Épidémiologie

Outils méthodologiques et astuces
pour la thèse de médecine
Les principes de base en épidémiologie
Juliana Ramiandrisoa, Interne de Santé Publique
Dr Laetitia Huiart, USM, CHU
Mais, quelle est la question??
Schéma d’étude
Classification
Etude non expérimentale
Etude expérimentale
Enquête d’observation
Avec TAS
Descriptive
Etiologique
Etudes de corrélation
Cohorte
Séries de cas
Cas-témoin
Transversale
…
Transversale
Sans TAS
Etudes descriptives
• Fréquence et répartition
Description de l’importance d’un problème
de santé
• Variations dans le temps
• Variations géographique
• Clusters ou aggrégats spatio-temporels
Evolution des transferts hors-Cilaos (primaires et
secondaires) sur la période 2004-2010
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Réseaux Sentinelles France
Source http://websenti.u707.jussieu.fr/sentiweb/
Enquêtes étiologiques
« les gens exposés à …sont plus atteints par…
que les non exposés à… »
ASSOCIATION
Cohorte ?
Cohorte
Début de l’étude
Inclusion des sujets
Recueil de l’information
Survenue de la
maladie
Temps
Exposition d’intérêt
Avantages
•
•
•
•
•
Principe simple et intuitif
Calcul des taux d’incidence et du RR
Respect de la temporalité
Peut étudier plusieurs maladies
Peut étudier un facteur d’exposition rare
Inconvénients
•
•
•
•
•
•
Taille de l’échantillon
Ne convient pas pour l’étude de maladies rares
Durée de l’étude+++ si période de latence +++
Coût et complexité de l’étude
Perdus de vue
Changement de l’exposition au cours du temps
Temps de latence
inclusion
évènement
exposition
période de latence
temps
Exemple : étude de Framingham
•
•
•
•
•
•
•
Ville du Massachusetts de 65.000 habitants
Cohorte de depuis 1948
Première génération : 5200 adultes suivis
En 1971: 5100 sujets de la 2nd génération et conjoints
Facteurs de risque de maladies cardiovasculaires
Plus de 1000 articles spécifiques
Tabac, HTA, diabète, sédentarité…
Cohortes en recherche clinique
• Attention à la durée d’observation et à la
fréquence de l’évènement étudié
• Certaines thématiques plus simples que
d’autres:
– Réanimation
– Obstétrique
– Pédiatrie
Analyse
Participants devenus
malades
Participants non-malades à
la fin de l’étude
Incidence
Exposés
Risque
Relatif
TEMPS
Non - Exposés
Incidence
Estimation du risque relatif
M+
M-
Total
E+
a
b
m1
E-
c
d
m2
Total
n1
n2
n
P(M+/E+) = a / m1
P(M+/E-) = c / m2
a / m1
RR 
c / m2
Interprétation du Risque Relatif
1
<1
>1
P(M+/E+) < P(M+/E-)
P(M+/E+) > P(M+/E-)
« facteur protecteur »
« facteur de risque »
P(M+/E+) = P(M+/E-)
pas d’effet / pas d’association
Sélection des
participants
Temps de participation
COHORTE PROSPECTIVE
« Deviendra-t-il malade? »
Début de l’étude par
l’investigateur
COHORTE HISTORIQUE
« Est-il devenu malade? »
Début
COHORTE MIXTE
Début
Même échantillon !!!
Cohorte historique ?
Raccourcissement de la durée de l’étude
(fonction du temps de latence)
MAIS
Plus difficile de retrouver tous les sujets qui
devant faire partie de l’échantillon!!
Recueil de l’information: exposition
• La plus précise et exacte possible
• Exposition :
– Nature
– Intensité
– Fréquence
– Durée
Préparer une étude de cohorte
• Quelle est la question?
• Définir le froupe d’individus
– Approprié pour répondre à la question?
– Tous « indemnes » de l’évènement étudié et tous
susceptible de l’avoir?
– Susceptible de fournir des variables de qualité?
• Exactes, reproductibles, sensibles?
– Follow-up possible? « les garder dans la cohorte »
– Validité externe satisfaisante?
• Durée de suivi? Suffisante?
• Evaluation de l’évènement
– En aveugle? Variable de qualité?
Cas-témoins ?
