LES MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES : DES PROGRÈS

LES MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES :
DES PROGRÈS MÉDICAUX
À LEURS CONSÉQUENCES ÉTHIQUES
par
J.-P. GRÜNFELD*
Des progrès considérables ont été accomplis depuis trois décennies dans les maladies génétiques, y compris dans les maladies génétiques rénales. Ces progrès sont
flagrants dans les maladies monogéniques rénales et les gènes en cause ont été identifiés dans la plupart d’entre-elles. Ce « triomphalisme » demande à être tempéré.
• Certaines maladies rénales héréditaires restent encore mal identifiées et faute
d’une bonne caractérisation clinique, ces familles ne sont pas l’objet d’études de
génétique moléculaire. Malgré les progrès du Projet Génome Humain, il reste
encore quelque 4 000 gènes de maladies monogéniques à identifier [1]. Sans claire
description du phénotype, l’analyse du génotype est vaine.
• Dans les maladies monogéniques, la mutation d’un seul gène dans une famille
donnée entraîne la maladie mais l’hétérogénéité génétique vient compliquer la
situation : des mutations de plusieurs gènes, dans des familles différentes, peuvent
aboutir au même phénotype. L’exemple le plus frappant est celui du syndrome de
Bardet-Biedl où 6 locus génétiques différents ont été identifiés. Trois gènes sur
six ont été jusqu’à présent caractérisés. Cette hétérogénéité pouvait suggérer soit
que la classification clinique était insuffisante et que des particularités cliniques
étaient passées inaperçues, soit que ces différents gènes interagissent en cascade
dans une voie physiopathologique commune pour conduire à un même phénotype.
Cette dernière hypothèse est confortée par l’observation très intrigante faite par
Katsanis et coll. [2] et commentée par Burghes et coll. [3] d’une hérédité tri-allèlique dans ce syndrome : par exemple, parmi huit familles avec des mutations
récessives touchant les deux allèles de BBS6, trois avaient également une mutation
d’un allèle de BBS2. Les auteurs proposent que les trois allèles mutés agissant de
concert sont responsables de la maladie ; il n’ y a pas d’argument en faveur d’un
* Hôpital Necker, Service de Néphrologie, Paris.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2002
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J.-P. GRÜNFELD
effet « gène modificateur » qui ne ferait que moduler le phénotype. Ces observations ouvrent de nouvelles perspectives pour faire le pont entre l’hérédité mendélienne et l’hérédité multifactorielle.
• Enfin l’identification du gène et des mutations n’est qu’une étape : une grande
partie du travail reste à faire, comprendre les mécanismes des maladies génétiques
et concevoir des traitements. Cette ère de l’après-génome a débuté. Les difficultés
rencontrées sont illustrées dans la polykystose rénale autosomique dominante
(ADPKD) où les deux gènes principaux PKD1 et PKD2 ont été clonés, respectivement en 1994 et en 1996, et où on comprend encore si mal les liens entre les
mutations de ces gènes et la formation des kystes rénaux (une structure pourtant
rudimentaire, comportant une paroi épithéliale et une cavité remplie de
liquide…). Le triomphalisme que j’évoquais plus haut, tenait au fait qu’on imaginait que l’identification du gène et de ses défauts conduirait directement à
comprendre le mécanisme de la maladie. C’est ce qui s’est passé pour les maladies
héréditaires métaboliques où connaissant tout d’abord l’enzyme déficiente, on est
remonté au gène et revenu ensuite à la maladie en concevant un traitement enzymatique substitutif, comme l’α-galactosidase A humaine dans la maladie de Fabry
[4, 5]. Malheureusement, la tâche est plus ardue dans d’autres maladies héréditaires comme l’ADPKD car les partenaires sont multiples et s’intègrent dans une
cascade d’événements jusqu’à présent mal compris.
Les progrès dans les maladies héréditaires rénales ne relèvent pas aujourd’hui
de la seule pratique des tests génétiques. Les progrès de l’imagerie (échographie,
scanographie et IRM) ont bouleversé l’exploration et le traitement des kystes hépatiques et des anévrismes cérébraux dans la polykystose rénale autosomique dominante. Dans le syndrome d’Alport, les progrès de la génétique moléculaire ont
conduit à concevoir des tests simples utilisant l’examen en immunofluorescence
sur des fragments biopsiques du rein ou de la peau.
