Les atteintes hépatiques liées aux médicaments

Céline Villier
Centre de Pharmacovigilance de Grenoble
Epidémiologie des hépatites
médicamenteuses

14 cas pour 100 000 habitants par an
 12% hospitalisation
 6% décès
Chez les sujet âgés de plus de 60 ans, présentant une anomalie du
bilan hépatique, l’atteinte est liée au médicament dans 50% des cas
 Hépatites fulminantes médicamenteuses : environ 500 cas par an en
France.
 « Mésaventures » au paracétamol à doses thérapeutiques (incidence
en augmentation dans les pays développés)

 Banalisation de la consommation
 Association à l’alcool (binge drinking)
 Inducteurs enzymatiques, dénutrition, insuffisance rénale


On connaît environ 1000 principes actifs « hépatotoxiques ».
Dans les RCP, la fréquence de survenue classique se situe entre
1/10000 et 1/100000
 Les essais cliniques incluent 3000 patients au mieux -> détection des fréquences
>1/1000

La toxicité hépatique est la 1ère cause de retrait des médicaments du
marché.
Clinique et biologie


Asymptomatique
Pauci-symptomatique
 Nausées, vomissement
 Diarrhée
 Douleur hypocondre droit



Ictère
Asterixis et encephalopathie
Diagnostic essentiellement biologique
 Cytolyse : transaminases
 Cholestase
○ PAL >> GGT
○ Bilirubine totale
Les grands types d’atteinte

Mécanisme
 Immuno-allergique : Principe actif ou métabolite allergisant
 Toxique : principe actif ou métabolite réactif

Lieu de l’atteinte
 Cytolyse
 Cholestase
○ Intrahépatique
○ Extrahépatique
 Vasculaire
○ Peliose
○ Sus-hépatique
 Infiltrats
○ Stéatose
○ Granulomes

La présentation des hépatopathies médicamenteuses recouvre
l’ensemble du spectre des pathologies hépatobiliaires aiguës et
chroniques connues
Une idée fausse…trop répandue

La conclusion va dépendre du moment
où le rapport est calculé !
Cytolyse

Mécanisme toxique direct sur l’hépatocyte = fréquent





Statines (10 à 50% des patients, effet moindre de la rosuva)
Azolés
Pyrazinamide, rifabutine, rifampicine+ isoniazide
Isoniazide (chez les acetyleurs lents)
Mécanisme immunoallergique = rare, imprévisible




Sulfamides, allopurinol, FQ
Pyrazinamide
Carbamazépine, phénytoïne (époxydes réactifs)
On peut conclure sur un mécanisme immuno-allergique si
présence d’hyperéosinophilie, éruption cutanée associée, infiltrat
lymphocytaire, éosinophile, neutrophile à la biopsie
○ Cas particulier des DRESS avec cytolyse

Possibilité d’œdème lésionnel -> compression des voies
biliaires intra-hépatiques -> possibilité d’une cholestase dans
un 2ème temps
Cytolyse – Diagnostic
différentiel

Hépatites virales A, B, C, D, EBV, CMV, HIV, et
surtout hépatite E
 D’autant plus que le sujet est jeune







Bactériennes : mycobactéries…
Auto-immunes : CBP
Maladie de Wilson
Cancéreuses : Kaposi, lymphomes, carcinome
Vasculaires / Thrombotiques
Génétiques : déficit en alpha-1 antitrypsine,
hémochromatose
Bas débit cardiaque
 Clinique évocatrice
 IR concommittante
Cytolyse régression
Amorce de descente des enzymes
rapide en qq jours si mécanisme
immuno-allergique
 Régression complète en 3-4 semaines
 Eventuellement plus si cholestase
associée
 Sauf si médicament à ½ vie longue

