REFERENTIEL Ttt ENTRETIEN LA RHEMAP

Réseau d’HEMAtologie Pédiatrique
FEDERATION RHEOP
TRAITEMENT D’ENTRETIEN AU
COURS DES LEUCEMIES AIGUES
LYMPHOBLASTIQUES
REFERENTIEL RHEMAP
Novembre 2004
1
Ont participé à l'élaboration de ce référentiel :
Monsieur le Docteur Hervé CHAMBOST
Service d'Hématologie Pédiatrique
HOPITAL TIMONE ENFANTS, MARSEILLE (13005)
Madame le Docteur Catherine CURTILLET
Service d'Hématologie Pédiatrique
HOPITAL TIMONE ENFANTS, MARSEILLE (13005)
Monsieur le Docteur Eric DORE
Service d'Hématologie Pédiatrique
HOPITAL TIMONE ENFANTS, MARSEILLE (13005)
Monsieur le Professeur Gérard MICHEL
Service d'Hématologie Pédiatrique
HOPITAL TIMONE ENFANTS, MARSEILLE (13005)
Madame le Docteur Padshima MOSSLER
Service d'Hématologie Pédiatrique
HOPITAL TIMONE ENFANTS, MARSEILLE (13005)
Madame le Docteur Angélique ROME
Service d'Hématologie Pédiatrique
HOPITAL TIMONE ENFANTS, MARSEILLE (13005)
Madame le Docteur Isabelle THURET
Service d'Hématologie Pédiatrique
HOPITAL TIMONE ENFANTS, MARSEILLE (13005)
2
SOMMAIRE
I – INTRODUCTION ........................................................p.4
II – DONNEES GENERALES ...........................................p.4
1. Les leucémies aiguës
Lymphoblastiques ....................................p.4
a. Présentation clinique ...........................p.5
b. Examens complémentaires ..................p.6
2. Les différentes phases du
traitement d'une leucémie aiguë
lymphoblastique de l'enfant...................p.7
III – BUTS DU TRAITEMENT D'ENTRETIEN ...............p.10
IV – LE TRAITEMENT D'ENTRETIEN SELON
LES MODALITES DES PROTOCOLES
FRALLE 2000-A ET FRALLE 2000-BT ................p.11
1. Description Générale du
protocole FRALLE 2000 .........................p.11
2. Le traitement d’entretien........................p.12
a. Objectif du traitement d’entretien .......p.12
b. Surveillance..........................................p.12
c. Descriptions des modifications
des posologies ......................................p.13
3. Traitements associés................................p.14
a. Prévention des infections
opportunistes à Peumocystis Carinii .....p.14
b. Traitement de la varicelle.....................p.14
4. Vaccination des enfants traités
pour LAL .....................................................p.14
V – CONCLUSION ............................................................p.16
VI – RESUME .....................................................................p.17
VII – BIBLIOGRAPHIE......................................................p.18
VIII – ANNEXES DE 1 A 3 ...................................................p.20
3
I - INTRODUCTION
Le traitement d'entretien est une phase importante du traitement des
leucémies aiguës lymphoblastiques. Son but est d'éradiquer la maladie
résiduelle.
Il a été démontré que la qualité de cette étape de la prise en charge a une
influence sur le taux des rechutes et finalement la survie des enfants.
Le but de ce référentiel est d'homogénéiser la prise en charge des patients
pendant cette phase de traitement, entre les médecins traitants exerçant en
milieu libéral et les médecins du service hospitalier référent, par
l'intermédiaire du Réseau d'HEMAtologie Pédiatrique (RHEMAP).
En effet, une partie importante de la prise en charge de cette phase de
traitement sera réalisée par le médecin traitant. Ce dernier, désigné par les
parents, est impliqué dans le réseau, après une formation complète sur la
maladie de l'enfant.
Avec l'approbation des médecins traitants ayant déjà reçu une formation
spécifique sur cette hémopathie maligne, les patients auront une visite
mensuelle avec leur médecin traitant référent, et trimestrielle avec un médecin
du centre référent.
Le retour à l'école de ces enfants étant rendu possible durant cette phase de
traitement, leur qualité de vie s’en trouvera améliorée grâce à cette prise en
charge de proximité.
