proposition de these

PROPOSITION DE THESE
(2 pages maximum)
SIGLE ET NOM DU LABORATOIRE : INSERM UMRS-1153 – CENTRE DE RECCHERCHE EN EPIDEMIOLOGIE ET STATISTIQUES SORBONNE
PARIS CITE (CRESS)
NOM DE L’EQUIPE : EQUIPE 7- EPICEA : EPIDEMIOLOGIE DES CANCERS DE L’ENFANT ET DE L’ADOLESCENT
ADRESSE : HOPITAL PAUL BROUSSE, BATIMENT 15/16, 16 AVENUE PAUL VAILLANT COUTURIER, 94807, VILLEJUIF CEDEX
TITRE DE LA THESE : FACTEURS DE RISQUE ENVIRONNEMENTAUX ET GENETIQUES DES HEMOPATHIES MALIGNES DE L'ENFANT
DIRECTEUR DE THESE : JACQUELINE CLAVEL
CO-TUTELLE: NON
CO-ENCADRANT ÉVENTUEL: LAURENT ORSI
EQUIPE : EQUIPE 7 : EPIDEMIOLOGIE DES CANCERS DE L’ENFANT ET DE L’ADOLESCENT (EPICEA)
PRESENTATION DU SUJET
L’objectif de la thèse sera d’étudier le rôle des facteurs environnementaux et génétiques dans le risque d’hémopathie
maligne chez l’enfant.
Contexte
Les hémopathies malignes représentent plus de 40% des cancers survenant avant l’âge de 15 ans. Elles se développent
majoritairement à partir de précurseurs des lymphocytes à différents stades de leur maturation, ce qui constitue une
distribution très différente de celle des hémopathies malignes de l’adulte. En France, environ 470 cas de leucémie (dont
370 cas de leucémie aiguë lymphoblastiques (LAL) et 80 cas de leucémie aiguë myéloblastique (LAM)) et 200 cas de
lymphomes (dont 85 cas de lymphome de Hodgkin (LH) et 120 cas de lymphome non hodgkinien (LNH), près de la
moitié des LNH étant des lymphomes de Burkitt) sont diagnostiqués annuellement.
Les facteurs de risque bien établis des hémopathies malignes de l’enfant sont les radiations ionisantes à forte dose, les
trisomies 21 dans le cas des LAL et LAM, les déficits immunitaires innés ou acquis dans le cas des lymphomes, et
plusieurs maladies génétiques prédisposantes rares (ataxie télangiectasie, syndrome de Bloom, anémie de Fanconi,
syndrome de Li et Fraumeni, neurofibromatose de type 1). Les analyses pangénomiques (GWAS), très fécondes dans les
LAL de l’enfant, ont révélé plusieurs associations avec des allèles variants fréquents (MAF de 20 à 40%) des gènes
ARID5B, IKZF1 (IKAROS), CEBPE, CDKN2A, GATA3, qui s’avèrent impliqués dans l’hématopoïèse et la différenciation
lymphocytaire (1-6).
Les agrégations familiales de lymphomes de Hodgkin, de lymphomes non hodgkiniens et de leucémies ont été
rapportées dans la cohorte des naissances de Suède (7-9). Plusieurs études cas-témoins ont retrouvé un lien entre les
antécédents d’hémopathie maligne chez des apparentés du premier degré et le risque de leucémie (10-13) et de
lymphome de Hodgkin (14,15).
L’exposition aux pesticides prénatale ou pendant la petite enfance est l’un des facteurs les plus fréquemment associés
au risque de leucémie chez l’enfant, et a déjà donné lieu à des méta-analyses tant pour les usages domestiques (Tuner
2010 ; Vinson 2011 ; van Maele-Fabry 2011; Bailey 2015} que professionnels (16,17). L’association avec les lymphomes
chez l’enfant a été moins étudiée (14).
Objectif de la thèse :
L’objectif de la thèse est d’étudier le rôle de plusieurs polymorphismes génétiques, des antécédents familiaux,
d’expositions environnementales (pesticides notamment), et des interactions gène-environnement dans les leucémies
et les lymphomes de l’enfant.
Matériel et méthodes :
Les données utilisées proviennent de deux études cas-témoins nationales réalisées en population générale par l’équipe
EPICEA sur 2003-2004 (ESCALE) puis 2010-2011 (ESTELLE), et conçues pour pouvoir être analysées conjointement.