 Amiodarone
 Mefloquine
Cholestase


Obstacle intrahépatique ou extrahépatique
Différents types d’atteinte
 Immuno-allergique
○ Réaction oedémateuse / inflammatoire au niveau de l’épithelium
des voies biliaires => Ductopénie (Vanishing Bile Duct
Syndrome)
 Anomalies des transporteurs
○ Inhibition de la BSEP : rifampicine, ciclosporine , rifamycine,
bosentan, troglitazone, erythromycine, glibenclamide
○ Inhibition MRP2 : ciclosporine
○ Mutation MDR3 : cholestase aux oestrogènes
 Obstacle médicamenteux
○ Sludge vésiculaire liés à la précipitation de sels calciques de
ceftriaxone

Accumulation d’acides biliaires
 Cytotoxicité –> Possibilité de cytolyse dans un 2ème temps
Cholestase –diagnostic
différentiel

Cholestase post-opératoire
 Production accrue de bilirubine = hémolyse
 Cytokines inflammatoires qui inhibent le transport
biliaire
 Obstruction des VB extra hépatiques
 Souvent après intervention longue avec transfusion ou
CEC
 Ictère à J2 avec maxi à J10, régression en 2 à 3
semaines

Obstacle sur les voies biliaires (tumeur calcul)
Cholestase régression

Régression à l’arrêt du traitement plus
longue que la régression d’une cytolyse
 Habituellement en 6 semaines
 Sauf si médicament à ½ vie longue

En cas de ductopénie, l’élévation des
PAL peut durer jusqu’à 6 mois après
l’arrêt du traitement (temps de
réparation des voies biliaires
intrahépatiques)
Stéatose (1)

Dysfonction mitochondriale -> anomalie de la beta-oxydation
 De nombreux médicaments, ou leur métabolites, forment des esters du
coenzyme A (CoA), et séquestrent ainsi le CoA, qui ne alors peut plus
assurer l’oxydation des substrats endogènes
○
Syndrome de Reye et salicylés
○ Valproate
 Analogues nucléosidiques de incorporation dans l’ADN mitochondrial
(ddC, d4T, AZT, ddI)
 Accumulation dans les mitochondries
○
Amiodarone (+ association dans les lysosymes->phospholipidose)
○ Nutriton parentérale
○ Nifédipine, diltiazem, tamoxifène
 Majoration par l’alcool

Syndrome dysmétabolique induit
 Neuroleptiques
 Corticothérapie
 Inhibiteurs de calcineurine
 Rétinoïdes

Inconnu : MTX
Stéatose (2)

Clinique et paraclinique :
 Elévation des transaminase inexistante ou modérée
 Elévation de GGT
 Acidose lactique +/- ammoniémie dans les formes sévères
 Surtout visible à l’écho
 Surtout hépatomégalie
 Evolution : 15% à 50% des stéatoses évolueront vers une
stéato-fibrose, 7% à 16% vers une cirrhose

Diagnostic différentiel
 Obésité
 Diabète mal contrôlé
 Hypertriglycéridémie
 Alcool
 Hépatite C
Hépatiques granulomateuses
30 % des granulomatoses hépatiques sont
médicamenteuses
 En général, il s’agit d’une forme évoluée d’une hépatite
d’hypersensibilité de type 4

 allopurinol, pénicillines, sulfamides, quinidine, diltiazem

Accumulation
 Laxatifs huileux

Diagnostic différentiel





Sarcoïdose
Mycobactéries
Brucellose
Cirrhose biliaire primitive
Shistosomiase
Hépatites auto-immunes
Généralement non médicamenteuses
Association à des auto-Ac généralement fortuite
Parfois induction d‘AC anti-noyau, d‘AC anti-muscles lisses et
moins souvent d‘AC anti-microsomes de type 1 (anti LKM1) et
anti-cytosol
 Quelques médicaments peuvent induire des hépatites avec
auto-AC