COMPRENDRE LE MÉCANISME
DES MALADIES GÉNÉTIQUES :
DES IMPLICATIONS BIEN AU-DELÀ DE LA GÉNÉTIQUE
Les progrès acquis en génétique médicale ont des implications bien au-delà des
malades rénales héréditaires [6] ; ils débouchent sur la compréhension de mécanismes bien plus généraux. Quatre exemples l’illustrent. La maladie de von HippelLindau (VHL) est une maladie autosomique dominante rare ; elle expose notamment au carcinome rénal à cellules claires, souvent bilatéral et multifocal ; 30 à
60 p. 100 des malades en sont atteints. Le gène VHL a été localisé en 3p25 puis
cloné en 1993 ; il appartient au groupe des gènes suppresseurs de tumeur. Fait
remarquable, des lésions moléculaires de ce gène ont été mises en évidence dans
plus de 80 p. 100 des carcinomes rénaux sporadiques à cellules claires, soulignant
le rôle primordial de ce gène dans la carcinogenèse rénale. Par la suite ont été
découverts plusieurs partenaires moléculaires de la protéine VHL, dont les élongines et le facteur induit par l’hypoxie (hypoxia-inducible factor, HIF1) dont la protéolyse requiert la protéine VHL intacte |7]. Lorsque cette protéine est mutée, la
dégradation des ARNm induits par l’hypoxie, dont le VEGF (vascular endothelial
MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES
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growth factor), est diminuée, entraînant l’hypervascularisation des tumeurs observées dans la maladie.
La néphropathie à dépôts intercapillaires d’IgA, ou maladie de Berger, est la
glomérulonéphrite chronique primitive la plus fréquente dans le monde. On sait
depuis longtemps que plusieurs cas peuvent être observés dans une même famille
[8] alors que dans la plupart des cas la maladie est sporadique. Son mécanisme
reste très mystérieux. Un locus génétique a été identifié dans 18 familles atteintes
[9] (voir le texte de Gharavi et coll.). Le gène devrait être cloné prochainement.
La fonction de ce gène devrait non seulement nous renseigner sur le mécanisme
de la maladie héréditaire, mais aussi et surtout fournir des pistes de recherche pour
la maladie sporadique.
Le troisième exemple concerne les multiples gènes impliqués dans le développement rénal, conservés dans l’évolution des espèces, de la mouche et du ver aux
mammifères (Pax2, WT1, HNF1-β, etc.) dont la fonction a été mieux analysée à
partir de l’étude des mutations observées dans des familles atteintes de syndrome
rein-colobome, de syndrome de Denys-Drash, etc. (Tableau I) [10, 11].
Le quatrième exemple est l’hypertension artérielle (HTA) dite essentielle. Plusieurs gènes codant divers canaux et transporteurs tubulaires rénaux ont été clonés, la plupart touchant le transport du sodium. Les maladies rénales
correspondantes, par perte de fonction ou par hyperactivation, ont été reconnues
(syndromes de Liddle, de Gitelman, de Bartter, de Gordon etc.). D’autres protéines sont impliquées dans la transformation du cortisol en cortisone inactive, et le
déficit en 11 β-hydroxystéroïde déshydrogénase aboutit à l’occupation « illégitime » du récepteur minéralocorticoïde par le cortisol. Tous ces gènes, comme
ceux du sytème rénine-angiotensine-aldostérone, sont à l’étude dans l’HTA essentielle pour savoir si certains polymorphismes, en s’additionnant, ne pourraient pas
être à l’origine de l’élévation tensionnelle [12-15].
L’étude des maladies rénales héréditaires vient enrichir nos connaissances audelà de la génétique : à partir d’une maladie héréditaire rare, on identifie sa base
moléculaire ; à partir de la protéine isolée, on détermine ses partenaires et dans
quels phénomènes biologiques elle est impliquée ; on débouche finalement sur un
mécanisme cellulaire plus général. C’est lorsque la génétique moléculaire et la biologie cellulaire se rencontrent et se fécondent que les progrès sont les plus rapides
et le domaine d’application le plus vaste.
TABLEAU I. — LES GÈNES DU DÉVELOPPEMENT ET LES MALADIES RÉNALES CORRESPONDANTES.
