Quand penser à une maladie auto-inflammatoire, Actualités

Transcription

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IN
TE
E
D
E
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ED
EC
IN
E
Les fièvres périodiques héréditaires
… une vieille "histoire" qui mène à un nouveau concept
… les syndromes auto-inflammatoires
IE
N
N
Jean Sibilia
IS
Rhumatologie, CHU de Strasbourg
SO
CI
ET
E
TU
N
Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques rares"
Tunis, 16 janvier 2016
E
IN
TE
RN
E
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :
une vieille histoire !
EC
IN
FMF
Siegal et al. 1945
Fièvre hibernienne
Pseudo-FMF
ED
Williamson et al. 1982
M
Van der Meer et al. 1984
E
HyperIgD
Muckle-Wells
Muckle et Wells 1962
Prieur et al. 1983
E
D
Urticaire familiale
au froid
IE
N
N
Kyle et al. 1940
Hématopoïèse cyclique
CINCA/NOMID
PAPA
Prieur et al. 1981
Lindor et al. 1997
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
Hahenman et al. 1958
Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 : 1748-57.
MAPS
MEFV
MVK
Pyrin
Mévalonate
kinase
TRAPS
RN
E
CAPS
M
ED
EC
IN
E
FMF
IN
TE
La caractérisation génétique
CIAS1
Récepteur du
TNF de type 1
Cryopyrin
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
TNFR1
SO
CI
ET
E
CAPS : cryopyrin-associated periodic syndrome (CINCA/NOMID, Muckle-Wells, UFF …)
MAPS : MVK associated periodic syndrome
TRAPS : TNF receptor associated periodic syndrome
PAPA : pyogenic arthritis, pyoderma, gangrenosum, severe cystic acne
IN
TE
RN
E
La grande mosaïque des maladies inflammatoires
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Les IMIDs : immune mediated inflammatory diseases
• Des besoins de :
- Nomenclature
- Définition
- Classification
E
M
ED
EC
IN
E
McDermott MF et al. Germline mutations in the extracellular
domains of the SSkDc TNF receptor, TNFR1, define a family of
dominantly inherited autoinflammatory syndrome.
Cell 1999; 97 : 133-44.
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
Des maladies inflammatoires endogènes (auto) conséquences
de désordres de la réponse immunitaire innée
SO
•
IN
TE
RN
E
La classification des maladies auto-inflammatoires
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
Le monde idéal existe-t-il ?
TU
•
E
•
ET
•
CI
•
Naturalness : être naturel (et logique)
Exhaustiveness : être capable de "tout" classer
Disjointness : ne pas être redondant avec "double classement"
Usefulness : être utile
Simplicity : être simple
SO
•
IN
TE
RN
E
Les caractéristiques "idéales" d'une classification
SpA
Arthrite réactionnelle
Psoriasis et rhumatisme psoriasique
Behçet
Uvéite (B27+)
Auto-immune
ED
Auto-inflammatoire
Forme polygénique
CI
ET
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
• Crohn – RCH
• Arthrites réactionnelles et psoriasis
• Maladie des dépôts congénitale avec
inflammation tissulaire
• Vascularite des gros vaisseaux (sans
ANCA)
• Uvéites idiopathiques
• Acné et maladies apparentées
• Affections neurologiques
inflammatoires
• Affections associées à l'érythème
noueux dont la sarcoïdose
• Arthrose
• Arthropathies microcristallines
E
M
Forme polygénique
SO
• ALPS
• APS-1
• IPEX
IN
TE
•
•
•
•
•
FMF
TRAPS
CAPS
HIDS
PAPA
Blau
Forme monogénique
EC
IN
•
•
•
•
•
•
Forme "mixte"
E
Forme monogénique
RN
E
La classification des maladies auto-inflammatoires selon McGonagle et McDermott
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
PR
Sjögren
Lupus
Uvéites auto-immunes
Maladie coeliaque
CBP
Gastrite auto-immune
Thyroïdite
Maladie d'Addison
Dermatoses bulleuses et vitiligo
Myopathies inflammatoires
Sclérodermie
Syndrome de Goodpasture
Vascularite à ANCA
Diabète de type 1
McGonagle, McDermott. Plos Med 2006; 3 : e297.
