; doi: 10.1038/
mi.2015.62
The schistosome
glutathione
S-transferase
P28GST, a unique
helminth protein,
prevents intestinal
inflammation in
experimental colitis
through a Th2type response with
mucosal eosinophils
V Driss, M El
Nady, M Delbeke,
C Rousseaux,
C Dubuquoy, A
Sarazin, S Gatault,
A Dendooven, G
Riveau, J F Colombel,
P Desreumaux, L
Dubuquoy and M
Capron
ACROhNEM : une première étude
pilote chez l’homme
La mise en place du premier essai
clinique appelé ACROHNEM (Anti
CROHN Enzyme Molecule) vise à
tester la tolérance de la protéine
P28GST chez des patients adultes
atteints de maladie de Crohn
venant de subir une première
résection iléale ou iléo-colique.
En concret, il s’agit de 3 injections,
1 par mois pendant 3 mois.
« Cette étude pilote nécessite 24 patients
qui viennent juste d’être opérés, l’objectif
étant de vérifier la bonne tolérance de
la protéine chez les patients et aussi de
voir si la P28GST contribue à maintenir la
rémission. Pourquoi sur des malades qui
viennent d’être opérés ? Tout simplement
parce que c’est la période en général où
le patient ne prend pas de traitement
permettant ainsi d’être dans des conditions
optimales pour tester cette molécule. Ce
qu’il faut savoir également, c’est que la
P28GST a déjà été testée dans la bilharziose
et qu’elle a démontré lors des essais une
bonne tolérance et une innocuité. »
Combien de temps avant
d’imaginer un traitement ?
« Il faut d’abord inclure les 24 patients
dans cette 1ère étude et continuer avec
des études à plus grande échelle, plus de
centres d’investigation et pas seulement
en France. Cela demande beaucoup de
moyens. Or depuis le début, ce projet est
porté uniquement par de l’argent public,
aucun laboratoire pharmaceutique n’est
impliqué. Il est important de porter ce
projet académique le plus loin que nous,
chercheurs, le pouvons. Mais nous savons
également qu’il est très compliqué de
rester académique si nous n’avons pas de
financements supplémentaires. »
Etude ACROHNEM : comment
participer ?
Vous avez une maladie de Crohn,
vous allez être opéré, et vous habitez à
proximité du Nord-Pas-De-Calais ? Il est
possible que vous puissiez rentrer dans
l’étude. Les centres participants : CHRU
de Lille, CH de Valenciennes, Dunkerque,
Boulogne sur mer, Béthune, CHU
d’Amiens, CHU de Rouen.
Quelques
conditions
nécessaires
pour être inclus
dans l’étude :
Avoir plus de 18 ans
Avoir une première
intervention
chirurgicale prévue
(au niveau de l’iléon
ou iléo-colique)
Ne pas avoir pris de
traitement anti TNF
15 jours avant l’étude
Contact :
[email protected]
News
des Congrès
Nous étions à l’UEGW :
l’événement scientifique
de cet automne
La United European Gastroenterology Week (UEGW) a rassemblé
il y a quelques jours à Barcelone des milliers d’hépatogastroentérologues venus de toute l’Europe, mais aussi du Canada,
des Etats-Unis, d’Australie etc. L’afa était comme à son habitude
sur place avec son équipe, Anne Buisson, Eric Balez et Le Pr Xavier
Hébuterne pour traquer toutes les news dans les MICI. Si l’UEGW
reste un congrès généraliste sur l’hépato-gastroentérologie, à la
différence du congrès ECCO (seul congrès européen spécialisé
dans les MICI), la maladie de Crohn et la RCH ont bien tiré leur
épingle du jeu parmi toutes les communications.
