La sécurité d`emploi du médicament

La sécurité d’emploi du
médicament
Pr Marc Pallardy, INSERM UMR-749
et Toxicologie, Faculté de Pharmacie,
Université Paris-Sud 11
Le médicament n’est jamais un produit
anodin
Quelques exemples récents ou plus
anciens
• Diéthylstilbestrol (Distilbène®)
– cancer du vagin, troubles de la reproduction
• Anorexigènes (Isomeride®, Ponderal®)
– hypertension pulmonaire
• Terfenadine (Teldane®)
– troubles du rythme cardiaque
• Cerivastatine (Cholstat®, Staltor®)
– rhabdomyolyse aiguë
• Rofecoxib (Vioxx®)
– thrombose
• Abacavir (Ziagen®)
– syndrome de Steven-Johnson
Approche actuelle visant pour définir la
sécurité d’emploi des produits de santé
•Etudes visant à définir le « danger » de la
molécule
•Toxicologie
•Pharmacologie de sécurité
•Analyse du risque d’emploi
•Nécessité d’un cadre réglementaire
But des études de toxicologie
Toxicité lors de l’administration unique ou réitérée du
produit
•Définir les organes cibles
•Déterminer si les effets son réversibles
•Dose sans effet
•Facteur de sécurité
Toxicité sur les fonctions de reproduction
•Fertilité et capacité de reproduction
•Embryotoxicité et tératogenèse
•Péri- et post-natalité
Pouvoir mutagène et cancérogène
Autres toxicités
•Tolérance locale
•Immunotoxicité
Analyse du risque
– Eléments de base:
• Qualité
des
effets
observés
(organe,
réversibilité)
• Dose sans effets
• Extrapolation des résultats de l’animal à l’homme
(exposition, métabolisme…)
• Observations cliniques
• Gestion du risque possible (biomarqueurs…)
– Place du mécanisme d’action toxique
• Interférence métabolique (ex: terfenadine)
• Observations non transposables à l’homme
(cancer thyroïde rongeurs et inducteurs
enzymatiques, cas de l’Oméprazole)
• Les toxicités non-prévisibles par les études noncliniques (hépatites immuno-allergiques…)
PLACE DES ETUDES NON CLINIQUES DANS LE
DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT
Pendant la phase préclinique
Toxicité aiguë
Mutagenèse
Toxicité administration réitérée (1 mois)
Embryotoxicité/Tératogenèse
(si femmes fertiles incluses phase I)
Tolérance locale
Pharmacologie de sécurité (cœur, poumons, SNC)
PHASE I
PHASE II
PHASE III
Pendant la phase clinique
Toxicité administration réitérée
(Embryotoxicité/tératogenèse)
Toxicité fonction de reproduction (fertilité)
Immunotoxicologie ?
Pharmacologie de sécurité (suite)
Toxicité administration réitérée
Pouvoir cancérogène
Toxicité fonction reproduction(péri- et postnatalité)
Cadre réglementaire
Lignes directrices « guidelines »
• Encadre les études non-cliniques, les études
cliniques, la qualité du produit…
• EMEA, FDA, Japon
• ICH:
international
Conference
on
Harmonisation
• Mais aussi: OMS (vaccins), OCDE
Lignes directrices
• Toxicité par administration répétée
– Topic S4A, Step 4 Note for guidance on duration of Chronic
Toxicity Testing in Animals (Rodent and non Rodent Toxicity
Testing) (CPMP/ICH/300/95 - adopted Nov. 98)
– CPMP/SWP/1042/99 Note for Guidance on Repeated Dose
Toxicity (CPMP adopted July 2000)
• Mutagénese et cancérogénese
– CPMP/SWP/2877/00 Note for Guidance on Carcinogenic
potential, (CPMP adopted July 2002)
– Topic S1C(R), Step 4 Note for Guidance on Dose Selection
for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals: Addition of a
Limited Dose and related Notes (CPMP/ICH/366/96 adopted
Sept. 97)
– Topic S2B, Step 4 Note for Guidance on Genotoxicity: A
Standard Battery for Genotoxicity Testing of
Pharmaceuticals (CPMP/ICH/174/95 - adopted Sept. 97)
Parce que le
médicament
n'est pas un produit
anodin…
…il obéit à un cadre
légal
Un cadre légal qui a beaucoup évolué
ces dernières années
•1965
–Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
•1975
–Mise en place des normes et protocoles
–Systèmes d'inspection répétées
–Systèmes nationaux de pharmacovigilance
•1986
–Agence Française du Médicament
•1993
–Agence Européenne du Médicament
1999
Naissance de l’AFSSAPS
L'AFSSAPS : le garant de la sécurité
sanitaire
• Le représentant de l'état pour :
– l'évaluation scientifique et médicoéconomique (Essais cliniques, ATU, AMM)
– le contrôle sur les sites de production
– et le contrôle de la publicité
– l'inspection et sanction
(précaution d'utilisation, retrait
ou suspension de produits)
Sécurité : comment l’Agence intervient
au cours des grandes étapes
• Etape 1 : études de toxicité chez l’animal
CPP et AFSSAPS
• Etape 2 : études d’efficacité et de tolérance
chez l’homme
AMM (Bénéfice/Risque)
• Etape 3 : mise sur le marché
«CPP» : comité de protection des personnes
• Remplace les CPPRB «Comité Consultatif de Protection
des personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale»
•En place depuis le 27 Août 2006
•Mise en conformation de la réglementation française avec
le droit européen en transposant la directive 2001/20/CE
sur les essais cliniques de médicaments. Apporter des
améliorations à un dispositif pratiquement inchangé depuis
1988.
