EXE Fiches CRI 2009+CA:Mise en page 1

Transcription

Editorial
A chaque nouvelle biothérapie sa série de fiches pratiques rédigées et validées par un
comité d’experts sous l’égide du CRI (Club Rhumatismes et Inflammation) !
Ces nouvelles fiches sont consacrées au tocilizumab (RoActemra®), premier représentant
de la classe des inhibiteurs de l’interleukine-6. Ce traitement est indiqué en association au
méthotrexate pour le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde (PR) chez les patients adultes
qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement
par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou anti-TNF. Chez ces patients, le tocilizumab peut également être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou lorsque
la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
Une fois encore, avec une équipe à nouveau élargie, nous avons tenté d’être aussi concrets
que possible, en répondant aux questions posées en pratique quotidienne avant, pendant
et après le traitement. Pour donner plus de légitimité à nos fiches, nous nous sommes
entourés d'endocrinologues, d'hépatologues et d'immunologistes extrêmement compétents.
Ce travail est le fruit d'échanges passionnants dont nous souhaitons vous faire profiter.
Des codes couleurs, aujourd’hui classiques, permettent de différencier ce qui repose sur la
littérature, la médecine basée sur les preuves, les recommandations officielles, et les avis
d’experts.
Ces fiches vont permettre d'améliorer notre pratique quotidienne. Notre expérience va
également s'enrichir par la mise en place, sous l'égide du CRI/SFR, d'un registre national de
tous les patients sous tocilizumab (toutes indications confondues). Nous comptons sur vous
pour y participer.
Merci à tous les rédacteurs de ces fiches qui ont consacré encore une énergie considérable
pour leur réalisation. Ce document sera publié dans un numéro spécial de la Revue du
Rhumatisme, revue que nous remercions tout spécialement pour son étroite collaboration,
et sera diffusé sur le site du CRI (http://www.cri-net.com).
N’hésitez pas à nous faire part de vos remarques, de vos souhaits, afin que la prochaine
actualisation soit encore meilleure.
Xavier Mariette, Thao Pham et Jean Sibilia, coordinateurs et l’ensemble des experts.
Les membres du comité d’experts du CRI :
Thao Pham (1), Pascal Claudepierre (2), Arnaud Constantin (3), Michel de Bandt (4), Bruno Fautrel (5), Laure Gossec (6), JacquesEric Gottenberg (7), Philippe Goupille (8), Séverine Guillaume (9), Eric Hachulla (10), Charles Masson (11), Jacques Morel (12),
Xavier Puéchal (13), Alain Saraux (14), Thierry Schaeverbeke (15), Daniel Wendling (16), Eric Bruckert (17), Stanislas Pol (18),
Xavier Mariette (19), Jean Sibilia (20)
ont perçu des honoraires de l’agence Raison De Santé pour l’élaboration de ces fiches.
(1) Service de Rhumatologie, CHU Conception, Marseille. (2) Service de Rhumatologie, CHU Henri Mondor, Créteil. (3) Service de Rhumatologie, CHU Rangueil, Toulouse.
(4) Unité de Rhumatologie, Hôpital Robert Ballanger, Aulnay-sous-Bois. (5) Service de Rhumatologie, CHU Pitié-Salpétrière, Paris. (6) Service de Rhumatologie, CHU Cochin,
Paris. (7) Service de Rhumatologie, CHU Hautepierre, Strasbourg . (8) Service de Rhumatologie, CHU Trousseau, Tours. (9) Service de Pédiatrie Générale et Rhumatologie
Pédiatrique, CHU Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre. (10) Service de Médecine Interne, CHU Hôpital Claude Huriez, Lille. (11) Service de Rhumatologie, CHU Angers, Angers.
(12) Service d’Immuno-Rhumatologie, CHU Lapeyronie, Montpellier. (13) Service de Rhumatologie, CH Le Mans, Le Mans. (14) Service de Rhumatologie, CHU CavaleBlanche, Brest. (15) Service de Rhumatologie, CHU Pellegrin, Bordeaux. (16) Service de Rhumatologie, CHU Jean Minjoz, Besançon. (17) Service EndocrinologieMétabolisme, CHU Pitié-Salpétrière, Paris. (18 Unité d’Hépatologie, CHU Cochin, Paris. (19) Service de Rhumatologie, CHU Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre. (20) Service de
Rhumatologie, CHU Hautepierre, Strasbourg.
Sommaire
Polyarthrite Rhumatoïde (PR)
• Bilan pré-thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 1
• Suivi thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 4
• Pathologies : que faire en cas d’antécédent ou d’apparition de…
➤ Affections cardiovasculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 7
➤ Anomalies hématologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 18
➤ Anomalies hépatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 22
➤ Infections bactériennes et virales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 29
➤ Néoplasie solide et hématologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 33
➤ Pathologie iléo-colique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 38
➤ Réactions à l’injection lors de la perfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 40
• Situations cliniques : conduite à tenir en cas de…
➤ Associations médicamenteuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 42
➤ Chirurgie et soins dentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 47
➤ Grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 50
➤ Vaccination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 53
➤ Voyage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57
• Exemple de lettre d’information du…
➤ Rhumatologue traitant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 59
➤ Médecin traitant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64
• Information pour le patient
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 67
Pathologies hors PR
• Utilisation du tocilizumab dans…
➤ L’arthrite juvénile idiopathique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 71
➤ La maladie de Castelman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 82
➤ La maladie de Still de l’adulte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 84
➤ Les spondylarthrites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 86
En fonction des publications disponibles, chacune des prises en charge recommandées a par
ailleurs été classée selon son niveau de preuves :
Evidence Based Medicine
Recommandations officielles
Avis des experts
1
Bilan préthérapeutique
Avis des experts
Cette check-list a pour objectif de vous aider à chercher systématiquement les principales
contre-indications et/ou précautions d’emploi du tocilizumab. Elle ne comprend pas le bilan
d’activité ni de sévérité de la maladie justifiant ce traitement.
A l’interrogatoire, rechercher les antécédents de :
➤ Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales)
➤ Tuberculose (contact personnel ou familial)
➤ Cancer
➤ Diverticulite
On vérifiera si le patient prend un traitement métabolisé par les enzymes du CYP450, car ce
traitement pourrait nécessiter une adaptation de posologie lors de l’instauration et de l’arrêt
du tocilizumab. La liste des médicaments les plus fréquents est résumée dans le tableau 1.
Pour la liste complète, vous pouvez vous référer au site
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis.
A l’examen clinique, vérifier l’absence de :
➤ Fièvre
➤ Infection évolutive
➤ Adénopathies
➤ Signes orientant vers une néoplasie
➤ HTA
➤ Douleurs abdominales
Vaccinations :
➤ On proposera une mise à jour des vaccinations, si possible au moins 2 semaines avant
le début du traitement, et idéalement 4 semaines pour les vaccins vivants
➤ On recommandera une vaccination contre le pneumocoque
Examens complémentaires à demander systématiquement en première intention :
➤ Hémogramme
➤ Transaminases
➤ Bilan lipidique incluant cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol et triglycérides
➤ Electrophorèse des protéines sériques
➤ Rx Thorax
➤ Intradermoréaction à la tuberculine 5 UI (Tubertest®) ou test in vitro Quantiféron Gold® ou
T-Spot-TB® (actuellement en cours d’évaluation en France).
• Si lors d’un précédent dépistage, un traitement antituberculeux préventif a été
prescrit le dépistage ne sera pas renouvelé.
• Si un précédent dépistage de plus d’un an était négatif, il est conseillé de le refaire.
• Si le dépistage n’a jamais été fait, il est recommandé de suivre les recommandations
de l’AFSSAPS pour le dépistage des tuberculoses latentes.
➤ Sérologies hépatites B et C, même si elles ont déjà été faites lors d’un précédent
dépistage (cf. annexe 1)
➤ Avec accord du patient, sérologie VIH. Si la sérologie de moins de 5 ans est disponible,
elle ne sera pas refaite sauf facteurs de risque
2
➤ Application des règles de bonnes pratiques de recherche des facteurs de risque et de
dépistage des néoplasies (cf. bibliographie)
➤ Dosage pondéral des immunoglobulines pour les patients auparavant traités par rituximab
Pour rappel
Les contre-indications du tocilizumab sont :
➤ Hypersensibilité au tocilizumab ou à l’un des excipients
➤ Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes.
Les précautions d’emploi du tocilizumab sont :
➤ Diverticulite
➤ Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
➤ Neutropénie et thrombopénie
➤ Dyslipidémies
➤ Antécédents cardiovasculaires
➤ Maladie démyélinisante
➤ Néoplasie < 5 ans, sauf cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète dont les
limites passent en zone saine
Tableau 1 :
Exemples de médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450
Pour la liste complète, vous pouvez vous référer au site
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis.
Principales
interactions
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
DCI
Nom commercial
Théophylline
Phénytoïne
Warfarine
Benzodiazépines
Théostat®, Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane®
Di-Hydan®
Coumadine®
Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®, Myolastan®,
Tranxène®…
(alprazolam, diazépam, midazolam,
prazépam, tétrazépam, clorazépate…)
CYP 3A4
Ciclosporine
Atorvastatine, simvastatine
Inhibiteurs calciques (amlodipine,
diltiazem, nifédipine, félodipine, isradipine,
nicardipine, nitrendipine, bépridil, vérapamil…)
Neoral®, Sandimmun®
Tahor®, Zocor®
Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®,
Loxen®, Baypress®, Unicordium®, Isoptine®
3
Bibliographie
Règles de bonnes pratiques de recherche des facteurs de risque et de dépistage
des néoplasies
Des recommandations ou règles de bonne pratique en terme de dépistage de néoplasie
existent pour trois situations cliniques :
1. Place de l’endoscopie digestive basse pour le diagnostic de lésions néoplasiques chez des
sujets à risque élevé et très élevé de cancer colorectal (CCR) et dans des situations
cliniques particulières pour les sujets à risque moyen de cancer colorectal : Recommandations HAS 2004.
(http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_272348/endoscopie-digestive-basse-indicationsen-dehors-du-depistage-en-population)
2. Dépistage individuel du cancer de la prostate (il n’existe pas de recommandation pour un
dépistage organisé) : Recommandations HAS 2004.
(http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_433516/elements-d-information-des-hommesenvisageant-la-realisation-d-un-depistage-individuel-du-cancer-de-la-prostate)
3. Dépistage du cancer du sein : Recommandations ANAES 1999 et évaluation de la métaanalyse de Gotzsche et Olsen par l’ANAES 2002.
(http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_466837/le-depistage-du-cancer-du-sein-parmammographie-dans-la-population-generale)
(http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_433803/depistage-du-cancer-du-sein-parmammographie-evaluation-de-la-meta-analyse-de-gotzsche-et-olsen)
Annexe 1 : Recommandations sur les hépatites virales chez les immunosupprimés
1. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ;
50 :227-42.
2. Barclay S, Pol S, Mutimer D et al. The management of chronic hepatitis B in the immunocompromised patient: recommendations from a single topic meeting. J Clin Virol.
2008;41:243-54.
1
Suivi thérapeutique
Avis des experts
Le suivi thérapeutique des patients traités par tocilizumab est clinique et biologique, et
concerne l’efficacité et la tolérance.
Le rythme mensuel d’administration permet un suivi clinique régulier à l’occasion de la perfusion
(voir fiche « Exemple de lettre d’information du rhumatologue libéral » et/ou « Exemple de lettre
d’information du médecin traitant). La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée
une fois toutes les quatre semaines, elle ne doit pas être inférieure à 480 mg. Des posologies
supérieures à 1,2 g n’ont pas été évaluées dans les études cliniques.
À court terme, il faut surveiller la possibilité de réactions à la perfusion (voir fiche « Réaction
à la perfusion »).
Le suivi clinique évalue la réponse thérapeutique. Celle-ci repose sur l’évaluation des
•
synovites et du DAS 28. Du fait du mécanisme d’action du médicament, il est possible
d’observer une amélioration des paramètres inflammatoires sans amélioration clinique.
L’objectif théorique est la rémission ou au minimum la faible activité de la maladie (DAS28 < 3,2).
➤ Si la baisse du DAS28 < 0,6 à 12 semaines, il n’est pas recommandé de poursuivre le
traitement.
➤ La surveillance de la réponse thérapeutique justifie ensuite une évaluation minimum tous
les 3 mois de l’activité clinique et de l’activité biologique inflammatoire (VS et/ou CRP) (voir
fiche « Exemple de lettre d’information du rhumatologue libéral »).
➤ Le suivi structural (radiographique des mains et des pieds) est conseillé annuellement.
➤ Le suivi de la tolérance se fera à l’occasion de chaque perfusion et à tout moment en cas
d’évènement inattendu. Comme pour tout traitement biologique, il convient d’être attentif
aux problèmes infectieux bactériens ou viraux, ou aux symptômes susceptibles d’évoquer
une néoplasie ou une hémopathie (voir fiches « Infections bactériennes et virales » et
« Néoplasies »).
Le profil de réponse d’après les données des études OPTION, TOWARD, LITHE AMBITION,
SAMURAI et RADIATE a été évalué sur une période d’au moins 6 mois. Chez les patients
ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF, le tocilizumab a permis une réduction significative
de l’activité de la maladie. La diminution du DAS 28 ≥ 1,2 a été observée de façon significative
dès le 1er mois.
Le délai d’apparition de la réponse a été rapide (dès la 2ème semaine) et l’amplitude de la
réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Le moment le plus approprié pour
faire une évaluation de l’efficacité est compris entre le 3ème et le 6ème mois.
• Le suivi biologique
Le tocilizumab impose une surveillance biologique spécifique, en plus du suivi du syndrome
biologique inflammatoire pour calculer le DAS et du suivi biologique du traitement associé
(méthotrexate par exemple).
2
Avant chaque perfusion, on demandera :
➤ Un dosage des transaminases (ALAT et ASAT). En effet, au cours des études cliniques,
des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases
hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par tocilizumab, sans
atteinte hépatique clinique. Si le suivi du premier trimestre montre que la tolérance
hépatique est bonne, on espacera le rythme de suivi qui deviendra trimestriel. En cas
d’élévation des transaminases, on devra tout d’abord adapter la posologie du MTX si
nécessaire. Les experts du CRI proposent deux algorithmes pour la conduite à tenir en
cas d’élévation persistante des transaminases ( voir fiche « Conduite à tenir en cas
d’anomalies hépatologiques » figures 1 et 2).
➤ Un hémogramme. Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont
survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX. Le
risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par
un anti-TNF. Le tableau 1 donne la conduite à tenir en cas d’apparition de neutropénie
ou de thrombopénie lors du suivi.
Un bilan lipidique sera effectué avant la 3ème perfusion, incluant le cholestérol total, le
LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides. Des augmentations de ces paramètres
lipidiques ont été observées chez des patients traités par tocilizumab, sans augmentation des
indices d’athérogénicité. Les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement
par statines.
Chez les femmes en âge de procréer, une contraception est indiquée pendant la durée du
•traitement
et jusqu’à 12 semaines après la dernière administration. Compte tenu de la demivie d’élimination du tocilizumab, le délai qui pourrait être proposé entre la dernière perfusion
et la conception est de 3 mois (délai permettant d’éliminer 97,5% du produit) (voir fiche
« Grossesse »). Chez l’homme, l’effet du tocilizumab sur la spermatogenèse n’est pas connu.
De ce fait, les mêmes modalités que chez la femme doivent être appliquées (délai de 3 mois
entre la dernière perfusion et la conception).
suivi des potentielles interactions médicamenteuses. Un traitement par tocilizumab
•peutLeentraîner
une diminution d’efficacité de médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes du CYP 450, comme par exemple les benzodiazépines, la warfarine, l’atorvastatine,
les inhibiteurs calciques, la théophylline (voir fiche « Conduite à tenir en cas d’associations
médicamenteuses »). Il faudra donc veiller à l’adaptation des posologies de ces traitements à
l’instauration et à l’arrêt du tocilizumab, sachant que l’effet de ce dernier sur l’activité des
enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. La liste des
médicaments les plus fréquemment concernés est rapportée dans le tableau 2. Pour la liste
complète, vous pouvez vous référer au site http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis.
Les situations pratiques : grossesse, vaccination, voyage, chirurgie, interactions médicamenteuses, sont envisagées dans les fiches spécifiques (voir fiches « Grossesse », « Vaccination », « Voyage », « Chirurgie », « Interactions médicamenteuses »).
3
Tableau 1 :
Conduite à tenir en fonction de la valeur des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes
dans le suivi face à une neutropénie (< 2 000/mm3) ou une trombopénie (< 150 000/mm3)
d’une PR traitée par tocilizumab
Neutrophiles
et/ou plaquettes
Neutrophiles
et/ou plaquettes
> 1 000/mm3
> 100 000/mm3
500 à 1 000/mm3
50 à 100 000/mm3
Neutrophiles
< 500/mm3
et/ou plaquettes < 50 000/mm3
Maintien du traitement par tocilizumab
Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours jusqu’à stabilisation
Arrêt du tocilizumab
Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours
Reprendre à la dose de 4 mg/kg après remontée :
- des neutrophiles au-dessus de 1 000 /mm3 ;
- des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3
La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kg
si maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 et
des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 pendant plus de 2 mois
Surveillance de l’hémogramme au moins hebdomadaire
La reprise du tocilizumab peut être envisagée à 4 mg/kg avec
surveillance étroite de la NFS après remontée des neutrophiles
au dessus de 1000/mm3 et des plaquettes au-dessus de
100 000/mm3
Tableau 2 :
Pour la liste complète, vous pouvez vous référer au site http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis .
Principales
interactions
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 3A4
DCI
Nom commercial
Théophylline
Phénytoïne
Warfarine
Benzodiazépines (alprazolam,
diazépam, midazolam, prazépam,
tétrazépam, clorazépate…)
Ciclosporine
Inhibiteurs calciques (amlodipine, diltiazem,
nifédipine, félodipine, isradipine, nicardipine,
nitrendipine, bépridil, vérapamil…)
Di-Hydan®
Coumadine®
Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®,
Myolastan®, Tranxène®…
Tahor®, Zocor®
Loxen®, Baypress®, Unicordium®,
Isoptine®
1
Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition
d’affections cardiovasculaires
Avis des experts
Il n’existe pas à ce jour de recommandations dédiées à la prévention de la maladie cardiovasculaire ou de la dyslipidémie au cours d’un traitement par tocilizumab dans la PR (1).
En revanche, il existe :
➤ d’une part des recommandations institutionnelles relatives à la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques (2), hypertendus (3) ou diabétiques de type 2 (4) ;
➤ et d’autre part des recommandations d’experts relatives à l'évaluation et la prise en charge
du risque cardiovasculaire de la PR en pratique quotidienne (5).
Ces recommandations peuvent nous aider à définir une stratégie de prévention de la maladie
cardiovasculaire et de prise en charge d’une dyslipidémie au cours d’un traitement par
tocilizumab dans la PR.
Que faire avant le traitement en cas d’antécédent
de maladie cardiovasculaire ou de dyslipidémie ?
• Une prise en charge des facteurs de risque
Le résumé des caractéristiques du produit ne mentionne pas de contre-indication au tocilizumab
en cas de maladie cardiovasculaire ou de dyslipidémie préexistante. Il souligne uniquement dans
la rubrique des précautions d’emploi que « les patients atteints de PR sont exposés à une
augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires, et seraient susceptibles de présenter
des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront
l’objet d’une prise en charge selon les recommandations en vigueur » (1).
Pour ce qui concerne la prise en charge spécifique d’une dyslipidémie chez les patients à haut
risque cardiovasculaire, en prévention secondaire ou à risque équivalent, les recommandations
sont les suivantes :
➤ le traitement médicamenteux doit être institué le plus précocement possible (Grade B),
associé à la prescription diététique et à la correction des autres facteurs de risque
(sédentarité, tabagisme, surpoids…).
➤ le traitement médicamenteux hypolipémiant et la dose prescrite, doivent être par principe
ceux qui ont fait leurs preuves dans des grands essais d’intervention. L’habitude est de
commencer par une posologie faible et de l’augmenter par la suite en fonction de l’efficacité
et de la tolérance. L’utilisation de fortes doses voire d’association d’hypolipémiants est à
envisager au cas par cas et ne doit pas se faire au détriment d’une bonne tolérance et
observance du traitement.
➤ il n’existe pas de preuve absolue permettant de définir un objectif thérapeutique : il dépend
de chaque cas particulier (tolérance du traitement, concentrations initiales du cholestérol).
La règle générale est d’obtenir des concentrations de LDL–cholestérol <1 g/l (2,6 mmol/l) (2).
2
• Une prise en compte des interactions potentielles
Si le patient est traité pour une pathologie cardiovasculaire, il faut savoir que l’expression des
isoenzymes hépatiques du CYP 450 (CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4) est réduite
par l’IL–6 et peut être restaurée lors de la mise en place d’un traitement par tocilizumab (1).
Lors de l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients
recevant des médicaments qui sont métabolisés par ces isoenzymes (par exemple,
l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la warfarine, la théophylline, la phénytoïne, la ciclosporine
ou les benzodiazépines) doivent être contrôlés, dans la mesure où la posologie de ces
médicaments peut nécessiter un ajustement à la hausse afin de maintenir leur effet thérapeutique (1) (cf. tableau 1 fiche « Bilan préthérapeutique »). Compte tenu de sa demi-vie
d’élimination relativement longue, l’effet du tocilizumab sur l’activité des isoenzymes du
CYP450 peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement (1).
Que faire avant le traitement en l’absence d’antécédent
de maladie cardiovasculaire (prévention primaire) ?
• Dépistage d’une dyslipidémie
Le bilan lipidique de première intention, réalisé après 12 heures de jeûne, doit consister
en une Exploration d’une Anomalie Lipidique (EAL) comportant la détermination des concentrations du cholestérol total, des triglycérides et du HDL–cholestérol, afin de permettre le
calcul du LDL–cholestérol (2).
Chez un patient sans facteur de risque, mais la PR en est un, le bilan lipidique suivant sera
considéré comme normal : LDL–cholestérol < 1,60 g/l (4,1 mmol/l), triglycérides < 1,50 g/l
(1,7 mmol/l) et HDL–cholestérol > 0,40 g/l (1 mmol/l). Au-delà de ces seuils, on parle de
dyslipidémie (2).
Dans le cas particulier de l’introduction d’un traitement par tocilizumab dans la PR, l’exploration
des anomalies lipidiques doit être réalisée avant l’initiation du traitement, puis renouvelée avant
la 3ème perfusion de tocilizumab (avant la 8ème semaine) (1).
• Évaluation du risque cardiovasculaire
Dans l’attente d’un outil d’estimation du risque cardiovasculaire, validé en France, permettant une
évaluation objective du risque, une simple addition du nombre des facteurs de risque présents
chez l’individu (tableau 1), reste adaptée à la pratique quotidienne (Accord Professionnel) (2).
Ceci permet de définir trois niveaux de risque :
➤ risque faible : aucun facteur de risque associé à la dyslipidémie ;
➤ risque intermédiaire : au moins un facteur de risque associé à la dyslipidémie ;
➤ haut risque : antécédents de maladie coronaire et/ou vasculaire avérée ; diabète de type 2
à haut risque cardiovasculaire ; risque cardiovasculaire ≥ 20% à 10 ans. (tableau 2) (2).
Le calcul du risque cardiovasculaire à 10 ans repose actuellement sur des équations de
risque développées notamment à partir de l’étude de Framingham, du projet SCORE ou
du projet QRISK. Ces équations de risque ne sont pas validées en France ou dans une
population de PR (6).
3
Il faut cependant souligner que la PR doit être considérée comme un facteur de risque
indépendant, qui doit être ajouté aux facteurs de risque retenus par l’Afssaps pour l’estimation
du risque cardiovasculaire. Le dernier algorithme du projet QRISK (QRISK2) intègre d’ailleurs
la PR dans les variables incluses dans le calcul du risque cardiovasculaire, au même titre que
les autres facteurs de risque cardiovasculaire tels que l’âge, le sexe, l’indice de masse
corporelle, le tabagisme, l’hypertension artérielle traitée, la pression artérielle systolique, le
rapport cholestérol total/HDL–cholestérol, le diabète de type 2 ou l’antécédent familial de
maladie coronaire précoce (7).