 Dihydralazine (AC anti CYP1A2)
 Diclofenac (Anti-CYP 3A4 et anti-UGTs)
 Halothane (Anti-CYP 2E1 et anti-UGTs)
 Phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine (Anti-CYP 3A1)
 Minocycline
 Nitrofurantoïne
 Rifampicine
 Statines
 Ibuprofene
Tumeurs hépatiques
Généralement pas médicamenteuses
 Adenome avec oestrogènes
 Angiosarcome avec la testostérone et
dérivés

Elévation enzymatiques sans
atteinte du parenchyme

Elévation de GGT avec les inducteurs
enzymatiques
 carbamazepine, fosphenytoine, oxcarbazepine,
phenobarbital, phenytoine, primidone
 efavirenz, nevirapine
 rifabutine, rifampicine

Doit être interprété comme un marqueur de
l’imprégnation
En pratique (1)

Ne pas stopper tous les médicaments
simultanément
 On peut prendre le temps de faire des arrêts étagés pour






identifier le coupable
S’orienter vers les derniers médicaments introduits
Vers les hépatotoxiques notoires
Quand on n’a aucun coupable idéal, stopper les
médicaments les moins utiles
Se donner 1 bonne semaine entre chaque arrêt de
traitement pour apprécier les mouvements enzymatiques
… sauf dans les hépatites fulminantes
Si tous les médicaments ont été stoppés ensemble
 Réintroduction progressive des médicaments les plus utile
et les moins suspects
En pratique (2)

Atteinte immuno-allergique
 On ne réintroduit pas
 Très peu de données sur les réactions
croisées
 Pas de testing allergologique possible

Atteinte toxique
 On peut réintroduire à dose plus faible
 Sous surveillance des enzymes
N’oubliez pas la déclaration
[email protected]
 [email protected]
 Tel : 04 76 76 51 45
 Fax : 04 76 76 56 55
 Tous le canaux sont possibles, à vous
de choisir
 Fiche ou pas fiche, à vous de choisir

N’oubliez pas de donner des
nouvelles a posteriori

La conclusion sur les hépatopathies
médicamenteuses n’est jamais
immédiate
 Diagnostic différentiel
○ Hépatite E ?
○ Bilan AI ?
○ IRM voies bilaires ?
 Evolution enzymatique à l’arrêt
○ Bilan hépatiques faits en ambulatoire ?
Céline Villier
Centre de Pharmacovigilance de Grenoble
Définition de l’IH

Diagnostic biologique
 Taux de prothrombine < 50%
 Facteur 5 < 50%

Parfois diagnostic clinique :
 Syndrome hémorragique
 Encéphalopathie
 Score semiquantitatif de Child Pugh

IH des hépatites aiguës ≠ IH des cirrhoses
 Transaminases > 10N en cas d’atteinte aiguë
 Transaminases normales en cas de cirrhose
 Angiomes stellaires, erythrose palmaire , hypocratisme digital, ongles
blancs en cas d’atteinte chronique

Absence de corrélation entre les tests biologiques et la
modification de pharmacocinétique des médicaments - >
Difficultés d’adaptation posologique
Conséquences de l’IH

Modifications pharmacocinétiques
 Distribution du médicament
○ Hypoalbuminémie -> élévation de la fraction libre
○ 3ème compartiment en cas d’ascite
 Métabolisation hépatique
○ Phase 1 : oxydation
 Diminution de la métabolisation par les CYP
○ Phase 2 : conjugaison
 La glucuroconjugaison est peu impactée
 Elimination
○ Accumulation par altération du transport biliaire :
ciclosporine
○ IR surajoutée en cas de syndrome hépato-rénal

Modification pharmacodynamiques
○ Sensibilité accrue aux AINS
○ Sensibilité accrue aux morphiniques
Paramètres d’adaptation