•Avant tout essai chez l’homme, le dossier doit lui être
présenté et faire l’objet d’une autorisation
Éthique et bien-fondé de l’essai
Etape 1 : étude de la toxicité chez l’animal
et passage en phase 1 des essais cliniques
• Tout demande d’essai clinique doit être soumis à l’avis
de l’AFSSAPS et du CPP
• Le laboratoire doit fournir des pré-requis
toxicologiques – résultats des études non-cliniques sur
l’animal
• Examen et réponse fournie dans le mois suivant le
dépôt
• L’AFSSAPS peut souhaiter organiser des réunions de
concertation
• Le laboratoire peut demander à être entendu en cas
de problèmes
Etape 2 : étude d’efficacité et de tolérance
chez l’homme
• Tout évènement de toxicité survenant en
cours d’essai chez l’homme et pendant les
études chez l’animal doit être signalé à
l’AFSSAPS
• La suspension des essais cliniques peut être
demandée à tout moment
• Audition des laboratoires
Etape 3 : mise sur le marché / AMM
• Procédures européennes : centralisation et
reconnaissance mutuelle
• Procédure Française
• Evaluation des demandes d’AMM
• Modalités d’évaluation spécifiques à la France
(experts intégrés/experts externes, groupes
de travail)
• Le rapport Bénéfices/Risques
• Les questions « major objection », « points to
consider »
Nouveaux produits = nouveaux enjeux
• Produits biologiques et évaluation en
toxicologie: accident anti-CD28
• Thérapie cellulaire (immortalisation…)
• Thérapie génique et mutagenèse par insertion
• Nanotechnologies…
• Agonist antibodies: anti-CD3 (muromonab)
– Cytokine-release syndrome
• Non-agonist antibodies
– Cytokine-release syndrome
• Rituximab (anti-CD20, chimeric IgG1κ)
• Alemtuzumab (anti-CD52, IgG1κ)
– Organ toxicity (cardiotoxicity)
• Trastuzumab (anti-erb2, IgG1κ)
– Immunosuppression
• Natalizumab (anti-integrin) (leucoencephalopathy)
• Infliximab (anti-TNF-α, IgG1κ, tuberculosis),
• Anti-Alzheimer vaccine (AN1792 (beta-amyloid
[Abeta]1-42)
– meningoencephalitis
Interleukin-2 (IL-2)
ProleukinTM
IL-2 toxicity
• Fever, Flu-like syndrome, Diarrhea
• Nausea, Lethargy, Anorexia
• Hematologic, pulmonary, renal, hepatic,
cardiovascular system effects
• Most serious toxic side effect is
hemodynamic alteration
– Increased capillary vascular permeability
leading to a « vascular leak syndrome » (VLS)
– Weight gain
– Peripheral edema and in some occasions
pulmonary edema
to keep in mind
• In the 1990s, IL-2 was believed to be a
lymphocyte growth factor and to activate NK
cells
• IL-2 administration in patients: the discovery
of the clinical consequences of a cytokine
cascade
• Induction of this cascade due to systemic
administration of high, non physiological,
doses
– IL-2 induced TNF-α, IFN-γ, IL-1 and IL-6
production
• Animal models can be of considerable value in
studying the pharmacology of human
cytokines
And then: TGN 1412
•March 2006
•Phase I clinical trials with a superagonist
anti-CD28 monoclonal antibody
•6 human volunteers received the product
•Major CRS with pulmonary syndrome.