GÈNE
PAX2
WT1
EYEA1
LMWB
JAGGED1
HNF-1β
MALADIE/SYNDROME
Rein-colobome
Denys-Drash ; Frasier
Branchio-oto-rénal (BOR)
Ostéo-onycho-dysplasie
Alagille
MODY 5
Maladie glomérulokystique
MODY : Maturity-Onset Diabetes of the Young
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J.-P. GRÜNFELD
CLASSIFICATION MOLÉCULAIRE
DES MALADIES GÉNÉTIQUES
Les progrès de la génétique moléculaire servent la génétique clinique, et viceversa. Ils ont permis à partir de « syndromes » de définir des « maladies ». Ainsi
le syndrome d’Alport, qui a été décrit pour la première fois en 1927 et qui associe
néphropathie et hypo-acousie, est en fait constitué de plusieurs entités définies par
différents défauts moléculaires. Le syndrome d’Alport, au sens contemporain du
terme, est dû à des anomalies du collagène de type IV qui est un des constituants
principaux des membranes basales, dont la membrane basale glomérulaire. Dans
la forme la plus fréquente liée à l’X, le gène COL4A5 qui code la chaîne α5 du
collagène de type IV, est le siège de mutations. Dans la forme autosomique récessive, les mutations touchant les gènes COL4A3 ou COL4A4 qui codent les
chaînes α3 et α4. Ces mêmes chaînes sont impliquées dans les exceptionnelles
formes dominantes.
Dans les familles où coexistent une néphropathie et une léiomyomatose diffuse,
touchant notamment l’œsophage, le défaut moléculaire est une large délétion touchant deux gènes contigus sur le bras long du chromosome X, codant les chaînes α5 et α6 du collagène de type IV. Pendant longtemps, on a considéré que
l’entité autosomique dominante associant néphropathie, surdité et macrothrombocytopénie, appartenait au syndrome d’Alport. On sait depuis peu qu’il n’en est rien
et que cet ensemble est caractérisé par des mutations d’un gène MYH9, codant
une chaîne lourde d’une myosine non musculaire, alors que le collagène IV est
intact [16, 17].
La génétique moléculaire est un remarquable outil pour classer les maladies
génétiques. Il est clair que le démembrement du syndrome d’Alport a des conséquences cliniques, par exemple pour le conseil génétique ou le don du rein dans
les familles atteintes.
TESTS GÉNÉTIQUES DANS LES MALADIES HÉRÉDITAIRES :
QUELLE PERTINENCE CLINIQUE, QUELLES PRÉCAUTIONS,
POURQUOI DES ÉQUIPES PLURIDISCIPLINAIRES
DE GÉNÉTIQUE RÉNALE ?
Les tests génétiques (étude de liaison ou recherche de la mutation) ont un intérêt
différent selon la présentation clinique de la maladie et son mode de transmission.
Dans les maladies liées à l’X, l’intérêt majeur est de permettre l’identification fiable des femmes hétérozygotes qui peuvent être « asymptomatiques », sans anomalies décelables : en fait cela est rarement le cas dans les maladies avec atteinte
rénale ; dans le syndrome d’Alport lié à l’X, la plupart des femmes hétérozygotes
ont une hématurie microscopique ; dans la maladie de Fabry, 70 à 80 p. 100 des
femmes vectrices ont des dépôts cornéens. L’identification des hétérozygotes permet un conseil génétique et éventuellement un diagnostic prénatal quant il est souhaité par le couple ; elle peut également avoir sa place dans la sélection d’un
donneur de rein (voir plus loin). Dans le bilan d’activité du groupe d’étude et de
MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES
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travail du diagnostic pré-implantatoire (trois centres en France sont agréés pour le
DPI), j’ai relevé un cas de syndrome d’Alport lié à l’X [18].
Dans les maladies autosomiques récessives, les tests génétiques n’ont pas d’intérêt chez les homozygotes (qui développent la maladie) et chez les hétérozygotes
(qui sont le plus souvent asymptomatiques). L’intérêt majeur est dans le diagnostic
prénatal lorsque les parents ont déjà donné naissance à un enfant atteint et souhaitent y avoir recours. Les maladies rénales concernées sont la polykystose récessive,
la cystinose, la néphronophtise, le syndrome de Lowe, le syndrome d’Alport autosomique récessif ou d’autres maladies très rares à révélation précoce. Le diagnostic
prénatal et le DPI sont de la compétence des généticiens et des laboratoires agréés,
entourés des psychologues compétents.