• Prise en charge d’une dyslipidémie
Objectifs thérapeutiques de prise en charge d’une dyslipidémie
En fonction du nombre de facteurs de risque associés à la dyslipidémie, calculé après avoir
ajouté la PR aux facteurs de risque cardiovasculaire retenus par l’Afssaps, ces objectifs sont
les suivants (Accord Professionnel) :
➤ en l’absence de facteur de risque : LDL–cholestérol < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) ;
➤ en présence d’un facteur de risque : LDL–cholestérol < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) ;
➤ en présence de deux facteurs de risque : LDL–cholestérol < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) ;
➤ en présence de plus de deux facteurs de risque : LDL–cholestérol < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) ;
➤ en présence d’antécédents de maladie cardiovasculaire avérée ou de risques équivalents : LDL–cholestérol < 1 g/l (2,6 mmol/l) (2).
Schéma général de prise en charge d’une dyslipidémie
Règles générales
➤ Tout sujet ayant un LDL–cholestérol > 1,60 g/l (4,1 mmol/l), ainsi que tout sujet ayant
au moins un facteur de risque cardiovasculaire et ce quel que soit son niveau de LDL–
cholestérol, doit bénéficier d’une prise en charge diététique.
➤ Le traitement diététique sera toujours associé à des conseils d’activité physique régulière,
comme par exemple, la marche rapide quotidienne pendant 30 minutes.
➤ Une prise en charge des facteurs de risque associés est nécessaire : tabagisme, diabète
de type 2, hypertension artérielle (2).
Règles de prise en charge du patient dyslipidémique en prévention primaire
➤ Le traitement diététique sera proposé en monothérapie pour une période minimum de 3 mois.
➤ Il sera poursuivi même si l’objectif thérapeutique est atteint.
➤ Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint au-delà de 3 mois d’un régime diététique bien
conduit, une thérapeutique médicamenteuse visant à obtenir une diminution supplémentaire du LDL–cholestérol, doit être instituée, en complément du traitement diététique (2).
• Dépistage et prise en charge des facteurs de risque associés
Le dépistage et la prise en charge des facteurs de risque associés (tabagisme, diabète de
type 2 et hypertension artérielle notamment) se référeront aux recommandations disponibles
et ne seront pas détaillés ici (3, 4).
4
Quels sont les signes d’appel
d’une maladie cardiovasculaire sous traitement ?
Même si aucun n’est spécifique, les différents signes cliniques pouvant faire évoquer une
maladie cardiovasculaire sont :
➤ dyspnée d’effort, de repos ou de décubitus
➤ douleur ou oppression thoracique,
➤ palpitations,
➤ tachycardie à l’auscultation cardiaque,
➤ crépitants à l’auscultations pulmonaire,
➤ œdème des membres inférieurs.
Dans le cas particulier de l’introduction d’un traitement par tocilizumab dans la PR,
l’exploration des anomalies lipidiques doit être réalisée avant l’initiation du traitement, puis
renouvelée avant la 3ème perfusion de tocilizumab (avant la 8ème semaine) (1).
Quelle conduite à tenir en cas de survenue d’un évènement
cardiovasculaire ou d’une dyslipidémie sous traitement ?
• En cas de survenue d’un évènement cardiovasculaire sous tocilizumab
Les données de tolérance issues du programme du développement clinique du tocilizumab
dans la PR ont été actualisées jusqu’au 6 février 2009. A cette date, 4009 patients avaient
reçu au moins une dose de tocilizumab dans le cadre d’une étude clinique de phase I, des
études cliniques de phase III (OPTION, AMBITION, RADIATE, TOWARD et LITHE), ainsi que
dans le cadre des études d’extension en ouvert (GROWTH95 et GROWTH96) (9414 patientsannée [PA] d’exposition et 2,4 ans de suivi moyen).
L’incidence de l’ensemble des évènements indésirables graves était de 14,9 pour 100 PA.
L’incidence des décès était de 0,53 pour 100 PA. L’incidence des infarctus du myocarde
était de 0,25 pour 100 PA (13,6 pour 100 PA à 4 mg/kg et 14,5 pour 100 PA à 8 mg/kg), celle
des accidents vasculaires cérébraux de 0,19 pour 100 PA. L’incidence des évènements
indésirables graves, de nature cardiovasculaire était stable au cours de la période de suivi et
ne semblait pas excéder l’incidence attendue de tels évènements indésirables graves dans
une population de PR comparable. Les concentrations sériques du cholestérol total, du LDL–
cholestérol, du HDL–cholestérol et des triglycérides augmentaient à la 6ème semaine puis
restaient relativement stables au cours du temps. Les 313 (7,8%) patients chez qui un
traitement médicament hypolipémiant était initié sous tocilizumab répondaient généralement
à ce traitement, sans complication (8).
Malgré l’absence d’augmentation des évènement indésirables graves de nature cardiovasculaire dans le cadre du programme de développement clinique du tocilizumab, il est
recommandé de suspendre le traitement par tocilizumab en phase aiguë d’un évènement
coronarien ou d’un accident vasculaire cérébral ischémique, en attendant la stabilisation des
paramètres cardiovasculaires.
• En cas de survenue d’une dyslipidémie sous tocilizumab
Une sous-analyse des données issues du programme de développement clinique du
tocilizumab dans la PR a été consacrée à l’étude de l’évolution du profil des paramètres
5
lipidiques et inflammatoires entre la visite d’inclusion et la visite de la 24ème semaine, chez les
patients traités par du tocilizumab (8 mg/kg) combiné à un traitement de fond non
biologique (études cliniques OPTION, TOWARD, LITHE et RADIATE [n = 1582]) ou par du
tocilizumab (8 mg/kg) en monothérapie (étude clinique AMBITION [n = 288]), en comparaison
aux patients traités par placebo et traitement de fond non biologique (études cliniques
OPTION, TOWARD, LITHE et RADIATE [n = 1170]) ou par méthotrexate (étude clinique
AMBITION [n = 284]). Chez les patients traités par tocilizumab combiné à un traitement de
fond non biologique ou en monothérapie, on observait une augmentation sensible du
cholestérol et des triglycérides, qui apparaissait au cours des 6 premières semaines de
traitement pour se stabiliser ensuite, concomitante d’une diminution sensible des paramètres
de l’inflammation, détaillées dans le tableau ci-dessous) (9).
Variation moyenne
[± écart-type]
entre l’inclusion et
la 24ème semaine
Cholestérol total (g/l)
LDL-cholestérol (g/l)
HDL-cholestérol (g/l)
Triglycérides (g/l)
Apolipoprotéine A1 (g/l)
Apolipoprotéine B (g/l)
CRP (mg/l)
SAA (ng/ml)
Lipoprotéine A (mg/l)
Etudes en association
TCZ 8mg/kg
Placebo
+ DMARD
+ DMARD
(n = 1582)
(n = 1170)
0,30 [±0,35]
0,04 [±0,26]
0,20 [±0,30]
0,02 [±0,22]
0,05 [±0,12]
0,01 [±0,10]
0,28 [±0,77]
0,02 [±0,49]
0,20 [±0,27]
0,00 [±0,26]
0,10 [±0,26]
0,00 [±0,19]
-23 [±29]
-4 [±25]
-58479 [±84929]
-7017 [±71535]
-124 [±181]
-1 [±114]
Etudes en monothérapie
TCZ 8mg/kg
MTX
+ placebo
(n = 288)
(n = 284)
0,37 [±0,40]
0,07 [±0,35]
0,26 [±0,34]
0,05 [±0,28]
0,04 [±0,12]
0,03 [±0,11]
0,39 [±0,90]
-0,04 [±0,46]
0,20 [±0,30]
0,10 [±0,26]
0,20 [±0,28]
0,00 [±0,23]
-27 [±34]
-19 [±33]
-67857 [±90304] -47623 [±87819]
-135 [±172]
-51 [±97]
En d’autres termes, environ 24% des patients recevant du tocilizumab dans ces études
cliniques ont présenté une élévation prolongée du cholestérol total ≥ 2,4 g/l (soit ≥ 6,2 mmol/l)
et 15% une élévation prolongée du LDL–cholestérol ≥ 1,6 g/l (soit ≥ 4,1 mmol/l) (1).
Chez les patients (n = 195) qui étaient traités par statines préalablement à l’initiation du traitement par tocilizumab, l’augmentation du LDL–cholestérol semblait moins marquée que sur
l’ensemble de la population des patients (n = 2644) traités par tocilizumab (+0,12 g/l vs +0,19 g/l).
Chez les 37 patients chez qui un traitement par statines a été introduit après l’initation du
traitement par tocilizumab, l’introduction des statines a permis une diminution du LDLcholestérol (-0,31 g/l) à la 24ème semaine, malgré une élévation du LDL–cholestérol à la
6ème semaine (+0,33 g/l), en comparaison aux valeurs du LDL–cholestérol préalables à
l’initiation du traitement par tocilizumab (10).
Ainsi, la diminution des paramètres inflammatoires obtenue avec le tocilizumab s’accompagne de façon concomitante d’une élévation des paramètres lipidiques, sans que l’on soit
en mesure d’évaluer à ce jour, en raison de la taille des effectifs et de la durée du suivi,
l’impact de ces variations des paramètres inflammatoires et lipidiques sur l’incidence des
évènements cardiovasculaires au cours de la PR.
En cas de survenue d’une dyslipidémie au cours d’un traitement par tocilizumab :
➤ il n’est pas recommandé de suspendre le traitement par tocilizumab,
➤ il est recommandé de dépister les autres facteurs de risque cardiovasculaire
afin de définir un objectif thérapeutique en termes de LDL–cholestérol,
➤ chez un patient sans antécédent cardiovasculaire (prévention primaire), il est
6
recommandé de proposer le traitement diététique en monothérapie pour une période
de 3 mois, de contrôler l’exploration des anomalies lipidiques à l’issue de cette période et
d’engager un traitement par statines en cas de confirmation de la dyslipidémie.
➤ chez un patient avec antécédents cardiovasculaire (prévention secondaire),
il est recommandé d’instaurer le traitement médicamenteux par statines le plus
précocement possible, en association à la prescription diététique et à la correction des
autres facteurs de risque (sédentarité, tabagisme, surpoids…).
• le traitement par statines sera débuté à une posologie faible afin d’optimiser la tolérance et l’observance du traitement.
• la fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées
par les isoenzymes hépatiques du CYP 450 dont l’activité est réduite par l’IL–6.
➤ il est recommandé de renouveler l’exploration des anomalies lipidiques un mois
après l’instauration du traitement médicamenteux par statines. Si l’objectif du LDL–
cholestérol n’est pas atteint, il est recommandé d’adapter à la hausse la posologie des
statines et renouveler l’exploration des anomalies lipidiques un mois après. Si l’objectif du
LDL–cholestérol est atteint, il est recommandé de renouveler l’exploration des anomalies
lipidiques 3 mois après, puis tous les 6 mois.
Quand reprendre le traitement par tocilizumab ?
À l’issue de la phase aiguë d’un évènement coronarien ou d’un accident vasculaire cérébral
ischémique, il est possible de réintroduire un traitement par tocilizumab à la dose antérieure.
Cette réintroduction sera précédée d’un dépistage et d’une prise en charge adaptée des
facteurs de risque cardiovasculaire, justifiant d’un avis, puis d’un suivi cardiologique ou
neurologique régulier.
La présence d’une insuffisance cardiaque NYHA de grades III/IV n’est pas mentionnée en tant
que contre-indication à la reprise d’un traitement par le tocilizumab dans le résumé des
caractéristiques du produit (1). Cependant, compte tenu des données expérimentales concernant
le rôle de l’IL-6 dans le développement, la maintenance et la protection du myocarde (11), la
réintroduction d’un traitement par tocilizumab sera précédée d’une prise en charge adaptée
de cette insuffisance cardiaque, justifiant d’un avis, puis d’un suivi cardiologique régulier.
Pour en savoir plus
• Données générales concernant les maladies cardiovasculaires et leur prévention
Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité et de handicap dans les
pays développés. Leur fréquence diminue si l’on considère des groupes à âge constant,
mais elle stagne ou elle augmente si l’on prend en compte le vieillissement de la population.
Elles constituent en France et dans le monde, un enjeu majeur de santé publique.
Les maladies cardiovasculaires sont classiquement représentées par la maladie coronaire,
l’accident vasculaire cérébral ischémique et l’artériopathie oblitérante des membres
inférieurs. Elles constituent les complications, le plus souvent tardives, de l’athérosclérose,
7
phénomène inflammatoire artériel chronique, induit et entretenu par des facteurs de risque
cardiovasculaire, dont certains sont considérés comme majeurs et ont le statut de facteur
causal : augmentation du LDL–cholestérol, hypertension artérielle, diabète et tabagisme.
Ils font l’objet de recommandations spécifiques de l’AFSSAPS.
Il est admis que les maladies cardiovasculaires sont remarquablement accessibles à la
prévention qui se conçoit à deux niveaux :
➤ la prévention primaire concerne les patients sans maladie cardiovasculaire ;
➤ la prévention secondaire concerne les patients qui ont une maladie cardiovasculaire (2).
Les enseignements des grandes études d’intervention ont fait évoluer les bases de la
prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants sur 5 points :
➊ La prévention secondaire s’adresse aux patients qui présentent non seulement des
antécédents coronaires, mais aussi d’autres maladies vasculaires athéromateuses
avérées : accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire, artériopathie
oblitérante symptomatique des membres inférieurs.
➋ Le bénéfice de la prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants n’est pas exclusivement
coronaire. Chez les patients à haut risque, une diminution du risque de premier accident
vasculaire cérébral est démontrée. Ce bénéfice s’étend à l’ensemble des événements
cardiovasculaires.
➌ La prévention cardiovasculaire a des effets démontrés dans de nouveaux groupes de
patients parmi les sujets âgés de 70 à 80 ans, les femmes ménopausées, les patients
hypertendus, les diabétiques de type 2 ou les patients ayant des antécédents vasculaires
personnels.
➍ Les patients ayant fait un accident coronaire doivent bénéficier du traitement préventif au
décours de l’accident aigu.
➎ La réduction du risque cardiovasculaire dépend de l’abaissement des concentrations de
LDL–cholestérol. Elle est également observée chez les sujets à risque ayant des concentrations de LDL–cholestérol proches des valeurs moyennes de la population générale (2).
L’abaissement des concentrations sériques de LDL–cholestérol est le meilleur indicateur
d’efficacité de la prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants (grade A) et c’est à partir
de ce paramètre simple à obtenir, qu’il a été décidé de définir les recommandations de
dépistage et de prise en charge du patient dyslipidémique. Néanmoins, la prise en compte
d’autres paramètres lipidiques, comme les concentrations du HDL–cholestérol et celles des
triglycérides, est nécessaire, et des résultats d’essais de prévention en cours pourraient à
l’avenir modifier la stratégie actuellement proposée (2).
La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique intègre la correction de
l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire (tableau 1). Elle a pour but de retarder
l’apparition (prévention primaire) ou la récidive (prévention secondaire) des complications
cliniques de l’athérosclérose (grade A) (2).
• Place de l’IL-6 dans la pathogénie de la maladie cardiovasculaire
Une surexpression de l’IL–6 est associée à de nombreux états pathologiques, à composante
inflammatoire de bas niveau, tels que l’obésité, l’insulino-résistance, le diabète de type 2, la
maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque congestive (11-12).
8
Dans le cadre de cohortes de patients atteints d’une maladie coronaire, les taux sériques
d’IL–6 sont positivement associés à l’âge, au tabagisme, à la pression artérielle systolique,
à l’indice de masse corporelle, ainsi qu’aux concentrations de triglycérides, à la glycémie à
jeun et à différents marqueurs pro-inflammatoires, tels la CRP. Par contre, les taux sériques
d’IL–6 apparaissent négativement associés aux concentrations de cholestérol total (12).
L’IL–6 est la principale cytokine régulant positivement la synthèse et la sécrétion de la CRP,
non seulement par les hépatocytes, mais aussi par les cellules présentes dans les microenvironnements inflammatoires, tels que dans la synoviale au cours de la PR ou dans la paroi
artérielle au cours de l’athérosclérose. La CRP, constitue, au même titre que l’IL–6, un
facteur pro-inflammatoire capable d’activer les cellules du système immunitaire localement
au sein des tissus inflammatoires, mais aussi à distance, dans la paroi artérielle notamment,
favorisant ainsi la dysfonction endothéliale, puis l’athérosclérose (11, 13).
Risque de maladie cardiovasculaire ou de dyslipidémie au cours de la polyar• thrite
rhumatoïde
La mortalité des patients atteints de PR est supérieure à celle de la population générale (14).
Cet excès de mortalité est en majeure partie d’origine cardiovasculaire, avec un indice
standardisé de mortalité (SMR (IC95%)) évalué à 1,5 (1,39 – 1,61) dans une méta-analyse
récente, soit une augmentation de 50% de la mortalité par maladie cardiovasculaire, avec
notamment une augmentation de 59% de la mortalité par maladie coronaire et de 52% de
la mortalité par accident vasculaire cérébral ischémique (15).
Cet excès de mortalité par maladie cardiovasculaire chez les patients atteints de PR peut
résulter d’une augmentation de la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire, d’une
insuffisance de prise en charge thérapeutique de ces facteurs de risque, de la PR elle-même,
via la composante inflammatoire chronique, ou d’une combinaison de ces trois facteurs (14).
Pour ce qui concerne la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients
atteints de PR, il existe une augmentation de la prévalence du tabagisme (16), en sachant que
le tabagisme est associé à une augmentation de la susceptibilité à la PR, ainsi qu’à une
augmentation de la synthèse d’anticorps anti-protéines citrullinées, notamment chez les
patients porteurs d’un ou deux allèles HLA-DRB1 encodant l’épitope partagé (14). Il ne semble
pas exister d’augmentation de la prévalence de l’hypertension artérielle chez les patients
atteints de PR (14, 16-17). Il est difficile de conclure de façon formelle quant à une augmentation
de la prévalence du diabète de type 2, bien que les résultats d’une méta-analyse récente
aillent dans ce sens (16), tout en sachant que les anomalies de la glycorégulation observées
chez les patients atteints de PR peuvent résulter de l’utilisation de glucocorticoïdes (14).
Il existe enfin une dyslipidémie chez les patients atteints de PR, habituellement caractérisée
par une diminution du HDL-cholestérol (14, 16-17) ; certaines études font aussi état d’une
diminution du cholestérol total, voire du LDL-cholestérol, notamment dans les formes débutantes
et actives de la maladie (14, 17). Il est par ailleurs possible que des altérations du métabolisme
des lipoprotéines aboutissent, chez les sujets atteints d’affections inflammatoires chroniques
telles que la PR, à des anomalies fonctionnelles des HDL, perdant ainsi tout ou partie de
leurs propriétés anti-inflammatoire et anti-oxydante (18).
La prise en charge des comorbidités est fréquemment négligée chez les patients atteints de
maladies chroniques. La PR n’échappe pas à la règle pour ce qui concerne la prise en charge
des comorbidités cardiovasculaires (14). Ainsi, un travail récent consacré à la prise en charge
de l’hypertension artérielle chez des patients atteints de PR a montré que seuls 60% des
patients hypertendus recevaient un traitement à visée anti-hypertensive et que seuls 22% des
9
patients traités l’étaient de façon optimale (19). Ce déficit de prise en charge des comorbidités
cardiovasculaires s’accompagne par ailleurs d’un déficit d’information et d’éducation des
patients dans ce domaine (20).
La PR constitue en elle-même un facteur de risque cardiovasculaire indépendant, exposant
à un niveau de risque cardiovasculaire comparable à celui du diabète de type 2 (21). Il est possible
que la composante inflammatoire chronique de la PR entraîne un état pro-inflammatoire de
la paroi artérielle, favorisant l’athérosclérose, via des acteurs cellulaires et intercellulaires
communs, tels que les cellules mononucléées et les cytokines pro-inflammatoires (14).
Les glucocorticoïdes, couramment prescrits dans la PR, constituent par ailleurs un facteur
de risque cardiovasculaire potentiellement important, surtout en cas d’utilisation prolongée,
à forte dose (22).
• Impact de la prise en charge de la PR
Comme nous l’avons déjà souligné, la PR constitue un facteur de risque cardiovasculaire
indépendant (21).
Une prise en charge thérapeutique optimale de la maladie, visant à l’obtention rapide d’un
bas niveau d’activité ou d’un niveau de rémission, ainsi qu’à une normalisation de la CRP,
serait susceptible de diminuer la dysfonction endothéliale, de retarder la progression de
l’athérosclérose et de diminuer à terme l’excès de mortalité propre à la PR (23, 24).
Le choix de la stratégie thérapeutique permettant d’atteindre ces objectifs devrait idéalement
prendre en compte les données disponibles concernant l’impact cardiovasculaire des
différents traitements de la PR, considéré par exemple comme favorable pour le méthotrexate et les anti-TNF et défavorable pour les glucocorticoïdes à forte dose (22).
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Tableau 1 :
Facteurs de risque cardiovasculaire devant être pris en compte pour le choix de l’objectif
thérapeutique selon les valeurs de LDL-cholestérol (2).
Facteurs de risque
• Age :
- homme de 50 ans ou plus
- femme de 60 ans ou plus
• Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du
1er degré de sexe masculin
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du
1er degré de sexe féminin
• Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans
• Hypertension artérielle permanente traitée ou non (se reporter aux recommandations spécifiques)
• Diabète de type 2 ou non (se reporter aux recommandations spécifiques)
• HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe
Facteur protecteur
• HDL-cholestérol ≥ 0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors ”un risque” au score de niveau de risque
(Exemple : une femme de 60 ans ayant une concentration de HDL-cholestérol égale à 0,70 g/l (1,8 mmol/l)
est considérée comme sans facteur de risque.
11
Tableau 2 :
Les trois catégories de patients à haut risque cardiovasculaire pour lesquels le LDL–cholestérol
doit être inférieur à 1 g/l (2).
1/ Patients ayant des antécédents :
- de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation, IDM,
IDM silencieux documenté)
- de maladie vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie
périphérique à partir du stade II)
2/ Les patients ayant un diabète de type 2, sans antécédent vasculaire mais ayant un haut
risque cardiovasculaire défini par :
- une atteinte rénale*
- ou au moins deux des facteurs de risque suivants :
- âge : - homme de 50 ans ou plus
- femme de 60 ans ou plus
- antécédents familiaux de maladie coronaire précoce
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez
un parent du 1er degré de sexe masculin
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez
un parent du 1er degré de sexe féminin
- tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans
- hypertension artérielle permanente traitée ou non (se reporter aux recommandations
spécifiques)
- HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe
- microalbuminurie (> 30 mg/24 heures)
3/ Les patients ayant un risque > 20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans
(risque calculé à partir d’une équation de risque)**
* Protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min
Formule de Cockcroft-Gault : clairance de la créatinine = (140 – âge ans) x poids (kg) x K en ml/min/1,73 m
créatininémie en µmol/L
(K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme).
** Cf. ANAES : Recommandations sur les Méthodes d’évaluation du risque cardiovasculaire global.
2
1
d’anomalies hématologiques
Avis des experts
Existe-t-il un risque de perturbations de l’hémogramme
lors d’un traitement par tocilizumab ?
Deux modifications de l’hémogramme sont à surveiller sous tocilizumab :
➤ la baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles sous la barre des 2 000 neutrophiles/mm3 ;
➤ la baisse des plaquettes sous la barre des 100 000/mm3.
• Neutropénie
Au cours des essais contrôlés et des phases d’extension en ouvert, la fréquence des
neutropénies < 2 000 neutrophiles/mm3 oscillait entre 16 et 39% à la dose thérapeutique de
8 mg/kg, ce qui est significativement plus élevé que la fréquence observée dans les groupes
témoins des essais (tableau 1).
La plupart des neutropénies étaient légères, de grade 1 ou 2, sans réel risque infectieux pour
les patients. Les neutropénies plus profondes, inférieures à 1 000 PNN/mm3 (grade 3) étaient
plus rares, celles majeures, inférieures à 500 PNN/mm3 (grade 4) étaient exceptionnelles sauf
au cours de l’essai RADIATE, conduit chez des patients précédemment exposés aux
anti-TNF (fréquence 1,5%) (tableau 1).
Ces neutropénies parfois précoces (dès le 5ème jour), ont été observées dans les 4 à
8 premières semaines de traitement et sont le plus souvent transitoires. Leur survenue ne
semble pas influencée par l’administration de méthotrexate ou d’un autre traitement de fond
conventionnel en association avec le tocilizumab.
Aucune relation n’a été rapportée entre ces neutropénies et la survenue d’infections graves (2),
probablement en raison de leur caractère transitoire.
L’origine de ces neutropénies reste inconnue ; certains travaux suggèrent qu’il s’agirait
plutôt d’une margination des polynucléaires neutrophiles que d’une atteinte des cellules
souches médullaires (1).