•Hospitalisation in intensive care.
Hünig T. Immunol lett, 100, 21-28 (2005)
C’’D loop structure was nearly identical
Between monkey and human
(1 AA≠) ? Polymorphism ?
REASSURING !!! ???
Luhder F, J. Exp. Med, 197, 955-966 (2003)
• A new guideline was needed for certain
types of products
– Extrapolation from animal to human is
complex
– Biological effets of products leading to
toxicity linked to the mechanism of action
and not always dose-dependent
– Necessity of a better organization of 1st in
man clinical trials (FIM) for this type of
product
Guideline on strategies to identify and
mitigate risks for first-in-human
clinical trials with investigational
medicinal products
Date for coming into effect
1st September 2007
Objectifs
• Aider les sponsors
• Identifier les facteurs de risque
• Proposer une ou des stratégies pour réduire
et gérer les risques
Principes
• Un premier essai chez l’homme c’est évaluer la
sécurité d’emploi
• Les stratégies proposées sont basées sur la
meilleure « science » au moment du dépôt
• Cas par cas
• Définir précisément la première dose c.a.d
expliquer et justifier
• Justifier aussi les escalades de dose
• Utiliser les possibilités d’avis scientifiques
auprès des agences
Facteurs de risques
• Un mécanisme particulier (anticorps agoniste)
ou un manque de connaissance sur le produit
• Mode d’action
• Nature de la cible
• Extrapolation des modèles animaux
Necessity to change the way of setting
up the FHD (first human dose)
• NOAEL = toxicology
• MABEL = « Minimal Anticipated Biological
Effect Level »
– Informations on target binding (Kd,
occupation animal vs human)
– Dose-réponse in vitro human vs animal
– Dose-réponse in vivo animal
%
of
• Security factor: at least x10
• If NOAEL ≠ MABEL; take the lowest
• Calculation and decision should be detailed in
the dossier
Steps to consider when calculating
the first dose in man
1.
2.
3.
4.
5.
Define the NOAEL
Calculate the equivalent human dose
Selection of the most relevant species
Application of a safety factor
Consider the MABEL depending on the
product and the animal species
EXAMPLE TGN1412 : choice of the NOAEL
Species
NOAEL
mg/kg
Monkey
50
AUC
µg.h/L
CL
L/h
HED
FDA
mg/kg
HED
FDA
mg
16
960
HED CL
mg
first dose used by Tegenero: 0,1 mg/kg
1/500 monkey dose (Safety Factor X500)
1/160 HED FDA
EXAMPLE TGN 1412
• Pharmacological activity of TGN1412 have been
observed in rhesus and cynomolgus monkeys
between 2,5 and 25 mg/kg.
• A NOEL of < 0,3 mg/kg was derived from
studies in healthy and arthritic rats using the
rat CD28 specific homologus antibody JJ316
• Pharmacological Active
between 1 and 5 mg/kg.
• Anti-CD28
release
Dose
pharmacology
was
achieved
involves
cytokine
EXAMPLE TGN1412 : choice of the MABEL
Species
Rat
PAD
mg/kg
0,5
AUC
µg.h/L
CL
L/h
HED FDA
mg/kg
HED
FDA
mg
0,081
5
HED CL
mg
•If the PAD was considered in Step 1 and a SF = 10 in step 4
•The Maximum Recommended Starting Dose would have been
0,008 mg/kg (SF x10)
•However, due to the non-physiological mechanism of action
of TGN1412 a higher safety factor could be used
BUT…
Stebbings R et al, J. Immunol (2007)
Comparison human/monkey with fixed TGN1412
(1) Bell-shaped curve was found using
human cells in vitro
(2) The cynomolgus monkey is not a
suitable model for TGN1412
despite sequence homology
(3) The MABEL is not a magic tool !
Stebbings R et al, J. Immunol (2007)
A future for this class of product ?
What is necessary before FIM ? (1)
• Validate your animal species
– Knowledge on the biology of the target in the
tested species in comparison to humans (ex: not
only cross-reactivy for antibodies)
– Comparative affinity of the product for its target
in both human and the selected species
– % occupancy of the target at pharmacological
concentrations
• Target expression in normal and pathological
situations (ex: cancer), Phase 1 for MoAbs ?
• Antibodies: agonist or antagonist activity or
mixed ?