Dans les maladies autosomiques dominantes, divers cas de figure sont rencontrés. Dans les maladies à forte pénétrance et à expression assez précoce dans la
vie, les tests génétiques n’ont pas un grand intérêt : l’échographie rénale est un
moyen simple et sûr de faire le diagnostic d’ADPKD et d’exclure ce diagnostic
s’il n’y a pas de kystes rénaux décelables à l’âge de 30 ans, chez les sujets à risque,
appartenant à une famille atteinte. L’exemple des maladies polykystiques héréditaires montre bien qu’à côté du néphrologue et du généticien, peut exister un troisième partenaire, le radiologue [19]. Les précautions prises vis-à-vis des tests
génétiques (voir plus loin) devraient également s’appliquer aux explorations radiologiques lorsque celles-ci permettent de poser le diagnostic de maladie polykystique avec toutes les conséquences génétiques et cliniques que cela implique. Dans
l’ostéo-onycho-dysplasie, on peut établir simplement le diagnostic de la maladie
en examinant les ongles, les rotules et quelques radiographies osseuses, mais la
survenue d’une néphropathie est imprévisible parmi les sujets atteints et les tests
génétiques ne sont pas prédictifs à cet égard.
Dans d’autres maladies autosomiques dominantes dont les manifestations se
développent progressivement au cours de la vie, l’identification des hétérozygotes
par un test génétique a un grand intérêt clinique : c’est le cas dans la maladie de
VHL ; les sujets porteurs de la mutation bénéficient du dépistage des localisations
de la maladie, y compris dès l’enfance pour l’hémangioblastome rétinien et le phéochromocytome, de leur traitement précoce et d’un suivi régulier ; à l’inverse des
sujets qui n’ont pas la mutation sont dispensés des explorations et de ce suivi et
ne risquent pas de transmettre la maladie à leur descendance [20].
La situation est plus complexe dans les maladies autosomiques dominantes à
pénétrance variable. Dans la sclérose tubéreuse (où en outre, le taux de néomutations est élevé) l’expression de la maladie varie beaucoup d’un malade à l’autre,
y compris dans une même famille. Le phénotype pathologique peut se limiter à
quelques discrètes lésions cutanées et/ou à des calcifications intracérébrales. Il en
est de même dans le syndrome branchio-oto-rénal, ou dans la glomérulosclérose
segmentaire et focale héréditaire ; dans cette dernière maladie, certains adultes porteurs de la mutation de l’α-actinine-4 n’ont pas de protéinurie [21, 22]. Le test
génétique est essentiel au conseil génétique, mais son intérêt pour prédire l’avenir
rénal est plus limité. Dans le syndrome autosomique dominant associant
macrothrombocytopénie, surdité et atteinte rénale, dû à des mutations du
gène MYH9, certains hommes vecteurs ont des plaquettes géantes et/ou une hypoacousie, mais ne développent pas de néphropathie, ce qui est totalement différent
de ce qu’on observe dans le syndrome d’Alport lié à l’X où tous les hommes
atteints évoluent vers l’insuffisance rénale [17, 23].
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J.-P. GRÜNFELD
Les causes de la pénétrance variable restent encore mystérieuses. Plusieurs
explications peuvent être avancées : a) l’importance variable de la fonction de la
protéine codée par le gène ; b) les conséquences fonctionnelles différentes d’une
mutation à l’autre ; c) l’interaction avec d’autres gènes dits modificateurs qui
modulent l’expression ; d) la date de survenue de la mutation somatique, dans le
cas où deux évènements déterminent l’apparition de la maladie, ou dans le cas
d’un mosaïcisme somatique où la mutation apparaît plus ou moins tôt dans le développement du zygote ; e) l’interaction avec des facteurs d’environnement ; f) enfin
l’existence de voies alternatives qui peuvent compenser la perte de fonction d’un
gène [24]. Comme l’écrit Jeffrey Lewis, si le génome peut être considéré comme
un texte, l’expression phénotyptique peut être vue comme la représentation théâtrale de ce texte, à l’image des acteurs qui sur une scène font vivre et vibrer les
mots écrits sur une page [25].
Quelles précautions ? Le décret N˚ 2000-570 du 23 juin 2000, fixe en France
« les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques
génétiques d’une personne ». On peut souligner deux points essentiels pour le prescripteur.