Les cas ont été identifiés et caractérisés grâce au Registre National des Cancers de l'Enfant (équipe EPICEA). Les témoins
ont été recrutés en population générale, selon une procédure qui assurait par quotas la même répartition d'âge et de
sexe que celle de l’ensemble des cas.
L’échantillon comporte 1509 cas de leucémie aiguë, 331 cas de lymphome de Hodgkin et 312 cas de lymphome non
hodgkinien et 3102 témoins. Une banque d'ADN a été constituée par prélèvement sanguin pour 80% des cas et par
prélèvement salivaire pour environ 60% des témoins et pour les parents des cas. Les génotypages de polymorphismes
candidats ont été réalisés sur les 2 études pour les LA et les témoins, et une étude GWAS avait été réalisée pour les cas
de LA et de lymphome de l’étude ESCALE.
Les données d’interview ont été recueillies auprès des mères au cours d'un entretien téléphonique standardisé
d'environ une heure mené par un enquêteur qualifié. Le questionnaire portait sur les caractéristiques
sociodémographiques, sur l’environnement de l’enfant et ses antécédents médicaux personnels et familiaux. Les
expositions parentales professionnelles et domestiques aux pesticides durant la période périnatale et durant la vie de
l’enfant ont été recueillies de manière détaillée.
L’analyse statistique s’assurera de l’homogénéité des résultats des 2 enquêtes. Les interactions gène-environnement
seront testées en approche cas-témoins, cas seul et trios. Les odds ratios et leurs intervalles de confiance à 95% seront
estimés à l’aide de modèles de régression logistique non conditionnelle incluant systématiquement l’âge, le sexe et
l’étude pour les approches cas-témoins et cas seul. Les analyses seront effectuées par sous-types histologiques et
cytogénétiques des leucémies et des lymphomes, afin de rechercher d’éventuelles spécificités.
Plan d’analyse
(1) Etude de la relation entre polymorphismes génétiques de prédisposition et hémopathies malignes – recherche
d’interactions avec la consommation paternelle de tabac préconceptionnelle, et avec les stimulations immunitaires
précoces et l’allaitement.
(2) Etude du rôle des antécédents familiaux de cancers et hémopathies malignes de l’enfant, analyse conjointe des
études ESCALE ESTELLE – lien avec les polymorphismes génétiques.
(3) Etude du rôle des expositions professionnelles des parents, et des expositions aux pesticides dans les hémopathies
malignes de l'enfant
Références
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PREREQUIS DEMANDE, FORMATION : M2 EPIDEMIOLOGIE
EXISTE-T-IL UN CANDIDAT POUR CETTE THESE
NOM DU CANDIDAT : THIBAUT CROCHET
CURSUS : MEDECIN
OUI
DEMANDE DE CONTRAT DOCTORAL DE L’ED
LE CANDIDAT SE PRESENTE-T-IL AU CONCOURS DE L’EHESP
DE LA FRM
FINANCEMENT DU SALAIRE DU DOCTORANT PAR UNE AUTRE RESSOURCE
SI OUI, LAQUELLE : CDI MINISTERE DE LA JUSTICE (60%ETP)
CONTACT POUR CE SUJET : DR JACQUELINE CLAVEL
EMAIL : [email protected]
TELEPHONE : 01.45.59.50.37
NON
OUI
OUI
OUI
NON
NON
NON
OUI
NON
SPECIALITE DE LA THESE
EPIDEMIOLOGIE (AVEC EVENTUELLEMENT MENTION CLINIQUE OU SOCIALE OU GENETIQUE
BIOSTATISTIQUE/BIOMATHEMATIQUE
INFORMATIQUE BIOMEDICALE (RECOUVRANT AUSSI L’IMAGERIE BIOMEDICALE ET LA BIOINFORMATIQUE)
RECHERCHE INFIRMIERE
PERFORMANCE DU SYSTEME DE SOINS
AIDE A LA DECISION (DONT COUT-EFFICACITE)
AUTRES (PRECISER) :……………………………………………………………………………………
VISA DU DIRECTEUR DE L’UNITE
AVIS FAVORABLE
SIGNATURE
Jacqueline CLAVEL, directrice d’Equipe,
par délégation du directeur de l’unité 1153 (CRESS)