Principes des enquêtes cas-témoins
• Le sujets sont sélectionnés selon leur
statut vis-à-vis de la maladie
• On recherche alors une exposition
éventuelle au facteur de risque
• Toujours rétrospectives
Cas-témoins
Début
Inclusion
M
CAS
T
Exposition d’intérêt
recueil de l’exposition
TEMOINS
T
Exposition d’intérêt
recueil de l’exposition
Analyse cas-témoins
• Répartition de l’exposition
chez les cas et chez les
témoins
• Odds Ratio
FIXE
M+
M-
E+
a
b
E-
c
d
OR= ad/bc
OR = (a/c)/(b/d)
Mesure du risque
• Le calcul du risque relatif est interdit dans
une enquête cas-témoins car on ne
mesure pas des incidences : c’est
l’observateur qui fixe la proportion de
malades et de non-malades
• On calcule les fréquences d’exposition
chez les cas et chez les témoins
Interprétation de l’OR
• Pour une maladie rare, l’interprétation de
l’OR est la même que celle du RR
• La significativité de l’OR doit être
recherchée de la même manière
(intervalle de confiance à 95% de l’OR)
Définition et sélection des cas
•
•
•
•
•
Critères et méthodes diagnostics bien définis
Pathologie primitive ou secondaire?
Cas incidents ou prévalents?
Registre, hopitaux, cohorte?
Restriction générale age, sexe, CSP, lieu
d’habitation…
– Probabilité d’exposition, délai d’induction, condition
d’entretien…)
• Autres facteurs de risque (restriction,
exclusions…)
• Tous les cas éligibles vs un échantillon aléatoire
Définition et sélection des témoins !!
• NON ATTEINTS PAR LA PATHOLOGIE
ETUDIEE
• Mêmes critères d’exclusion que les cas (age,
sexe, CSP…)
• Registre, hopital, cohorte
• Quelle « pathologie témoins »?
• Décédés ou vivant?
• Tous les éligibles ou un échantillon aléatoire de
ceux-ci
• Stratification ou appariement
Exposition…
• Recherche d’informations objectives
– Cas-témoins dans cohorte
– Dosage biologique, test génétique…
• Information recueillies par entretien
– Questionnaire et entretien standardisés
– Conditions de recueuil comparables pour les
cas et les témoins…
– Codification précise, « sans » biais
différentiels…
Inconvénients des enquêtes cas-témoins
• Concept peu intuitifs, en particulier
signification de l’OR
• Impossibilité de calculer des taux
d’incidences
• Problème choix des témoins++++
• Biais de mémorisation
Problème pratique : les cas
• Définition de la maladie +++
– Critères objectifs
– Utilisation de thésaurus reconnu+++
• Sélection des cas
– Eviter les facteurs de confusion
– Cas prévalent vs incidents
Problème pratique : les témoins
• Patients recrutés parmi les patients
hospitalisés pour une autre maladie
• Témoins recrutés parmi la population d’où
proviennent les cas
• Témoins recrutés parmi la famille, les
amis, les voisins
• …
Etudes transversales
Début de l’étude
Inclusion des patients
M
T
Exposition
recueil de l’exposition
Choix du schéma d’étude
• Le plus souvent plusieurs possibilités
– Fréquence de la maladie et fréquence de
l’exposition
– Objectifs de l’étude
– Biais potentiels
– Temporalité entre exposition et maladie
– Durée et cout de l’étude
Fréquence de la maladie et de
l’exposition
• Classiquement
– Maladie rare  Enquête cas-témoins
– Exposition rare  Etude de cohorte
Fréquence de la maladie et de
l’exposition
• Mais aussi…
grande cohorte
– Maladie rare  Enquête cas-témoins
– Exposition rare  Etude de cohorte
cas-témoins avec choix
d’une population spécifique
En pratique, souvent choix dépend de la répartition de l’exposition dans la
population
« idéal »  concentré dans une sous-population – ex: catégorie
professionnelle – « plus facile à suivre »
Intérêt de l’étude
• Etiologie de la maladie ?
– Cas-témoins :
• 1 maladie mais plusieurs expositions possibles
• Conséquences de l’exposition ?
– Cohorte :
• 1 exposition mais plusieurs maladies possibles
Les biais!!!
La précision
Les biais
Les biais
++Biais de sélection
++Biais de confusion
++Biais de classement
Biais de sélection
• Population sélectionnée non
représentative
• Exemple : prescription d’un traitement de
façon préférentielle aux cas les plus
graves
 Efficacité < traitement de référence !!!