1. Le consentement « libre et éclairé » doit être donné par écrit par la personne
à qui est prescrit l’examen. « Les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur
que si ce dernier ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures
préventives ou curatives immédiates ». C’est ce qui justifie ces examens chez un
mineur appartenant à une famille atteinte de maladie de VHL, après consentement
donné par les titulaires de l’autorité parentale (le consentement du mineur est
souhaitable, même s’il n’est pas requis dans le décret). En revanche, ce texte doit
exclure l’usage indiscriminé des tests génétiques chez les mineurs, où aucun bénéfice préventif ou curatif n’est escompté.
2. Le résultat de l’examen doit être transmis par le laboratoire « exclusivement
au praticien prescripteur » et non à la personne testée. C’est le médecin prescripteur qui a son tour, doit communiquer (et expliquer) le résultat à la personne
concernée (ou à celle titulaire de l’autorité parentale s’il s’agit d’un mineur), et
seulement à cette personne « dans le cadre d’une consultation médicale individuelle ». La personne concernée peut refuser que les résultats de l’examen lui
soient communiqués et ceci doit être consigné par écrit dans le dossier : c’est
l’illustration du « droit à ne pas savoir ».
Le décret de juin 2000 ainsi qu’un arrêté ultérieur, incitent à la création « d’équipes pluridisciplinaires rassemblant des compétences cliniques et génétiques », pour
la « prescription d’un examen des caractéristiques génétiques chez des personnes
asymptomatiques, mais présentant des antécédents familiaux ». Dans une structure
hospitalière, l’exercice de la génétique clinique ne peut pas se concevoir sans collaboration avec les autres spécialités ; cet échange est nécessaire en pédiatrie (où
il s’est développé depuis longtemps) et également en médecine d’adultes. L’une
des caractéristiques de la génétique est de concerner une personne et sa famille.
C’est une raison, parmi d’autres, pour promouvoir la formation d’équipes pluridisciplinaires de génétique rénale, regroupant généticiens, néphropédiatres et
néphrologues. Nous avons beaucoup appris des néphropédiatres. Beaucoup de
maladies rénales sont communes à la pédiatrie et à la médecine d’adultes, avec
des fréquences souvent différentes. Dans le domaine de la « néphrogénétique »,
nous avons appris que certaines maladies se révélant habituellement tôt dans
l’enfance pouvaient évoluer jusqu’à l’âge adulte (par exemple la polykystose
MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES
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récessive) [25], se révéler tard dans la vie (comme le syndrome d’Alagille) [26],
ou même conduire de façon inattendue à des complications rénales chez les enfants
parvenant à l’âge adulte grâce aux progrès de la pédiatrie et de la diététique, et
aux soins vigilants des familles (comme dans la glycogénose de type I où une glomérulosclérose segmentaire et focale peut se manifester et évoluer à l’âge adulte)
[27]. Cette collaboration que nous pratiquons depuis plus de 30 ans avec les néphropédiatres de l’hôpital des Enfants Malades et d’autres hôpitaux parisiens, est au
bénéfice des malades et des familles : les enfants qui grandissent sont suivis dans
l’hôpital d’adultes, sans discontinuité ; les transferts d’un groupe à l’autre sont
facilités ; les difficultés rencontrées chez les adolescents sont atténuées ; par la
suite les enfants atteints de 2e génération seront suivis par l’équipe de pédiatrie.
Non seulement la qualité des soins est améliorée, mais également les capacités de
recherche sont multipliées. Au cours de ce long compagnonnage, je n’oublie pas
les familles et les Associations desquelles j’ai beaucoup appris : AIRG (Association pour l’Information et la Recherche sur les Maladies Rénales Génétiques), STB
(Sclérose Tubéreuse de Bourneville), VHL, VML (Vaincre les Maladies Lysosomiales), Association française contre l’amylose, Association francophone des glycogénoses – associations regroupées aujourd’hui au sein de l’Alliance Maladies
Rares.
Comme Micheline Lévy et coll [19], Ginette Albouze, militante de la première
heure et bien d’autres, je suis convaincu de la nécessité du dialogue et de l’information, au sein et par l’intermédiaire de ces associations.
TRANSPLANTATION
DANS LES MALADIES RÉNALES HÉRÉDITAIRES
On envisagera successivement les problèmes posés chez le receveur et chez le
donneur familial potentiel (Tableau II). Une revue plus complète a été écrite par
Pirson et coll. [28]
Le receveur
Dans la grande majorité des cas, la transplantation rénale ne pose pas de difficultés particulières chez le receveur atteint d’une maladie rénale héréditaire. Dans
la polykystose autosomique dominante, l’ablation préalable d’un rein polykystique
très volumineux est parfois nécessaire ; en cas de polykystose hépatique massive,
une transplantation combinée du rein et du foie peut être indiquée [29]. Dans la
polykystose récessive, les complications hépatiques, dues notamment à l’hypertension portale, peuvent rester menaçantes après transplantation rénale et nécessiter
une transplantation du foie.