RN
E
La classification des maladies auto-inflammatoires
IN
TE
Des affections "sensibles" à l'inhibition de l'IL-1
1) Maladies auto-inflammatoires
"classiques"
• HIDS
• Behçet
EC
IN
• CAPS
• Maladie de Still
E
• FMF
• Syndrome de Schnitzler
• Syndrome de Sweet
ED
• TRAPS
M
• PAPA
IE
N
TU
N
IS
2) Maladies auto-inflammatoires
"probables"
N
E
D
E
• Blau
SO
CI
ET
E
3) Maladies "communes" améliorables par
l'inhibition de l'IL-1β
• Syndrome des anti-synthétases
• Péricardite récurrente
• Polychondrite atrophiante
• Vascularite urticarienne
• Goutte
• Ostéo-arthralgie
• Ins. cardiaque post-infarctus
• Myélome latent
• Diabète de type 2
Dinarello et al. J Intern Med 2011; 269 : 16-28.
IN
TE
RN
E
Les limites de ces classifications
Absence de "naturalness" et de "usefulness"
• Groupes sans pertinence clinique
• Absence d'inflammation dans certaines pathologies
• Rôle d'agents exogènes (non endogènes)
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
•
IN
TE
RN
E
La classification des maladies auto-inflammatoires :
une classification plus "naturelle" et "pertinente" cliniquement
EC
IN
E
Systémiques
Osseuses
Articulaires
Systémiques
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
Affections épisodiques
Cutanées
Digestives
SO
CI
ET
E
Affections persistantes
Grateau et al. Nat Rev Rheumatol 2013; online.
IN
TE
RN
E
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : un nouveau concept !
EC
IN
E
Anomalies monogéniques d'un composé
des voies de l'immunité innée
N
E
D
E
M
ED
-Protéines adaptatrices de l'inflammasome
-Récepteurs (PRR)
-Enzymes
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
Dérégulation de mécanismes
de l'inflammation
TNF
IL-1
Manifestations
clinico-biologiques spécifiques
McDermott et al. Cell 1999; 97 : 33-44.
Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : 479-86.
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
RN
E
Les activateurs de l'inflammasome
EC
IN
E
LRR
ED
NAD
D
E
M
Récepteur
PYD
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
NOD
Caspase 1
CI
ET
Paroi bactérienne
Peptidoglycane
RNA
Flageline
dsDNA
Cristaux d'hémozoïne
Poxvirus
Adénovirus
Shigella
Listeria
Francisella
IN
TE
PAMPs
SO
Pro IL-1
Pro IL-18
IL-1
IL-18
DAMPs
Stress
ATP/P2x7
Acide urique
Amiante
Aluminium
Silice
Cristaux de cholestérol
Nanoparticules
Amylose
UVB
RN
E
IN
TE
Les systèmes NLRP1 et NLRP3
PAMPs
DAMPs
PAMPs (bactéries, virus)
DAMPs (ROS, ATP, A. urique)
NLRP3
E
M
NLRP1
IE
N
N
E
D
Oligomérisation
NLRP, ASC, procaspase
ASC
TU
N
IS
ASC
CI
ET
E
Procaspase 1
SO
(?)
