Épisode 18 L`innovation, source de performances positives

Épisode 18
L'innovation, source
de performances
positives à long
terme dans la santé
Thèmes d'investissement
du 21ème siècle
“
Le vieillissement des populations, l'augmentation de la demande dans les pays émergents et la fréquence accrue
des maladies chroniques constituent des facteurs structurels clés plaidant en faveur d'un investissement dans la santé.
Mais, nous nous trouvons également dans une période particulièrement prometteuse sur le plan des innovations
médicales qui va permettre l'éclosion de nouveaux marchés et contribuer à accroître les bénéfices des groupes de
santé. En effet, nous pourrions bien être au tout début d'un cycle à long terme de nouvelles thérapies dans des
domaines tels que la thérapie génique, l'immunothérapie et l'impression tridimensionnelle (3D). Les gains pour les
investisseurs qui, grâce à une recherche approfondie, parviennent à identifier les meilleures opportunités parmi ces
innovations devraient être considérables.
En bref
”
■
■
■
■
■
1
Nous ne sommes qu'au tout début de nombreux nouveaux traitements appelés à
arriver sur les marchés de la santé.
Les entreprises commencent enfin à commercialiser des médicaments inspirés de la
recherche sur le génome humain.
L'immunothérapie, la thérapie génique et l'interférence ARN représentent certaines
des disciplines les plus prodigues d'innovations.
Les appareils médicaux sont le premier domaine d'utilisation de l'impression 3D.
En raison de la nature binaire de la rentabilité dans le secteur de la biotechnologie,
une recherche minutieuse est essentielle pour réaliser des investissements qui
portent leurs fruits.
Épisode 18 : L'innovation, source de performances positives à long terme dans la santé
Les facteurs structurels
Nul n'ignore que le vieillissement des populations devient rapidement un phénomène
mondial. Alors qu'il n'était que de 606 millions en 2000, le nombre de personnes
âgées de plus de 60 ans devrait atteindre 2 milliards en 2050. Les implications de
cette tendance en matière de santé sont importantes dans la mesure où près de 50 %
et 33 % des dépenses de santé d'une vie entière interviennent à partir de,
respectivement, 65 ans et 85 ans1. Et, l'augmentation de l'espérance de vie dans le
monde s'accompagne également d'une hausse de la part des personnes atteintes
d'une maladie chronique. Les dépenses de santé devraient fortement augmenter à
l'échelle mondiale et s'envoler dans les pays émergents (graphique 1).
Regarder la vidéo de Fidelity
sur les innovations en matière
de santé
http://video.fidelity.tv/view/
Upbvjdpw3XQ
Ces facteurs créent un environnement structurel positif pour le secteur de la santé. Mais,
les perspectives les plus prometteuses se trouvent peut-être au sein des laboratoires
grâce à la mise au point de toute une série de thérapies d'un genre nouveau.
Croissance des dépenses en médicaments (milliards de dollars)
500
14%
12%
400
10%
2013
300
8%
200
6%
2018
TCAM 2014-2018
4%
100
2%
0
0%
Japon
Allemagne
Corée
du Sud
Royaume-Uni États-Unis
Russie
Brésil
Inde
Chine
Graphique 1. Source : IMS Market Prognosis, septembre 2014
Le génome humain : hier et
aujourd'hui
La fin des années 90 a vu le domaine naissant de la génomique suscité un considérable
optimisme qui a atteint son apogée en 2000 à l'annonce selon laquelle les chercheurs
avaient réussi à établir le séquençage complet de l'ADN du génome humain (le projet
Génome humain a officiellement été achevé en 2003). Le génome est l'ensemble des
instructions nécessaires à la formation de chaque cellule, tissu et organe dans le corps
humain (le génome est composé d'ADN et de gènes, même si les gènes ne constituent
que 2 % à 3 % du génome). Le séquençage complet du génome humain détermine
l'ordre de l'ADN représenté par tout juste quatre lettres (abrégées en A, G, C, T) pour
l'ensemble de l'organisme2.
Les valeurs biotechnologiques ont vu les cours de leurs actions atteindre des sommets en
1999-2000, les investisseurs ayant anticipé les conséquences exceptionnelles de la
recherche génomique en matière de nouveaux traitements pour toute une série de
maladies. Toutefois, l'optimisme effréné des investisseurs s'est révélé beaucoup trop
prématuré en ne tenant généralement pas compte des complexités et des coûts
associés à cette nouvelle sphère de la recherche, ainsi que la durée nécessaire à la
mise au point des médicaments compte tenu de périodes de R&D moyennes de l'ordre
de 10 à 15 ans3. De plus, l'effondrement du marché en 2000 a tout particulièrement
touché les secteurs présentant les profils les plus risqués/rémunérateurs tels que la
biotechnologie.