Cependant, certaines complications spécifiques ont été signalées. Dans le syndrome d’Alport, lié à l’X ou autosomique récessif (dû à des anomalies du collagène
de type IV, constituant principal des membranes basales), des glomérulonéphrites
à croissants due à des anticorps anti-membrane basale glomérulaire ont été rapportées chez moins de 5 p. 100 des receveurs, dans les premiers mois après la
greffe [30]. Dans la maladie caractérisée par une néphropathie, une surdité et des
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J.-P. GRÜNFELD
TABLEAU II. — TRANSPLANTATION D’ORGANES
DANS LES MALADIES RÉNALES HÉRÉDITAIRES
1 – Le receveur
1-1.
1-2.
1-3.
1-4.
Guérison : cystinurie, syndrome de Liddle, syndrome de Bartter avec surdité
et insuffisance rénale (?), acidémie méthylmalonique.
Complications spécifiques par allo-immunisation : syndrome d’Alport ;
syndrome néphrotique de type finlandais.
Pas de récidive dans le transplant rénal : Fabry ; cystinose.
Récidive possible dans le transplant mais évitable :
Hyperoxalurie primitive
de type I
Amylose AA dans la FMF
Amylose TTR dans la
polyneuropathie amyloïde
Transplantation du foie
Colchicine
Transplantation du foie
2 – Le donneur apparenté
2-1.
2-2.
Dans les maladies liées à l’X : quelles hétérozygotes ?
Dans les maladies autosomiques récessives : les hétérozygotes ?
FMF : fièvre méditerranéenne familiale
TTR : transthyrétine
plaquettes géantes, la myosine non musculaire mutée n’est pas un constituant de
la membrane basale glomérulaire [17] ; il n’y a donc pas de risque d’une telle
complication.
Dans le syndrome néphrotique autosomique récessif de type finlandais, dû à un
défaut de la néphrine, des anticorps anti-néphrine peuvent apparaître après la transplantation rénale et s’accompagnent rarement d’une rechute du syndrome néphrotique, à l’image de ce qu’on observe chez l’animal après injection de tels anticorps
[31]. Des complications analogues n’ont jusqu’à présent pas été démontrées, bien
qu’évoquées [32], dans les autres variétés de syndromes néphrotiques ou de gloméruloscléroses héréditaires.
Dans de rares exemples où l’expression du gène muté se limite au rein, la
transplantation rénale guérit la maladie : c’est le cas lorsqu’une lithiase cystinique récidivante a altéré gravement la fonction rénale et qu’une transplantation
est effectuée. Le rein transplanté a une capacité normale à réabsorber la cystine ;
la cystinurie disparaît. De même, dans le syndrome de Liddle, la transplantation
rénale supprime l’HTA et l’hypokaliémie, et dans le syndrome de Bartter avec
surdité et insuffisance rénale dont le défaut moléculaire a été récemment
reconnu [33], la transplantation rénale devrait corriger l’alcalose hypokaliémique et la fuite urinaire de NaCl. On a suggéré également que dans l’acidémie
méthylmalonique, la transplantation du rein seul pourrait améliorer le défaut
métabolique [34]
Dans les maladies métaboliques héréditaires à localisation rénale, l’avenir du
transplant dépend de sa capacité ou non à métaboliser la substance produite en
excès. Ainsi dans deux maladies lysosomiales, la maladie de Fabry et la cystinose,
il n’y a pas de récidive dans le transplant ; les lysosomes normaux présents dans
la greffe protègent celle-ci. En revanche, le dépôt de cystine continue à se produire
MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES
359
en dehors du rein, malgré la transplantation. L’apparition d’anticorps anti-α-galactosidase a été décrite chez un malade atteint de maladie de Fabry [35].
La situation est toute différente dans l’hyperoxalurie primitive de type I où la
production excessive d’oxalate dépend d’un défaut enzymatique péroxisomal
hépatique. En cas de transplantation rénale isolée, le dépôt d’oxalate de calcium
se reproduit souvent dans le transplant. La transplantation combinée du foie et du
rein restaure une activité enzymatique normale et protège ainsi le greffon rénal (à
condition de prévenir la précipitation d’oxalate de calcium secondaire à la mobilisation des dépôts systémiques). Le choix du mode de traitement a été discuté
dans d’autres articles [36].