ED
EC
IN
E
Procaspase 5
Procaspase 1
Caspase 1
Pyroptose
Pro-IL-1β  IL-1β
Pro-IL-18  IL-18
Recrutement de
procaspase 1 par ASC
E
IN
TE
RN
E
Une maladie auto-inflammatoire NLRP1 dépendante
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
Famille algérienne consanguine
①
SO
CI
ET
E
②
D'après Isabelle Touitou (2014)
N
E
D
E
M
ED
Hyperkératose folliculaire par carence en vitamine A
Episode de fièvre (3-4 jours)
Polyarthrite (genou, poignet, coude)
CRP élevée, pas d'auto-Ac
Infection à HPV (orale) et giardiase intestinale (patient 1)
IE
N
-
EC
IN
E
2 enfants (famille algérienne consanguine)
IS
•
IN
TE
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
Mutation homozygote de NLRP1 (entre les domaines NACHT et
LRR) (C.2176 C > T; p Arg 726 Tap)
 Production excessive d'IL-1β
EC
IN
D
E
M
ED
Hyperkératose avec carence en vitamine A
Polyarthrite (genou, poignet)
CRP élevée, présence d'auto-Ac (ANA, Ac anti-cellule pariétale)
Infection à HPV (orale) et giardiase intestinale (patient 1)
E
-
E
1 enfant (famille hollandaise)
N
•
IN
TE
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
Mutation hétérozygote de NLRP1 (du domaine FIIND)
(C.3641 C > G; p Pso 1214 Arg)
E
EC
IN
ED
Comment faire le diagnostic ?
• Durée et périodicité de la crise
• Des signes cliniques évocateurs
IN
TE
RN
E
Les syndromes auto-inflammatoires
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
 Manifestations articulaires du CINCA
 Plaques érysipéloïdes de la FMF
 Œdème péri-orbitaire du TRAPS
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :
un nouveau concept !
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
IN
TE
RN
E
EC
IN
E
Evoquer le diagnostic
•
Faire une anamnèse précise… avec patience
•
Faire une enquête familiale
•
S'appuyer sur une confrontation multidiscliplinaire
IE
N
N
E
D
E
M
ED
•
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
Ne pas faire de test génétique sans orientation clinique
 signification de l'hétérozygotie des anomalies des gènes
MEFV et TNFRSF1A (mutation R92Q) ?
IN
TE
RN
E
EC
IN
E
M
ED
Se méfier des signes biologiques non spécifiques
 signification de l'hyperIgD ?
Dosage de la mévalonaturie pendant les crises
2)
Dosage de l'activité enzymatique (MVK)
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
1)
IN
TE
RN
E
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires
M
ED
Mutations M694V prédisposant à l'amylose dans la FMF
(forme sévère et précoce)
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
Aganna et al. Gene Immu 2004; 5 : 289-93.
Aldea et al. Am J Med Genet 2004; 124 : 67-70.
SO
•
EC
IN
E
Toutes les mutations n'ont pas le même poids !
RN
E
V377I/0
Activité enzymatique
non dosée
V377I/0
non dosée
Asymptomatique
Asymptomatique
TU
N
IS
V377I/V377I
diminuée < 0,3 µkat/kg
ET
E
V377I/V377I
diminuée < 0,3 µkat/kg
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
V377I/0
non dosée
SO
CI
Patiente malade
(polyarthralgies
et NORB)
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
E
ET
CI
SO
Federici et al. Ann Rheum Dis 2015 : ahead of print
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
E
ET
CI
SO
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
E
ET
CI
SO
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
E
ET
CI
SO
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
E
ET
CI
SO
ED
EC
IN
E
Les cryopyrinopathies  des mutations germinales "gain de
fonction" de NLRP3
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
Quid des "cryopyrinopathie like" (inflammation récurrente,
urticaire, conjonctivite, surdité) sans mutation de NLRP3 ?
SO
•
IN
TE
RN
E
Un mosaïcisme somatique de NLRP3
dans le syndrome de Muckle Wells
Nakagawa et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):603-10.