– Not always link to the designed target (ex: some
antibodies developed as antagonist for a target
showed CRS due to another agonistic activity)
– Bi-specific antibodies
What is necessary before FIM ? (2)
• Pharmacokinetic in the selected animal
species
• For antibodies, use the pharmacokinetic data
existing in the litterature for antibodies of
the same isotype (ex: humanized IgG1)
– Allows to anticipate circulating levels in humans
and to better calculates the first dose in man
• Precisely define what are the criterias for
selecting the most relevant animal study to be
used for calculating the first dose in man.
– Toxicology: NOAEL
– Pharmacology: MABEL
Conclusions médicaments biologiques
• From all these adverse effects detected in
the clinics we have learned a lot on biology
and mechanism of action of these molecules
• Pharmacological activity of these products
could be responsible for toxicity (new ?)
• In some situations animal models would have
been useful if questions were correctly
adressed
• A question needs always to be asked: do I
have enough informations on biology of the
target ?
Guidance for Industry and Reviewers
Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical
But…
Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
Why start with the
dose
you
Determine “No Observable Adversehighest
Effect Level”
(NOAEL)
think
is safe?
Convert NOAEL to a “Human Equivalent
Dose”
(HED)
July 2005
•Step 1
•Step 2
•Step 3
epitopes
•Step 4
•Step 5
- generally normalised to body surface area
Better to start with
Select HED from the most appropriate species
the lowest dose you
- additional factors: metabolism, receptors, binding
think HED)
is active
- default: most sensitive species (lowest
Apply a safety factor (>10-fold) to give a:
“Maximum Recommended Starting Dose” (MRSD)
Adjust MRSD based on the pharmacologically active dose
J. Sims 2007
Conclusions générales
• Un médicament possède toujours une toxicité
intrinsèque
• Le principe de précautions n’est pas
applicable avec le médicament
• Il existe un encadrement du développement
des médicaments par les autorités
• Suivi de la réglementation
• Un médicament est autorisé sur la base du
rapport bénéfices/risques (ex: anticancéreux
et potentiel mutagène)
Développement clinique
•Phase I: chez les volontaires sains, tolérance,
pharmacocinétique, métabolisme
•Phase II: chez les malades, recherche de doses,
effet pharmacologique, efficacité
•Phase III: chez les malades, étude clinique
comparative produits de référence
•Phase IV: Post-AMM, pharmacovigilance
Etudes non cliniques
• L’objectif des études non cliniques
– Mise en évidence des principaux risques d’un
nouveau médicament
– Fournir les résultats pharmacologiques, cinétiques
et toxicologiques appropriés pour appréhender les
risques éventuels chez l’être humain.
• Nécessaire de définir les données non cliniques
minimales
à
acquérir
et
à
évaluer
avant
l'administration, pour une durée donnée, d'un
médicament chez l'être humain au cours d’essais
cliniques.
• La base de réflexion reste les documents ICH et
CPMP
• Les études non cliniques doivent être effectuées
conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoire
• Toute déviation par rapport à ces Bonnes Pratiques
doit être justifiée
LA DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT
EUROPEEN ET DU
CONSEIL du 4 avril 2001
• Impose notamment que les essais cliniques soient
soumis à autorisation par l’autorité compétente de
chaque Etat membre où l’essai est réalisé.
• S’applique à tout médicament expérimental faisant
l’objet d’un essai clinique en phase I, hormis les
produits de thérapie génique et de thérapie cellulaire.
• Il est souligné que les prérequis définis dans cette
recommandation sont ceux nécessaires pour autoriser
un essai clinique donné et ne préjugent pas des
données susceptibles d’être exigées dans le cadre
d’une demande d’autorisation de mise sur le marché.
But des études de pharmacologie de
sécurité
• La pharmacologie de sécurité consiste à explorer
l'effet du produit au minimum sur les systèmes
nerveux central, cardio-vasculaire et respiratoire
chez l’animal. Doses proches de celles prévues en
clinique
• En cas de doute lié à la classe du médicament ou aux
données déjà disponibles sur le médicament en cours
d'évaluation clinique,
– Etude sur la fonction rénale, gastro-intestinale, du
système immunitaire ou de tout autre organe ou
système
But des études de
pharmacocinétique/toxicocinétique
• PHARMACOCINETIQUE ANIMALE
Posséder des données sur l’absorption, la distribution,
le métabolisme et l’excrétion du médicament testé
chez l’animal afin de comparer le devenir de ce
médicament chez l’animal à celui de l’homme
(validation des espèces employées en toxicologie)
• TOXICOCINETIQUE
Comparaison des expositions atteintes chez l’homme
au cours de l’essai de phase I avec celles atteintes en
toxicologie