Les problèmes posés par la récidive de l’amylose sont assez comparables. Dans
l’amylose AA compliquant une fièvre méditerranéenne familiale (FMF), la récidive sur le transplant était fréquente avant l’usage de la colchicine ; aujourd’hui
ce médicament réduit considérablement le risque d’amylose dans la FMF et le
risque de récidive de l’amylose après transplantation rénale. Dans l’amylose dérivée d’un variant de la transthyrétine (marquée surtout par une polyneuropathie,
mais où l’atteinte rénale est possible [37]), la transplantation hépatique corrige en
grande partie l’hyperproduction de transthyrétine mutée et en cas de greffe rénale
associée, la récidive sur le transplant devrait être prévenue.
Dans les syndromes hémolytiques et urémiques (SHU) héréditaires, le taux de
récidive dans le greffon rénal est élevé, proche de 60 p. 100 dans les formes autosomiques dominantes et dans les formes avec déficit en facteur H [38, 28]. Il en
est de même dans les SHU « atypiques » [39].
Le donneur apparenté
Le raisonnement médical se base notamment sur le mode de transmission de la
maladie et sur les risques encourus par le donneur. Mais beaucoup d’autres éléments entrent en ligne de compte dans le don du rein, probablement amplifiés par
la nature héréditaire de la maladie : générosité et solidarité familiales, souci de
réparer une « injustice » génétique, dilemme pour les parents s’il y a plusieurs
enfants atteints, inquiétude du donneur potentiel, frère ou sœur, sur le risque de
transmission à sa propre descendance, si le conseil génétique a été mal interprété
ou a laissé place à l’incertitude.
• Dans les maladies liées à l’X (syndrome d’Alport, maladie de Fabry, par exemple), il est facile d’identifier les hommes atteints (hémizygotes) et les hommes
sains. La difficulté tient à l’identification des femmes hétérozygotes et à évaluer
chez elles les conséquences d’une néphrectomie unilatérale. Dans le syndrome
d’Alport, plus de 95 p. 100 des femmes hétérozygotes ont une hématurie microscopique, souvent persistante, parfois intermittente. Cependant quelques femmes
hétérozygotes (1 à 2 p. 100) n’ont pas d’hématurie microscopique, même sur des
examens répétés (combien de fois ?) effectués sur des urines fraîches. L’identification des hétérozygotes peut reposer aujourd’hui sur des tests génétiques, soit
étude de liaison, soit mieux, détection de la mutation de COL4A5, à condition que
celle-ci ait été déterminée au préalable dans la famille.
On ignore quelles sont les conséquences rénales à long terme d’une uninéphrectomie chez les hétérozygotes. On sait qu’environ 15 p. 100 des hétérozygotes évoluent
vers l’insuffisance rénale, plus ou moins tôt dans la vie, habituellement plus tard que
les hémizygotes de la même famille. Le don du rein doit être formellement découragé
360
J.-P. GRÜNFELD
chez les hétérozygotes, mères ou sœurs, qui ont des signes qui font redouter une telle
évolution : hématuries macroscopiques récidivantes dans l’enfance, protéinurie permanente (micro-albuminurie ?) associée à la microhématurie, hypertension artérielle
précoce, lésions glomérulaires segmentaires ou tubulo-interstitielles sur une éventuelle ponction-biopsie [40].
Dans les autres cas, les données sont plus incertaines. Dans les décennies précédentes, avant les progrès de la génétique moléculaire, des transplantations à partir du rein de femmes hétérozygotes ont dû être effectuées. Certaines observations
ont été rapportées dans la littérature [41] ; aucune conséquence néfaste sur la fonction rénale n’a été décelée chez le donneur à moyen terme. Faute d’informations
suffisantes, ce type de transplantation est habituellement déconseillé. Cette attitude
peut paraître cependant excessive dans le cas où le receveur est un jeune garçon
ayant évolué rapidement vers l’insuffisance rénale et où le donneur est sa mère,
dont la seule anomalie est ou non une microhématurie, et dont le parenchyme rénal
est normal, hormis quelques membranes basales glomérulaires irrégulières en
microscopie électronique (si une ponction-biopsie rénale a été faite).