II - DONNEES GENERALES
1. Les leucémies aiguës lymphoblastiques :
Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des proliférations clonales
développées à partir d'une cellule lymphoïde bloquée à un stade précoce de sa
différenciation.
Il s'agit du cancer le plus fréquent chez l'enfant, représentant environ 30% de
toutes les maladies malignes pédiatriques.
L'analyse initiale doit intégrer des critères cliniques, cytologiques,
immunologiques, cytogénétiques et moléculaires, afin de caractériser au mieux
la maladie et de définir des critères pronostiques indispensables à la prise en
charge thérapeutique.
4
a. Présentation clinique :
Le début peut être brutal ou remonter à plusieurs mois dans les formes
lentement évolutives. Le tableau clinique résulte de l'insuffisance médullaire et
de l'infiltration blastique. Il peut associer (1) :
Des signes généraux : altération de l'état général, fièvre qui peut être, soit
spécifique et cédant sous chimiothérapie, soit liée à une infection chez un
patient neutropénique.
Des douleurs osseuses (20 à 40% des cas) : particulièrement localisées sur
les os longs, elles peuvent ressembler à des douleurs articulaires et égarer le
diagnostic dans le sens d’une polyarthrite.
Des manifestations liées aux cytopénies :
- anémie : qui peut être profonde dans les formes lentement évolutives.
Elle est généralement bien tolérée car de constitution progressive. L’asthénie
est cependant un des signes les plus fréquents de la maladie.
- fièvre d'origine infectieuse : surtout si la neutropénie est inférieure à
500/mm3. Parmi les infections révélatrices, les angines ulcéronécrosantes sont
classiques.
- syndrome hémorragique : le plus souvent uniquement cutanéomuqueux : purpura pétéchial, ecchymoses, épistaxis et gingivorragie. Les
hémorragies viscérales ou cérébroméningées sont rares en l'absence de CIVD
(coagulation intra-vasculaire disséminée) et/ou de leucostase associée.
L'existence de bulles hémorragiques buccales et d'hémorragie au fond d'œil
sont des critères de gravité.
Un syndrome tumoral : plus souvent important dans les LAL T qui ont
volontiers une présentation lymphomateuse :
- adénopathies superficielles (50 à 70% des cas) : symétriques, fermes,
indolores, mobiles, touchant toutes les aires ganglionnaires mais en particulier
cervicales.
- adénopathies profondes : abdominales et médiastinales. Ces dernières,
mises en évidence par la radiographie du thorax, sont, en fait, une localisation
thymique de la maladie. Un gros médiastin peut être responsable d'un
syndrome cave supérieur et, surtout, d'une détresse respiratoire par
compression, mettant en jeu le pronostic vital. Il est associé à une LAL T dans
plus de 95% des cas.
- splénomégalie (60% des cas).
- hépatomégalie (50% des cas).
5
Un syndrome de leucostase : qui peut s'observer dans les formes très
leucocytaires avec :
- leucostase pulmonaire : détresse respiratoire avec hypoxie, et, à la
radiographie du thorax, un aspect de pneumopathie alvéolo-interstitielle.
- leucostase cérébrale : avec des troubles de la conscience et parfois des
signes de localisation. La complication la plus redoutable est l'hémorragie
cérébrale.
Une CIVD : elle est observée dans les formes très hyperleucocytaires, souvent
majorée dans les premières heures suivant le début de la thérapeutique,
s'intégrant dans le syndrome de lyse tumorale.
Des atteintes extra-hématologiques inaugurales :
- envahissement du système nerveux central (SNC) : il est plus souvent
observé en cas d'âge inférieur à un an, d'hyperleucocytose, d'immunophénotype T, de translocation (9;22).
- atteinte testiculaire (1 à 2% des garçons) : elle se traduit par de gros
testicules fermes, non douloureux.
b. Examens complémentaires :
Hémogramme : il montre typiquement une atteinte des trois lignées, avec
une anémie normocytaire normochrome non régénérative, une neutropénie et
une thrombopénie. Une blastose circulante s'y associe le plus souvent. La
nature leucémique de cellules jeunes circulantes n'est pas toujours facile à
affirmer sur un frottis sanguin. Certaines infections peuvent être trompeuses,
en particulier la mononucléose infectieuse.
Le chiffre de globules blancs est un élément pronostic majeur. On parle de
forme très hyperleucocytaire au-delà de 100 000 /mm3 ; ceci s'observe dans
environ 15% des cas, le plus souvent dans les LAL T.