• Thrombopénie
Une diminution des plaquettes sous le seuil de 100 000/mm3 a été observée plus fréquemment
sous tocilizumab (1,7% contre 1% dans les groupes témoins des essais).
Aucune complication hémorragique n’a été observée chez les patients thrombopéniques.
Que faire avant le traitement par tocilizumab
en cas de perturbations de l’hémogramme ?
Un hémogramme doit être pratiqué chez tout patient avant initiation du tocilizumab.
2
L’EMEA recommande l’attitude suivante (2) :
Neutrophiles :
ou plaquettes :
Neutrophiles :
ou plaquettes :
500 à 2 000/mm3
50 000 à 100 000/mm3
< 500/mm3
< 50 000/mm3
Pas de contre-indication
Utilisation prudente du tocilizumab
Tocilizumab non recommandé
A quels signes d’appel faut-il particulièrement
être attentif sous tocilizumab ?
L’apparition d’une fièvre ou de signes d’infection doit faire évoquer une neutropénie.
L’apparition d’un purpura, d’un saignement des gencives, d’un hématome en dehors de tout
traumatisme doit faire évoquer la possibilité d’une thrombopénie.
Dans ces 2 cas, un hémogramme doit être prescrit.
La baisse des 3 lignées doit faire éliminer un syndrome d’activation macrophagique lié à une
complication infectieuse.
En pratique, quelles conduite à tenir en cas de neutropénie
ou de thrombopénie sous tocilizumab ?
Face à une neutropénie (< 2 000/mm3) ou d’une thrombopénie (< 150 000/mm3), et compte
tenu des recommandations de l’EMEA (2), les experts du CRI préconisent :
Neutrophiles
et/ou plaquettes
Neutrophiles
et/ou plaquettes
> 1 000/mm3
> 100 000/mm3
500 à 1 000/mm3
50 à 100 000/mm3
Neutrophiles
< 500/mm3
et/ou plaquettes < 50 000/mm3
Maintien du traitement par tocilizumab
Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours jusqu’à stabilisation
Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours
Reprendre à la dose de 4 mg/kg après remontée :
- des neutrophiles au-dessus de 1 000 /mm3 ;
- des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3
Surveillance de l’hémogramme au moins hebdomadaire
La reprise du tocilizumab peut être envisagée à 4 mg/kg avec
surveillance étroite de la NFS après remontée des neutrophiles
au dessus de 1000/mm3 et des plaquettes au-dessus de
100 000/mm3
3
Bibliographie
1. Omata Y, Nakamura I, Matsui T et al. Neutropenia induced by anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab.
Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):582.
2. Résumé des Caractéristiques du Produit tocilizumab. EMEA.
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Study) : evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis 2009;68:1580-4.
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Receptor Antagonist, Tocilizumab, in European Patients With Rheumatoid Arthritis Who Had an Incomplete
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patients with rheumatoid arthritis (OPTION study) : a double-blind, placebo-controlled, randomised trial.
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7. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for
rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in
disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12-9.
8. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid
arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray eader-blinded
randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.
9. Genovese MC McKay JD, Nasonov EL et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces
disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs.
Arthritis Rheum 2008;58:2968-80.
10. Emery P, Keystone E, Tony H-P et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes
in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics : results from a 24-week multicentre
randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.
11. Jones G, Sebba A, Gu J et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy
in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis : the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2009 Mars
17 (Epud ahead of print).
12. Kremer J, Fleischmann RM, Saurigny D et al. Safety and tolerability of tocilizumab in combination with
methotrexate (MTX) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to MTX : 1-year results
of the LITHE study. EULAR 2009, 10-13 juin, Copenhague, Danemark. Abst. FRI0262.
4
Tableau 1:
Fréquence des neutropénies dans les études sur le tocilizumab dans la polyarthrite rhumatoïde
Etudes
Design
Bras
Fréquence neutropénie
Pbo
TCZ
Conséquences
Nishimoto, 2004 (3) DMARD-IR
12 semaines
N = 164
DMARD + Pbo Tous grades 0%
DMARD + TCZ dont G4 0%
Tous grades 16%
dont G4 0%
1 arrêt TCZ
Aucune infection grave
STREAM (4)
Extension
en ouvert
(Nishimoto)
N = 143
MTX + TCZ
G1 0% G2 12%
G3 6% G4 0%
MTX-IR
16 semaines
N = 359
MTX + Pbo
Pbo + TCZ
MTX + TCZ
Tous grades 0%
dont G4 0%
Tous grades 5-14%
(dose dép.)
dont G4 0%
Pas d’impact du MTX
OPTION (6)
MTX-IR
24 semaines
N = 623
MTX + Pbo
MTX + TCZ
Tous grades 2%
Tous grades 17-33% Aucune infection grave
(dose dép.)
SATORI (7)
MTX-IR
24 semaines
N = 125
MTX + Pbo
MTX + TCZ
-
-
Aucune mention
dans la publication
SAMURAI (8)
DMARD-IR
52 semaines
N = 306
DMARD + Pbo DMARD + TCZ
-
Aucune mention
dans la publication
TOWARD (9)
DMARD-IR
DMARD + Pbo G1 4% G2 <1% G1 19% G2 12%
24 semaines DMARD + TCZ G3 0% G4 0% G3 4% G4 0%
N = 1220 (2 :1)
RADIATE (10)
AntiTNF-IR
24 semaines
N = 499
MTX + Pbo
MTX + TCZ
Tous grades <1% Tous grades 20-28% 5 arrêts TCZ
dont G4 0%
(dose dép.)
(G4 : 1,5%)
AMBITION (11)
MTX naïve
24 semaines
N = 673
MTX + Pbo
Pbo + TCZ
G1 8% G2 2%
G3 <1% G4 0%
LITHE (12)
MTX-IR
52 semaines
N = 1190
MTX + Pbo
MTX + TCZ
G1 3,1% G2 1,3% TCZ 4 mg/kg
3 arrêts TCZ
G3 0% G4 0% G1 10,8% G2 8,5% aucune infection grave
G3 1,8% G4 <1%
TCZ 8 mg/kg
G1 22,1% G2 14,5%
G3 4,3% G4 <1%
CHARISMA
(5)
-
-
G1 18% G2 10%
G3 3% G4 0%
3 arrêts TCZ
5 baisses de dose
2 arrêts TCZ
Grades de neutropénie (OMS) : G1 : 1 500 à 2 000/mm3 – G2 : 1 500 à 1 000/mm3 – G3 : 1 000 à 500/mm3 – G4 : < 500/mm3.
1
d’anomalies hépatiques
Avis des experts
de pathologie hépatique ?
Le traitement par le tocilizumab, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le
méthotrexate, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Aucune
étude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n’a été effectuée (1). Par conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit (1) stipule que toutes les précautions doivent être prises lorsqu’un traitement
par tocilizumab est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active
ou une insuffisance hépatique, car la sécurité d’emploi du tocilizumab chez ces patients n’a
pas été évaluée.
En pratique :
en cas de pathologie hépatique, avec augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT)
• ou
de l’aspartate aminotransférase (ASAT) > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
mais < 5 x LSN, l’instauration d’un traitement par tocilizumab est envisageable (1) mais doit
être effectuée avec précaution. L’avis d’un hépatologue semble nécessaire pour préciser
la cause et la sévérité de l’hépatopathie sous-jacente, avant d’envisager d’initier le traitement.
Le traitement étiologique d'une hépatopathie préexistante (métabolique, alcoolique, virale,
surcharge hémochromatosique...) est souhaitable pour faciliter la conduite d'un traitement
par tocilizumab). La sévérité de l’hépatopathie évaluée par des tests non invasifs de
fibrose (biochimiques et élastométriques) pourra justifier une adaptation des posologies.
Dans cette situation d’hépatopathie préexistante si le traitement est initié, une surveillance
systématique des transaminases est conseillée, au minimum tous les 15 jours pendant les
3 premiers mois de traitement puis au moins tous les 3 mois.
• en cas d’élévation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas recommandé .
en cas d’hépatite virale chronique B ou C, avec ou sans élévation des transaminases,
• l’instauration
d’un traitement par tocilizumab est envisageable mais doit être effectuée
(1)
avec précaution. L’avis d’un hépatologue est indispensable avant d’envisager d’initier le
traitement, en particulier afin de discuter un traitement dit « préemptif » par des analogues
nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou nucléotidiques (ténofovir) (2) pour éviter une
réactivation virale (voir aussi « pour en savoir plus »).
Quels sont les signes d’appel d’une pathologie hépatique ?
Sous traitement par tocilizumab, il n’a pas été rapporté de signes cliniques d’hépatite ou
d’insuffisance hépato-cellulaire et les anomalies hépatiques sont généralement découvertes
fortuitement par la surveillance biologique qui doit être systématique (1, 3).
2
Quand et comment surveiller les transaminases et que faire
en cas de découverte d’une élévation des transaminases ?
Au cours des études cliniques, des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à
modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement
par tocilizumab, sans atteinte hépatique clinique (1). Une augmentation de la fréquence de ces
élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par
exemple, le méthotrexate) ont été utilisés en association avec tocilizumab (1-11).
• Surveillance des transaminases
D’après le RCP, les ALAT ou ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines
pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines (1).
À noter que dans les recommandations édictées au Japon (12), où le tocilizumab est le plus
souvent donné en monothérapie, il n’est pas fait mention de nécessité de surveillance des
transaminases.
En pratique : il est nécessaire de réaliser un dosage des transaminases (ALAT et
ASAT) avant chaque perfusion lors des 3 premiers mois de traitement (4 perfusions)
et d’avoir le résultat pour débuter la perfusion. Au-delà, le contrôle des transaminases pourra être espacé tous les 3 mois.
En cas d’hépatite virale sous-jacente, si le traitement par tocilizumab est instauré, une
surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours pendant les
3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.
• Conduite à tenir en cas d’élévation des transaminases
En pratique, on devra tout d’abord adapter la posologie du méthotrexate si nécessaire.
Les experts du CRI proposent deux algorithmes pour la conduite à tenir en cas d’élévation
persistante des transaminases (figures 1 et 2).
Autres perturbations du bilan hépatique
Une augmentation de la bilirubine totale < 3 x LSN est notée chez 0,1-11% des patients traités
par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD (1, 9-11). Les augmentations
de transaminases dans les études n’ont pas été associées à une élévation cliniquement
significative de la bilirubine conjuguée, marqueur classique d’hépatotoxicité sévère (1). Une
augmentation de la bilirubine totale (aux dépens de la bilirubine non conjuguée) ne nécessite
pas de surveillance particulière ni de prise en charge spécifique.
Dans les recommandations, il n’est d’ailleurs pas stipulé qu’une surveillance de la bilirubine,
des γGT ou des phosphatases alcalines soit nécessaire (1). Cependant, dans l’étude LITHE (13),
le tocilizumab était interrompu en cas d’élévation à plus de 2 fois la limite supérieure de la
normale, de la bilirubine indirecte (EBM).
3
Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernant
le risque d’anomalies hépatiques sous tocilizumab
• Hépatotoxicité des médicaments en général
Tous les médicaments sont potentiellement hépatotoxiques. Cependant, cette hépatotoxicité
est rare, variant de 1 % à 1 pour 100 000 en fonction des produits et des mécanismes de
toxicité (toxicité directe ou immuno-allergique). Les hépatopathies pré-existantes, qui devront
être diagnostiquées avant le traitement, peuvent aggraver le risque d’hépatotoxicité avec des
effets synergiques ou additifs qui justifient, dans ces situations, un renforcement de la
surveillance. Ainsi, on considère qu’il n’y a pas, en dehors de la cirrhose sévère, de contreindication formelle à l’utilisation de produits hépatotoxiques sous réserve d’une surveillance
bien menée.
• Hépatites virales et traitement préemptif
Pour le virus de l’hépatite B, la positivité de l’antigène HBs, et d’autant plus si l’évaluation
hépatique ne suggère pas de fibrose significative, ne constitue pas une contre-indication à
l’utilisation du tocilizumab ; mais elle devra conduire à un traitement dit « préemptif » par des
analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou nucléotidiques (ténofovir) (2) pour éviter
une réactivation virale parfois sévère (4). Cela est vrai pour tout type d’immuno-suppresseur,
incluant le tocilizumab. Le traitement « préemptif » sera poursuivi pendant toute la durée du
traitement immunosuppresseur, si la situation hépatique le justifie, selon les recommandations
usuelles (5) et pendant les 6 à 12 mois suivant la fin du traitement immuno-suppresseur.
Enfin, en cas d’hépatite virale sous-jacente si le traitement par tocilizumab est institué, une
surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours pendant les
3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.
• Élévation des transaminases dans les essais thérapeutiques
Dans le RCP, il est rapporté qu’au total, 3 778 patients ont reçu au moins une dose de
tocilizumab à une posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg. Les études d’extension en ouvert à long
terme ont inclus 2 562 patients ayant reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg avec ou
sans DMARD, essentiellement avec des expositions rapportées de moins de 6 mois.
L’exposition totale dans l’analyse de la tolérance à long terme a été de 3 685 patients-années (1).
Dans les études, une augmentation des ALAT est survenue chez 1–16% des patients traités
par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD (1, 14).
Des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 %
des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport à 4,9 % des patients sous MTX et
chez 6,5 % des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, par rapport à 1,5 %
des patients sous placebo plus DMARD.
L’adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple méthotrexate)
au tocilizumab en monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations
des ALAT et ASAT > 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant tocilizumab
en monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD (1). La majorité
de ces patients ont interrompu définitivement le traitement par tocilizumab.
4
L’analyse groupée des phases d’extension de 4 études de phase III (AMBITION, OPTION,
TOWARD, RADIATE (8-11) menées dans la PR sur 2562 patients exposés au tocilizumab, avec
une durée moyenne de 1,5 ans a montré que l’élévation des transaminases était fréquente
mais se normalisait le plus souvent sans modification du traitement (15). L’analyse groupée
rapportait une incidence d’élévation des transaminases entre 1 et 3 fois la LSN à 2 dosages
consécutifs de 54,5% sous tocilizumab 8 mg/kg + DMARD, versus 39.5% sous MTX seul (15).
Dans la même analyse, l’élévation des transaminases > 3 fois la LSN était de 2% (ALAT) à
6,5% (ASAT) sous tocilizumab 8 mg/kg + DMARD, versus 2,1-4,9% sous MTX seul (15).
Dans les études OPTION et TOWARD (10, 11), l’élévation de transaminases a nécessité une
interruption temporaire du tocilizumab (pour augmentation > 3 x LSN) chez 1,9-3,4% des
patients et une interruption définitive (pour augmentation > 5 x LSN ou > 3 x LSN mais persistante) chez 0,8-3,4% des patients (11). Les élévations de transaminases > 3 x LSN se sont
normalisées malgré la poursuite du tocilizumab dans plus d’un tiers des cas dans ces études (11).
Chez quelques patients ayant présenté des perturbations prolongées du bilan hépatique,
une biopsie a été pratiquée sans retrouver d’hépatite agressive (16).
• Élévation de la bilirubine dans les essais thérapeutiques
TOWARD, RADIATE) menées dans la PR sur 2562 patients exposés au tocilizumab, avec une
durée moyenne de 1,5 ans, rapporte une incidence d’élévation de la bilirubine de 9,1% sous
tocilizumab 8 mg/kg + DMARD, versus 8,7% sous tocilizumab 8 mg/kg seul et 1,8% sous
MTX seul (15). Cette élévation de la bilirubine était très rarement supérieure à 3 fois la LSN (15).
L’augmentation de la bilirubine non conjuguée ne doit pas justifier de suspension thérapeutique.
• Données hépatiques sous traitement au long cours
Dans l’étude STREAM (7), un essai randomisé contrôlé de 12 semaines, suivi d’une extension
en ouvert de 12 semaines, les patients traités par monothérapie de tocilizumab 8 mg/kg ont
été suivis sur un maximum de 5 ans (7). Au total, 6,3% (n = 9/143) et 9,8% (n = 14/143)
des patients ont présenté une élévation des transaminases (respectivement ASAT et ALAT)
de grade ≥ 2 au cours de l’étude. La plupart des élévations de transaminases ont été
rapportées comme temporaires ; 2 patients des 143 initiaux ont présenté une élévation des
transaminases qualifiée d’évènement indésirable sévère. Aucun cas d’hépatite clinique n’a
été noté (7).
La Food and Drug Administration (17) n’a pas retenu de risque plus augmenté par une exposition longue au tocilizumab : le risque d’anomalie du bilan hépatique était autour de 1%
dans les suivis d’essais contrôlés, et 8% des patients présentaient à au moins une reprise
une élévation des transaminases > 2 x LSN. L’élévation de la bilirubine > 2 x LSN concernait
1% des patients.
• Anomalies hépatiques dans les registres
Il n’existe pas à ce jour de données publiées portant sur les suivis dans des registres.
5
Conclusion
En résumé, il n’y a pas d’hépatotoxicité sévère du tocilizumab. Il n’y a pas de contre-indication
hépatique absolue à son utilisation en dehors d’une insuffisance hépato-cellulaire sévère,
limitant l’utilisation de tous les médicaments et justifiant des analyses pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques pour en préciser les modes d’utilisation éventuelle.
Cependant, comme pour tous les médicaments d’introduction récente, son utilisation justifie
une surveillance biologique régulière et d’éventuelles adaptations posologiques en fonction.
En cas de facteurs de risques hépatiques préexistants, une évaluation non invasive de la
fibrose voire une biopsie pré-thérapeutique sont justifiées pour une adaptation des posologies
et un renforcement de la surveillance. Enfin, comme tout immunosuppresseur, le tocilizumab
justifie le dépistage des infections virales B et C.
Bibliographie
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2. Barclay S, Pol S, Mutimer D et al. The management of chronic hepatitis B in the immunocompromised
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Pennsylvania. Pres. 1613.
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Rheumatol 2009;19:351-7.
13. Kremer J, Fleischmann RM, Saurigny D et al. Safety and tolerability of tocilizumab in combination with
methotrexate (MTX) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to MTX : 1-year results
of the LITHE study. EULAR 2009, 10-13 juin, Copenhague, Danemark. Abst. FRI0262.
14. Kremer J, Reed G, John AK, Onofrei A. Physician behaviour in response to liver enzyme elevations
in Rheumatoid Arthritis patients receiving TNF-α inhibitors and/or methotrexate : analysis of the CORRONA
registry database. EULAR 2009, Copenhague, Danemark. Abstract THU0557.
15. Kremer J, van Vollenhoven R, Ridley DJ et al. Relationship between patient characteristics and the development of serious infections in patients receiving tocilizumab: results from long-term extension studies with a
follow-up duration of 1.5 years. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl):S-783 (Résumé 1668).
6
16. Fleischmann R, Burgos-Vargas R, Ambs P et al. LITHE : tocilizumab inhibits radiographic progression and
improves physical fucntion in Rheumatoid Arthritis (RA) patients (Pts) at 2 Yrs with increasing clinical efficacy
over time. ACR 2009, 17-21 octobre, Philadelphia, Pennsylvania. Pres. 637.
17. FDA. Food and Drug Administration. file:///C:/Documents%20and%20Settings/3051334/Local%20Settings/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/IOBC0SOP/320,20,AE Causing Discontinuation.
(http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/slides/2008-4371s1-02-Roche-core_files/frame.htm)
Figure 1 :
Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN.
(En cas d’élévation des ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN, effectuer une surveillance des
transaminases au minimum tous les mois).
ASAT/ALAT = 1,5 à 3 x LSN
≥ 3 mois (4 perfusions consécutives)
Adapter la dose du MTX et/ou des autres
médicaments hépatotoxiques
Normalisation
ASAT/ALAT < 1,5 x LSN
Persistance
d’ASAT/ALAT = 1,5 à 3 x LSN
Poursuite du TCZ
sans adaptation de dose
Diminuer la dose de TCZ
à 4 mg/kg
Normalisation :
à 2 reprises, à 15 j. d’intervalle
Persistance
d’ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN
Augmenter à nouveau la posologie
du TCZ à 8 mg/kg avec surveillance
ASAT/ALAT avant chaque perfusion
Traitement TCZ interrompu et surveillance
ASAT/ALAT tous les 15 j.
Normalisation :
Persistance
d’ASAT/ALAT > 1,5 x LSN
Reprise TCZ à 4 mg/kg
Explorations hépatiques
NB : L’élévation des transaminases s’interprètera non seulement par rapport à la valeur
normale mais aussi par rapport au taux de base individuel : on sera prudent en cas de
triplement de ce taux sous traitement (Ex : un sujet avec des transaminases de base à 0,4 x LSN
peut tripler ces enzymes sans dépasser le seuil de 1,5 x LSN, ce qui pourrait donc passer
inaperçu…).
7
Figure 2 :
Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT > 3 x LSN.
(En cas d’élévation des ASAT/ALAT > 3 LSN, rapprocher la surveillance des transaminases
tous les 15 jours).
ASAT/ALAT entre 3 et 5 x LSN
ASAT/ALAT > 5 x LSN
Arrêt du MTX et/ou des autres médicaments hépatotoxiques
et contrôle à 15 j.
Normalisation :
ASAT/ALAT
< 1,5 x LSN
à 2 reprises,
à 15 j. d’intervalle
Amélioration des
ASAT/ALAT entre
1,5 et 3 x LSN
à 2 reprises,
Persistance
d’ASAT/ALAT
entre 3 et 5 x LSN
à 2 reprises,
Poursuite du TCZ
en monothérapie et
reprise si besoin,
à même dose ou
à dose plus faible,
du MTX et/ou
des autres
médicaments
hépatotoxiques
et surveillance
ASAT/ALAT
Poursuite du TCZ
en monothérapie
et surveillance
ASAT/ALAT
Arrêt du TCZ et
surveillance des
ASAT/ALAT
tous les 15 j.
Normalisation :
ASAT/ALAT
< 1,5 x LSN
à 2 reprises,
Persistance
d’ASAT/ALAT
entre 1,5 et 3 x
LSN à 2 reprises,
Persistance
d’ASAT/ALAT
entre 3 et 5 x LSN
à 2 reprises,
Reprise TCZ à 4 mg/kg et surveillance
ASAT/ALAT (cf. figure 1)
Explorations
hépatiques
Arrêt du TCZ et
des autres médicaments
hépatotoxiques associés
Avis hépatologique
1
d’infections bactériennes et virales
Avis des experts
Que faire avant d’initier un traitement par tocilizumab
pour prévenir le risque infectieux ?
• Infections bactériennes
➤ Évaluer le risque global : rechercher les facteurs favorisants : co-morbidités (diabète,
diverticulites, affections respiratoires, plaies chroniques), la présence de matériel étranger
(prothèses, cathéter à demeure), l’utilisation de traitements immuno-suppresseurs ou
corticoïdes actuels ou antérieurs ; rechercher par l’interrogatoire et l’examen physique
tout foyer infectieux patent ou latent.
➤ Contrôler les vaccinations : chez tous les patients vérifier que les vaccinations sont à jour.
Il est recommandé d’envisager la vaccination anti-pneumococcique si possible au moins
2 semaines avant de débuter le tocilizumab, comme pour les autres biothérapies
indiquées dans la Polyarthrite Rhumatoïde.
➤ Éliminer toute contre-indication à la prescription du tocilizumab : le tocilizumab est contreindiqué chez les patients présentant des infections sévères et non contrôlées (septicémies,
infections opportunistes), en cas de situations à haut risque d’infection bactérienne
(infection prothétique récente, cathéter à demeure) (1).
➤ En cas de diverticulite : voir en particulier la fiche « Que faire en cas d’antécédent ou
d’apparition de pathologie iléo-colique ».
➤ Dépister une tuberculose latente si cela n’a pas été effectué dans les 2 ans précédents :
comme pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être
effectué avant de débuter le traitement (RCP), conformément aux recommandations de
l’AFSSAPS (2) : Tubertest® à 5 unités ou test in vitro Quantiféron Gold® ou T-Spot-TB®
actuellement en cours d’évaluation en France, radiographie pulmonaire. En cas de
tuberculose latente, traiter par antibioprophylaxie anti-tuberculeuse (isoniazide (INH)
9 mois, ou association INH et rifampicine 3 mois) et ne débuter le traitement par tocilizumab
qu’après au moins 3 semaines de traitement anti-tuberculeux.
• Infections virales
Les résultats des sérologies VHB, VHC et VIH doivent être connus avant de débuter le
traitement.
En cas de sérologie hépatite C positive : en dehors de l’existence d’une fibrose pré-existante
associée à l’infection chronique, il n’y a pas a priori de contre-indication formelle à l’utilisation
du tocilizumab.