= Biais d’indication
Biais de classement
• biais de mesure, d’information
• Mauvaise classification de l’exposition /
maladie
• Exemple classique
– Cas plus « motivés » = fausse association
Confusion ?
Cancer du poumon
Tabac
Exposition
Maladie
Facteur de
confusion
Lieu de résidence ?
Caractéristique génétique ?
Histoire familiale ?
Biais de confusion
• Seul biais qui peut être corrigé par
l’analyse statistique
Si le facteur de confusion est mesuré…
Biais spécifiques
• Etude transversale  Sélection
– Sujets absent au moment de l’étude
• Cas-témoins  Classement de l’exposition
– Problème de mémoire des sujets interrogés
• Etude de cohorte  Sélection
– Perdus de vue
Protocoles expérimentaux
Classification
Etude non expérimentale
Etude expérimentale
Enquête d’observation
Avec TAS
Descriptive
Etiologique
Etudes de corrélation
Cohorte
Séries de cas
Cas-témoin
Transversale
…
Transversale
Sans TAS
Méthodologie des essais
comparatifs randomisés
• Nécessité d’une comparaison
• Nécessité d’un tirage au sort
• Nécessité d’un essai à l’aveugle
Interprétation causale des résultats
Essai clinique – éthique ?
Traitement A
Groupe A
Effet du traitement A
Groupe B
Effet du traitement B
Randomisation
Traitement B
Groupe comparateur
Effet du traitement A
Traitement A
Groupe A
+
évolution naturelle
Effet du traitement B
Groupe B
Traitement B
+
évolution naturelle
Randomisation
Traitement A
Groupe A
Randomisation
Seul moyen d’obtenir des groupes comparables sur
toutes les caractéristiques connues et inconnues
autres que le traitement à l’essai
Groupe B
Traitement B
Insu / Aveugle
• Objectif
– Maintenir la comparabilité en cours d’essai
– Garantir une égalité d’appréciation du critère de
jugement
• Double insu
– Le malade et le médecin ignore la nature du
traitement
• Simple insu
– Seul le malade ignore quel traitement est administré
• Essai « ouvert »
– Le malade et le médecin connaisse la nature du
traitement
Critère de jugement (principal)
• Répond à l’objectif principal
• Peut-être objectif ou subjectif (ex: douleur)
• Doit être mesuré de la même façon dans
les 2 groupes
• La conclusion de l’essai porte sur l’analyse
de ce critère
• Permet de calculer le nombre de sujets
nécessaires
Nombre de sujets nécessaire
• Nombre minimum de personnes à inclure pour pouvoir
mettre en évidence une différence (si elle existe)
• À calculer avant l’étude
• Si pas assez de participants
– on ne peut pas conclure par manque de puissance
– Non éthique car des personnes ont été exposées à un essai non
utile
• Si trop de participants
– on aurait pu conclure avant et donc exposer moins de personnes
– Non éthique car des personnes n’ont pas reçu le traitement
optimal au moment où il aurait pu être déterminé
Nombre de sujets nécessaire
• Dépend du problème clinique
– Différence minimale cliniquement pertinente
– Variabilité de la réponse au traitement
• Dépend de paramètres statistiques
– Risque α – conclure à une différence à tord
– Puissance (1-β) – capacité à mettre en
évidence une différence si elle existe
Aspects éthiques et
réglementaires
Types de recherche
INTERVENTIONNELLE
NON
INTERVENTIONNELLE
R. biomédicale R. en soins courants
R. observationnelle
Coll. biologiques
Circuit
Recherche Clinique
Interventionnelle
Non Interventionnelle
Recherche Biomédicale
Soins courants
(Art. L1121-1 du CSP)
(Art. L1121-1-2 du CSP)
Produit de santé / Non
Produits de santé
ANSM (Afssaps)
CPP
CNIL
Méthodologie de
référence MR 001
(Engagement de conformité)
Collections
biologiques
Observationnelle
Ex: Suivi de cohorte
(Art. L1121-1-1 du CSP)
Sur les
données
personnelles
Si coll. biologique
CPP
CPP
Ministère de la
recherche
CCTIRS (si multicentrique)
CNIL : Déclaration Unitaire (Demande d’autorisation)