Aujourd'hui, la donne a changé. La santé, et la biotechnologie en particulier, enregistrent
à nouveau des performances impressionnantes (graphique 2). Surtout, la surperformance
de la biotechnologie en 2014 a résulté d'une forte croissance des bénéfices, plutôt que
d'une augmentation des multiples liée à un regain de confiance (graphique 3). La
capitalisation boursière globale du secteur de la biotechnologie n'a pas suivi le rythme
de la croissance des bénéfices, alors même que la majeure partie des surprises
positives en termes de bénéfices au cours des trois dernières années est revenue à la
biotechnologie4. Les investisseurs ont été durement touchés par l'éclatement de la bulle
biotechnologique en 2000-2003. Aussi, l'optimisme initial suscité par le génome était-il bel
et bien justifié, mais seulement trop prématuré ?
2
Surperformance de la biotechnologie
(indices indexés à 100)
La croissance des bénéfices a stabilisé le ratio
cours/bénéfice du secteur
1200
50
1000
Secteur de la biotechnologie de l’indice Nasdaq
Indice S&P 500
Secteur de la santé de l’indice S&P
45
800
Ratio cours/bénéfice
du secteur
de la biotechnologie
de l’indice Nasdaq
40
600
35
400
30
200
0
fév. 98
mai 02
août 06
nov. 10
fév. 15
Graphique 2. Source : DataStream, au 29.01.2015
Des innovations favorisées par la
baisse des coûts de r&d
« La génomique en est au même stade que le
secteur informatique dans les années 70, à
savoir au tout début d'une révolution
technologique. Il était judicieux dans les
années 70 d'investir dans un portefeuille
diversifié de technologies informatiques
innovantes. Ceux qui l'ont précisément fait,
en dépit des risques excessifs aux dires de
certains, ont été rapidement récompensés. »
Hilary Natoff,
Gérante de portefeuille
La thérapie génique
25
jan. 13
mai 13
sep. 13
jan. 14
mai 14
sep. 14
jan. 15
Graphique 3. Source : DataStream, au 02.02.2015
Réussir à cartographier le génome humain a été une avancée extraordinaire. Pour
autant, ce séquençage n'a guère eu de conséquences cliniques immédiates, en grande
partie en raison des coûts d'expérimentation élevés : le projet Génome humain a duré
13 ans et coûté 3 milliards de dollars. Toutefois, les années qui ont suivi ont été les
témoins d'une considérable baisse des coûts. Le séquençage d'un génome revient
désormais à tout juste 1 000 dollars grâce au système HiSeq X Ten d'Illumina et la
société prévoit un prix de seulement 200 à 300 dollars d'ici à au moins 5 ans. Ce qui
était impossible encore récemment est aujourd'hui non seulement possible, mais
également abordable, une situation qui a des implications significatives en matière de
R&D. Le docteur Craig Venter, une des personnalités ayant joué un rôle clé dans le
projet Génome humain (et dont le propre génome a figuré parmi les premiers à avoir
été séquencés) dirige une nouvelle start-up, Human Longevity Inc., qui a pour objectif
de séquencer un million de génomes d'ici 20205.
Cet environnement plus financièrement abordable pour l'innovation et le contexte
réglementaire perçu comme de plus en plus permissif outre-Atlantique par de nombreux
dirigeants du secteur – la Food & Drug Administration a en effet autorisé 41 nouveaux
médicaments en 2014, le nombre le plus élevé depuis 19966 – donnent à penser qu'il
existe de bonnes raisons pour que l'environnement actuel soit propice à certaines
évolutions génomiques.
La thérapie génique (ou la génothérapie) est une stratégie thérapeutique consistant à
traiter une maladie en remplaçant le gène manquant ou défectueux à l'origine de
l'affection donnée. Le gène « corrigé » est transmis à l'ADN du patient via un virus ; le
véhicule d'acheminement le plus efficace est en fait le VIH, le génome viral étant
supprimé de manière à ce que le virus ne puisse transmettre le VIH ou infecter de
nouvelles cellules. Grâce aux essais cliniques autorisés depuis plus de deux décennies
portant sur toute une série de maladies et d'indicateurs (graphiques 4 et 5), les progrès
ont été lents mais graduels. En 2012, l'UE a autorisé le tout premier médicament de
thérapie génique, uniQure de Glybera, afin de soigner le déficit en lipoprotéine lipase,
une inflammation très rare du pancréas d’origine génétique.