En cas de sérologie hépatite B positive : la positivité de l’antigène HBs, et d’autant plus si
l’évaluation hépatique ne suggère pas de fibrose significative, ne constitue pas une contreindication à l’utilisation du tocilizumab ; mais, comme avec les autres traitements immunosuppresseurs, elle devra conduire à un traitement dit « préemptif » par des analogues
nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou nucléotidiques (ténofovir) (voir fiche « Que faire en
cas d’antécédent ou d’apparition d’anomalies hépatiques ? »).
2
En cas de sérologie VIH positive : un traitement par tocilizumab peut être envisagé en cas de
Polyarthrite Rhumatoïde très réfractaire et invalidante avec surveillance étroite de l’évolution
de la charge virale plasmatique sous traitement.
Un avis spécialisé (hépatologue, infectiologue) sera requis avant toute décision thérapeutique.
Quels sont les signes d’appel d’infections sous tocilizumab ?
Sous tocilizumab, de nombreux signes d’appels peuvent apparaître :
➤ fièvre
➤ frissons
➤ asthénie
➤ douleurs abdominales
➤ toux
➤ dyspnée
➤ éruption cutanée
➤ brûlures mictionnelles
➤ réapparition brutales de douleurs articulaires, mono ou oligo-arthrite très fluxionnaire
➤ en fonction de la localisation du sepsis : douleur lombaire dans une pyélonéphrite ou une
spondylodiscite, douleur abdominale dans une diverticulite…
➤ réaccentuation d’un syndrome inflammatoire biologique
➤ hyperleucocytose
➤ augmentation considérable de la protéine C réactive (CRP)
Une vigilance particulière est à apporter au risque infectieux sous tocilizumab car
l’inhibition de l’IL-6, comme celle du TNF, peut atténuer les signes et symptômes de
l’inflammation aigue associée à l’infection : la température, la leucocytose, les taux
de CRP (et d’autres protéines de la phase aigue de l’inflammation) peuvent ne pas
augmenter du fait de l’inhibition de l’IL-6.
Quelle conduite à tenir en cas d’infection sous tocilizumab ?
Comme pour toute biothérapie, la survenue d’une infection sous traitement par tocilizumab
impose la suspension de ce dernier, l’évaluation de la sévérité de l’infection, les prélèvements
microbiologiques chaque fois que possible et, sans en attendre les résultats, la mise en route
rapide d’un traitement anti-infectieux, en surveillant et évaluant son efficacité.
Une vigilance particulière est à apporter au risque infectieux sous tocilizumab car l’inhibition
de l’IL-6, comme celle du TNF, peut atténuer les signes et symptômes de l’inflammation
aigue associée à l’infection : la température, la leucocytose, les taux de CRP (et d’autres
protéines de la phase aigue de l’inflammation) peuvent ne pas augmenter du fait de l’inhibition
de l’IL-6. Dans cette situation, d’autres marqueurs biologiques pourraient être utiles, comme
par exemple le CD 64 (3).
Au moindre doute, l’administration de tocilizumab doit être interrompue jusqu’à
l’élimination du diagnostic d’infection, ou à son contrôle et à sa guérison si celle-ci
n’est pas sévère. En cas d’infection sévère, le tocilizumab est contre-indiqué
(cf supra) (1).
3
Toute infection sévère (c’est-à-dire nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie
intra-veineuse) fera l’objet d’une déclaration à la pharmacovigilance.
A la suite d’un épisode infectieux sévère, le tocilizumab ne sera repris qu’après guérison
complète, et vérification de l’absence de réapparition des signes infectieux après au moins
8 jours d’arrêt du traitement anti-infectieux.
La reprise du traitement se fera sous étroite surveillance. La réapparition rapide de la symptomatologie infectieuse posant alors la question de l’arrêt définitif du traitement.
Pour en savoir plus sur l’état des connaissances
• Rôle de l’IL-6 dans les défenses anti-infectieuses
L’IL-6 exerce un rôle activateur sur le macrophage et le polynucléaire, l’expression des
molécules d’adhésion, le profil de chimiokines et la production d’anticorps, et de ce fait est
impliquée dans les défenses anti-infectieuses. L’IL-6 diminue la réplication du VHB (2) et, a
contrario, les souris déficientes en IL-6 sont plus susceptibles à certaines infections (listériose,
toxoplasmose, candidose) (4). L’inhibition de l’IL-6 par le tocilizumab est donc susceptible
d’interférer avec ces capacités de défense anti-bactérienne et de favoriser la survenue/
réactivation de pathologies infectieuses. Le rôle de l’IL-6 dans les défenses anti-mycobactériennes
est probablement secondaire mais cette cytokine participe à l’activation des macrophages.
Les précautions vis-à-vis des risques infectieux sont les mêmes que pour toute biothérapie.
• Risques d’infections bactériennes et virales sous tocilizumab
Au cours des études contrôlées, le taux d’infections rapporté avec le tocilizumab (8 mg/kg)
+ DMARD a été de 127/100 patients-années, contre 112/100 patients-années dans les
groupes placebo + DMARD. Lors des études d’extension en ouvert à long terme, le taux
d’infection avec tocilizumab + DMARD a été de 116 évènements / 100 patients-années (1).
Infections graves
Lors des études contrôlées (LITHE, OPTION, TOWARD, RADIATE), le taux d’infections sévères avec tocilizumab 8 mg/kg + DMARD (n = 1582 patients) a été de 5,2 évènements pour
100 patients-années [IC95 = 3,7-7,1], comparé à 3,8/100 patients-années [IC95=2,3-5,9]
dans le groupe placebo + DMARD (n = 1170 patients) (5). En monothérapie (étude AMBITION),
le taux d’infections graves a été de 2,9/100 patients-années dans le groupe tocilizumab
[IC95 = 0,8-7,3] et 1,5/100 patients-années [IC95 = 0,2-5,4] dans le groupe méthotrexate (6).
Les infections graves rapportées ont consisté en : pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite,
diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne.
Van Vollenhoven (7) rapporte dans les études prolongées (n = 4009 patients, durée moyenne
de suivi = 2,4 ans) un taux d'infections sévères de 4,7/100 patients-années, sans augmentation de celui ci avec la durée d'exposition.
TOWARD, RADIATE) menées dans la PR sur 2562 patients exposés au tocilizumab, avec
4
une durée moyenne de 1,5 ans, rapporte une incidence d’infections sévères de 3,9 pour
100 patients-années [IC95 = 3,3-4,6]. Le risque est statistiquement associé à la présence
d’un diabète, un âge supérieur à 65 ans, un antécédent d’infection, la corticothérapie générale,
mais n’est pas associé à la neutropénie (8).
Au Japon, l’extension en ouvert à 5 ans, d’une étude de phase II (étude STREAM), a concerné
143 patients, dont 66% ont été exposés durant 5 ans au tocilizumab. Le taux d’infection sévère
sur ces 612 patients-années en monothérapie est de 5,7/100 patients-années (9).
La tuberculose apparaît rare (10) : 6 cas sur 10 552 patients-années de traitement par
tocilizumab, dont 2 n’avaient pas bénéficié du dépistage.
Il convient de signaler la possibilité d’exacerbation d’une infection EBV active chronique sous
anticorps anti-IL-6 (11) et un cas d’hépatite chronique B traitée durant 5 ans par tocilizumab
en association à un antiviral, sans aggravation de l’hépatite (12).
D’exceptionnels cas d’infections aiguës liées à la réactivation du virus du groupe Herpes
(EBV, CMV), compliqués de syndrome d’activation macrophagique, ont été observés (13, 14).
Bibliographie
1. Résumé des Caractéristiques du produit tocilizumab.
2. AFSSAPS. Prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-TNF.
http://www.agmed.sante;gouv.fr/htm/10/tnf/reco.pdf.
3. Matsui T, Komiya A,. Nakayama H et al. Neutrophil CD 64 as an infection marker for RA patients treated with
tocilizumab. Ann Rheum Dis 2009;68(suppl3):570 (Résumé SAT 0090).
4. Gabay C. Interleukin 6 and chronic inflammation. Arthritis Res Ther 2006;8 (Suppl. 2):53.
5. Smolen J, Baulieu AD, Dikranian A et al. Safety of Tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: pooled
analysis of five phase 3 clinical trials. Arthritis Rheum 2008;58 (Suppl): S-784 (Résumé 1669).
in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis 2009 [Epub
ahead of print].
7. Van Vollenhoven RF, Keystone E, Furle R et al. Gastrointestinal safety in patients with rheumatoid arthritis (RA)
treated with tocilizumab in the Roche clinical trials database. ACR 2009, 16-21 Octobre, Philadelphia, Pennsylvania.
Pres. 1613.
8. Kremer J, van Vollenhoven R, Ridley DJ et al. Relationship between patient characteristics and the development
of serious infections in patients receiving tocilizumab: results from long-term extension studies with a follow-up
duration of 1.5 years. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl):S-783 (Résumé 1668).
9. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-interleukin-6
receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study):
evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis. 2009;68:1580-4.
10. van Vollenhoven R, Nishimoto N, Yamanaka H et al. Experience with mycobacterium tuberculosis infection
reported in the tocilizumab worldwide RA safety database. Ann Rheum Dis 2009;68(suppl3):567 (Résumé
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11. Ogawa J, Harigai M, Akashi T et al. Exacerbation of chronic active Epstein-Barr virus infection in a patient
with rheumatoid arthritis receiving humanised anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody. Ann Rheum
Dis 2006;65:1667-9.
12. Nagashima T, Minota S. Long-term tocilizumab therapy in a patient with rheumatoid arthritis and chronic
hepatitis B. Rheumatology 2008;47:1838-40.
receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1761-9.
14. De Bandt M, Saint-Marcoux B. Tocilizumab for multirefractory adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis
2009;68:153-4.
1
de néoplasie solide et hématologique
Avis des experts
Le risque d’apparition d’une pathologie néoplasique est évoqué de principe lors de l’évaluation
d’un nouvel immunomodulateur, en particulier quand il interfère avec des cytokines de
l’immunité innée comme le TNFα ou l’interleukine 6 (IL-6).
Dans le développement préclinique du tocilizumab, il n’y a aucune observation pouvant suggérer
une augmentation de risque néoplasique. Pendant la phase de développement clinique de
la molécule (phases II et III), il a été observé un nombre extrêmement limité de cancers avec
une prévalence comparable à celle observée dans les groupes contrôles traités par méthotrexate
dans les études de monothérapie et dans les groupes traités par traitements de fond
classiques et placebo dans les études de combinaisons (1) (tableau 1).
Dans l’étude LITHE, après 2 ans de suivi, il a été noté plus de cancers dans le groupe traité
par tocilizumab 4 mg/kg associé au MTX que dans les autres groupes, avec respectivement
0,4/100 PA (1/284,81 PA), 1,9/100 PA (10/521,9 PA) et 0,9/100 PA (12/1320,41 PA) dans
les groupes placebo, tocilizumab 4 mg/kg et tocilizumab 8 mg/kg (1). Dans l’état actuel des
connaissances, on peut considérer que les différences observées n’ont pas de pertinence
mais justifient la poursuite d’une surveillance.
Dans l’ensemble de la base de données des laboratoires Roche qui comprend tous les
patients inclus dans les études randomisées, il n’y a pas d’excès de cancers par rapport aux
groupes contrôles pour le tocilizumab à la dose de 8 mg/kg. A noter qu’il n’a été observé que
4 hémopathies malignes (2 lymphomes non hodgkiniens, 1 lymphome hodgkinien avec des
signes préexistants et une gammapathie avec, là encore, des signes préexistants). Il n’a pas
été observé d’excès de cancers cutanés (non-mélanomes) (2). Dans cette base de données,
le risque d’apparition d’affections néoplasiques ne se modifie pas avec la durée d’exposition
à la molécule (tableau 2).
Cette méta-analyse des essais cliniques contrôlés-randomisés permet d’avoir un groupe de
comparaison obtenu par tirage au sort, ce qui autorise une analyse stricte du risque. Cependant,
les effectifs limités et une période en double aveugle relativement courte ne permet pas
d’apprécier le risque d’évènements ”tardifs” qui ne pourraient apparaître qu’après une longue
période d’exposition. De plus, les patients inclus dans les études sont sélectionnés avec, en
particulier, la non-inclusion de tout patient ayant présenté une néoplasie solide dans les 5 années
précédant le début de l’étude. Il conviendra donc de tenir compte de ces restrictions lors de
la comparaison des taux de néoplasies solides et de lymphomes observés sous tocilizumab par
rapport aux taux attendus dans la population générale ou dans des cohortes ”historiques” de
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde soumis à des traitements non biologiques et biologiques.
Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de cancer
ou d’hémopathie maligne ?
Il n’a pas été mené d’étude pour évaluer les avantages ou les risques du tocilizumab chez
les patients ayant un cancer ou un syndrome lymphoprolifératif ou des antécédents récents
de ces pathologies.
En l’absence de données, il paraît prudent de ne pas utiliser le tocilizumab chez des sujets
ayant un antécédent de cancer ou d’hémopathie maligne de moins de 5 ans, hormis les cancers
2
cutanés basocellulaires et spinocellulaires lorsque l’exérèse est passée en peau saine. Néanmoins,
en cas de cancer localisé dont l’exérèse a été complète (sans risque de métastase),
l’utilisation du tocilizumab peut être discutée avec le cancérologue au cas par cas.
En cas de myélome (ou d’antécédent) ou en cas de gammapathie monoclonale apparemment
bénigne, l’utilisation du tocilizumab peut être discutée en tenant compte du rapport bénéfice/
risque de cette molécule chez le patient. L’utilisation du tocilizumab peut être envisagée car
il existe des données précliniques et cliniques solides pour penser que l’inhibition de l’IL-6
pourrait être bénéfique dans cette situation.
En cas d’antécédent de lymphome, en l’absence de données cliniques, l’introduction du
tocilizumab n’est pas indiquée. Néanmoins, en cas d’échec des autres stratégies thérapeutiques,
en particulier du rituximab, le tocilizumab peut être discuté en collaboration avec l’hématologue
après une analyse du rapport bénéfice/risque. En effet, il existe des arguments théoriques
pour penser que l’IL-6 est une cytokine dont l’inhibition pourrait être bénéfique dans un
lymphome B non hodgkinien. Les lymphoproliférations induites par l’EBV sont une situation
différente dans laquelle il est préférable de ne pas utiliser le tocilizumab.
Il n’y a pas de donnée évaluant le risque carcinologique chez des sujets avec des facteurs
de risque néoplasique (tabac, infection par HPV, exposé toxique (amiante…)). Il n’y a pas de
contre-indication à utiliser le tocilizumab mais cela doit se faire après une analyse précise du
rapport bénéfice/risque en collaboration avec le cancérologue ou le spécialiste d’organe concerné.
Quels sont les signes d’appel sous traitement ?
Différents signes cliniques apparaissant sous traitement peuvent faire évoquer le diagnostic
de pathologie maligne, en particulier :
➤ fièvre inexpliquée
➤ altération de l’état général
➤ amaigrissement
➤ asthénie
➤ en cas de suspicion de lymphome : adénopathies superficielles, hépatomégalie, splénomégalie, infections récidivantes, sueurs, prurit
➤ en cas de suspicion de tumeur solide : signes d’appel locaux selon l’organe concerné.
Que faire en cas de suspicion de cancer
ou d’hémopathie maligne sous tocilizumab ?
La découverte d’un cancer solide ou d’une hémopathie maligne sous tocilizumab justifie de :
➤ réaliser des explorations complémentaires pour confirmer le diagnostic et préciser
l’extension,
➤ suspendre le traitement par tocilizumab dès l’injection suivante,
➤ réajuster le traitement de fond de la PR en discutant l’arrêt des immunomodulateurs associés
(méthotrexate, léflunomide…) au moins pendant la période de traitement du cancer,
➤ faire une déclaration à la pharmacovigilance et débuter un traitement adapté si le
diagnostic est confirmé.
L’arrêt définitif du traitement sera discuté au cas par cas en fonction de la nature du cancer.
➤ En cas de tumeur disséminée ou à haut risque métastatique (ex : cancer du sein), la
3
reprise du tocilizumab n’est pas conseillée en l’absence de données complémentaires
suggérant l’absence de risque de ces situations.
➤ En cas de tumeur localisée traitée de façon complète par une exérèse chirurgicale, le
traitement est arrêté le temps du bilan et du traitement chirurgical puis la reprise du
tocilizumab peut se discuter au cas par cas avec le cancérologue en fonction du rapport
bénéfice/risque.
➤ En cas de myélome ou de lymphome, le traitement est arrêté le temps de la procédure
thérapeutique mais en cas de rémission partielle et a fortiori complète, la reprise du
tocilizumab peut se discuter avec le cancérologue en fonction du rapport bénéfice/risque.
Chaque évènement fera l’objet d’une déclaration à la pharmacovigilance.
Pour en savoir plus sur l’état des connaissances
sur le rôle de l’IL-6 dans la cancérogénèse
Le rôle de l’IL-6 dans la cancérogenèse a été particulièrement analysé :
➤ L’IL-6 a été étudiée in vitro sur les lignées cellulaires et in vivo dans des modèles animaux
(souris) délétés en IL-6 (IL-6 -/-) ou traités par des dominants négatifs de l’IL-6 chez
lesquels on a étudié le comportement de tumeurs induites. Ces études montrent
globalement un effet protumoral de l’IL-6 qui facilite la survie (inhibition de l’apoptose) et
la prolifération des cellules cancéreuses ainsi que la migration métastatique par une
stimulation de l’adhésion cellulaire et de l’angiogenèse. L’IL-6 peut aussi agir en interférant
avec des facteurs hormonaux ou enzymatiques par exemple en facilitant la production
d’aromatase (ce qui pouvait favoriser le cancer du sein). L’IL-6 favorise également
l’apparition de phénomènes de chimiorésistance. Son effet sur la réponse immunitaire
antitumorale est plus controversé (3, 4). Ces effets globalement procarcinogènes s’exercent
via l’activation de la voie JAK-STAT (STAT3) mais aussi la voie des MAPkinases. Seuls
quelques rares modèles in vitro et in vivo assez anciens évoquent un éventuel rôle antitumoral de l’IL-6 (5, 6). Au total, l’IL-6 est donc considérée comme un facteur protumoral
dans les syndromes lymphoprolifératifs (myélome, lymphome, Castleman) et dans
certains cancers solides (sein, ovaire, prostate, poumon, rein, côlon, gliome, mélanome…).
➤ Le rôle de l’IL-6 a été étudié dans différentes affections néoplasiques humaines
• Des travaux ont montré que le polymorphisme (-174G/c) de son promoteur (associé à une
élévation des taux sériques d’IL-6) est corrélé à l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs (lymphome, myélome) mais aussi de cancers solides (côlon, sein) (7, 8). Des
données plus controversées ont été publiées dans d’autres cancers, en particulier les
cancers ORL et gastriques.
• Près de 200 études ont été consacrées à l’analyse des taux d’IL-6 sériques et
tissulaires dans différents cancers (9). Globalement, les taux sériques d’IL-6 semblent
plus élevés en cas de cancer mais il n’y a pas d’étude prospective permettant de
démontrer un lien de causalité entre la production de cette cytokine et l’apparition
du cancer.
• Des études physiopathologiques dans certains cancers ont fortement suggéré le
rôle protumoral de l’IL-6.
- Dans le myélome, les lymphomes et la maladie de Castleman, l’IL-6 est considérée
comme un marqueur de mauvais pronostic. L’IL-6 peut être produite par les
cellules tumorales (lymphocyte B, plasmocyte) mais aussi par l’environnement de
la tumeur (cellules stromales). Cette production auto- et paracrine agit sur les
cellules tumorales qui expriment le récepteur de l’IL-6. Le rôle de l’IL-6 est
4
particulièrement important dans la maladie de Castleman. Dans sa forme induite
par le virus HHV8, il a été démontré que ce virus est capable de produire un
facteur analogue à IL-6 qui induit la prolifération tumorale.
- Dans l’hépatocarcinome, il a été démontré que l’IL-6 exerçait un rôle important
dans la transformation maligne des hépatocytes après que ces cellules aient été
agressées par un stress viral, toxique ou immunologique. L’étude d’un
modèle d’hépatocarcinome (induit par le diéthylnitrosamine) a permis de confirmer
avec élégance l’importance de l’IL-6 dans l’apparition de ce cancer (10-12).
• Ainsi, dans la plupart des affections néoplasiques humaines, l’IL-6 est considérée
comme une cytokine participant à la cancérogenèse et à la dissémination
métastatique. Parmi les rares données controversées, il faut citer le mélanome car,
in vitro, sur des lignées cellulaires, l’IL-6 peut exercer un effet inhibiteur sur la tumeur
alors que cette cytokine augmente le risque de métastase en modèle murin de
métastase de mélanome (13). Chez l’homme, les taux de l’IL-6 sont plus élevés dans
les mélanomes métastasés et sont corrélés à la prolifération de la tumeur (14).
Au total, ces données, consensuellement en faveur d’un rôle protumoral de l’IL-6, ont suggéré
l’évaluation de différentes molécules inhibitrices de l’IL-6 dans différentes tumeurs (3). Les
principales indications étudiées sont la maladie de Castleman et le myélome mais l’inhibition
de l’IL-6 a été également envisagée dans le traitement des lymphomes et d’autres cancers
disséminés, notamment dans le cancer du rein avec des résultats contrastés (15, 16).
Bibliographie
1. Fleischmann R, Burgos-Vargas R, Ambs P et al. LITHE : tocilizumab inhibits radiographic progression and
improves physical fucntion in Rheumatoid Arthritis (RA) patients (Pts) at 2 Yrs with increasing clinical efficacy
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2. Van Vollenhoven RF, Furie R, Krasnow J et al. Long term safety and tolerability of tocilizumab treatment in
patients with rheumatoid arthritis and a mean treatment duration of 2.4 years. ACR 2009, 17-21 octobre,
Philadelphia, Pennsylvania. Abs. 1955.
3. Hong DS, Angelo LS, Kurzrock R. Interleukin-6 and its receptor in cancer: implications for Translational
Therapeutics. Cancer 2007;110:1911-28.
4. Mumm JB, Oft M. Cytokine-based transformation of immune surveillance into tumor-promoting inflammation.
Oncogene 2008;27:5913-9.
5. Rabau M, Kashtan H, Baron S et al. Inhibition of CT-26 murine adenocarcinoma growth in the rectum of mice
treated with recombinant human interleukin-6. J Immunother Emphasis Tumor Immunol 1994;15:257-64.
6. Bihl M, Tamm M, Nauck M et al. Proliferation of human non-small-cell lung cancer cell lines: role of interleukin-6.
Am J Respir Cell Mol Biol 1998;19:606-12.
7. Lan Q, Zheng T, Rothman N et al. Cytokine polymorphisms in the Th1/Th2 pathway and susceptibility to
non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006;107:4101-8.
8. Theodoropoulos G, Papaconstantinou I, Felekouras E et al. Relation between common polymorphisms in
genes related to inflammatory response and colorectal cancer. World J Gastroenterol 2006;12:5037-43.
9, Heikkila K, Ebrahim S, Lawlor DA. Systematic review of the association between circulating interleukin-6 (IL-6)
and cancer. Eur J Cancer 2008;44:937-45.
10. Naugler WE, Sakurai T, Kim S et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88dependent IL-6 production. Science 2007;317:121-4.
11. Naugler WE, Karin M. The wolf in sheep’s clothing: the role of interleukin-6 in immunity, inflammation and
cancer. Trends Mol Med 2008;14:109-19.
12. Maeda S, Kamata H, Luo JL et al. IKKbeta couples hepatocyte death to cytokine-driven compensatory
proliferation that promotes chemical hepatocarcinogenesis. Cell 2005;121:977-90.
13. Garcia de G, Boyano D, Smith-Zubiaga I et al. Involvement of interleukin-6 in the biology and metastatic
activity of B16F10 melanoma cells. Eur Cytokine Netw 1998;9:187-92.
5
14. Mouawad R, Rixe O, Meric JB et al. Serum interleukin-6 concentrations as predictive factor of time to
progression in metastatic malignant melanoma patients treated by biochemotherapy: a retrospective study.
Cytokines Cell Mol Ther 2002;7:151-6.
15. Schuler M, Bruntsch U, Spath-Schwalbe E et al. Lack of efficacy of recombinant human interleukin-6 in
patients with advanced renal cell cancer: results of a phase II study. Eur J Cancer 1998;34:754-6.
16. Blay JY, Rossi JF, Wijdenes J et al. Role of interleukin-6 in the paraneoplastic inflammatory syndrome
associated with renal-cell carcinoma. Int J Cancer 1997;72:424-30.