IN
TE
RN
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Etude de 56 patients (23 japonais, 33 espagnols) avec un phénotype
évocateur de Muckle Wells
1) Pas de mutation par la technique standard de séquençage (sang)
2) Découverte d'une mutation somatique par séquençage à haut débit
de NLRP3 chez 7 patients (12.5%)
→ Graniant "faux sens"
Fréquence du variant de 5.5% à 34.9% des produits d'amplification
sur sang total
SO
CI
ET
E
→ Transfection du cDNA de ces 6 variants dans les lignées
monocytaires THP
 Production ↗ d'IL-1β et mort cellulaire
ED
EC
IN
E
Pas de différenciation phénotypique entre les patients avec
une mutation germinale et une mutation somatique
M
Pas d'ATCD familial dans les mutations somatiques
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
Début des symptômes plus tardifs si mutation somatique :
50% de patients classés initialement AJI
SO
•
IN
TE
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
… Mais la réalité est un peu plus complexe !
IN
TE
RN
E
Le nouveau concept de maladies auto-hyperinflammatoires
EC
IN
E
Deux aspects originaux
La goutte : une maladie auto-inflammatoire ?
2)
Une nébuleuse "auto-inflammatoire" des syndromes
neutrophiliques ?
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
1)
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
La goutte : une maladie auto-inflammatoire ?
M
Pro-IL-1
Pro-IL-18
ASC
Caspase 1
IE
N
N
E
D
NALP3
(cryopyrine)
E
Urate
de sodium
(cristaux)
THP1 ou
monocytes humains
IL-1
IL-18
IL-1
IL-18
CI
ET
E
TU
N
IS
Pyrophosphatite de
Ca++ (cristaux)
SO
Mort
cellulaire
ED
PAMPs
Shi et al. Nature 2003; 425 : 516-21.
4)
E
EC
IN
ED
M
E
D
TU
N
IS
IE
N
N
E
Spondylarthropathie - SAPHO
Crohn
Psoriasis
Behçet (en Asie)
Maladie de Takayasu
Polychondrite
PR
E
-
ET
3)
Des anomalies avec des proliférations myéloïdes (LAM et myélodysplasie)
Relation avec une IgG monoclonale (IgA)
CI
2)
Un lien : le PNN
Un syndrome auto-inflammatoire monogénique "neutrophilique" :
le PAPA
Des associations avec différentes affections inflammatoires :
SO
1)
IN
TE
RN
E
Les syndromes neutrophiliques :
des syndromes auto-inflammatoires
Wallach et al. J Am Acad Dermatol 2006; 55 : 1066-71.
IN
TE
RN
E
Le DIRA (deficiency of interleukin-1 receptor antagonist) :
un déficit en IL-1-RA
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Un nouveau syndrome auto-inflammatoire autosomique récessif par mutation de IL-1RNA
(gène) de l'IL-1 receptor antagonist
Aksentijevich et al. N Engl J Med 2009; 360 : 23.
IN
TE
RN
E
Le DIRA (deficiency of interleukin-1 receptor antagonist) :
un déficit en IL-1-RA
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Efficacité de l'Anakinra
Aksentijevich et al. N Engl J Med 2009; 360 : 23.
IN
TE
RN
E
Le DITRA (Deficiency of IL-36 receptor antagonist) :
un déficit en IL-36 Ra
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Un nouveau syndrome auto-inflammatoire autosomique récessif par mutation
du gène de l'IL-36 Ra
RN
E
Le DITRA (Deficiency of IL-36 receptor antagonist) : un déficit en IL-36 Ra
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Un nouveau syndrome auto-inflammatoire autosomique récessif par mutation du
gène de l'IL-36 Ra
SO
La surproduction d'IL-8 est liée à l'excès d'IL-36 (α, β, γ) mais aussi au poly(I:C)
(agoniste de TL-3)  Rôle des virus
Marrakchi et al. N Engl J Med 2011; 365 : 620-8.