Nombre d'essais de thérapie génique autorisés
dans le monde
160
140
120
100
80
60
40
20
0
La croissance des bénéfices a stabilisé le ratio
cours/bénéfice du secteur
2 %2 % 2 %
9%
1%
8%
2%
2%
64 %
Cancer
Inflammatoires
Cardiovasculaires
Monogéniques
Marquage génétique
Neurologiques
Volontaires en bonne santé
Oculaires
Infectieuses
Autres
8%
1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Unknown
Graphique 4. Source : Journal of Gene Medicine, John Wiley & Sons Ltd, 2014.
« Inconnu » fait référence aux essais dans des pays où les autorités
réglementaires n'ont pas communiqué l'année.
3
Graphique 5. Source : Journal of Gene Medicine, John Wiley & Sons Ltd, 2014
Épisode 18 : L'innovation, source de performances positives à long terme dans la santé
Exemples de valeurs
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■
■
L'immunothérapie
Chronologie de la recherche
sur le génome humain
1er oct. 1988
Création par le
gouvernement
américain de l'Office
for Human Genome
Research
30 sept. 1994
Atteinte de l'objectif
de la cartographie
génétique de l'homme
avec un an d'avance
sur le calendrier prévu
Mars 1999
Début du séquençage
à grande échelle du
génome humain
Oct. 2002
Lancement du projet
international HapMap
destiné à établir une
carte des gènes liés à
des maladies
courantes telles que le
cancer, le diabète et
les cardiopathies
Oct. 2005
Achèvement du projet
international HapMap
1er oct. 1990
Début officiel du projet
Génome Humain
Juin 1997
Identification d'une
anomalie génétique
associée à certains
cas de la maladie de
Parkinson
■
■
Avril 2003
■
Déc. 2005
Graphique 6. Source : National Human Genome Research Institute
Bayer : compte tenu du risque inhérent à la R&D en matière de thérapie génique, les
petites sociétés biotechnologiques tendent à plus s'y engager que les grands
laboratoires pharmaceutiques. Mais, Bayer y porte toutefois de l'intérêt et collabore
avec Dimension Therapeutics afin de mettre au point un traitement génothérapique
pour l'hémophilie A.
Illumina : bien que n'étant pas un fabricant de médicaments, Illumina a été l'un des
principaux bénéficiaires de la très forte baisse des coûts du séquençage du génome
et est devenu le leader des équipements de séquençage.
BioMarin met au point des médicaments destinés au traitement des infections
génétiques rares et bénéficie ainsi d'autorisations plus facilement accordées par la
FDA. Son nouveau médicament, le Vimizim – qui a reçu une autorisation de mise sur
le marché par la FDA l'an dernier – est utilisé dans le traitement du syndrome de
Morquio qui entraîne une production insuffisante d'enzymes nécessaires à la
dégradation et à l'élimination des chaînes de molécules de sucre par l'organisme.
A l'été dernier, les groupes pharmaceutiques avaient à eux tous lancé près de 80
études cliniques axées sur une approche immunologique. Selon les prévisions des
analystes de Citigroup, les médicaments immuno-oncologiques pourraient générer
des ventes de 35 milliards de dollars par an sur un horizon à moyen terme et
compteront pour 60 % dans les traitements contre le cancer en 2023 (contre 3 % à
l'heure actuelle). Les thérapies immuno-oncologiques représenteraient alors le plus
important marché de la médecine8. Les avancées majeures des entreprises dans ce
domaine incluent notamment les suivantes :
Annonce par le projet
du séquençage de
85 % du génome
humain
Début du programme
génomique du cancer
de l'Institut National du
Cancer
Avalanche Biotech met au point des thérapies géniques destinées à traiter les
maladies ophtalmiques menaçant la vue telles que la dégénérescence maculaire
liée à l'âge. Les résultats des tests du médicament AVA-101 sont attendus cet été.
Ce domaine de la recherche est peut-être le plus prometteur et avancé en matière
d'innovations dans le secteur de la santé à l'heure actuelle. En particulier, encore peu
connue il y a tout juste quelques années de cela, l'immuno-oncologie est devenue une
sphère majeure de la recherche dans les domaines pharmaceutique et biotechnologique.
Elle vise à utiliser le système immunitaire de l'organisme pour lutter contre la maladie.
S'agissant du cancer, cela revient à « activer » les mécanismes du système immunitaire
d'une personne afin de lutter contre les cellules tumorales ou à « désactiver » les
mécanismes des cellules tumorales empêchant une riposte immunitaire naturelle7.