L
a rectocolite a en particulier fait l’objet de
deux sessions entières. Tout d’abord un
symposium qui a fait un gros point, des
aspects de la physiopathologie jusqu’à
l’indication chirurgicale et ensuite une session
particulièrement intéressante sur les RCH réfractaires. Cette dernière peut être résistante
à tout traitement, mais quelquefois, même
lorsque la maladie est très localisée, ce qui est
le cas de la rectite, la qualité de vie des malades
peut être très mauvaise. Les communications
allaient dans le sens de l’utilisation de vieux
médicaments, comme le tacrolimus pour les
RCH sévères qui semblait avoir une efficacité
similaire à l’imurel. L‘acetarsol en suppositoire
pour les rectites réfractaires, dérivé d’arsenic
organique décrit dans les années 60, était efficace chez 2 malades sur 3 dans une étude
d’une équipe anglaise de Cambridge.
Pour retrouver
Mickael Génin,
Franck Carbonnel
et tous les autres
en vidéo dans le
congrès, une seule
adresse :
www.newscrohnRCH.org
La grande communication attendue était sur
les résultats de l’étude française ECIPE, une
étude du Getaid qui vise à montrer l’efficacité
de l’éducation thérapeutique du patient (ETP).
L’intérêt était de comparer deux groupes de
malades, ceux qui avaient accès aux séances
d’éducation thérapeutique délivrées par des
professionnels de santé dans le cadre de la
prise en charge de leur MICI pendant 6 mois
et ceux dont la prise en charge n’incluait pas
l’ETP. La conclusion va dans le sens d’une
nette amélioration des « compétences » des
malades suivis en ETP. Ces résultats viennent
confirmer ceux que nous avions déjà à travers
des questionnaires d’évaluation par les malades eux-mêmes de l’amélioration de la gestion de leur maladie au quotidien.
Une session d’épidémiologie menée de main
de maître par le Pr Franck Carbonnel a permis
à Mickael Génin, biostatisticien qui travaille sur
le registre EPIMAD, de mettre en évidence en
Nord-Pas-de-Calais, Picardie, Seine Maritime,
une répartition spatiale hétérogène des cas
de MICI sur ce territoire. Certains endroits présentent des « grappes de malades » que l’on
nomme aussi « cluster ». L’étude présentée
à l’UEGW visait à connaître l’origine de ces
5 clusters identifiés. Après avoir parcouru et
analysé de multiples paramètres et en particulier les facteurs génétiques, Michael Génin
est parvenu à démontrer que pour au moins 4
clusters, le paramètre génétique de la constitution de cette grappe de malades n’entrait pas
en ligne de compte. Ces résultats supposent
donc un impact élevé des facteurs de risque
environnementaux à l’origine de ces grappes
qu’il faudra bien sûr mettre en évidence.
I
l y a quelques années, les scientifiques ont
montré que la bactérie intestinale Faecalibacterium prausnitzii (F. prau), avait tendance
à diminuer dans l’intestin de l’Homme à l’apparition des maladies inflammatoire chroniques
de l’intestin (MICI). Ils ont également mis en
évidence que cette bactérie sécrète une ou
plusieurs molécules possédant des propriétés
anti-inflammatoires permettant de lutter contre
les MICI. Les chercheurs ont découvert plusieurs molécules (des peptides) appartenant à
une seule et même protéine de F. prau qu’ils ont
appelée MAM pour Microbial Anti-inflammatory
Molecule. Ils ont d’abord démontré que l’ajout
de MAM dans des modèles cellulaires diminuait
les marqueurs de l’inflammation.
Ils ont ensuite décrit l’efficacité de la protéine
MAM dans un modèle souris de MICI. En particulier, les souris protégées par la présence de
MAM perdent moins de poids que les souris
non-protégées. La découverte et la caractérisation de la protéine MAM permet aussi maintenant d’envisager sa production et son utilisation éventuelle comme molécule active par
l’industrie pharmaceutique.
Ainsi, ce travail financé en partie par l’afa représente une avancée concrète dans la recherche de nouveautés thérapeutiques.
Bourses afa 2016 : 43 candidatures
ont été reçues à l’afa pour ce cru 2016 !