Liaison aux protéines plasmatiques
Coefficient d’extraction hépatique
 C’est le principal critère permettant d’asseoir
l’adaptation posologique
 N’est pas connu pour l’ensemble des médicaments +++
 L’extraction hépatique lorsqu’elle est élevée, dépend de
l’approvisionnement en amont. C’est-à dire que les
médicaments à fort coefficient d’extraction s’accumulent
en cas d’IH et d’autant plus qu’il y a une diminution du
débit sanguin hépatique
○ Si bas débit cardiaque
○ Si colatérales dans la cirrhose
Médicaments à haut coefficient
d’extraction hépatique (>60%)

Médicaments « débits-dépendants » car
clairance hépatique = débit sanguin
hépatique
 PK influencé en cas de shunt
Biodisponibilité généralement >40%
 Diminuer la dose de départ et la dose
d’entretien

 En fonction de la biodisponibilité orale
○ Si biodispo de 30% : Dajustée : Dose normalex0,3
Médicaments concernés




















Analgesics Morphine (0.76), pentazocine (0.8), propoxyphene (n/a)
Anthelmintics Praziquantel (n/a)
Antianginal agents Isosorbide dinitrate (0.78), nitroglycerine (≈1)
Anticholinesterases Tacrine (n/a)
Antidepressants Dibenzepin (0.75), doxepin (0.72), imipramine (0.61), mianserin (0.67),
sertraline (≈1), trimipramine
(0.67), venlafaxine (0.73)
Antihistamines Promethazine (0.76)
Antihyperlipidemic drugs Fluvastatin (0.71), lovastatin (0.95)
Antimigraine agents Sumatriptan (0.82)
Antineoplastic and Ciclosporin (0.72), fluorouracil (0.71), idarubicin (≈1), mercaptopurine (0.80),
sirolimus (n/a), tacrolimus
immunosuppressive agents (0.75), vinorelbine (n/a)
Antiparkinson drugs Bromocriptine (0.60), levodopa (n/a), selegiline (≈1), biperiden (n/a)
Antipsychotics Chlorpromazine (0.68), chlorprothixene (n/a), flupentixol (n/a), quetiapine (0.91),
perphenazine (0.8),
sulpiride (n/a)
β-adrenoceptor antagonists Labetalol (0.67), metoprolol (0.67), propranolol (0.75)
Calcium channel antagonists Nicardipine (0.82), nisoldipine (0.96), verapamil (0.90)
Hypnosedatives, antianxiety Buspirone (0.96), clomethiazole (0.9), midazolam (0.62), zaleplon
(0.73)
drugs
Phosphodiesterase inhibitors Sildenafil (0.62)
Prokinetic drugs Cisapride (0.65)
Médicaments à extraction
intermédiaire (entre 30 et 60%)

PK parfois influencée en cas de shunt
 Si biodispo >40%, peu d’impact
Démarrer à dose réduite et réduire la dose
d’entretien
 De combien ?

 Si le médicament est conjugué : adaptation peu
probablement nécessaire
 Si métabolisé par CYP
○ Child Pugh A : -50%
○ Child Pugh B : -25%
○ Adaptation en fonction de la clinique
Médicaments concernés


















Analgesics Codeine (0.52), pethidine (meperidine) [0.52]
Antiarrhythmics and Amiodarone (0.54), lidocaine (0.4)
anaesthetic agents
Antibacterial drugs Ciprofloxacin (0.4), erythromycin (0.38)
Antidepressants Amitriptyline (0.6), clomipramine (0.5), mirtazapine (0.43), nortriptyline (0.34),
paroxetine (0.38)
Antifungal agents Itraconazole (0.4)
Antihyperlipidemic drugs Atorvastatin (0.55), pravastatin (0.32), simvastatin (0.35)
Antineoplastic and Azathioprine (0.4), etoposide (0.48)
immunosuppressive agents
Antiparkinson drugs Entacapone (0.48)
Antipsychotics Amisulpride (0.52), clozapine (0.45), fluphenazine (0.47), haloperidol (0.55),
olanzapine (0.4),
zuclopenthixol (0.51)
Antiulcer drugs Omeprazole (0.35), ranitidine (0.48)
β-adrenoceptor antagonists Carvedilol (0.41)
Calcium channel antagonists Diltiazem (0.55), felodipine (0.56), nifedipine (0.33)
Progestogens Medroxyprogesterone (0.55)
Prolactin inhibitors Lisuride (0.53)
Psychostimulants Methylphenidate (0.54)
Médicaments à faible extraction
hépatique (>30%) et à faible
fixation protéique (<90%)