Juin 2000
Achèvement du projet
Génome Humain
uniQure : grâce à son avantage de précurseur, la société uniQure est bien placée
en vue de nouvelles avancées génothérapiques, notamment dans le traitement de la
maladie de Parkinson et de l'hémophilie.
■
Roche est peut-être le leader dans le domaine de l'oncologie. Le 6 février 2014,
Genentech – filiale de Roche – a reçu par la FDA l'autorisation d'accélérer
l'élaboration de son médicament immunothérapique (MPDL3280A) qui inhibe les
cellules cancéreuses appelée PD-L1, lequel pourrait être utilisé dans le traitement
du cancer du poumon et de la vessie. Les traitements anti-PD-L1 visent à bloquer la
capacité d'une tumeur à échapper aux défenses du système immunitaire.
Bristol-Myers Squibb (BMY) s'est transformé au cours des dernières années.
Auparavant un laboratoire pharmaceutique classique, il se concentre désormais sur la
recherche et le développement en matière d'immunothérapie. Il a récemment rencontré
de réels succès avec le Yervoy et le Nivolumab, deux médicaments contre les
mélanomes, et possède via un partenariat avec Innate Pharma une licence portant sur
un autre médicament prometteur, le lirilumab (veuillez vous reporter ci-dessous).
AstraZeneca a un médicament anti-PD-L1 en cours de développement (MEDI4736)
qui, en combinaison avec le Tremelimumab – un anticorps monoclonal anti-CTLA-4
avec une efficacité prouvée dans le traitement des mélanomes lors d'essais menés
par BMY – apparaît prometteur et devrait être finalisé en janvier 20179.
Innate Pharma est une pure petite capitalisation spécialisée dans les produits
d'immunothérapie. Elle met au point le lirilumab, un médicament prometteur pour le
traitement de la leucémie aigüe myéloïde – un cancer des globules blancs – et
susceptible de pouvoir traiter les tumeurs solides10.
4
L'interférence arn
L'interférence par ARN (ARNi) fait référence à différentes technologies utilisant les ARN –
les acides nucléiques qui jouent un rôle majeur dans la synthèse des protéines – et
permettant de faire « taire » de manière ciblée un gène défectueux ou un enchaînement
de gènes défectueux. En somme, il s'agit d'attaquer une maladie en « amont »,
contrairement à l'immunothérapie et à la thérapie génique qui tentent d'intervenir une
fois l'apparition des enzymes malades. En 2011, l'interférence ARN s'est vue offrir un
sérieux coup de fouet par les lancements du Kynamro, un traitement fondé sur l'ARNi
développé par Isis pour les maladies cardiovasculaires ; et du Patisiran d'Alnylam pour
le traitement de la polyneuropathie amyloïde familiale, une maladie rare et mortelle
caractérisée par des dépôts d'une protéine anormale appelée l'amylose et qui cause
des lésions au système nerveux.
Les entreprises mettent au point des médicaments destinés à traiter de multiples
infections comme le cancer, ainsi que les maladies cardiovasculaires, hépatiques,
métaboliques, rénales, hématologiques, virales, cutanées et oculaires. En raison de
l'aversion au risque et des incertitudes entourant ces technologies, les grands groupes
pharmaceutiques se sont montrés peu disposés à investir massivement dans ce secteur
et ont été nombreux à vendre « au rabais » leurs divisions consacrées à l'ARNi11. Les
sociétés biotechnologiques ont ainsi toutes les chances d'être les principales
bénéficiaires dans ce secteur.
■
■
L'impression 3D
« L'impression 3D est aujourd'hui utilisée pour
fabriquer des implants sur mesure et, dans
20 ans, le Saint Graal serait de les voir réussir
à imprimer de vrais organes humains »
Hilary Natoff,
Gérante de portefeuille
5
Alnylam est le leader sur ce marché et vise à avoir 3 produits commercialisés et 10 en
essais cliniques d'ici 2020. La société a un partenariat avec Genyme (une filiale de
Sanofi), dans le cadre duquel cette dernière a le droit de commercialiser en dehors de
l'Amérique du Nord et de l'Europe tout le portefeuille de médicaments en cours de
mise au point d'Alnylam pour le traitement des maladies génétiques rares12.