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
De nouveaux syndromes auto-inflammatoires complexes…
IN
TE
RN
E
Le PLAID… un syndrome complexe
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
3 familles (n=27) avec une maladie auto-inflammatoire/autoimmune associée à un déficit immunitaire autosomique
dominant
• Urticaire au froid  au test d'évaporation de l'eau froide
• Thyroïdite et rash granulomateux
• Hypogammaglobulinémie (↘ IgA, IgM) avec des infections
sino-pulmonaires
SO
CI
ET
E
Syndrome PLAID : PhosphoLipase Cγ2-associated antibody
deficiency and immune dysregulation syndrome
Ombrello et al. N Engl J Med 2012; 366 : 330-8.
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Le PLAID… un syndrome complexe
Ombrello et al. N Engl J Med 2012; 366 : 330-8.
IN
TE
RN
E
PLAID… un syndrome complexe
E
Des délétions "gain de fonction" du gène de la phospholipase Cγ2
M
Activation de différentes cellules
 auto-inflammation et auto-immunité
D
E
1)
ED
EC
IN
Délétion d'un domaine auto-inhibiteur de cette enzyme
 Production constitutive de PLC2γ activée
CI
ET
E
TU
N
Déficit fonctionnel de certaines cellules par des mécanismes
inconnus (épuisement par stimulation chronique ?)
 infections
Déficit en LB (B mémoires switchés) et NK
SO
2)
IS
IE
N
N
E
Dégranulation des mastocytes
 urticaire au froid
IN
TE
RN
E
Le SAVI (STING Associated Vasculopathy with onset in
Infancy) : une interféronopathie
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Interféronopathie autosomique dominante décrite pour la
première fois en 2014 (Liu Y et al., NEJM 2014;371:507-18)
 Approche par séquençage de l’exome d’enfants de
phénotypes proches
Mutations hétérozygotes de TMEM173/STING (STimulator of
Interferon Genes) « gain de fonction »
SO
•
ACR 2014 - Liu Y (1812, actualisé)
D
E
M
ED
EC
IN
E
Manifestations cliniques dans l’enfance :
- Fièvre
- Rashs cutanés
- Vascularite du visage surtout (nodules
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
de la face, oreilles et nez), perforations
nasales, nécroses digitales
- Atteintes pulmonaires (adénopathies
médiastinales, syndrome
interstitiel/fibrose)
- Antinucléaires, antiphospholipides,
c-ANCA
SO
•
IN
TE
RN
E
Le SAVI (STING Associated Vasculopathy with onset in
Infancy) : une interféronopathie
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Fonction de STING dans la voie de l’interféron de type 1
IN
TE
RN
E
Une périartérite noueuse… liée à des mutations du gène CECR1
de l'adénosine déaminase 2… le DADA2 (deficiency of ADA)
D
E
M
ED
EC
IN
E
Des vascularites systémiques et cutanées familiales
autosomiques récessives
 séquençage d'exome et de gènes candidats des membres de
6 familles (juifs georgiens, allemands, turcs)
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
Mutation "loss-of-function" du gène CECR1 (cat eye syndrome
chromosome region, candidate 1)
 Déficit en ADA2
SO
•
Zhou et al. N Engl J Med 2014; 370 : 911-20.
Navon-Elkan et al. N Engl J Med 2014; 370 : 921-31.
RN
E
B : livédo réticulaire et Raynaud
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
A : nécrose digitale
D : aspect de PAN de l'artère
mésentérique supérieure (nécrose fibrinoïde)
CI
ET
C : microanévrysme de
l'artère coeliaque
SO
Cette vascularite est caractérisée par un âge de début variable et par un polymorphisme clinique
même pour une même mutation
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
IN
TE
RN
E
Les rôles des adénosines déaminases
Extracellulaire (ADA2)
EC
IN
E
Intracellulaire (ADA1)
Adénosine
déoxyadénosine
(ADA2)
Inosine
déoxyinosine
CI
ET
E
TU
N
IS
Inosine
déoxyinosine
IE
N
N
E
D
E
M
ED
Adénosine
déoxyadénosine
(ADA1)
SO
Mutation de ADA1  SCID
Mutation de ADA2  PAN avec ↘ IgM (déficit B)
IN
TE
RN
E
Les rôles des adénosines déaminases
M
ED
EC
IN
E
Déficit en ADA2 (enzyme et facteur
de croissance) produit par les cellules
myéloïdes (monocytes, macrophages)
Inflammation chronique
IE
N
N
E
D
E
↗ Adénosine
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
↘ Défaut de régulation de la prolifération et différenciation des
monocytes en macrophages (↘ différenciation en M2 avec effet
pro-inflammatoire)
Moore et al. Cell 2011; 145 : 341-55.