Tableau 1 :
Prévalence des cancers et des lymphomes dans les études contrôlées randomisées avec du
tocilizumab en monothérapie versus methotrexate ou en association vs placebo avec une
durée moyenne de traitement de 2,4 ans (2).
Population randomisée initiale
(n = 4199)
Contrôles
n = 1555
TCZ 4 mg/kg
+ DMARDs*
n = 774
565
Exposition (PA**)
825
Taux / PA (nombre d’évènements)
Cancer total
0,7 (6)
1,6 (9)
Cancers cutanés (non mélanomes)
0,4 (3)
0,5 (3)
Cancers solides
0,4 (3)
0,9 (5)
Hémopathies malignes
0
0
0
0,2 (1)
Autres cancers (a)
(a) : autres cancers pour lesquels la tumeur n’a pas été localisée.
* DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatismal Drug
** : patients – années.
Total de la
population
exposée
(n = 4009)
TCZ 8 mg/kg
+ DMARDs*
n = 1870
1194
9414
0,7 (8)
0,3 (4)
0,3 (4)
0
0
11 (105)
0,4 (37)
0,6 (61)
0,0 (4)
0,0 (3)
Tableau 2 :
Prévalence (en événement pour 100 patients-années (PA)) des cancers dans les études
contrôles-randomisées et leurs extensions avec le tocilizumab (Données du rapport
F. Hoffmann-La Roche clinical study report: Original US Biologic License Application,
summary of clinical safety)
Durée de suivi (mois)
0-6
7-12
13-18
19-24
25-30
31-36
37-42
Tocilizumab (n = 4009)
Durée d’exposition
Événement (n)
(patients/années (PA)
1.805
17
1664
18
1542
12
1440
19
1290
19
964
13
528
7
Événement
pour 100 PA (IC95%)
0,94 (0,55, 1,51)
1,08 (0,64, 1,71)
0,78 (0,40, 1,36)
1,32 (0,79, 2,06)
1,47 (0,89, 2,30)
1,35 (0,72, 2,31)
1,33 (0,53, 2,73)
1
de pathologie iléo-colique
Avis des experts
Comme d’autres biothérapies, le tocilizumab augmente le risque d’évènements infectieux.
Parmi ceux-ci, figurent des cas de diverticulite, avec une fréquence cependant très inférieure
à celle des infections des voies respiratoires supérieures ; la diverticulite fait en effet partie des
évènements classés comme « peu fréquents », c’est-à-dire dont la fréquence est supérieure
à 1/1 000 mais inférieure à 1/100.
L’incidence des perforations intestinales basses, évaluée par la FDA à partir du programme
de développement clinique du tocilizumab à 0,15 événement/100 patients-années, est à
comparer à celles de 2 bases de données nord-américaines (United Health Care Database et
Marketscan Database) qui sont respectivement de 0,16 et 0,14 événements/100 patients
années (1). Il faut observer que ces complications digestives ne sont survenues que dans les
groupes tocilizumab. Cependant, tous les patients ayant perforé avaient des antécédents
digestifs ou étaient traités par AINS et/ou corticoïdes (2).
Plus rarement encore, certaines diverticulites ont donné lieu à des complications, parfois
fatales, à type de péritonites purulentes généralisées, perforations intestinales (majoritairement
dans le colon), fistules ou abcès.
Il faut rappeler que dans la population générale le risque de ces complications est déjà
augmenté par les traitements AINS (3) et plus spécifiquement dans la polyarthrite rhumatoïde
(PR) par les AINS et les corticoïdes souvent coprescrits (4-8).
de pathologie iléo-colique ?
➤ Rechercher systématiquement par l’interrogatoire la notion de diverticules connus, avec
en particulier des épisodes infectieux, ou de perforation/ulcération ;
➤ Prévenir tous les patients de ce risque en leur demandant de consulter rapidement en cas
de douleurs abdominales, de saignement, de trouble du transit, en particulier avec fièvre ;
ils doivent d’emblée attirer l’attention de leur médecin sur leur traitement par tocilizumab ;
➤ Prévenir le médecin traitant en lui faisant remettre par l’intermédiaire du patient (ou toute
autre voie) le guide pratique destiné aux médecins et pharmaciens ; celui-ci attire
l’attention des médecins sur le risque de diverticulite et de complications, le fait que les
signes infectieux classiques (fièvre, augmentation de la CRP) peuvent être masqués par
le traitement par le tocilizumab, et que tout retard à la mise en route du traitement adapté
peut-être très préjudiciable au patient ;
➤ Chez les patients aux antécédents de diverticulite :
- il faut reconsidérer la balance bénéfices/risques du traitement ; dans ce cas, une
discussion avec le gastro-entérologue et le médecin traitant peut-être utile ;
- il faut réduire le plus possible les autres facteurs de risque de surinfection ou de
perforations : diabète mal équilibré, corticothérapie, AINS ;
- il faut discuter une chirurgie de résection sigmoïdienne quand le patient a déjà fait
une 1ère poussée de sigmoïdite diverticulaire. Habituellement, une chirurgie n’est
indiquée qu’en cas de 2ème poussée mais si le tocilizumab (ou un autre immuno-
2
suppresseur) doit être utilisé, il faut envisager une chirurgie préventive dès la
1ère poussée.
- il faut particulièrement insister sur l’information et l’éducation du patient et du
médecin traitant comme décrit ci-dessus.
Quels sont les signes d’appel d’une pathologie iléo-colique ?
Avant chaque perfusion, on vérifiera l’absence de tout nouveau signe fonctionnel et physique
abdominal en ayant bien à l’esprit que les signes infectieux classiques (fièvre, augmentation
de la CRP) peuvent être masqués par le traitement par le tocilizumab; en cas de doute, on
suspendra le traitement en attendant un avis spécialisé.
Conduite à tenir en cas de découverte d’une pathologie iléo-colique ?
➤ En cas de signe fonctionnel abdominal, suspendre le traitement et confier le patient au
gastro-entérologue ; cette prise en charge spécialisée devra être assurée dans des
délais très courts en cas de fièvre, sang, anomalie de l’examen abdominal ;
➤ La conduite diagnostique et thérapeutique initiale sera déterminée par le gastroentérologue suivant les recommandations nationales (9) puis par le médecin traitant en l’absence
de complication.
En cas de diverticulite sous tocilizumab, qu’elle soit ou non compliquée de perforation,
les données disponibles sont insuffisantes pour recommander la reprise du traitement par
tocilizumab.
Une chirurgie de résection préventive doit être discutée.
Bibliographie
1. FDA. Actemra (tocilizumab) for Rheumatoid Arthritis. FDA Perspective. Arthrtis Advisory Committee, July 29
2008.
2. Van Vollenhoven RF, Keystone E, Furie R et al. Gastrointestinal safety in patients with Rheumatoid Arthritis
(RA) treated with tocilizumab in the Roche clinical trials database. ACR 2009, 17-21 octobre, Philadelphia,
Pennsylvania. Pres. 1613.
3. Laine L, Connors LG, Reicin A et al. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or
coxib use. Gastroenterology 2003;124:288-92.
4. Mpofu S, Mpofu CM, Hutchinson D et al. Steroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and sigmoid
diverticular abscess perforation in rheumatic conditions. Ann Rheum Dis 2004;63:588-90.
5. Hutchinson D, Lynch M. Sigmoid diverticular abscess perforation in 2 patients with rheumatoid arthritis
treated with high dose corticosteroids. A cautionary tale. J Rheumatol 2001;28:1935-6.
6. Durieux S, Rozenberg S, Bourgeois P. [Complications of colonic diverticular disease during rheumatoid
polyarthritis: 7 cases]. Rev Med Interne 1999;20:50-3.
7. Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Isomäki H. Death attributed to antirheumatic medication in a nationwide
series of 1666 patients with rheumatoid arthritis who have died. J Rheumatol 1995;22:2214-7.
8. Myllykangas-Luosujärvi R. Diverticulosis - a primary cause of life-threatening complications in rheumatoid
arthritis. Clin Exp Rheumatol 1995;13:79-82.
9. Recommandations. Gastroentérol Clin Biol 2007 ; 31 :3S5-3S10. http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0D-Pratiques-cliniques/reco_diverticulite-2007.pdf.
1
réactions
à l’injection lors de la perfusion
Conduite à tenir en cas de
Avis des experts
Les réactions à la perfusion
Des réactions à la perfusion (définies comme des évènements survenus au cours de la perfusion
ou dans les 24 heures suivant celle-ci) ont été décrites sous tocilizumab. Dans les essais
cliniques, ces réactions ont été un peu plus fréquentes que dans le groupe placebo (6,9% sous
tocilizumab 8 mg/kg + méthotrexate versus 5,1% sous placebo + méthotrexate) (1).
Les évènements rapportés ont été :
➤ Principalement des évènements mineurs, qui n’ont pas nécessité de modification du
traitement :
- hypertension artérielle (en cours de perfusion le plus souvent),
- céphalées,
- rash, urticaire (plutôt au décours de la perfusion) (1).
➤ Plus rarement des réactions allergiques sévères, ayant motivé l’arrêt du traitement :
- des réactions d’hypersensibilité (réactions allergiques graves)
- observées chez 0,3% des patients dans les essais cliniques et dans les
études d’extension ;
- qui surviennent majoritairement entre la 2ème et la 5ème perfusion.
- des réactions anaphylactiques sévères
- observées chez 0,2% des patients dans les essais cliniques ;
- qui sont plus fréquentes à la posologie de 4 mg/kg qu’à 8 mg/kg (1).
Fréquence de l’immunisation vis-à-vis du traitement
L’immunisation vis-à-vis du traitement semble rare. Au cours des essais cliniques, des anticorps anti-tocilizumab n’ont été détectés que chez 1,6% des patients.
Les réactions d’hypersensibilité ont été associées à la détection d’anticorps anti-tocilizumab
dans la majorité des cas (1).
Le rôle de ces anticorps anti-tocilizumab dans un éventuel échappement (réduction
d’efficacité) n’est pas connu.
Une prémédication est-elle nécessaire ?
Compte tenu du caractère exceptionnel des réactions à la perfusion, il n’est pas recommandé d’effectuer une prémédication systématique.
2
Que faire en cas de réaction à la perfusion ?
La conduite pratique doit bien évidemment tenir compte de la sévérité de la réaction.
En cas de réaction sévère (anaphylaxie, rash de survenue rapide) :
➤ La perfusion doit être immédiatement arrêtée.
➤ Les autres mesures seront adaptées à la gravité des symptômes :
- anti-histaminiques dans les réactions modérées,
- corticothérapie intraveineuse,
- réanimation dans les formes les plus sévères.
En cas de réaction bénigne (augmentation modérée des chiffres tensionnels, céphalées) :
➤ ralentir le rythme de la perfusion,
➤ ou suspendre la perfusion quelques minutes puis reprendre à un débit plus lent.
Que faire en cas de réaction retardée ?
Un rash cutané urticarien peut s’observer dans les 24 à 72 h suivant la perfusion.
L’hospitalisation est nécessaire dans les formes sévères. Une corticothérapie (ou l’augmentation transitoire de posologie des corticoïdes), éventuellement associée à un traitement
anti-histaminique, pourra être proposée dans les formes modérées.
Quand reprendre le tocilizumab ?
La reprise du tocilizumab est formellement contre-indiquée en cas d’antécédent de réaction
allergique grave.
En cas de réaction modérée, le traitement pourra être repris, mais avec prudence et en
débutant la perfusion à un débit plus lent.
En cas de réaction cutanée bénigne, une prémédication associant anti-histaminique et
corticoïde pourra être proposée.
Bibliographie
1. Résumé des Caractéristiques du Produit tocilizumab (RoActemra®).
1
Conduite à tenir en cas
d’associations médicamenteuses
Avis des experts
L’initiation d’un traitement par tocilizumab associé à des traitements de fond conventionnels
ou après l’utilisation d’autres agents biologiques suscite de nombreuses questions sur le
maintien voire l’augmentation de l’efficacité du tocilizumab et surtout sur d’éventuelles interactions médicamenteuses à l’origine de manifestations d’intolérance. Les données issues
des essais thérapeutiques ont abouti à la recommandation d’utiliser le tocilizumab en
association au méthotrexate (MTX) mais il peut être utilisé en monothérapie en cas
d’intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
En pratique, si un traitement par tocilizumab est envisagé en association avec un DMARD
autre que le MTX, l’étude TOWARD (1) suggère que l’association du tocilizumab avec un autre
traitement de fond conventionnel ne montre pas de problème de tolérance particulier et permet
d’envisager une efficacité comparable.
L’introduction du tocilizumab chez un patient déjà traité par un autre agent biologique est
envisageable après arrêt de ce dernier et en respectant un délai qui dépend de la molécule
et de sa demi-vie. Enfin, les données de pharmacocinétique ont montré que le méthotrexate,
les AINS et les corticoïdes ne modifiaient pas la clairance du tocilizumab. Par contre pour les
médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, une adaptation individuelle
de la posologie pourrait être proposée pour maintenir leur efficacité (voir chapitre 5).
Tocilizumab en association avec un autre agent biologique
Dans l’étude RADIATE (2), un traitement par tocilizumab ou placebo associé au MTX était
proposé aux patients réfractaires ou intolérants aux anti-TNF. Avant l’initiation du tocilizumab,
un intervalle libre correspondant à au moins 5 demi-vies de la molécule devait être respecté.
Le tocilizumab était plus efficace que le placebo et les effets secondaires les plus fréquents
dans le groupe tocilizumab étaient les infections, les manifestations digestives et les céphalées.
2
Tocilizumab et autres biothérapies
Biothérapie
Anti-TNF
Données de la littérature
Délai en cas de relais de l’une à l’autre
sur l’association du TCZ
à d’autres biothérapies
Autres biothérapies ➙TCZ TCZ ➙Autres biothérapies
Switch Anti-TNF vers TCZ : le Switch TCZ vers anti-TNF :
- aucune étude publiée
TCZ pourra être débuté, sauf aucune étude publiée ;
- non recommandé
cas exceptionnels, à la date
l’initiation de l'anti-TNF
qui était prévue pour la propourrait être envisagée
chaine dose d’anti-TNF. Chez 4 semaines après la
un patient ayant un risque
dernière perfusion de TCZ
infectieux élevé, une période
de «wash out» correspondant
à 5 demi-vies de l’anti-TNF
pourra être discutée avant
d’initier le TCZ
Anakinra
- aucune étude publiée :
1 étude en cours
- non recommandé
Switch ANA vers TCZ : aucune
étude ne le documente mais,
compte tenu de la courte
demi-vie de l’ANA, le TCZ
pourrait être débuté 1 semaine
après l’arrêt de l’ANA
Switch TCZ vers ANA :
aucune étude publiée mais
l’ANA pourra être débuté
4 semaines après la
dernière perfusion de TCZ
Rituximab (RTX)
- aucune étude publiée :
1 étude en cours
- non recommandé
Switch RTX vers TCZ : une
étude (ACTEMAB) évalue
la tolérance du TCZ 1 mois
après un traitement par RTX
Switch TCZ vers RTX :
aucune étude publiée ;
l’initiation du RTX pourrait
être envisagée 4 semaines
après la dernière perfusion
de TCZ
Switch ABA vers TCZ : le TCZ
pourra être débuté, sauf cas
exceptionnels, à la date qui
était prévue pour la prochaine
dose d’ABA
Switch TCZ vers ABA :
l’ABA pourra être débuté,
sauf cas exceptionnels,
à la date qui était prévue
pour la prochaine dose
de TCZ
Abatacept (ABA) - aucune étude publiée
- non recommandé
TCZ en association avec les traitements de fond conventionnels
L’étude OPTION (3) a démontré l’efficacité et la bonne tolérance du tocilizumab associé au MTX
à une posologie moyenne de 15 mg/semaine. En cas d’intolérance ou de contre indication au
MTX, se pose la double question de l’efficacité et de la tolérance d’un autre traitement de fond
classique. Dans l’étude TOWARD (1), les patients recevaient soit du tocilizumab, soit du placebo,
tandis que les traitements de fond conventionnels étaient poursuivis. Une analyse en sousgroupe prenant en compte le traitement de fond utilisé (MTX, antipaludéens de synthèse,
sulfasalazine, leflunomide, sels d’or ou l’azathioprine) a montré globalement une meilleure
efficacité de l’association tocilizumab/DMARD que le DMARD seul, et une relative bonne
tolérance des différents traitements conventionnels associés au tocilizumab. Cette étude
n’a pas montré une différence notable de la fréquence des évènements indésirables entre les
différents traitements de fonds conventionnels en association avec le tocilizumab.
Les effets secondaires les plus fréquents dans le groupe TCZ/DMARDs étaient des céphalées,
une hypertension artérielle, une neutropénie, une cytolyse et une hypercholestérolémie
(tableau 1). Il est difficile de préciser si l’association DMARDs/tocilizumab est associée à plus
d’effets secondaires qu’une monothérapie par tocilizumab car il n’y a pas encore d’étude
3
comparant un groupe de patients traités par une monothérapie de tocilizumab et un autre par
une association tocilizumab avec un traitement de fond. Cependant, pour 5 patients ayant
développé une neutropénie, une diminution de la posologie du DMARD a permis une
amélioration significative du taux de PNN.
L’ étude en cours Act-Ray compare l’efficacité et la tolérance du TCZ en monothérapie ou
associé au MTX.
Tableau 1 :
Evénements indésirables les plus fréquents chez les patients traités par un traitement de
fond associé au tocilizumab et ceux traités par DMARD dans l’étude TOWARD
Céphalées
HTA
Cytolyse (≤3N): ALAT/ ASAT
Neutropénie grade 3 (500-1000 PNN/mm3)
Cholestérol ≥ 240mg/dl
Tocilizumab
+ DMARD
6%
5%
41,7% / 35,7%
3,7%
23,0%
DMARD
+ placebo
4%
3%
14,0% / 11,8%
0%
5,5%
Recommandations
Il est recommandé d’associer plutôt le MTX au tocilizumab. Cependant, en cas d’intolérance
ou de contre-indication au MTX, un autre traitement de fond conventionnel peut être utilisé
en association au tocilizumab en privilégiant ceux qui ont démontré une efficacité structurale.
En cas de neutropénie ou de cytolyse (< 3 x LSN), se référer aux fiches « Suivi » et « Conduite
à tenir en cas d’anomalies hépatologiques ».
Tocilizumab en monothérapie
En cas d’intolérance à l’ensemble des traitements de fonds conventionnels ou d’un(e)
patient(e) réticent(e) à poursuivre un traitement de fond, une monothérapie par tocilizumab
pourra être envisagée.
➤ Dans l’étude AMBITION (4), les patients atteints de PR qui n’ont pas été en échec de MTX
ou d’agents biologiques recevaient soit du MTX, soit du tocilizumab en monothérapie. Le
tocilizumab en monothérapie est plus efficace que le methotrexate avec une tolérance à peu
près comparable en dehors du taux de neutropénies de grade 3 (500-1 000/mm3 ; 3,1% vs
0,4%), de dyslipidémies (13,2% vs 0,4%) et d’infections sévères (1,4% vs 0,7%) plus
fréquentes dans le groupe tocilizumab.
➤ L’efficacité et la tolérance du tocilizumab ont également été évaluées dans deux études
menées au Japon en comparaison avec le MTX : l’étude SATORI (5) et l’étude SAMURAI (6).
• Menée chez 125 patients présentant un échec à de faibles doses de MTX , l’étude
SATORI, multicentrique, randomisée et contrôlée a comparé le tocilizumab 8 mg/kg
x 1/mois + placebo versus la poursuite du MTX faible dose (8 mg/kg). A S24, 80,3%
des patients du bras tocilizumab présentaient une réponse ACR20 contre 25,0%
4
dans le bras MTX (p < 0,001), et une rémission DAS a été observée chez 43,1%
des patients sous tocilizumab versus 1,6% dans le bras contrôle (5). Des effets
indésirables graves ont été rapportés chez 6,6% des patients sous tocilizumab et
4,7% des patients du bras MTX et se sont améliorés sous traitement adéquat (6).
• L’étude SAMURAI, randomisée, multicentrique contrôlée en ouvert, a été menée
chez des patients présentant une PR en échec à au moins 1 DMARD. Cette étude
a évalué le tocilizumab 8 mg/kg x 1/mois (n = 158) versus un DMARD (dont le MTX,
prescrit à une dose moyenne de 8 mg/semaine) (n = 148). L’évolution du score total
de Sharp à S52 (critère principal) a été significativement plus faible sous tocilizumab
vs DMARD (p < 0,001) de même que le taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70
(p < 0,001 pour chacune de ces comparaisons). Une rémission DAS a été obervée
à S52 chez 59,1% des patients sous tocilizumab versus 3% sous DMARD (p < 0,001).
Des effets indésirables graves ont été reportés chez 18% des patients sous tocilizumab
versus 13% des patients sous DMARD ; il s’agissait essentiellement d’infections (6).
Tocilizumab en association à un anti-inflammatoire et/ou un antalgique
L’analyse pharmacocinétique de population n’a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des
anti-inflammatoires non stéroïdiens, ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab (7).
Il n’existe aucune donnée publiée rapportant une intolérance accrue au tocilizumab en cas
d’association à une corticothérapie, à un anti-inflammatoire non stéroïdien ou un antalgique.
Tocilizumab en association à d’autres traitements
Des études in vitro menées sur des cultures d’hépatocytes humains ont mis en évidence
que l’IL-6 entraînait une réduction de l’expression des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19 et CYP3A4. Le tocilizumab normalise l’expression de ces isoenzymes. Compte
tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue (t1/2 = 8 à 14 jours), l’effet du tocilizumab
sur l’activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du
traitement.
Lors de l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients
recevant des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP3A4, 1A2, 2C9 ou
2C19 (par exemple, l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la
phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) (tableau 2) nécessitant des ajustements
individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être ajustée afin
de maintenir l’effet thérapeutique (augmentation de la posologie lors de l’instauration du
tocilizumab et diminution une à deux semaines après l’arrêt du tocilizumab).
(pour plus d’informations, il est possible de consulter le site consacré au cytochrome P450 :
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ClinicalTable.asp).
5
Tableau 2 :
Pour la liste complète, vous pouvez vous référer au site http://medicine.iupui.edu/
clinpharm/ddis .
Principales
interactions
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 3A4
DCI
Nom commercial
Théophylline
Phénytoïne
Warfarine
Benzodiazépines (alprazolam,
diazépam, midazolam, prazépam,
tétrazépam, clorazépate…)
Ciclosporine
Inhibiteurs calciques (amlodipine, diltiazem,
nifédipine, félodipine, isradipine, nicardipine,
nitrendipine, bépridil, vérapamil…)
Di-Hydan®
Coumadine®
Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®,
Myolastan®, Tranxène®…
Tahor®, Zocor®
Loxen®, Baypress®, Unicordium®,
Isoptine®
Bibliographie
1. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease
activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the
tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis
Rheum 2008;58:2968-80.
2. Emery P, Keystone E, Tony HP et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes
in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a
24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.
3. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in
patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial.
Lancet 2008;371:987-97.
in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis doi:
10.1136/ard.2008.105197.
5. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for
rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in
disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod
Rheumatol 2009;19:12-9.
6. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid
arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded
randomised controlled trial of tocilizumab.Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.
1
chirurgie et soins dentaires
Avis des experts
La réalisation d’une intervention chirurgicale lors d’un traitement par tocilizumab peut, théoriquement, conduire à une complication infectieuse et/ou un retard de cicatrisation (1,2).
Toutefois, ce risque n’est pas clairement évalué dans la littérature (aucune recommandation
précise dans le Résumé des Caractéristiques Produit) et les recommandations présentées
ici sont basées sur des avis d’experts prenant en compte, en particulier, le risque septique
du geste chirurgical.
Données de pharmacocinétique (3)
La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre, après une
dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de 14 à 8 jours au fur
et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Traitement par anti-IL-6 : données de la littérature
Il n’y a pas de données spécifiques concernant le risque infectieux post-opératoire chez des
patients traités par tocilizumab. La seule étude disponible est une étude rétrospective dont
l’objectif était d’étudier l’évolution de paramètres évocateurs d’infection (fièvre, taux de CRP,
nombre de leucocytes, de polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes) jusqu’à 2 semaines
post-opératoires chez 22 patients traités par tocilizumab (8 mg/kg toutes les 4 semaines) et
22 patients recevant un traitement de fond conventionnel (dont 10 sous méthotrexate et 17
sous corticoïdes), appariés pour l’âge, le sexe et le type de chirurgie (4).