Les prochaines étapes vont être décisives. Dans les 2 mois qui viennent les
experts du Comité Scientifique de l’afa vont plancher sur les dossiers et donner
leur avis à l’aide d’une note. Chaque dossier est examiné par 3 experts. En
Janvier, une réunion en plénière permettra d’échanger sur les notes et de
sélectionner définitivement les projets les plus prometteurs.
Le nombre de projets sélectionnés dépendra aussi du budget que l’afa pourra
octroyer à ces bourses 2016. Pour cela, il est évidemment indispensable que
l’afa et les chercheurs puissent compter sur les donateurs 2015 !
ET
SOU
U
TEN
MAM - Microbial Anti-inflammatory Molecule - une nouvelle
protéine identifiée par les Dr Philippe Seksik et Harry Sokol avec
leurs collègues chercheurs Inra, Inserm, AP-HP et UPMC. Cette
protéine, sécrétée par la bactérie Faecalibacterium prausnitzii,
joue un rôle actif dans la lutte contre l’inflammation intestinale.
Publiée dans la revue Gut, en Mai 2015, cette découverte constitue
un pas décisif dans le développement d’une nouvelle stratégie
thérapeutique pour les maladies inflammatoires chroniques de
l’intestin (MICI).
PROJ
Ça avance !
PAR L’AFA
référence
P. Seksik et al.
Identification of an
anti-inflammatory
protein from
Faecalibacterium
prausnitzii, a
commensal
bacterium deficient
in Crohn’s disease
Gut doi:10.1136/
gutjnl-2014-307649
ParticipeZ
à la recherche !
NOUVEAU :
Chaque personne concernée par une maladie de Crohn
ou une rectocolite hémorragique peut s’impliquer dans
la recherche en sciences humaines et sociales dans
le nouvel Observatoire National des MICI
Participer à la
connaissance
Aider les chercheurs :
en répondant à un questionnaire en ligne
en participant à des études observationnelles
Que vous
soyez concerné
par la maladie,
proche ou tout
simplement
sensible à
l’avancée de
la recherche
sur les MICI,
vous pouvez
également
contribuer en
faisant un don.
Qui peut s’inscrire ?
outes les personnes atteintes de MICI de
T
plus de 18 ans ainsi que leurs proches
Résidant en France
Ce que nous garantissons :
ous les questionnaires sont anonymes
T
Toutes les données recueillies seront
destinées à mieux connaître la maladie
de Crohn et la RCH à travers des études
décidées par l’afa et le comité de pilotage de
l’Observatoire
Toutes les données seront utilisées exclusivement par l’afa
Nous nous engageons à vous communiquer
les résultats dès leur publication sur le site
de l’Observatoire National des MICI
Dès maintenant, soyez acteur !
www.observatoire-crohn-rch.fr
Rappel
C’est la première enquête
d’envergure auprès des personnes
de plus de 50 ans vivant avec
une maladie de Crohn ou une
rectocolite hémorragique.
atteints de MICI sont de plus en plus
nombreux et représentent une population
hétérogène et que l’on connaît peu. Cette
enquête permettrait de mieux cerner les
réalités du quotidien des seniors, leurs
besoins, leurs attentes, et d’intervenir
auprès des instances représentatives des
médecins mais aussi des politiques de
santé pour adapter le parcours de soins
au vieillissement des personnes atteintes
d’une MICI.
Pourquoi une enquête ?
Comment participer ?
Les dernières données EPIMAD mettent
en lumière des spécificités chez les plus
de 50 ans. Que l’on vive avec une MICI
depuis très longtemps, ou que l’on vienne
d’être tout juste diagnostiqué, les séniors
RDV sur l’Observatoire national des
MICI www.observatoire-crohn-rch.fr.
Vous pourrez répondre en ligne ou bien
télécharger le questionnaire, l’imprimer et
le renvoyer à l’afa.
L’enquête Sénior : Il est encore
temps de participer