Woollard et al. Nat Rev Cardiol 2010; 7 : 77-86.
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Un modèle : le poisson zèbre délété en ADA2
SO
CI
ET
E
TU
N
The horizontal lines represent mean values, and the I bars the standard error. Panel B shows confocal
microscopy in zebrafish. Transgenic expression of enhanced green fluorescent protein under the fli1 promoter
labels blood vessels green; expression of red fluorescent protein from discosoma species under the gata1
promoter labels erythrocytes red. Intracranial bleeding (arrow) is observed in embryos injected with cecr1bspecific morpholino oligonucleotides, targeting the translation initiation site (ATG-MO). Similar results were
observed for embryos injected with the splice-blocking morpholinos targeting the proper splicing of exon 3.
Hémorragies intracrâniennes (altérations endothéliales) et inflammation avec une neutropénie corrigée par
la co-injection du gène CECR1 humain non muté
Zhou et al. N Engl J Med 2014; 370 : 911-20.
IN
TE
RN
E
Une nouvelle maladie auto-inflammatoire
E
Haplo-insuffisance de A20 : HA20
ED
M
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
Ulcérations buccales et génitales
Inflammation oculaire (non précisée)
Lésions cutanées
Arthrites
Colite
SO
–
–
–
–
–
EC
IN
• Manifestations cliniques d’apparition
précoce (enfance) et similaires à une
maladie de Behçet
ACR 2015 - D'après Zhou Q (899, actualisé)
RN
E
Une nouvelle maladie auto-inflammatoire
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Séquençage d’exome
TU
N
• Étude de 2 familles avec un « Behçet-like »
ET
E
– Séquençage d’exome
– Identification de 2 mutations de transmission autosomique dominante de TNFAIP3
SO
CI
• Identification de 4 autres mutations de TNFAIP3 par séquençage ciblé de 918
sujets ayant une maladie de Behçet (formes familiales)
RN
E
A20 (TNFAI P3) : un régulateur important de l'inflammation
IN
TE
TNF
E
• A20
ED
EC
IN
TNFR1
M
TRADD
TRAF2
A20
RIP1
D
E
– Coupe les chaînes K63-Ub (dissociation
de RIP1 du complexe TRAF2/TRADD)
– Agit comme ligase en K48-Ub (orientation
de RIP1 vers le protéasome et
dégradation)
Ce qu’il
faut
savoir
A20
E
→A20 inhibe ainsi l’activation de la voie
NF-kB  inhibition de gènes cibles
comme NLRP3 qui est un complexe
protéique impliqué dans la synthèse de
cytokines pro-inflammatoires
(inflammasome)
K63-Ub
RIP1
P
IKKγ
K48-Ub
IS
IE
N
N
+
IKK
SO
CI
ET
E
TU
N
IKKα
NF-KB
Noyau
NLRP3 - Inflammasome
Gènes cibles
ED
EC
IN
E
La colchicine
 action sur l'inflammasome et le recrutement et l'activité
des PNN
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
Action sur le système microtubulaire (fibroactine)
 efficacité dans la FMF, la goutte …
SO
•
IN
TE
RN
E
Quelles stratégies thérapeutiques ?