Myélogramme : il est indispensable au diagnostic. Il est effectué le plus
souvent au niveau d'une épine iliaque postérieure ou antérieure. Chez le
nourrisson, on peut être amené à ponctionner la crête tibiale. La ponction
sternale est abandonnée.
Le prélèvement permet une analyse morphologique complétée par une étude
cytochimique (myéloperoxydase). Ces études sont systématiquement
complétées par une analyse immunophénotypique et cytogénétique des
cellules blastiques, ainsi que par une étude en biologie moléculaire.
Le myélogramme permet d'affirmer le diagnostic de LA en objectivant plus de
30% de blastes. Le plus souvent, la moelle est riche et montre 70 à 100% de
blastes alors que les autres lignées sont pauvres ou absentes.
6
La biopsie médullaire n'a pas d'indication en dehors des formes frontières
lymphome-leucémie et des cas où l'aspiration de la moelle est impossible.
Ponction lombaire : elle montre des blastes dans 5 à 10% des cas. L'atteinte
méningée est définie par l'existence de plus de 5 éléments/mm3 avec présence
de blastes, quel que soit le taux de ceux-ci. La présence de blastes retrouvés
après centrifugation ("cytospin") a la même signification, même si l'analyse
classique montre moins de 5 éléments/mm3 (2,3).
L'étude du LCR est indispensable et sera différée dans les situations où elle
peut être dangereuse (trouble de l’hémostase, grande hyperleucocytose).
Autres examens :
- Radiographie du thorax : elle recherche un gros médiastin, un
syndrome alvéolo-interstitiel (leucostase), des signes de pneumopathie
infectieuse.
- Etude de l'hémostase : avec recherche de CIVD (4,5), de complexes
solubles et de D-Dimères.
- Ionogramme et bilan phosphocalcique pour dépister une hypercalcémie, rare, ou une hyperkaliémie, une hypocalcémie, une hyperuricémie
secondaire à la lyse blastique (4,5).
- Bilan infectieux bactériologique et viral.
- Echographie abdominale : utile en particulier pour évaluer une
éventuelle infiltration blastique rénale suspectée cliniquement ou devant
l'absence de diurèse satisfaisante sous hyperhydratation et diurétiques.
- Echographie cardiaque : avant l'utilisation d'anthracyclines.
2. Les différentes phases du traitement d'une leucémie
aiguë lymphobastique :
Les principes généraux du traitement sont communs à la majorité des
protocoles (6-10).
La LAL est devenue une maladie curable dans plus de 2 cas sur 3 chez l'enfant,
grâce à un traitement reposant essentiellement sur une polychimiothérapie. La
meilleure définition des facteurs pronostiques et l'intensification des
protocoles de chimiothérapie, que permettent les progrès du "supportive care",
ont été à l'origine de l'amélioration importante du pronostic des LAL de
l'enfant. Le traitement ne se conçoit que dans le cadre d'une prise en charge
initiale par un service spécialisé, permettant le meilleur recueil des critères
diagnostiques et pronostiques initiaux, et d'un protocole multicentrique de
chimiothérapie régulièrement analysé.
7
INDUCTION :
Cette phase est précédée d'une préphase (J1-J7), comportant un traitement par
corticothérapie où l'on mesure, en fin de semaine, la cortico-sensibilité,
élément du pronostic particulièrement important dans les formes T.
Elle est destinée à obtenir la rémission complète. Elle dure de J8 à J29.
Actuellement, la plupart des protocoles utilisent une induction avec 4 drogues :
vincristine, prednisone, asparaginase et une anthracycline (daunorubicine ou
adriamycine). Pendant cette phase, un test de chimiosensibilité est effectué par
une nouvelle analyse du myélogramme au J21. La qualité de la réponse,
appréciée sur le pourcentage de blaste à cette date, est déterminante pour la
stratification ultérieure du traitement. Au terme de l’induction, le taux de
rémission complète est de 95 à 98%. Elle est définie par un examen clinique
normal, un hémogramme "normal" associant plus de 1000 PN/mm3 et plus de
100 000 plaquettes/mm3, un myélogramme avec moins de 5% de blastes dans
une moelle de richesse normale où toutes les lignées sont représentées.