Le traitement par tocilizumab n’a pas été interrompu et le délai moyen entre la dernière
perfusion et l’acte opératoire a été de 16,1 ± 9,5 jours (3 à 27 jours) ; malgré cela, aucune
infection post-opératoire ou retard de cicatrisation n’a été observé dans le groupe tocilizumab.
Le tocilizumab réduisait de façon significative l’augmentation de la température corporelle
observée dans le groupe (0,45 vs 0,78°C) et supprimait totalement l’augmentation de
CRP habituellement constatée en post-opératoire : CRP normale chez 18/22 patients du
groupe tocilizumab et augmentation de 1 à 10 mg/l chez 4 patients versus une augmentation
de la CRP chez tous les patients de l’autre groupe (55 mg/l à J1, 29 mg/l à une semaine et
22 mg/l à 2 semaines post-opératoires). Enfin, aucune modification notable du nombre de
leucocytes n’a été observée dans les 2 groupes.
Les seules recommandations disponibles émanent du collège japonais de rhumatologie qui
a publié en 2009 un guide pratique d’utilisation du tocilizumab (5) ; En raison d’un possible
retard de cicatrisation dû au tocilizumab et de sa capacité à masquer des signes infectieux
post-opératoires (absence de fièvre et CRP normale), les auteurs recommandent de retarder
la chirurgie en respectant un délai d’au moins 14 jours après la dernière perfusion de
tocilizumab.
2
Chirurgie programmée
En tenant compte de la demi-vie et de la faisabilité pratique, et du fait qu’il persiste
une concentration active de produit à 4 semaines, les experts recommandent une
durée d’arrêt du tocilizumab avant l’intervention d’au moins 4 semaines.
Ce délai d’arrêt sera adapté et pourra être modifié, au cas par cas, en fonction :
➤ du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable : chirurgie
en « milieu stérile » (exemple : cataracte) ou chirurgie en « milieu septique » (exemple :
sigmoïdite) ou situation à « risque septique » (exemple : prothèse articulaire) ;
➤ du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux, existence de
prothèses articulaires, d’un diabète, d’une corticothérapie associée ;
➤ de la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement (un délai
d’arrêt plus long, diminuant probablement le risque infectieux post-opératoire, n’expose
pas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie).
Dans tous les cas, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera autorisée qu’après
cicatrisation complète et en l’absence d’infection.
Chirurgie « en urgence »
Lorsque le geste chirurgical ne peut être différé, les recommandations d’experts sont :
➤ arrêt du traitement par tocilizumab ;
➤ discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque
septique (exemple : péritonite) (6) ;
➤ surveillance rigoureuse post-opératoire : une attention toute particulière devra être portée
à l’état local du site opératoire et à l’existence de symptômes douloureux, l’appréciation
de l’existence d’une fièvre ou d’une augmentation de la CRP étant faussée par l’administration de tocilizumab ;
➤ reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle
antibiothérapie) et en l’absence d’infection.
Soins dentaires
Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d’état buccodentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de débuter un traitement
par tocilizumab
• Soins usuels (caries, détartrage) :
Il n’y a pas d’éléments justifiant l’arrêt du tocilizumab, mais on peut proposer une antibioprophylaxie.
• Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès..) :
Il est recommandé un arrêt du tocilizumab avant soins dentaires, d’au moins 4 semaines et
de proposer une antibioprophylaxie (7).
3
• Implants :
Il n’y a pas d’indication formelle à arrêter le tocilizumab, tout en restant vigilant aux risques
infectieux potentiels.
Bibliographie
1. Gallucci RM, Sugawara T, Yucesoy B et al. Interleukin-6 treatment augments cutaneous wound healing in
immunosuppressed mice. J Interferon Cytokine Res 2001;21:603-9.
2. Lin ZQ, Kondo T, Ishida Y et al. Essential involvement of Il-6 in the skin wound-healing process as evidenced
by delayed wound healing in Il-6 deficient mice. J Leukoc Biol 2003;73:713-21.
3. FDA. Arthritis Advisory Committee. Rapport du 29/07/2008.
www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/08/slides/2008-4371s1-01-FDA-Okada.ppt.
4. Hirao M, Hashimoto J, Tsuboi H et al. Laboratory and febrile features after joint surgery in patients with
rheumatoid arthritis treated with tocilizumab. Ann Rheum Dis 2009;68:654-7.
5. Koike R, Harigai M, Atsumi T et al. Japan College of Rheumatology 2009 guidelines for the use of tocilizumab,
a humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol
2009;19:351-7.
6. Martin C, Viviand X, Gouin F et al. Antibioprophylaxie en chirurgie. In Bergogne-Berezin E, Dellamonica P.
Antibiothérapie en pratique clinique. Abrégés Masson, 2ème edition, Paris 1999.
7. Tong DC, Rothwell BR et al. Antibiotic prophylaxis in dentistry: a review and practice recommendations.
JADA 2000;131:366-74.
1
grossesse
Avis des experts
En l’absence de données suffisantes, le tocilizumab est contre-indiqué pendant la grossesse
et une contraception efficace est donc requise lors de l’instauration du traitement.
Données de pharmacocinétique (1)
La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre, après une
dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de 14 à 8 jours au fur
et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Données de la littérature (1)
Les données pré-cliniques ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et le système reproducteur n’a été identifié
au cours d’une étude de toxicité chez le singe cynomolgus, et les capacités de reproduction
n’ont pas été altérées chez des souris déficientes en IL-6. Le tocilizumab administré à des
singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n’a entraîné aucun effet
nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le développement embryonnaire et fœtal.
Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et
fœtale a été observée à la suite d’une exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois
l’exposition chez l’homme) dans un groupe recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en
comparaison avec les groupes placebo ou recevant des doses plus faibles.
En cas de désir de grossesse
• Avant le traitement par tocilizumab
Il faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en âge de procréer lors
de la consultation d’initiation d’un traitement par tocilizumab.
Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l’instauration du traitement n’est
pas recommandée.
Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l’indication pouvant être impérative pour
l’avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse
(permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur du tocilizumab étant alors possible
pour permettre cette grossesse dans de meilleures conditions, cf. «Au cours du traitement
par tocilizumab»).
2
• Au cours du traitement par tocilizumab
Pour le méthotrexate, s’il est associé au tocilizumab :
Chez une patiente sous tocilizumab, un souhait de grossesse impose l’arrêt de ce dernier.
Ce souhait impose en premier lieu l’arrêt du méthotrexate. Le CRAT recommande l’arrêt du
méthotrexate au moins 15 jours avant la conception (2). Les experts du CRI recommandent
de respecter un délai d’au moins 1 cycle (c’est-à-dire 4 semaines) après l’arrêt du
méthotrexate avant la conception.
Chez l’homme, il est recommandé d’arrêter le méthotrexate et d’attendre au moins
un cycle complet de spermatogenèse, c’est-à-dire 3 mois avant la conception.
Pour le tocilizumab :
Les recommandations, selon les données du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP),
pour la durée d’arrêt du tocilizumab (et la poursuite d’une contraception efficace) chez la
femme, avant la conception sont de 6 mois.
Cette durée théorique d’arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un «principe de
précaution» à comparer à l’analyse des demi-vies des produits.
En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une élimination
plasmatique de 97,5 % du produit), et en prenant en compte par prudence les valeurs
supérieures rapportées de ces demi-vies (soit 5 x 14 jours = 70 jours), une grossesse serait
possible après 3 mois d’arrêt du tocilizumab.
Les éléments suivants doivent également être pris en compte :
➤ les délais prolongés avant conception proposés par le RCP exposent à des situations
cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce d’autant plus que le
début effectif de la grossesse est souvent retardé ;
➤ chez l’homme, l’effet du tocilizumab sur la spermatogenèse n’est pas connu. De ce fait,
les mêmes modalités que chez la femme doivent être appliquées (délai de 3 mois entre
la dernière perfusion et la conception).
Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une durée
d’arrêt du tocilizumab de 3 mois chez la femme et chez l’homme.
En cas de grossesse sous tocilizumab
La survenue d’une grossesse pendant le traitement impose, à ce jour :
➤ un arrêt immédiat du traitement par tocilizumab (et bien sûr du méthotrexate associé, si
cela n’est pas déjà fait),
➤ une surveillance échographique,
➤ une déclaration à la Pharmacovigilance.
Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n’ayant pas arrêté le tocilizumab, et si la
surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la grossesse peut être
recommandée.
3
En cas de poursuite de la grossesse, un dépistage prénatal ciblé sur les malformations
décrites est nécessaire ; les intervenants prenant en charge le nouveau-né devront être avertis
du traitement maternel (2).
En cas de conception chez un homme sous tocilizumab
La survenue d’une conception pendant le traitement impose, à ce jour :
➤ une surveillance échographique,
➤ une déclaration à la Pharmacovigilance.
Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la grossesse peut
être recommandée.
Allaitement
Il n’existe pas de donnée concernant l’excrétion du tocilizumab dans le lait maternel, aucune
étude n’ayant été réalisée chez l’animal.
En cas de désir d’allaitement, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera autorisée
qu’après arrêt de l’allaitement.
En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l’accouchement (situation assez
fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du traitement par tocilizumab, et
donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas par cas.
Bibliographie
2. CRAT : Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes, Hôpital Armand Trousseau, Paris, AP-HP.
Site internet : http://lecrat.org
1
vaccinations
Avis des experts
La polyarthrite rhumatoïde (PR) ne contre-indique pas les vaccinations et la réponse obtenue,
en l’absence de traitement immunosuppresseur, est adéquate (1). Dès lors qu’un traitement
potentiellement immunosuppresseur est prescrit, la question de la possibilité de vaccinations
se pose.
Le statut vaccinal des patients traités par tocilizumab, comme pour toutes les autres
biothérapies, doit être évoqué :
➤ avant la mise en route du traitement (il faut alors en particulier vérifier systématiquement
si le patient ou la patiente est à jour avec ses vaccinations obligatoires, en particulier
tétanos, poliomyélite, et conseillées selon le contexte),
➤ lors du changement de biothérapie,
➤ annuellement à la fin de l’été,
➤ et en cas de voyage à l’étranger.
Quelle vaccination faut-il proposer avant traitement par tocilizumab ?
On vérifie systématiquement que le patient est à jour avec ses vaccinations obligatoires (en
particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le contexte et, le cas échéant, on effectue
les vaccinations, si nécessaire (voir modalités dans les chapitres « Vaccination avec un vaccin
vivant atténué » et « Vaccination avec un vaccin inactivé »).
En automne, si un traitement par tocilizumab est envisagé, la vaccination contre la grippe doit
être conseillée.
La vaccination contre le pneumocoque est conseillée tous les 3 à 5 ans, a fortiori chez les
patients à risque infectieux pulmonaire. Un antécédent d’infection à pneumocoque confirmée
ou non ne représente pas une contre-indication à la vaccination contre le pneumocoque. La
vaccination contre le pneumocoque peut être réalisée en même temps que celle contre la
grippe saisonnière (si cette situation se présente), mais pas au même point d’injection.
Quelle vaccination faut-il proposer en cas de switch
d’une précédente biothérapie vers le tocilizumab ?
Les conseils prodigués pour les deux biothérapies portant sur les mêmes vaccins, les conseils
sont les mêmes en cas de switch qu’en cas de maintien de l’un des deux traitements.
2
Quelle vaccination faut-il proposer lors d’un traitement
au long cours par tocilizumab ?
Il faut penser à vérifier régulièrement que le patient ou la patiente est à jour avec ses vaccinations obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le contexte.
La vaccination contre la(les) grippe(s) doit être conseillée en automne et celle contre le pneumocoque tous les 3 à 5 ans.
Doit-on proposer une vaccination de l’entourage ?
Une vaccination de l’entourage (enfants, petits enfants) peut être envisagée (notamment pour
la grippe) pour diminuer le risque de contage du patient sous biothérapie.
Vaccination avec un vaccin vivant atténué
Les vaccins vivants atténués sont :
➤ BCG,
➤ Fièvre jaune,
➤ Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR),
➤ Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques),
➤ Varicelle.
Quelles modalités d’administration d’un vaccin vivant atténué avant traitement
• par
tocilizumab ?
Si un vaccin vivant atténué doit être fait avant traitement, il doit l’être chez un patient non immunodéprimé (n’ayant plus d’effet d’une éventuelle biothérapie antérieure) et il faudra attendre au
moins 2 semaines et idéalement 4 semaines avant de débuter le traitement par tocilizumab.
En pratique, la question se pose surtout pour la fièvre jaune. La notion de voyages en pays
d’endémie de fièvre jaune doit donc être systématiquement évoquée avec le patient ou la
patiente avant puis sous traitement. Si le patient ou la patiente est susceptible de se rendre
à court ou moyen terme dans un pays où la vaccination anti-amarile est obligatoire, cette
vaccination, efficace 10 ans doit être effectuée après que le traitement antérieur ait perdu
son effet immunosuppresseur, s’il y en avait un, et au moins 2 semaines et idéalement
4 semaines avant de débuter le tocilizumab.
Si le patient est traité par le MTX, la vaccination contre la fièvre jaune est possible si le taux
de CD4 est supérieur à 250 /mm3. Dans le cas contraire, il est recommandé d’interrompre
le MTX avant d’effectuer la vaccination.
• Peut-on vacciner avec un vaccin vivant atténué sous tocilizumab ?
Les problèmes posés par la vaccination avec un vaccin vivant atténué sont ceux de leur
tolérance sous biothérapie et ceux de leur efficacité.
3
Sous tocilizumab, comme avec les autres biothérapies, les vaccins vivants atténués sont
contre-indiqués à cause d’un risque de réversion de l’atténuation du virus ou de la bactérie
liée au traitement, ce qui impose une plus grande prudence.
Les vaccins vivants atténués ne devraient pas être administrés en même temps que le tocilizumab, car on ne dispose d’aucune donnée clinique sur la sécurité de telles associations.
Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire, à partir de personnes ayant
reçu un vaccin vivant, d’une infection à des patients traités par tocilizumab. De même, on ne
dispose d’aucune donnée sûre concernant la virémie ou les effets sur les réactions vaccinales
après vaccination active. La formation d’anticorps en réaction à une vaccination préventive
peut être perturbée. La production d’anticorps ne semble cependant pas plus affectée par
le tocilizumab que par les traitements de fond classiques ou les anti-TNF (2-3).
• Quelles modalités d’administration d’un vaccin vivant atténué sous tocilizumab ?
Si un vaccin vivant doit être fait chez un patient sous tocilizumab, il faudra arrêter le
traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) et attendre au minimum
2 semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le tocilizumab.
Vaccination avec un vaccin inactivé
Les vaccins inactivés ou composés d’un antigène sont essentiellement :
➤ Grippe,
➤ Pneumocoque,
➤ Méningocoque,
➤ Haemophilus influenza,
➤ Hépatites A et B,
➤ Pentacoq (Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus influenza b),
➤ Fièvre typhoïde,
➤ et Polio par voie injectable.
• Quelles modalités d’administration d’un vaccin inactivé sous tocilizumab ?
Les problèmes posés par la vaccination sont en effet ceux de leur efficacité. Pour les vaccins
inactivés ou composés d’un antigène, il est donc toujours possible de faire la vaccination (au
pire avec une perte d’efficacité).
Si un vaccin inactivé doit être fait chez un patient sous tocilizumab, en particulier
la vaccination anti-grippale à l’automne, cette vaccination pourra être faite à tout
moment et ne nécessite pas de report de la perfusion du tocilizumab.
L’efficacité vaccinale sous tocilizumab ne peut être garantie mais il a été montré avec d’autres
biothérapies qu’une réponse immunitaire post-vaccinale est possible sous traitement. La
balance bénéfices/risques est donc en faveur des vaccinations sous traitement si nécessaire.
4
Bibliographie
1. Ravikumar R, Anolik J, Looney RJ. Vaccine responses in patients with rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol
Rep 2007;9:407-15.
2. Tsuru T, Suzaki M, Yoshio N et al. Immune response to influenza vaccine in patients during the treatment
with tocilizumab – comparison with conventional DMARDs and TNFinhibitors. Ann Rheum Dis 2008;67
(Suppl 2):339.
3. Tsuru T, Terao K, Suzaki M et al. Immune Response to Pneumococcal Vaccine in Patients with Rheumatoid
Arthritis under IL-6 Receptor Inhibition Therapy with Tocilizumab. Arthritis Rheum 2007;56(suppl 9):S423.
1
voyage
Avis des experts
Voyager est-il autorisé ?
Les malades traités par tocilizumab peuvent voyager. Il n’y a pas de recommandation
spécifique concernant les voyages dans le RCP, et les conseils sont basés sur des recommandations d’experts. Des précautions sont nécessaires et on ne recommande pas les
voyages en pays à haut risque sanitaire.
Quelles vaccinations proposer avant un traitement
par tocilizumab ? (voir fiche « Vaccinations »)
Selon le pays de destination, certaines vaccinations sont requises. Il est important dans ce
cas d’anticiper.
Si un vaccin vivant atténué doit être administré chez un patient sous tocilizumab), il faudra
arrêter le traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) et attendre au minimum
2 semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le
tocilizumab).
En pratique, la question se pose surtout pour la fièvre jaune. La notion de voyages en pays
d’endémie de fièvre jaune doit donc être systématiquement évoquée avec le patient ou la
patiente avant puis sous traitement.
Si un vaccin inactivé (hépatites A et B, fièvre typhoïde…) doit être administré
chez un patient sous tocilizumab, cette vaccination pourra être faite à tout moment et ne
nécessite pas de report de la perfusion du tocilizumab.
L’efficacité vaccinale sous tocilizumab ne peut être garantie mais il a été montré avec
d’autres biothérapies qu’une réponse immunitaire post-vaccinale est possible sous traitement.
La balance bénéfices/risques est donc en faveur des vaccinations sous traitement si nécessaire.
Peut-on prendre une prophylaxie anti-paludéenne
après un traitement par tocilizumab ?
La prophylaxie anti-paludéenne n’est pas contre indiquée. En effet, l’administration concomitante de chloroquine et ses dérivés (antimalariens), n’influence pas la pharmacocinétique
du tocilizumab.
2
Quelles mesures associées ?
Il est conseillé d’être en possession d’une information écrite (si possible en anglais) concernant
le traitement (dose et dates), à toutes fins utiles sur le lieu du séjour.
Sur place, les mesures d’hygiène et les précautions vis-à-vis de l’alimentation, des insectes
doivent être respectées. En cas de fièvre ou de symptômes d’infection, il faut consulter
rapidement.
En cas de voyage lointain, à distance de tout contact médical, il est souhaitable d’emporter
une antibiothérapie de secours, pour pouvoir traiter tout symptôme infectieux (par exemple
amoxicilline + acide clavulanique et quinolone, permettant la couverture des infections
pulmonaires et urologiques courantes).
1
Exemple de lettre d’information
du rhumatologue traitant
Avis des experts
..........................., le ...........................
Cher Ami,
Nous vous remercions de nous avoir adressé votre patient(e),
M. (Mme) .............................................................................
né(e) le .................................................... pour un traitement par tocilizumab (RoActemra®).
Vous suivez ce patient (cette patiente) pour une Polyarthrite Rhumatoïde (PR) en situation
d’échec, de contre-indication ou d’intolérance aux traitements de fond conventionnels ou
aux anti-TNF.
Quelles ont été les données pratiques évaluées avant le traitement par tocilizumab ?
❏ L’évaluation du patient avant la 1
ère
- DAS 28 (Disease Activity Score) :
injection de tocilizumab était la suivante :
❏ fait le...................
- HAQ (Health Assessment Questionnary) (date) : ❏ fait le................... ❏ non fait
- VS/CRP :
❏ fait le................... ❏ non fait
- ASAT/ALAT :
❏ fait le................... ❏ non fait
- NFS :
❏ fait le................... ❏ non fait
- Cholestérol total / LDL-cholestérol/triglycérides : ❏ fait le................... ❏ non fait
- IDR à la tuberculine :
❏ fait le................... ❏ non fait
- Rx du thorax :
❏ fait le................... ❏ non fait
- Rx des mains et des pieds :
❏ fait le................... ❏ non fait
- Érosions :
❏ fait le................... ❏ non fait
- Chondrolyse :
❏ fait le................... ❏ non fait
❏ Le patient a arrêté, le cas échéant, son anti-TNF ou une autre biothérapie (avec ou sans
délai de « wash out ») pour la raison suivante :.............................................................................
.................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................
2
❏
Le patient ne présente aucune contre-indication (allergie, infection active, lésions
prénéoplasiques ou néoplasiques de moins de 5 ans) à l’utilisation du tocilizumab.
❏ Nous avons vérifié si le patient était traité par un traitement pouvant présenter des interactions avec le tocilizumab et qui pourraient justifier une adaptation de sa posologie lors de
l’instauration ou lors de l’arrêt du tocilizumab.
- le patient n’est pas traité par l’un de ces traitements
- le patient est traité par le(s) traitement(s) suivant(s) (...................................................) et nous
avons adopté l’attitude suivante :
- pas d’adaptation posologique
oui ❑ non ❑
- adaptation posologique
oui ❑ non ❑
Si oui, nouvelle(s) posologie(s) : ................................................
❏ Nous avons vérifié les vaccinations (en particulier antitétanique, antipoliomyélitique,
antigrippale et antipneumococcique) du patient.
Les vaccins non vivants, notamment saisonniers, peuvent être réalisés sans risque après la
perfusion de tocilizumab. Même si son efficacité est peut-être moindre dans ce contexte, la
vaccination annuelle antigrippale est conseillée.
Les vaccins à virus vivants (= fièvre jaune, varicelle, polio oral, ROR, BCG) sont contre-indiqués
lors du traitement par tocilizumab. En cas de vaccination avec un vaccin vivant, il faudra
arrêter le traitement au moins 70 jours avant le vaccin et attendre si possible au moins
2 semaines, et idéalement 4 semaines, après la vaccination avant de reprendre le tocilizumab.
❏ Nous avons réalisé :
❏Aucune revaccination
❏ Une ou des vaccinations : ........................................... ❏faite le ......................
........................................... ❏faite le .....................
........................................... ❏faite le .....................
❏ Il a été vérifié que le patient a bien eu une recherche de tuberculose latente (interrogatoire,
radiographie du thorax, Tubertest©).
Chez votre patient, le statut pré-traitement est le suivant :
– Notion de contage
❏oui fait le .............. ❏non non recherchée
– Anomalie de la Rx du thorax
❏oui fait le .............. ❏non non recherchée
❏oui fait le .............. ❏non non réalisé
– Tubertest®
®
– Quantiféron Gold ou T-Spot-TB
®
❏oui fait le .............. ❏non non réalisé
– ATCD d’antibioprophylaxie tuberculeuse ❏oui fait le .............. ❏non non réalisée
Date J1 : .....................
1) Si ce dépistage était positif avant les anti-TNF, le patient a reçu un traitement antibioprophylaxique.
3
Si ce traitement a été bien suivi et en l’absence de notion de contage depuis, le traitement
par tocilizumab peut être débuté sans aucune mesure particulière.
2) Si le dépistage était négatif avant les anti-TNF et qu’il date de plus d’un an, il est recommandé de le contrôler. Ces mesures sont proposées même si le risque de tuberculose sous
tocilizumab n’est pas documenté. En effet ce risque ne peut pas être évalué précisément car
les patients participant aux études initiales ont bénéficié d’un dépistage suivi d’une exclusion
ou d’une antibioprophylaxie. En cas de dépistage positif, une antibiothérapie identique à celle
recommandée pour les anti-TNF est préconisée (AFSSAPS 2005). La première perfusion de
tocilizumab pourra avoir lieu dans trois semaines, en poursuivant l’antibioprophylaxie pour un
total de trois mois (en cas de prescription d’association isoniazide (Rimifon®) + rifampicine).
❏ Nous avons évalué
1) Le risque infectieux en tenant compte des facteurs classiques (âge, diabète, corticoïdes,
comorbidités…) et de facteurs iatrogènes liés à un traitement par une biothérapie préalable.
Si le patient a été préalablement traité par rituximab, le taux d’Ig et de LB circulants sera pris
en compte pour l’évaluation de ce risque.
2) Le risque néoplasique est lié à la présence d’une lésion connue (néoplasie ou prénéoplasie)
ou à des facteurs de risques personnels ou familiaux.
Les éléments importants à signaler chez votre patient sont
❏ Des facteurs de risque infectieux
❏oui ❏non
Si oui, lesquels ?..................................................................................................................
❏ Des facteurs de risque néoplasique
❏oui ❏non
Si oui, lesquels ?..................................................................................................................
❏ Aucun
Comment s’est déroulé le traitement ?