IN
TE
RN
E
Les stratégies thérapeutiques
des maladies auto-inflammatoires
EC
IN
ED
Récepteurs solubles du TNF (Etanercept)
 TRAPS … et syndrome hyperIgD
M
•
E
Des traitements "étiologiques"
TU
N
IS
IE
N
Inhibiteurs de l'IL-1 (Anakinra (IL-1 Ra), Canakinumab
 CAPS (cryopyrinopathies)
 Goutte ?
CI
ET
E
Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : 312-4.
Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 : 1072-3.
SO
•
N
E
D
E
Takada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 2645-50.
Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : 791-2.
E
Etude randomisée, double aveugle, d’une durée de 48 semaines
faite en 3 phases :
EC
IN
•
IN
TE
RN
E
Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies
(anti-IL-1)
CI
Evaluation de la réponse au traitement : score d’activité de la
maladie avec dosage du taux de CRP et de SAA
SO
•
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
- 1ère phase : 35 patients ont reçu 150 mg de canakinumab
sous-cutané
- 2ème phase : ceux ayant une réponse complète après la 1ère phase
ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de canakinumab ou
un placebo toutes les 8 sem pendant une période de 24 sem
- 3ème phase : à la fin de la 2ème phase ou à partir d’une rechute, les
patients ont reçu au moins 2 doses supplémentaires de
canakinumab
RN
E
Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1)
IN
TE
EC
IN
E
50
40
20
M
ED
30
Valeur supérieure de la normale
D
E
Placebo
10
E
Médiane CRP (mg/l)
60
0
Début de la
phase 2
Début de la
phase 3
**
Fin d’étude
N
IS
Phase 1 *
(baseline)
IE
N
N
Canakinumab
E
TU
Canakinumab
Canakinumab
CI
ET
Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de l’étude dans le groupe canakinumab
(1ère phase de l’étude), canakinumab ou placebo (2ème phase de l’étude), et canakinumab
(3ème phase de l’étude). L’étoile isolée correspond à une semaine après l’injection ;
la double étoile correspond à 8 semaines après l’injection.
SO
•
Canakinumab
ou placebo
E
Carence énergétique (starvation)
 Production de corps cétoniques
 Production de "secours" d'ATP
 Production d'hydroxybutyrate  ↘ flux K+
… Blocage de l'inflammasome
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
•
IN
TE
RN
E
Des voies inhibitrices de l'inflammasome
CI
ET
E
MCC 950 inhibiteur de l'association ASC-NLRP3
… un blocage de l'inflammasome !
SO
•
TU
N
IS
IE
N
L'hydroxybutyrate liposomal chez des souris mutées pour le
NLRP3 réduit la production d'IL-1β
Youm et al. Nat Med 2015; 21(3) : 263-9.
Coll et al. Nat Med 2015; 21(3) : 248-55.
Levy et al. Nat Med 2015; 21(3) : 213–5.
SO
RN
E
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Apprivoiser l'inflammasome…
Youm et al. Nat Med 2015; 21(3) : 263-9.
Coll et al. Nat Med 2015; 21(3) : 248-55.
Levy et al. Nat Med 2015; 21(3) : 213–5.
RN
E
E
Affections
auto-inflammatoires
monogéniques
N
TU
E
ET
CI
SO
Auto-immunité
N
E
D
SPA
Crohn
Ostéite aseptique
Goutte/CCA
SAPHO
Behçet
Uvéite
Vascularites
Maladie de Still
Syndrome de Schnitzler
IE
N
Lupus
PR
Sjögren
Sclérodermie
DID
Thyroïdite
Maladie coeliaque
IS
IPEX (Fox p3)
ALPS (Fas)
APECED (AIRE)
E
M
Affections
multigéniques
ED
Affections
auto-immunes
monogéniques
EC
IN
Environnement
Génétique
IN
TE
Génétique
FMF
TRAPS
HIDS
CAPS
PAPA
Blau
Auto-inflammation

Quand penser à une maladie auto-inflammatoire, Actualités

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