CONSOLIDATION :
Cette phase dure 2 ou 3 mois.
Elle utilise des drogues différentes de l'induction pour éviter la sélection de
clones résistants. Sont utilisées dans cette phase les épipodophyllotoxines
(étoposide), le Méthotrexate à dose standard (25 mg/m2), intermédiaire (500
mg/m2) ou haute dose (1 à 8 g/m2), l'aracytine par voie sous cutanée ou
intraveineuse, la cyclophosphamide, et les antimétabolites comme la 6mercaptopurine ou la 6-thioguanine. L'asparaginase, à forte dose,
hebdomadaire et répétée longtemps, peut être également utilisée en
consolidation avec succès (10,11).
INTENSIFICATION :
Cette phase de chimiothérapie lourde utilise des chimiothérapies similaires à la
phase d'induction. Elle est réalisée 8 à 12 semaines après l'obtention de la
rémission complète et elle a un intérêt démontré, au moins dans les formes à
haut risque et les formes intermédiaires. Elle est adoptée dans de nombreux
protocoles (12).
LE TRAITEMENT D'ENTRETIEN :
Cf. infra
8
TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE DES
ATTEINTES NEUROMENINGEES :
Il est systématique. Le système nerveux central constitue un site sanctuaire
pour les cellules leucémiques du fait de l'existence d'une barrière hématoméningée s'opposant à la pénétration des chimiothérapies. Cette prophylaxie
se fait par (13-16) :
- Injections intra-thécales de chimiothérapies : c'est la prophylaxie de
référence.
- Méthotrexate haute dose (3 à 8 g/m2) : il est largement utilisé au titre
de prophylaxie des rechutes méningées ; il constitue également une
consolidation médullaire et une prévention des rechutes testiculaires.
-Irradiation de l'encéphale jusqu'à C2 : la dose habituelle est de 18 Gy.
L'irradiation prophylactique, du fait de sa toxicité non négligeable (syndrome
post-irradiation ; retard statural par déficit en hormone de croissance, puberté
précoce ; difficultés scolaires ; troubles de l'attention), est peu à peu retirée des
protocoles au profit des injections intra-thécales.
L'irradiation cérébrale garde néanmoins sa place lors d'atteinte initiale du SNC
ou dans les formes à très haut risque de rechute dans les méninges.
9
III - BUT DU TRAITEMENT D'ENTRETIEN
Le but du traitement d'entretien est d'éradiquer la maladie résiduelle. Il a été
démontré, par des techniques de biologie moléculaire, que des cellules
leucémiques peuvent rester détectables jusqu'à, au moins, 18 mois après
l'obtention de la rémission complète (17).
Il doit être continu et repose sur l'association de 2 drogues : la 6mercaptopurine (6-MP, Purinéthol®) quotidienne et le Méthotrexate®
hebdomadaire est donné per os, plus rarement IM ou IV.
On y associe ou non, selon les protocoles, des réinductions mensuelles
(vincristine et prednisone). D'autres protocoles utilisent en entretien des cures
séquentielles de Méthotrexate® IV à dose intermédiaire, de 6-mercaptopurine
IV (18) ou des réinductions lourdes (19).
La biodisponibilité du 6-mercaptopurine et son métabolisme sont variables. La
pharmacocinétique de ce médicament a un intérêt clinique démontré (20). En
pratique néanmoins, dans la plupart des protocoles, l'adaptation du traitement
se fait uniquement d'après les numérations et une étude cinétique n'est
envisagée que si les posologies de 6-MP nécessaires s'écartent des normes
habituelles.
L'intensité du traitement d'entretien est inversement corrélée au taux de
rechute. De nombreuses études, utilisant comme critères le chiffre moyen de
globules blancs ou des polynucléaires neutrophiles, la survenue d'au moins un
épisode de neutropénie inférieure à 500/mm3, l'intensité de la cytolyse
hépatique ou la posologie moyenne de 6-MP, démontrent que les enfants qui
ont le traitement d'entretien le plus intense ont une survie sans rechute
significativement supérieure (21-23). Les protocoles actuels cherchent à
maintenir les polynucléaires dans une fourchette relativement serrée (800 à
1500/mm3), dans le but d'améliorer la survie sans rechute.