❏ Le traitement par tocilizumab a été débuté à la dose de .................... mg/kg sans
prémédication.
❏ Ce traitement par tocilizumab est associé au méthotrexate
❏ ou en cas de contre-indication, a été associé au traitement suivant ....................................
❏ ou a été administré en monothérapie.
Ce traitement
❏ S’est bien déroulé sans intolérance à la perfusion
❏ S’est compliqué d’un évènement : .................................................................................
Une intolérance (réaction à la molécule) est possible pendant ou après la perfusion. Ce risque
est rare et surtout très rarement sévère (0,3%).
Ces réactions, si elles sont bénignes, justifient simplement un traitement symptomatique.
En cas de signes généraux, de manifestations respiratoires, cardiovasculaires ou de signes
cutanés diffus, une hospitalisation d’urgence est requise.
4
Les injections seront réalisées à un rythme mensuel et à la même posologie, en l’absence
d’augmentation des transaminases ou de neutropénie.
Comment évaluer la réponse clinique et biologique au tocilizumab ?
La perfusion mensuelle permettra une surveillance régulière effectuée avant chaque perfusion,
mais le patient doit vous revoir car vous êtes son rhumatologue traitant. Votre objectif est
d’évaluer la réponse thérapeutique et d’assurer la surveillance en collaboration avec son
médecin traitant.
L’objectif thérapeutique est d’obtenir une réponse :
➤ à la 12ème semaine avec une baisse du DAS 28 d’au moins 0,6
➤ à la 24ème semaine, avec une baisse du DAS 28 d’au moins 1,2 et si possible un DAS 28
≤ 3,2
La surveillance de la réponse au tocilizumab justifie donc une évaluation au minimum tous les
3 mois de l’activité clinique (DAS 28 ou SDAI) et de la qualité de vie et une mesure trimestrielle
de l’activité biologique inflammatoire [VS (vitesse de sédimentation) et/ou CRP (C Reactive
Protein)]. La surveillance de l’efficacité structurale se fera par une radiographie des mains et
des pieds environ un an après la 1ère perfusion.
Comment évaluer la tolérance ?
Les seuls éléments du suivi biologique justifiés par le tocilizumab sont :
➤ un hémogramme (risque de neutropénie, peu fréquent, et le plus souvent transitoire),
➤ un bilan hépatique (transaminases, dont l’augmentation, peu fréquente, est le plus
souvent modérée)
➤ et
un bilan lipidique (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, en raison d’une
possible augmentation du LDL-cholestérol, nécessitant de manière peu fréquente
l’introduction d’un traitement hypolipémiant), initialement tous les 3 mois.
Ce suivi biologique doit également tenir compte des traitements associés, en particulier le
méthotrexate. Il n’y a pas de tests immunologiques de routine permettant de suivre et de
juger l’efficacité du tocilizumab.
Quels sont les risques ?
Des infections peuvent survenir sous tocilizumab. Il s’agit le plus souvent de pneumonies, de
bronchites, mais également de cellulites, de pyélonéphrites, de diverticulites qui justifient une
prise en charge rapide avec une antibiothérapie adaptée.
Ces infections peuvent ne pas s’accompagner chez les patients traités par tocilizumab d’une
élévation de la C-réactive protéine, de certains autres marqueurs de l’inflammation, ou d’une
polynucléose neutrophile, mais l’élévation d’autres marqueurs biologiques (comme la forte
expression du marqueur membranaire CD64 par les polynucléaires neutrophiles en cytométrie
de flux) pourrait suggérer l’existence d’une infection chez les patients traités par tocilizumab.
Ceci explique l’importance de rechercher ces infections par des prélèvements à visée
microbiologique et les moyens adaptés d’imagerie et de débuter rapidement un traitement
adapté antibiotique, ou le cas échéant, antiviral, antifongique, ou antiparasitaire, en cas de
forte suspicion clinique.
5
D’autres effets indésirables ont été observés, en particulier des modifications tensionnelles
(hypertension, hypotension), des cytolyses hépatiques (sans hépatite grave), des neutropénies
(réversibles), des hypercholestérolémies, des céphalées.
Il n’y a pas de risque documenté d’induction de maladies auto-immunes, mais il a été
observé des démyélinisations sans lien de causalité démontré avec le traitement.
Dans l’état actuel des connaissances, il n’y a pas d’augmentation du risque d’affection
maligne sous tocilizumab dans la polyarthrite rhumatoïde, mais une surveillance rigoureuse
est nécessaire.
Comment poursuivre le traitement ?
Si le patient n’a pas répondu au tocilizumab à 12 semaines (amélioration DAS 28 < 0,6),
il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement.
Si le patient a une réponse partielle avec une amélioration du DAS 28 d’au moins 0,6 à la
12ème semaine (mais <1,2), le traitement peut être continué jusqu’à la 24ème semaine.
Si le patient n’a pas répondu avec une amélioration du DAS 28 de moins de 1,2 à la
24ème semaine, la stratégie thérapeutique doit être revue.
La situation particulière du patient répondeur (amélioration du DAS 28 >1,2 à la 24ème semaine)
gardant une activité résiduelle de la maladie avec un DAS 28 >3,2 doit faire envisager une
discussion thérapeutique qui tiendra compte des alternatives thérapeutiques.
Quelles sont les modalités pratiques du suivi des patients ?
Différentes modalités pratiques concernant les vaccinations, la chirurgie, les voyages, la
grossesse, l’allaitement sont disponibles sous forme de fiches pratiques que nous pouvons
vous communiquer ou qui sont téléchargeables sur le site du CRI (www.cri.net.com) et nous
avons remis au patient un document décrivant la molécule (tocilizumab) et les modalités
thérapeutiques du traitement.
Comment améliorer le suivi et permettre d’obtenir des renseignements utiles chez
les patients traités par tocilizumab?
La SFR et le CRI ont mis en place un registre prospectif appelé REGATE visant à collecter
l’ensemble des patients traités par tocilizumab. Ces patients seront inclus dans ce registre
et un attaché de recherche clinique viendra saisir les données du dossier dans un cahier
électronique et sera peut-être amené à vous contacter pour des renseignements complémentaires concernant le suivi du patient. L’inclusion dans ce registre permettra d’harmoniser le
suivi clinique et biologique qui pourra vous être transmis.
❏ Le patient a été inclus dans le registre REGATE
❏ Le patient n’a pas été inclus dans le registre REGATE
Nous restons à votre disposition pour tout renseignement complémentaire.
Cordialement.
Médecin responsable :
Dr..................................................................
Téléphone :...................................................
Cachet :
1
Exemple de lettre d’information
du médecin traitant
Avis des experts
..........................., le ...........................
Cher Ami,
Vous allez revoir votre patient(e) M. (Mme) ...............................................................................
né(e) le................................ que nous avons pris en charge récemment pour le début du
traitement de sa polyarthrite rhumatoïde (PR) par le tocilizumab (RoActemra®).
Qu’est-ce que le tocilizumab ?
Ce traitement est une anticorps monoclonal inhibant le récepteur de l’interleukine-6, ayant
démontré son efficacité sur les symptômes et les lésions destructrices de la Polyarthrite
Rhumatoïde (PR).
Ces éléments ont permis à cette molécule d’obtenir en 2009 l’AMM dans la PR active,
modérée à sévère, chez les patients en échec à un précédent traitement par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) ou anti-TNF, en association à la poursuite du méthotrexate
(MTX) ou en monothérapie, en cas d’intolérance au MTX ou si la poursuite de ce traitement
est inadaptée.
La 1ère administration du tocilizumab a été effectuée par voie intraveineuse à la dose de
................................................................................................................................................
Elle s’est déroulée dans le service .....................................................................................
(Dr ................................................................), le ............................
Cette injection sera ensuite renouvelée toutes les 4 semaines à la même dose, en l’absence
de survenue d’une grossesse, d’une infection, d’un acte chirurgical ou d’un événement
indésirable.
Un traitement de fond (DMARD) a été associé à la prescription de tocilizumab
❏ OUI (préciser molécule et posologie) ..................................................................................
❏ NON (prescription du tocilizumab en monothérapie)
Quelle est l’efficacité du tocilizumab ?
L’efficacité de ce traitement sur les signes et symptômes se manifeste en général progressivement pendant les premiers mois de traitement.
L’évaluation définitive de l’efficacité du tocilizumab se fait en général à la fin du 6ème mois.
2
Quels sont les risques du tocilizumab ?
Une intolérance (réaction) à la molécule survient très rarement lors de la perfusion ou dans
les quelques heures qui suivent. Elle ne justifie en général qu’un traitement symptomatique
simple, mais en cas de signes généraux ou de manifestations respiratoires, cardiovasculaires,
ou de signes cutanés diffus, une réhospitalisation en urgence est requise.
Des infections peuvent survenir sous tocilizumab. Il s’agit le plus souvent d’une pneumonie
ou d’une bronchite, mais peuvent être observées des cellulites, des pyélonéphrites aiguës ou
d’autres infections urinaires, des diverticulites… Chez les patients traités par tocilizumab, ces
infections peuvent ne pas s’accompagner d’une élévation de la C-réactive protéine, de
certains autres marqueurs de l’inflammation ou d’une hyperleucocytose.
En l’absence de signes de gravité, une antibiothérapie rapide et adaptée est justifiée. En cas
de signes généraux ou de complications, une hospitalisation urgente est requise.
D’autres effets indésirables rares sont possibles comme des modifications tensionnelles
(hypertension, hypotension), des cytolyses hépatiques (sans hépatite grave), des neutropénies
(réversibles), des hypercholestérolémies, des céphalées… Cette énumération non exhaustive
ne doit pas faire perdre de vue que globalement la tolérance connue jusque-là est très bonne.
Des interactions médicamenteuses sont possibles entre le tocilizumab et certains traitements
métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 tels que certaines statines (atorvastatine,
simvastatine), les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la ciclosporine, les
benzodiazépines et la phénytoïne. Ces interactions peuvent nécessiter des adaptations
posologiques lors de l’instauration et de l’arrêt du tocilizumab (augmentation de la posologie
lors de l’instauration du tocilizumab et diminution une à deux semaines après l’arrêt du
tocilizumab).
Quels sont les aspects pratiques à connaître ?
➤ Les perfusions sont renouvelées lors d’une courte hospitalisation (de une à quelques
heures) toutes les 4 semaines.
➤ La surveillance de l’efficacité et de la tolérance se feront lors d’une consultation auprès
d’un rhumatologue au minimum trois mois après l’introduction du tocilizumab mais le
patient sera susceptible de venir vous voir en cas de symptômes inhabituels qu’il faudra
rattacher ou non au tocilizumab.
En cas de doute, merci de contacter un membre de notre équipe.
➤
Un suivi rhumatologique au minimum tous les 3 mois est nécessaire pour surveiller
l’efficacité clinique (évaluation du score DAS (Disease Activity Score) et biologique (VS-CRP)).
➤ Nous assurerons ensemble la surveillance de la tolérance. La surveillance biologique du
tocilizumab ne justifie qu’un hémogramme, un dosage des transaminases et un bilan lipidique
tous les 3 mois. En cas de traitement associé (méthotrexate, corticoïdes…), une surveillance
adaptée reste nécessaire.
Avant la première perfusion, nous avons fait le point sur le statut vaccinal de votre patient.
❏ Une vaccination par ...................................................... a été réalisée le .............................
❏ Aucune vaccination n’a été jugée nécessaire.
Si une vaccination ou une revaccination par vaccin non vivant était nécessaire (grippe par
exemple), elle pourrait être réalisée sous traitement par tocilizumab. La vaccination annuelle
antigrippale est conseillée.
3
Les vaccins à virus vivant (polio oral, ROR, varicelle, fièvre jaune, BCG) sont quant à eux
contre-indiqués pendant le traitement et pendant les 70 jours qui suivent son arrêt.
➤ Dans l’état actuel des connaissances, une grossesse est contre-indiquée dans les 3 mois
qui suivent le traitement par tocilizumab. Nous ne connaissons pas l’effet de ce traitement
sur le fœtus.
➤ En cas de chirurgie programmée, le délai recommandé entre la dernière perfusion du
tocilizumab et l’acte chirurgical programmable est d’au moins 4 semaines. Ce délai pourra
être modulé en fonction du type de chirurgie (risque infectieux post-opératoire variable), du
terrain et risque infectieux propres au patient et à la sévérité de l’affection rhumatologique et
de son contrôle par le traitement.
En cas de chirurgie dans un contexte d’urgence, une antibioprophylaxie doit être discutée au
cas par cas.
➤ En cas de soins dentaires usuels (caries, détartrage), on peut proposer une antibioprophylaxie sans modifier le traitement antirhumatismal.
En cas de soins dentaires à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès…), il est
alors recommandé de décaler la perfusion de tocilizumab comme pour un geste chirurgical
et de proposer une antibioprophylaxie.
➤ Les patients peuvent voyager à condition qu’une vaccination par virus vivant ne soit pas
nécessaire (fièvre jaune), la réalisation de cette vaccination nécessitant la suspension du
traitement par tolicilizumab. Comme pour tout voyageur, il faut respecter les mesures de
prophylaxie anti-infectieuse. Il n’y a pas de contre-indication à une prévention antimalarique.
Le patient a été informé de l’ensemble de ces éléments par un document qui lui a été remis
avant la perfusion.
l’ensemble des patients traités par tocilizumab. Ces patients seront inclus dans ce registre
et un attaché de recherche clinique viendra saisir les données du dossier dans un cahier
électronique et sera peut-être amené à vous contacter pour des renseignements complémentaires concernant le suivi du patient. L’inclusion dans ce registre permettra d’harmoniser
le suivi clinique et biologique qui pourra vous être transmis.
Nous vous remercions de nous tenir informés de tout évènement qui peut vous sembler
inhabituel et nous restons à votre disposition pour tout renseignement complémentaire.
Cordialement.
Médecin responsable :
Dr..................................................................
Téléphone :...................................................
Cachet :
1
Information patient - Utilisation du tocilizumab dans
la polyarthrite rhumatoïde
Avis des experts
Pour que vous compreniez bien l’intérêt et les particularités du traitement par tocilizumab,
nous vous proposons une information pratique en 10 points.
Qu’est-ce que le tocilizumab ?
Le tocilizumab est un traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) qui va agir en régulant
votre système immunitaire, ce qui va permettre de réduire les symptômes tels que la douleur
et le gonflement articulaire que vous ressentez. Ce traitement peut également améliorer votre
capacité à effectuer vos activités quotidiennes et a pour objectif de bloquer la progression de
votre maladie en réduisant le risque de lésions des articulations (pincement, érosion).
Pourquoi votre rhumatologue vous a-t-il proposé le tocilizumab ?
Votre rhumatologue vous a proposé ce traitement parce qu’il a une efficacité démontrée dans
la PR. Le tocilizumab est utilisé pour traiter les adultes présentant une PR active, modérée à
sévère, lorsque la réponse à des traitements antérieurs a été insuffisante. Il a obtenu une
autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2009 en France. Le choix de ce traitement a
été fait avec vous par votre rhumatologue en fonction des caractéristiques de votre maladie
et de vos caractéristiques personnelles (antécédents médicaux, infections, allergies…).
Comment agit le tocilizumab ?
Le tocilizumab fait partie des médicaments appelés “biothérapies” ou “ biologiques”. Cela
signifie qu’il va agir de façon très précise pour empêcher la stimulation d’un élément biologique
de votre système immunitaire. Plus précisément, c’est un anticorps monoclonal qui bloque
l’action d’une protéine spécifique (cytokine) dénommée interleukine-6. Cette protéine est
impliquée dans le processus inflammatoire de l’organisme, et son blocage permet de
réduire l’inflammation.
Quels sont les risques d’un traitement par tocilizumab ?
Les risques principaux sont les infections qui peuvent survenir sous tocilizumab car ce
médicament réduit l’immunité. Ce sont le plus souvent des infections des poumons, des
bronches ou des voies urinaires. Il s’agit le plus souvent d’infections sans gravité qui
pourront être traitées facilement.
D’autres complications liées au produit sont possibles y compris certaines complications
qu’on ne peut voir qu’avec une prise de sang (diminution du nombre de globules blancs
observée dans les analyses sanguines appelée neutropénie ou leucopénie, diminution du
2
nombre de plaquettes ou thrombopénie, augmentation du cholestérol, anomalies des tests
de la fonction hépatique ou cytolyse). C’est pour cela que votre médecin vous propose de
vous surveiller pendant et après le traitement et que vous aurez des prises de sang. Il faudra
signaler au médecin tout ce qui vous arrive d’inhabituel.
Le tocilizumab peut nécessiter l’ajustement de la dose de certains médicaments. Lors de la
1ère perfusion de tocilizumab et à l’arrêt de celui-ci, pensez à donner à votre médecin la liste
de l’ensemble des médicaments que vous prenez pour qu’il puisse vérifier qu’aucun ne
nécessite d’ajustement de dose.
Comment utilise-t-on le tocilizumab ?
Ce médicament n’est administré qu’à l’hôpital. C’est pour cela que votre médecin va vous
adresser dans un service qui a l’habitude et l’autorisation d’utiliser ce traitement. Il faut vous
donner ce médicament par voie intraveineuse en perfusions administrées à 4 semaines
d’intervalle. Cette perfusion comprenant le tocilizumab seul se fait en une heure, en hospitalisation de jour.
Vous allez aussi continuer les autres traitements de votre PR ; en particulier, il est utile de
poursuivre le méthotrexate car son association avec le tocilizumab améliore l’efficacité du
traitement. Ne modifiez pas votre traitement sans en informer votre médecin. Cependant,
dans certains cas, le tocilizumab peut être utilisé seul, si votre médecin considère qu’un
traitement par méthotrexate n’est pas approprié.
Qu’allez-vous faire avant la 1ère perfusion de tocilizumab ?
Votre médecin va vous interroger sur les points les plus importants.
➤ Il faut bien connaître les médicaments que vous prenez car leur efficacité peut dans
certains cas être modifiée par l’association au tocilizumab. Il est donc important que vous
donniez la liste de tous vos traitements à votre médecin afin qu’il puisse en modifier la
posologie si nécessaire.
➤ Il faut bien connaître votre histoire médicale en recherchant en particulier :
- si vous avez fait des infections
- si vous avez fait une hépatite virale (B ou C)
- si vous avez eu la tuberculose
- si vous avez eu une diverticulite ou des ulcères intestinaux. Les symptômes
peuvent se manifester par une douleur abdominale et des troubles inexpliqués du
transit intestinal accompagnés de fièvre.
- si vous avez une maladie du cœur, une hypertension artérielle ou trop de cholestérol
- si vous avez une maladie pulmonaire ou une autre maladie chronique
- si vous avez eu des allergies à des médicaments ou des aliments.
➤ Il faut vous assurer que vous êtes bien vacciné(e) contre le tétanos, la polio et selon l’avis
de votre médecin contre la grippe et le pneumocoque. Dans le cas contraire, il faudra vous
vacciner.
3
➤ Si vous êtes une femme, vous devez être certaine de ne pas être enceinte ou vous ne
devez pas allaiter votre bébé car on ne connaît pas les effets du tocilizumab au cours de
la grossesse et de l’allaitement.
➤ Dans tous les cas (hommes et femmes), vous devrez prendre une contraception efficace
pendant toute la durée du traitement. Si vous envisagez d’avoir un enfant, il est impératif
d’en parler à votre médecin avant d’arrêter toute contraception.
Si vous avez des questions avant la 1ère perfusion, n’hésitez pas à en discuter avec votre
médecin.
Comment va se passer votre perfusion de tocilizumab ?
Vous êtes attendu(e) à l’hôpital en début de matinée. La perfusion va durer environ une heure.
Vous pouvez prendre un petit-déjeuner avant de partir, sauf si une prise de sang pour doser
votre cholestérol est prévue. N’oubliez pas vos affaires (livres, boisson, téléphone…).
Si vous avez une infection quelle qu’elle soit (même un simple rhume) au moment de recevoir
votre traitement, la perfusion pourra être retardée jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux.
N’hésitez pas à contacter votre médecin ou l’infirmière ou l’infirmier de l’hôpital de jour avant
la perfusion si vous avez une infection, pour lui en parler.
Pendant la perfusion, vous serez bien installé(e). Vous pourrez lire, écouter de la musique ou
regarder la télévision.
Soyez bien attentif(ve) pendant cette perfusion à toute sensation anormale qui pourrait être
liée à une réaction au produit. La réaction au produit est rare avec le tocilizumab. Les choses
que vous pourrez ressentir sont : des difficultés respiratoires ; un gonflement de la langue et
des lèvres; des maux de tête ; une apparition de chaleur et/ou de frissons; des rougeurs ou
la sensation d’une peau qui gratte (prurit) ; des nausées et/ou des vomissements ; des
picotements du nez et/ou des éternuements ; des picotements dans la gorge; des douleurs
et/ou des battements anormalement rapides de votre cœur.
Vous devez tout signaler à l’infirmière ou à l’infirmier qui vous surveille. Si vous ressentez quoi
que ce soit, l’infirmière ou l’infirmier arrêtera ou ralentira la perfusion et préviendra le médecin
du service. En fonction de l’avis du médecin et si vos sensations ont rapidement disparu, la
perfusion pourra être reprise. Une réaction sévère au produit, qui nécessite d’arrêter définitivement la perfusion, est très rare.
S’il est survenu un événement pendant la perfusion, vous serez surveillé(e) pendant au moins
2 h avant votre retour à domicile.
Que faire entre les perfusions ?
Si tout s’est bien passé, après la perfusion, vous allez rentrer chez vous. Vous pouvez vous
faire accompagner par un proche ou nous vous aiderons à trouver une solution de transport
adaptée.
Entre les perfusions, vous mènerez une vie normale.
Restez attentif(ve) à tout ce que vous pouvez ressentir dans les heures qui suivent, même si
une allergie retardée est tout à fait exceptionnelle.
4
Jusqu’à la perfusion suivante, surveillez tout ce qui peut survenir et qui pourrait s’expliquer
par une infection. Ces signes sont : de la fièvre; des frissons; un mal de gorge ou un gros
rhume; une toux inhabituelle et/ou des difficultés à respirer; des urines qui brûlent ou des
douleurs du dos ; une perte de poids, une éruption cutanée (rougeur, gonflement, ampoules)
ou des plaies, une grande faiblesse.
Les patients utilisant le tocilizumab sont également susceptibles de développer une infection
du ventre appelée diverticulite, même si celle-ci est peu fréquente : consultez immédiatement
un médecin en cas de douleur de l’estomac, coliques ou présence de sang dans les selles.
N’hésitez pas à contacter votre rhumatologue si vous ressentez quelque chose d’inhabituel,
ou votre médecin traitant en cas de besoin. Il vaut mieux poser les questions plutôt que
d’attendre. Ne prenez pas de traitement sans lui en parler.
Comment et quand allez-vous apprécier l’effet de ce traitement ?
L’efficacité de ce traitement dans la PR a été démontrée : il s’agit d’un traitement efficace
aussi bien sur la douleur et la fatigue que sur les gonflements articulaires. Sachez cependant
que son plein effet apparaît souvent plusieurs semaines après le début du traitement. Vous
jugerez objectivement de votre amélioration avec votre médecin qui vous examinera et vous
fera un bilan sanguin avec une mesure de l’inflammation par une vitesse de sédimentation
(VS) et/ou une C-Reactive Proteine (CRP). L’évaluation de l’efficacité se fera aussi à plus long
terme par un contrôle de vos radiographies des mains et des pieds 1 à 2 ans environ après
le début du traitement.
Combien de temps faut-il poursuivre le traitement par le tocilizumab ?
Le traitement par tocilizumab peut mettre la maladie en rémission, mais la maladie réapparaît
en cas d’arrêt du traitement. De ce fait, si le traitement est bien supporté et efficace, il faut
le poursuivre. La durée maximale du traitement n’est pas connue mais certains patients auront
besoin de ce traitement pendant plusieurs années au moins.
Votre rhumatologue vous reverra régulièrement, au minimum tous les 6 mois, pour vous
examiner et vous questionner. Il vous demandera d’effectuer une prise de sang pour mesurer
l’inflammation. La poursuite du traitement se discutera avec lui.
Vous reverrez votre médecin traitant dans l’intervalle si besoin, en fonction de l’évolution de
votre maladie et de la nécessité de surveiller d’autres problèmes de santé, en particulier les
infections qui peuvent être favorisées par le traitement.
Nous espérons que ces informations vous ont été utiles.
Si vous avez des questions, n’hésitez pas à en discuter avec votre médecin ou
l’équipe paramédicale.