La situation est assez proche dans la maladie de Fabry. Les femmes vectrices
évoluent rarement vers l’insuffisance rénale. Cependant dans le registre de l’ERAEDTA, comme dans l’USRDS, les femmes représentent 12 à 13 p. 100 des malades
dialysés, atteints de maladie de Fabry [42]. Les femmes hétérozygotes ont souvent
un taux abaissé d’α-galactosidase A leucocytaire, mais certaines hétérozygotes ont
un taux normal, d’où l’intérêt de la génétique moléculaire. Enfin, certaines femmes
hétérozygotes, en l’absence de toute protéinurie, ont des lésions caractéristiques
des podocytes, probablement non évolutives [43].
Là encore, quelques transplantations ont été effectuées à partir de reins d’hétérozygotes, sans qu’on puisse conclure sur l’effet délétère ou non de la néphrectomie unilatérale à long terme. Peut-on accepter le don du rein d’une hétérozygote
sans anomalie rénale ? On ignore si la présence d’une micro-albuminurie a ou non
une valeur prédictive ; la ponction biopsie rénale préalable peut permettre d’écarter
les donneuses qui ont déjà des lésions rénales patentes, mais certaines hétérozygotes (quel pourcentage ?) ont des lésions glomérulaires irrégulières typiques non
évolutives. Nous en avons la preuve dans une observation rapportée en 1975 [44] :
le rein d’une hétérozygote asymptomatique a été transplanté chez sa fille atteinte
d’une glomérulonéphrite membrano-proliférative ; des lésions glomérulaires typiques ont été retrouvées régulièrement lors des biopsies successives du transplant,
laissant supposer que des lésions identiques étaient présentes dans le rein restant
de la donneuse. La mère (la donneuse) avait un taux bas d’α-galactosidase leucocytaire alors que sa fille (la receveuse) avait un taux normal. Vingt six ans plus
tard, la donneuse a plus de 80 ans et a une fonction rénale normale.
• Dans les maladies autosomiques récessives, les sujets hétérozygotes sont
généralement asymptomatiques et n’évoluent pas vers l’insuffisance rénale. Dans
ces maladies, comme la néphronophtise, la polykystose récessive, ou la cystinose,
le don du rein est accepté par les néphropédiatres, habituellement d’un parent à
l’enfant homozygote malade. Dans le syndrome d’Alport autosomique récessif
environ 50 p. 100 des sujets hétérozygotes ont une hématurie microscopique,
mais cette anomalie est bénigne et ne se complique pas d’insuffisance rénale. Le
prélèvement du rein chez un sujet hétérozygote est parfois envisagé.
Il est possible cependant que les conséquences de la néphrectomie unilatérale
ne soient pas identiques dans toutes ces maladies récessives. On peut imaginer que
MALADIES RÉNALES GÉNÉTIQUES
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la réduction de moitié du nombre de néphrons puisse, dans certains cas, s’accompagner d’une insuffisance rénale faute d’une hypertrophie compensatrice suffisante. Cette hypothèse mérite d’être testée.
• Dans les maladies autosomiques dominantes, la définition des sujets atteints
(hétérozygotes) est le plus souvent simple : c’est le cas dans l’ADPKD où la sélection des donneurs est habituellement facile. En outre la question a été posée du
prélèvement d’un rein polykystique chez un sujet décédé ; la greffe d’un tel rein
a déjà été effectuée, à condition que la polykystose rénale ne soit pas évoluée [45,
46]. Certaines situations peuvent être plus délicates, par exemple dans certaines
très rares maladies glomérulo-kystiques d’évolution lente où la détection des kystes peut être difficile, ou dans les maladies où la pénétrance est variable (voir plus
haut) : que faire lorsque le donneur potentiel a un syndrome BOR ou une ostéoonycho-dysplasie sans atteinte rénale apparente , ou est porteur d’une mutation de
l’α-actinine-4 sans anomalie rénale, ou même est un homme vecteur de la mutation
MYH9 avec une macrothrombocytopénie mais sans atteinte rénale ? Ces sujets
peuvent-ils être candidats au don du rein ? La décision ne peut être prise qu’au cas
par cas, faute d’informations sur les conséquences et les risques de l’uninéphrectomie chez ces sujets.
Remerciements
Je remercie toutes celles et tous ceux qui, depuis 30 ans, m’ont accompagné et
m’ont appris beaucoup sur les maladies génétiques, les malades et les familles.
Merci à Marie-Christine Epaillard pour la préparation du manuscrit.
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