En revanche, ceci expose à des complications infectieuses plus fréquentes :
septicémies en cas de neutropénie importante et viroses graves,
pneumopathies interstitielles en cas de grande lymphopénie associée (24). La
pneumopathie à Pneumocystis Carinii est systématiquement prévenue par le
Bactrim ou les aérosols de Pentacarinat pendant toute la durée du
traitement d’entretien.
10
IV - LE TRAITEMENT D'ENTRETIEN SELON LES
MODALITES DES PROTOCOLES FRALLE 2000-A
ET FRALLE 2000-BT :
1. Description générale du protocole FRALLE 2000
Le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant repose sur un
schéma thérapeutique bien défini, élaboré à partir des meilleurs traitements
connus. Les pédiatres hématologues impliqués dans le traitement des LAL se
réunissent régulièrement et rédigent un nouveau protocole qui tient compte
des résultats du protocole précédent ainsi que de l'ensemble des protocoles des
autres pays. Les protocoles FRALLE 2000-A et FRALLE 2000-BT sont des
protocoles multicentriques et sont le fruit de cette réflexion.
Le FRALLE 2000-A (Annexe 1) est un protocole de traitement des LAL de la
lignée B de risque standard de l'enfant de plus de 1 an et de moins de 10 ans.
On ne peut inclure dans ce protocole que les enfants atteints d’une LAL de
novo, de la lignée B, et n'ayant pas de critère de gravité et notamment une
leucocytose initiale à moins de 50 000/mm3. Ce protocole thérapeutique
comprend successivement une induction séquentielle, une consolidation, deux
intensifications séparées d’une interphase et un traitement d'entretien. La
prophylaxie méningée repose exclusivement sur des intrathécales. L'intensité
du traitement prend en compte la sensibilité initiale au traitement. Il n'y a pas
d'indication de greffe dans ce protocole, sauf en cas de chimiorésistance
avérée.
Le FRALLE 2000-BT (Annexes 2 et 3) est un protocole de traitement des
LAL de risque élevé. On peut inclure dans ce protocole soit les LAL de la lignée
T, soit les LAL de la lignée B mais présentant au moins un des critères suivant :
- Age ≥ 10 ans
- Atteinte du système nerveux central
- Leucocytose ≥ 50 000/mm3
- Présence d’une anomalie cytogénétique péjorative : t(9 ;22), d’une
t(4 ;11), ou d’une hypodiploïdie ≤ 44 au caryotype.
- Présence d’un transcrit bcr-abl ou mll-af4, équivalents moléculaires
respectifs des t(9 ;22) et t(4 ;11).
- Présence d’un réarrangement de mll pour les formes CD10-.
En fonction de la réponse initiale au traitement (cortico et chimiosensibilité) et
en fonction de l’étude cytogénétique, les groupes B et T du FRALLE 2000-BT
sont divisés en sous-groupes B1 ou T1 (sans facteur de mauvais pronostic
surajouté) et B2 ou T2 (avec facteur de mauvais pronostic surajouté).
11
2. Le traitement d'entretien
La durée du traitement d'entretien est de 18 mois pour les patients atteints
d’une leucémie aiguë lymphoblastique T (groupes T1 et T2), et de 24 mois pour
les patients atteints de LAL B (groupes A et B). Le traitement d’entretien
débute à la fin de l'intensification n°2 lorsque les polynucléaires neutrophiles
sont supérieurs à 1000/mm3 et les plaquettes supérieures à 100 000/mm3.
Le traitement d'entretien associe du Purinéthol® (6-mercaptopurine) à la
posologie de 75 mg/m2/jour sans arrêt pendant les réinductions, et du
Méthotrexate® à la posologie de 25 mg/m2/semaine. Les deux médicaments
sont donnés par voie orale. Le traitement d’entretien comporte également 12
réinductions mensuelles de vincristine/corticoïde à faire la première année.
Ces réinductions sont effectuées toutes les 4 semaines, à condition que les
polynucléaires soient supérieurs à 500/mm3 et les plaquettes supérieures à
100 000/mm3. La posologie de la vincristine est de 1,5 mg/m2/injection (sans
dépasser 2 mg) et la corticothérapie est de 40 mg/m2/jour per os pendant 7
jours (prednisone) ou 6 mg/m2/jour per os pendant 5 jours (dexamethasone).
Les réinductions mensuelles sont effectuées en hôpital de jour.