Médicaments « enzyme-dépendants »
PK peu influencée en cas de shunt
Biodisponibilité >70%
Démarrer à dose normale et réduire la dose
d’entretien
De combien ?
 Si le médicament est conjugué : adaptation peu
probablement nécessaire
 Si métabolisé par CYP
○ Child Pugh A : -50%
○ Child Pugh B : -25%
○ Adaptation en fonction de la clinique
Médicaments concernés

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

Analgesics Paracetamol (acetaminophen)
Antibacterial drugs Doxycycline, metronidazole
Antidepressants Citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, moclobemide
Antiemetics Metoclopramide
Antiepileptics Carbamazepine, ethosuximide, lamotrigine,
levetiracetam, phenobarbital, primidone, topiramate
Antihistamines Diphenhydramine
Antineoplastic and Cyclophosphamide, hydroxycarbamide
(hydroxyurea), letrozole, melphalan, temozolomide
immunosuppressive agents
Antiparkinson drugs Pramipexole
Antipsychotics Risperidone
Benzodiazepines Alprazolam, bromazepam, clobazam, flunitrazepam,
flurazepam, nitrazepam, triazolam
Bronchodilators Theophylline
Corticosteroids Methylprednisone, prednisone
Tuberculostatic drugs Isoniazid
Other hypnotics and sedatives Methaqualone, zopiclone
Médicaments à faible extraction
hépatique (>30%) et à forte
fixation protéique (>90%)
Médicaments globalement enzymes
dépendants
 PK peu influencée en cas de shunt
 Difficultés à prévoir ce qui va se passer
(surdosage ou sous-dosage)
 Dosages plasmatiques recommandés

 Mais pas disponibles pour tous les
médicaments
 Surveillance clinique
Médicaments concernés

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
Analgesics Methadone
Antiandrogens Cyproterone
Antibacterial drugs Ceftriaxone, clarithromycin, clindamycin
Anticoagulants Phenprocoumon
Antidepressants Maprotiline, trazodone
Antidiabetic drugs Glipizide, tolbutamide
Antiepileptics Phenytoin, tiagabine, valproic acid
Antiestrogens Tamoxifen, toremifene
Antihyperlipidemic drugs Clofibrate, gemfibrozil
Antineoplastic and Chlorambucil, mycophenolate mofetil
Immunosuppressive agents
Antiparkinson drugs Sertindole
Antipsychotics Tolcapone
Antiulcer drugs Lansoprazole
Benzodiazepines Chlordiazepoxide, diazepam, lorazepam, oxazepam,
temazepam
Corticosteroids Prednisolone
Tuberculostatic drugs Rifampicin (rifampin)
Other hypnotics and sedatives Zolpidem
Diminution des effets de
médicaments
Azathioprine par diminution de la
formation de la 6-mercaptopurine
 Résistance à l’insuline
 Résistance aux diurétiques
 Diminution de l’efficacité de la
vaccination contre HBV
 Diminution de l’absorption des vitamines
liposolubles en cas de cholestase
prolongée

En pratique
Theriaque :
 3600 spécialités contre-indiquées en
cas d’IH

 Beaucoup par manque d’étude

137 spécialités contre-indiquées en cas
d’encéphalopathie hépatique
 Propranolol / pindolol
 Furosémide / Hydrochlorothiazide
 Cicletanine