Isis est le leader des thérapies antisens, l'une des trois catégories de l'ARNi (les deux
autres étant les petits ARN interférents ou siRNA et les microARN ou miRNA). La société
a de nombreux programmes d'essais cliniques et précliniques (en partenariat ou pas)
dans les domaines des maladies orphelines, des maladies cardiovasculaires, des
maladies métaboliques, du cancer et des inflammations13. Le 10 février, elle a annoncé
avoir reçu la somme de 5 millions de dollars de son partenaire Biogen Idec dans le
cadre d'un accord de partenariat visant à développer des médicaments pour le
traitement des troubles neurologiques.
L'impression d'organes humains semble venir tout droit d'un roman de science-fiction,
mais la technologie de fabrication additive a un rôle de plus en plus majeur à jouer
dans la médecine. Les chirurgiens utilisent l'impression tridimensionnelle pour créer
des reproductions exactes des organes des patients sur lesquels ils peuvent ensuite
procéder à des interventions chirurgicales. Cela permet de minimiser
considérablement le risque de complications pendant l'opération et de réduire le
temps de l'intervention elle-même.
Les appareils médicaux, tels que les prothèses de hanche et les implants spinaux, les
appareils orthodontiques (Invisalign) et les aides auditives, sont le premier domaine
d'utilisation de l'impression 3D. Organovo est une société spécialisée dans l’impression
3D de tissus biologiques qui a pour objectif de produire des tissus cellulaires et de les
proposer aux laboratoires pharmaceutiques et autres laboratoires de recherche
nécessitant de faire des tests sur des tissus humains. Elle a créé la première
imprimante biologique 3D en 2010 et a réussi à « imprimer » des vaisseaux sanguins et
des tissus cardiaques fonctionnels à partir de cellules de poulet. Les imprimantes pour
les appareils médicaux coûtent à l'heure actuelle entre 250 et 500 000 dollars et sont
utilisées pour les traitements à faible volume et forte valeur ajoutée. Mais, à l'instar de
toutes les nouvelles technologies, les coûts diminuent rapidement et il n'est pas
inconcevable que les imprimantes 3D médicales deviennent prochainement monnaie
courante.
Épisode 18 : L'innovation, source de performances positives à long terme dans la santé
Conclusion
En raison de la forte différenciation qui existe entre les judicieux et les autres, les
investissements dans la R&D et la biotechnologie tendent à donner des résultats
binaires : soit ils sont extrêmement rentables, soit ils réduisent à néant les capitaux
investis. C'est d'ailleurs ce que corrobore l'analyse des taux de rentabilité interne
(CFROI) moyens au sein du secteur : d'un côté, les sociétés biotechnologiques dégagent
une rentabilité négative et, de l'autre, de nombreux groupes enregistrent
d'exceptionnels taux de rentabilité (graphique 7). D'où l'extrême importance d'une
recherche approfondie et minutieuse pour les investisseurs désireux de surfer avec
succès sur la vague d'innovations actuelle dont est le témoin le secteur de la santé.
Taux de rentabilité interne moyens dans différents segments de la santé
Biotechnologie
-3,0
Dispositifs et services des sciences de la vie
8,5
Pharmacie
8,0
Technologies de la santé
9,3
11,0
Fournisseurs & services de soins de santé
9,0
Equipements & services de santé
-5
0
5
10
15
Graphique 7. Source : Crédit Suisse, HOLT Global Industry CFROI Performance Handbook, février 2013.
Nombre de sociétés observées : équipements & services de santé : 3 165 ; fournisseurs & services : 2 891 ;
technologies de la santé : 275 ; biotechnologie : 2 655 ; pharmacie : 3 812 ; sciences de la vie : 782
Références
1. The Lifetime Distribution of Health Care Costs’ Health Services Research, June 2004
2. http://www.broadinstitute.org/education/glossary/genomeIbid.
3. http://www.investopedia.com/articles/general/022814/pharmaceutical-vs-biotech-investing-itworth-risk.asp
4. Fidelity Worldwide Investment, note de recherche, 09.01.2015
5. http://blogs.wsj.com/cio/2015/02/03/j-craig-venters-new-startup-is-hacking-life/
6. ‘Riding High, Biotech Firms Remain Wary’, NYT, 18.01.2015
7. Jefferies Franchise Note, Biotechnology, 01.04.2014
8. MarketWatch: ‘Companies Chasing Gold Nugget of Immuno-Oncology Like Never Before’,
26.06.2014
9. Jefferies, 01.04.2014
10. http://innate-pharma.com/en/product-pipeline/iph2201-first-class-anti-nkg2a-mab
11. Jefferies, 01.04.2014
12. http://www.alnylam.com/our-approach/about-alnylam/
13. Jefferies, 01.04.2014
6
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