Cette phase de traitement comporte également une prophylaxie de l'atteinte
neuroméningée.
Dans les groupes 2000 A et 2000 B1 non irradiés, cette prévention repose sur
6 injections intrathécales de chimiothérapie à raison de une tous les 3 mois
mais à partir de la réinduction n°3.
Dans les groupes 2000 B2, T1 et T2, le nombre d’injections intrathécales en
cours de traitement d’entretien est de 3 en débutant à la réinduction n°3.
Quel que soit le groupe de traitement, si l’enfant est irradié sur le cerveau, il ne
reçoit plus d’injection intra-thécale après l’irradiation.
a. Objectifs du traitement d'entretien :
L'objectif est de maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles entre 800 et
1200/mm3, SANS lymphopénie inférieure à 500/mm3, SANS cytolyse
hépatique sévère (SGPT>10N).
b. Surveillance :
Elle se fait par la réalisation systématique, une fois par mois, d'une numération
formule sanguine (NFS) et du dosage des transaminases. La NFS doit être faite
avant une réinduction. C'est en effet à ce moment là que l'on s'attend à avoir
une cytopénie et une cytolyse maximale. La NFS sert, en effet, plus à équilibrer
le traitement d'entretien qu'à "autoriser" la réalisation de la réinduction
éventuelle, cette dernière étant peu aplasiante.
En pratique, une NFS est réalisée tous les 15 jours les 2 premiers mois du
traitement d'entretien afin d'équilibrer au mieux les posologies.
Une NFS doit être systématiquement recontrôlée en cas de fièvre ou de
problème clinique.
12
c. Description des modifications des posologies :
L’adaptation du traitement d’entretien dépend essentiellement du taux de
polynucléaires et des transaminases. Le but idéal est de parvenir à maintenir
un taux de polynucléaires compris entre 800 et 1200/mm3, sans cytolyse
hépatique. Le tableau suivant récapitule les modalités d’adaptation du
traitement d’entretien en fonction du taux de polynucléaires et des SGPT. Il est
parfois également nécessaire de tenir compte du taux de lymphocytes de telle
manière que le traitement soit provisoirement arrêté en cas de lymphopénie
profonde (lymphocytes < 500/mm3).
CRITERES D'AUGMENTATION DES POSOLOGIES :
Ces modifications ne doivent pas être trop fréquentes. En général, les
augmentations de traitement sont à décider après 2 mois d'observation avec un
traitement stable.
En cas d’excès de polynucléaires neutrophiles, les 2 médicaments
(Purinéthol® et Méthotrexate®) doivent être augmentés de 25% (en
l'absence de cytolyse importante).
La posologie maximale du Méthotrexate® est néanmoins fixée à 40 mg/m2.
Après que cette dose seuil ait été atteinte, le Purinéthol® sera augmenté seul.
CRITERES DE DIMINUTION DES POSOLOGIES :
Lorsque le taux de polynucléaires se situe entre 500 et 800/mm3 avec un taux
de transaminases normal, il n'y a pas lieu d'arrêter le traitement mais de
baisser les posologies du Purinéthol® et du Méthotrexate® d'1/3.
Pour une cytolyse entre 5 et 10N, on doit tenir compte de la tolérance clinique.
Si elle est bien tolérée par l'enfant (absence de douleurs abdominales, de
nausées, de vomissements,…), il n'y a pas lieu de modifier les posologies du
Méthotrexate®.
En cas d'arrêt d'un ou des deux médicaments, on reprendra le traitement avec
une posologie réduite d'1/3.
CRITERES D'ARRET DU TRAITEMENT :
Les critères d'arrêt du traitement sont : PNN < 500/mm3 ou SGPT >
10N ou Lymphocytes < 500/mm3.
Chaque fois que possible, cet arrêt ne devra pas dépasser 10 jours.
En cas de lymphopénie < 500/mm3, on arrête le traitement pendant une
semaine puis on reprend avec une posologie en diminuant le Purinéthol®
d'1/3. En cas d'installation secondaire d'une leucocytose trop importante et de
la persistance d'une lymphopénie limite, on pourra chercher à augmenter le
Méthotrexate® seul si la cytolyse hépatique le permet.
13
3. Traitements associés :
a. Prévention des infections opportunistes à
Pneumocystis Carinii :
Elle sera réalisée pendant toute la durée du traitement d'entretien. Elle est
réalisée par la prise de Bactrim®, 3 jours par semaine, à la posologie de 20 à
30 mg/kg, à distance de la prise de Méthotrexate® hebdomadaire.
Pour les enfants ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
(G6PD) ou en pyruvate-kinase, cette prévention sera assurée par des aérosols
de Pentacarinat® toutes les 3 semaines.
b. Traitement de la varicelle
La survenue d’une varicelle en cours de chimiothérapie, y compris dans la
phase d’entretien, nécessite son interruption provisoire et une hospitalisation
pour réalisation d’un traitement antiviral par acyclovir IV.
4. Vaccination des enfants traités pour LAL
La reprise du programme vaccinal n’est envisagée qu’après la fin du traitement
d’entretien.
14
TABLEAU RECAPITULATIF
SGPT
< 5N
SGPT
entre 5 et 10N
SGPT
> 10N
PNN
<500/mm3
ARRET
du traitement
(1 semaine)
ARRET
du traitement
(1 semaine)
ARRET
du
traitement
(1 semaine)
PNN
entre 500
et 800/mm3
- Ne pas arrêter le
traitement
- Baisser d'1/3 la
6-MP et MTX
- Baisser d'1/3 la 6-MP
et le MTX.
- Arrêter MTX si
«hépatite clinique».
ARRET
du
traitement
(1 semaine)
PNN
entre 800
et 1200/mm3
Ne pas modifier
le traitement
- Ne pas modifier
le traitement
- Diminuer le MTX d’1/3 si
«hépatite clinique»
ARRET
du
traitement
(1 semaine)
Augmenter d'1/4 la
6-MP et le MTX
- Ne pas modifier
le traitement
- Diminuer
le MTX d'1/3 si
«hépatite clinique»
ARRET
du
traitement
(1 semaine)
PNN
>1200/mm3
15
V - CONCLUSION
Les taux de succès thérapeutique augmentent dans les leucémies aiguës
lymphoblastiques depuis les années 60.
Actuellement, les taux de guérison (absence de manifestation de la maladie sur
au moins 10 ans) sont de 80% chez l'enfant et de 40% chez l'adulte.
Les possibilités actuelles, pour encore améliorer ses résultats, sont :
l'intensification des traitements antimitotiques et les greffes de cellules
souches hématopoïétiques.
L'objectif actuel de recherche est une meilleure compréhension de la
pathogénèse des leucémies et de ses mécanismes de résistance aux
chimiothérapies, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques, la
thérapeutique spécifique d'une anomalie et de ses conséquences
phénotypiques.
Le but du traitement d'entretien est d'éradiquer la maladie résiduelle. Il doit
être continu et repose sur l'association de deux médicaments : le Purinéthol®
(quotidien) et le Méthotrexate® (hebdomadaire).
L'objectif de ce traitement est d'améliorer la survie sans rechute.
Le fait de maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles bas expose à des
complications infectieuses plus fréquentes qu'autrefois.
Pendant toute la durée de cette phase, on continuera la prévention des
infections opportunistes, notamment du Pneumocystis Carinii, par la prise
régulière de Bactrim®, 25 mg/kg en une seule prise orale, 3 jours par semaine,
ou par aérosol de Pentacarinat® toutes les 3 semaines.
16
VI - RESUME :
Diagnostic
9 mois
24 mois
12 mois
Traitement
intensif
Entretien
Suivi
sanguin
et LCR
Hospitalisation
Collectivité
possible
Vaccins
12 mois
"Guérison"
Suivi
sanguin et
clinique
Suivi clinique
et dépistage
des séquelles
+/- Eviction
scolaire
17
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ANNEXES 1 A 3
SCHEMAS DU PROTOCOLE
FRALLE 2000
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Réseau d’HEMAtologie Pédiatrique
HOPITAL D’ENFANTS DE LA TIMONE
Service d’Hématologie Pédiatrique du Professeur Gérard MICHEL
Boulevard Jean-Moulin – 13385 MARSEILLE CEDEX 5
Téléphone : 04.91.38.67.76 – Télécopie : 04.91.38.49.89
Siège social de l’Association HEMAP PACA CORSE : 22, rue Montgrand 13006 MARSEILLE
Président : Docteur Francis SICARDI
SIRET : 452 049 653 00010 – APE : 851 C
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