La SFR et le CRI ont mis en place un registre prospectif appelé REGATE visant à collecter l’ensemble des
patients traités par tocilizumab. Ces patients seront inclus dans ce registre et un attaché de recherche clinique
viendra saisir les données du dossier dans un cahier électronique et sera peut-être amené à vous contacter pour
des renseignements complémentaires concernant le suivi du patient. L’inclusion dans ce registre permettra
d’harmoniser le suivi clinique et biologique qui pourra vous être transmis.
1
Utilisation du tocilizumab dans
l'arthrite juvénile idiopathique
Avis des experts
Les résultats des essais du tocilizumab chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde (PR)
ou de maladie de Still ne sont pas strictement transposables à l’enfant :
Certaines formes d’arthrites juvéniles idiopathiques (AJI) n’ont pas d’équivalent chez l’adulte
(forme oligoarticulaire avec uvéite antérieure chronique) ; d’autres formes existent
chez l’adulte, mais les manifestations cliniques initiales en sont différentes (rhumatisme
psoriasique, arthrites avec enthésites), et la fréquence des formes d’AJI diffère de celles des
rhumatismes inflammatoires chroniques de l’adulte (PR juvénile < 5% des AJI).
L’IL-6 a des effets inhibiteurs directs et indirects sur l’os en croissance, d’une période qui
s’étend de la naissance à la puberté, effets auxquels les adultes ne sont pas confrontés.
Les données de tolérance d’un même traitement peuvent être différentes chez l’enfant et
l’adulte dont les systèmes immunitaires et les moyens d’élimination des traitements ne sont
pas au même stade de maturation et dont l’environnement, en particulier infectieux, ne sera
pas le même.
Du fait de la rareté des AJI, le nombre d’essais randomisés contrôlés de qualité et le nombre
de patients par essai sont restreints ; de plus aucune étude à long terme suffisamment
puissante n’est actuellement disponible pour l’enfant. En conséquence, même si les effets dans
la PR de l’adulte ne sont pas transposables à l’enfant, il est nécessaire de bien connaître les
essais cliniques effectués dans la population adulte pour évaluer les risques et bénéfices
d’une biothérapie dans les AJI (1).
Quelles sont les indications dans lesquelles le tocilizumab
a été utilisé en rhumatologie pédiatrique ?
systémique d’arthrite juvénile idiopathique (AJI systémique ou maladie de
•StillLadeforme
l’enfant)
L’AJI systémique est caractérisée par une fièvre oscillante inexpliquée durant au moins
2 semaines, des arthrites et des signes extra-articulaires (rash cutané, hépato-splénomégalie,
adénopathies et sérites) chez un enfant de moins de 16 ans (2,3).
Cette forme d’AJI représente 10% de l’ensemble des cas d’AJI. C’est une maladie grave
dont la probabilité de rémission après 10 ans d’évolution n’est que de 37% (4).
De plus, l’AJI systémique a le plus fort taux de mortalité parmi les AJI ; les décès sont dus
aux syndromes d’activation macrophagique, aux infections et à l’amylose AA. Pour contrôler
la maladie, de fortes doses de corticostéroïdes sont nécessaires, mais ils mettent en jeu le
pronostic à long terme du fait de leurs effets indésirables (arrêt de croissance staturale,
ostéoporose fracturaire) (5).
Les résultats des essais thérapeutiques placent le tocilizumab parmi les traitements les plus
prometteurs de l’AJI systémique (6-9), souvent fortement cortico-dépendante (50%) et résistante
à de nombreux traitements de fond classiques (méthotrexate, ciclosporine A, IgIV...) (10,11), et
parfois aux biothérapies anti-TNF et anti-IL1 (12,13). De plus, le tocilizumab permettrait de
prévenir l’apparition des complications à long terme des AJI systémiques (amylose, retard de
croissance, ostéoporose) (14-16).
2
Les formes polyarticulaires et oligoarticulaires étendues d’arthrite juvénile
•idiopathique
(AJI d’évolution polyarticulaire)
Deux séries ouvertes japonaises présentées en octobre 2006 au congrès de l’ACR et en juin
2009 au congrès de l’EULAR, indiquent un haut niveau d’efficacité du tocilizumab chez les
enfants atteints d’AJI d’évolution polyarticulaire, suggérant même la possibilité d’une
amélioration des lésions structurales sous traitement (2, 3, 17, 18).
Un cas d’amylose compliquant une forme oligoarticulaire étendue d’arthrite
•
juvénile idiopathique
Une amylose systémique compliquant une oligoarthrite étendue chez une adolescente de
14 ans a été traitée avec succès par tocilizumab. Ceci doit retenir notre attention, du fait de
l’absence actuelle de traitement efficace dans l’amylose AA (19).
Pourquoi utiliser le tocilizumab dans l’AJI systémique ?
• AJI systémique et IL-6
- Les effets systémiques :
Chez les patients souffrant d’AJI systémique, les taux d’IL-6 sérique sont particulièrement
élevés et leurs fluctuations évoluent parallèlement aux pics fébriles quotidiens qui caractérisent
cette maladie. Les taux élevés d’IL-6 sérique contribuent aussi à l’asthénie profonde et
l’anorexie observées chez les patients. L’IL-6 favorise le développement de l’amylose dans
l’AJI systémique, car elle induit la production de protéine Serum Amyloid A (SAA), précurseur
de l’amylose ; elle facilite la survenue du syndrome d’activation macrophagique en favorisant
les réponses exagérées aux stimuli infectieux. Biologiquement, l’IL-6 est le principal régulateur
positif de la synthèse hépatique des protéines de la phase aiguë de la réponse inflammatoire
(CRP, SAA, Fibrinogène), constamment augmentées lors des poussées d’AJI systémique.
Enfin, l’IL-6 induit une thrombocytose et l’apparition d’une anémie microcytaire profonde (via
une sécrétion accrue d’hepcidine, régulateur du métabolisme du fer), souvent présente dans
les AJI systémiques réfractaires (20-22).
- Les effets ostéo-articulaires :
Les taux d’IL-6 sont corrélés avec l’étendue et la sévérité de l’atteinte articulaire dans l’AJI
systémique (20). L’IL-6 pourrait même être directement impliquée dans la destruction articulaire
et l’ostéoporose car elle favorise la différenciation des ostéoclastes.
L’élévation des taux d’IL-6 sérique chez ces enfants est aussi associée à une cassure de la
courbe de croissance. Cet effet est lié à au moins 2 mécanismes : l’IL-6 réduit les effets
positifs sur la croissance de l’IGF1 sérique et inhibe localement les étapes précoces de la
chondrogénèse (23,24).
• AJI systémique et tocilizumab
Comment mesurer l’efficacité d’un traitement dans l’AJI systémique ?
3
L’efficacité thérapeutique est mesurée dans les AJI par l’amélioration du score ACRPedi qui
comporte 6 variables (1/ EVA globale par le médecin, 2/ EVA globale par le patient ou le
parent, 3/ C-HAQ, 4/ Nombre d’arthrites actives, 5/ Nombre d’articulations raides, 6/ VS).
L’ACRPedi30 est l’amélioration ≥ 30% d’au moins 3 variables sur 6 du score ACRPedi, avec
une aggravation ≥ 30% d’au plus 1 variable sur 6 (25).
Dans les différentes études des AJI systémiques, le score ACRPedi a été modifié pour tenir
compte des signes systémiques ; soit il s’agit d’un seuil de CRP à ne pas dépasser, seuil qui
peut varier d’une étude à l’autre, soit il s’agit d’outils plus complets comme le score systémique proposé par Woo et coll. qui tient compte de la fièvre, de la présence d’adénopathies
périphériques, d’une hépato-splénomégalie, de sérites (péricarde, plèvre, péritoine), ou de
rash cutané (6). Aucun score systémique n’a été validé pour le moment.
Il a aussi été proposé de tenir compte de l’épargne cortisonique induite par le traitement
testé.
Les résultats des essais thérapeutiques du tocilizumab dans l’AJI systémique :
➤
Le tocilizumab a montré son efficacité à la fois sur les manifestations systémiques et
articulaires des AJI systémiques réfractaires aux traitements de fond classiques ou aux
biothérapies anti-TNF ou anti-IL1 (6-8) (tableau 1).
➤ Deux études de phase II ont été publiées, l’une anglaise, l’autre japonaise (6,7).
• L’étude anglaise porte sur 18 AJI systémiques, réparties en 3 groupes, recevant
de manière aléatoire une dose fixe de 2, 4, ou 8 mg/kg/2 sem avec une durée de
suivi respectivement de 4, 6 et 8 semaines (6) (tableau 1). Douze patients recevaient
en plus des corticostéroïdes, du méthotrexate à dose fixe (< 20 mg/m²). Trois
patients ont été exclus pour violation de protocole (rescue par accroissement des
doses de corticostéroïdes). Les réponses ACRPedi30 pour les groupes 2
(n = 4), 4 (n = 6) et 8 mg/kg (n = 5) étaient respectivement à S1 de 75%, 83% et
60%, à S6 de 0%, 67%, 40% et à S8 de 0%, 0%, 20%. Le score systémique (ADP
cervicales, axillaires, inguinales, HSM, fièvre, rash, et sérites du péricarde, de la
plèvre, ou du péritoine) et les paramètres inflammatoires biologiques étaient considérablement améliorés dès S1. Cet essai montre que les doses de 4 et 8 mg/kg
ont une efficacité meilleure et plus prolongée dans l’AJI systémique.
• L’étude japonaise a été réalisée chez 11 AJI systémiques recevant des doses
ascendantes de tocilizumab (2, 4, 8 mg/kg/2 sem) en fonction de la CRP prélevée
15 jours après chaque perfusion (7) (tableau 1). Deux semaines après la 3ème dose
fixe de tocilizumab, les réponses ACRPedi30 des doses de 2 (n = 11), 4 (n = 8),
et 8 mg/kg (n = 3) étaient respectivement de 64%, 87% et 100%, et les réponses
ACRPedi70 de 9%, 50% et 100%. Dès la 1ère semaine de traitement, la fièvre avait
disparu chez 6 enfants sur 11. Il a été observé des élévations brutales de CRP entre
la 2ème et la 4ème semaine de traitement, tant que des taux sériques de tocilizumab
suffisants n’avaient pas été atteints ; elles étaient concomitantes de la réapparition de
signes systémiques. Il a été conclu que le tocilizumab permettait de réduire très
significativement l’activité de l’AJI systémique avec un effet-dose très net.
➤ Enfin, la seule étude de phase III actuellement disponible est japonaise et portait sur
56 AJI systémiques réfractaires insuffisamment contrôlées par les corticostéroïdes (8) (tableau 1).
Aucun traitement de fond n’était autorisé durant l’essai. L’essai comportait 3 phases avec une
1ère phase ouverte ou « lead-in » phase de 6 semaines où tous les patients recevaient le
tocilizumab (8 mg/kg/2 sem), une 2ème phase de randomisation en double aveugle des
4
répondeurs ACRPedi30+CRP < 5 mg/l, recevant le tocilizumab ou le placebo (12 semaines),
et une 3ème phase d’extension en ouvert de 48 semaines (les patients en rechute -non maintien
de la réponse ACRPedi30 et/ou CRP > 15 mg/l- sous placebo durant la phase de double aveugle,
rentraient automatiquement dans la 3ème phase).
A l’issue de la 1ère phase, les réponses ACRPedi30, 50, 70 étaient de 91%, 86% et 68%
respectivement. Parmi les 43 patients randomisés en 2ème phase, 17% (4/23) des patients dans
le groupe placebo et 80% (16/20) des patients dans le groupe tocilizumab ont maintenu une
réponse ACRPedi30 et une CRP< 15 mg/l (p < 0,001). À la fin de la 3ème phase portant sur
48 patients, les réponses ACRPedi30, 50, 70 étaient de 100%, 95% et 90%, respectivement.
Ces données confirment que le blocage de l’IL-6 induit une amélioration significative de l’état
de santé des patients souffrant d’AJI systémique.
➤ Une étude de phase III internationale est actuellement en cours dans l’AJI systémique, afin
d’accumuler des résultats d’efficacité et de tolérance du tocilizumab dans cette indication,
et de déterminer le dosage optimal du tocilizumab, en particulier chez les enfants de moins
de 30kg pour lesquels l’étude de phase III japonaise a montré de moins bons résultats liés
à une pharmacocinétique différente (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00642460).
➤ Les données favorables du tocilizumab à 8 mg/kg/2 sem dans l’AJI systémique se sont
maintenues sur le long terme. Une seule étude de long terme est disponible ; elle portait sur
les patients entrés en phase d’extension des essais de phase II et III plus 61 autres AJI
systémiques, totalisant des données sur 128 patients suivis pendant 9 ans (médiane) (26)
(tableau 1). La dose médiane de corticostéroïdes était de 0,5 mg/kg/j avant tocilizumab, et
la durée médiane de traitement était de 78 semaines. Les réponses ACRPedi30, 50, 70
étaient atteintes respectivement chez 94%, 88% et 81% des patients à S48 (n = 78), 100%,
98% et 93% à S96 (n = 58), 100%, 100% et 90% à S144 (n = 41).
➤ Le tocilizumab aurait aussi la capacité d’empêcher la progression des lésions articulaires
structurales ; la première description de l’effet du tocilizumab (8 mg/kg/2 sem) sur les lésions
radiologiques des AJI systémiques présentée à l’EULAR en juin 2009, porte sur 20 patients (9).
Toutes les grosses articulations ont été radiographiées avant et sous traitement, avec une
durée moyenne de traitement de 41 mois. Cette étude a montré une amélioration nette de
l’ostéoporose périarticulaire, du gonflement, mais aussi du pincement et des érosions
articulaires, chez des patients qui ont tous répondu sur le plan clinique et biologique.
Ce travail mérite d’être étendu sur de plus larges cohortes.
➤ Enfin, le tocilizumab réduit les complications extra-articulaires de la maladie, avec en
particulier une reprise très significative de la croissance staturale, une diminution de l’ostéoporose et une prévention efficace de l’amylose systémique (14-16).
5
Pourquoi utiliser le tocilizumab dans les AJI d’évolution polyarticulaire ?
• AJI d’évolution polyarticulaire et IL-6
Comme dans l’AJI systémique, il existe dans les AJI oligoarticulaires étendues et polyarticulaires, une corrélation significative entre l’IL-6 sérique et les CRP et VS (27) et 95% des liquides
synoviaux de ces AJI contiennent de fort taux d’IL-6 (27,28). Tenant compte également des
études réalisées chez l’adulte, le blocage de l’IL-6 dans les AJI d’évolution polyarticulaire
semble tout à fait justifié (voir fiches adultes).
• AJI d’évolution polyarticulaire et tocilizumab
➤ Les résultats du tocilizumab dans cette indication ont fait l’objet d’une présentation au
congrès de l’ACR en octobre 2006 (17) (tableau 1). Dix-neuf patients âgés de 3 à 19 ans,
ayant une AJI oligoarticulaire étendue ou une AJI polyarticulaire, ont reçu du tocilizumab en
monothérapie à la dose de 8mg/kg toutes les 4 semaines pour une durée de 12 semaines,
en ouvert. La réponse ACRPédi30, 50, 70 à S12 était respectivement de 95%, 95% et 58%.
Ces résultats préliminaires très favorables semblent justifier l’utilisation du tocilizumab dans
les AJI d’évolution polyarticulaire dans le cadre d’essais thérapeutiques internationaux de
phase III.
➤ Enfin, le premier résultat prospectif de l’effet du tocilizumab sur la progression structurale
dans les AJI polyarticulaires a été présenté au congrès de l’EULAR en juin 2009 (18); il portait
sur 3 AJI (6-19 ans) qui ont reçu le tocilizumab à la dose de 8 mg/kg/2 sem pendant 24 à
31 mois. Cette étude a rapporté à la fois une excellente réponse en termes de nombre
d’articulations gonflées et douloureuses et des paramètres inflammatoires biologiques, et
une diminution du pincement articulaire sur plus de la moitié des articulations atteintes.
Le blocage de l’IL-6 chez ces patients pourrait donc réduire voire inverser la progression
radiologique des lésions articulaires.
Quels sont les effets indésirables observés chez l’enfant traité par
tocilizumab pour une AJI systémique, ou d’évolution polyarticulaire ?
Les effets indésirables (EI) et effets indésirables graves (EIG) des études de phase II, III de
l’étude à long terme dans les AJI systémiques et de l’unique étude ouverte dans les AJI
d’évolution polyarticulaire sont répertoriés dans le tableau 1 (6-8, 26).
En résumé, dans l’AJI systémique, les effets indésirables les plus fréquents sont les rhinopharyngites (59%), les infections des voies aériennes supérieures (34%) et gastroentérites (29%),
ainsi que les élévations modérées et transitoires des transaminases (20-30%), en particulier chez
les patients co-traités par méthotrexate. La survenue de réactions modérées à moyennes à la
perfusion a été rapportée dans 18% des cas. Les élévations du cholestérol total apparaissent
modérées et semblent rester dans les limites de la normale dans l’AJI systémique.
Les effets du tocilizumab sur l’immunité, en particulier son immunogénicité (production
d’anticorps anti-tocilizumab d’isotype IgE), mais également son effet lymphopéniant
devraient être attentivement recherchés et surveillés chez ces patients souvent très immunodéprimés par des années de maladie fortement corticodépendante.
➤ Aucun cas d’infection tuberculeuse ou opportuniste, de cancer, ou de maladie autoimmune n’a pour le moment été déclaré chez les enfants traités par tocilizumab.
6
➤ Les principaux EIG dans l’AJI systémique ont été des infections sévères (14,5/100 PA)
surtout gastro-intestinales et pulmonaires. Le taux d’infections graves peut en partie s’expliquer
par le bas niveau d’inflammation clinique et biologique provoqué par les infections chez les
patients traités par tocilizumab, ce qui contribue au délai diagnostique des infections chez ces
malades. Il a également été observé une pancytopénie transitoire, un syndrome d’activation
macrophagique, une hémorragie gastro-intestinale, une anaphylaxie, et une amylose
cardiaque. Enfin, 2 enfants atteints d’AJI systémique sont décédés alors qu’ils étaient
traités par tocilizumab (un cas de syndrome d’activation macrophagique (SAM) et un cas
d’amylose cardiaque) ; seul le SAM pourrait être imputé au tocilizumab (26).
Au total, l’expérience du tocilizumab dans l’AJI d’évolution polyarticulaire (formes oligoarticulaire
étendue et polyarticulaire) rejoint celle des enfants traités pour AJI systémique, avec
essentiellement des infections communes des VAS, et des augmentations modestes des
transaminases et des lipides sériques (17).
Quels enfants atteints d’AJI systémique, ou d’AJI oligoarticulaire
étendue et polyarticulaire peut-on traiter par tocilizumab ?
➤ Le tocilizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2009 en France
pour la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte ; ce médicament n’est aujourd’hui pas approuvé
chez l’enfant en Europe, quelle que soit l’indication.
Au Japon, le tocilizumab a reçu une AMM pour l’AJI systémique et l’AJI d’évolution
polyarticulaire en Avril 2008, la délivrance du tocilizumab étant conditionnée par l’inclusion de
chaque enfant traité par le tocilizumab dans le registre national japonais.
➤ L’analyse des données concernant l’AJI systémique s’appuie à la fois sur des preuves
scientifiques valides et sur des avis d’experts.
• Le tocilizumab est une alternative thérapeutique dans les cas d’AJI systémique
réfractaires à une corticothérapie bien conduite. Une étude internationale est en
cours dans l’AJI systémique, afin de déterminer le dosage optimal du tocilizumab,
en particulier pour les enfants de poids<30kg, et de valider les données d’efficacité
et de tolérance présentées par les équipes japonaises ; cette étude déterminera
également si le tocilizumab peut permettre une épargne cortisonique.
La limite inférieure d’âge pour prescrire le tocilizumab se situe d’après les essais
thérapeutiques entre 2 et 3 ans (tableau 1).
Le dosage optimal utilisé dans les essais était de 8mg/kg et la fréquence d’administration dans l’AJI systémique était toutes les 2 semaines, par voie veineuse.
• Le tocilizumab pourrait être une alternative thérapeutique dans les cas d’AJI
d’évolution polyarticulaire réfractaire à un traitement de fond bien conduit (par
exemple, méthotrexate). Un essai international en double aveugle, randomisé
contre placebo dans cette indication est imminent. Il permettra de confirmer ou non
les données d’efficacité et de tolérance présentées en congrès.
La limite inférieure d’âge pour prescrire le tocilizumab se situe d’après les essais
thérapeutiques à 2 ans (tableau 1).
7
Le dosage optimal utilisé dans les essais était de 8mg/kg et la fréquence
d’administration dans l’AJI d’évolution polyarticulaire était toutes les 4 semaines,
par voie veineuse.
Quel bilan faire avant la mise en route d’un traitement
par tocilizumab chez l’enfant ?
Ce bilan ne comprend pas le bilan d’activité ni de sévérité de la maladie justifiant ce traitement.
Il faudra :
➤ Rechercher les contre-indications (hypersensibilité et infections sévères et incontrôlées
telles que sepsis et infections opportunistes) et/ou précautions d’emploi du tocilizumab
(pathologie hépatique active, neutropénie et thrombopénie, dyslipidémies, néoplasie
récente < 5 ans) ;
➤ Rechercher et éliminer les foyers infectieux évolutifs aigus, chroniques ou récidivants ;
➤ Rechercher une infection active ou latente par l’agent de la tuberculose (interrogatoire,
ATCD, contage, signes cliniques évocateurs ; Tubertest 5UI à lire entre la 48è et la
72è heure et induration < 10 mm ou Quantiféron, Radiographie pulmonaire de face) ;
➤ Rechercher une interaction médicamenteuse (voir chapitre spécifique) ;
➤ Chez les adolescents, la question de la contraception doit impérativement être abordée.
Le bilan sanguin préthérapeutique comprendra :
➤ NFS VS CRP ;
➤ Electrophorèse des protéines sériques ;
➤ ASAT ALAT ;
➤ Cholestérol total, fractions LDL/HDL, triglycérides ;
➤ Urée, créatininémie, bandelette urinaire ;
➤ Sérologies des hépatites B et C, et HIV après accord des parents.
Les vaccinations doivent être à jour. Les vaccins inactivés (Vaccins hexavalents comprenant
le DTCP+ haemophilus +pneumocoque, les vaccins anti-pneumococciques, les vaccins antigrippaux, les vaccins anti-fièvre typhoïde, les vaccins contre les hépatites A et B, le vaccin
contre le papilloma virus etc) pourront être pratiqués sans restriction sous tocilizumab en
préférant une période de moindre activité de la maladie.
Tous les vaccins vivants atténués sont actuellement contre-indiqués pendant la durée de la
biothérapie (ROR, Varicelle, BCG, Fièvre jaune, Polio buvable). Si l’état du patient et le
traitement suivi le permettent, il peut être utile d’effectuer les vaccins vivants atténués au
minimum 3 semaines avant la mise en route du tocilizumab (en particulier chez les enfants
n’ayant pas eu de varicelle).
8
Quelles précautions d’emploi du tocilizumab doivent être
retenues chez l’enfant fortement corticothérapé ?
Ce médicament contient 1,17 mmol ou 26,55 mg de sodium par dose maximale de 1 200 mg.
Cet apport de sel doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé
strict. Les doses inférieures à 1 025 mg de ce médicament contiennent moins de 1 mmol de
sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’elles sont essentiellement « sans sodium ».
Comment évaluer la tolérance et l’efficacité du tocilizumab
chez l’enfant et à quel rythme ?
➤ Avant chaque perfusion de tocilizumab, l’examen clinique recherchera des signes évocateurs d’infection, de cancer, de maladie auto-immune, et de démyélinisation. Les parents
doivent être informés des risques infectieux sous tocilizumab. Tout symptôme évocateur
d’une infection sous tocilizumab doit automatiquement conduire à un examen clinique
médical rapide et à l’administration du traitement approprié. Il faut avoir constamment à
l’esprit que les réponses de la phase aiguë de l’inflammation sont atténuées, voire supprimées
chez les patients traités par tocilizumab. Le risque de démyélinisation chez l’enfant traité par
tocilizumab est actuellement inconnu. Il en est de même pour le risque de survenue d’un
cancer sous tocilizumab chez l’enfant.
➤ Avant la perfusion de tocilizumab, le bilan biologique comprendra :
• la NFS-plaquettes, et les transaminases tous les 15 j pendant les 3 premiers mois
pour l’AJI systémique et tous les mois pendant les 3 premiers mois pour l’AJI
d’évolution polyarticulaire, à la recherche de cytopénies (neutrophiles, lymphocytes
et plaquettes) et d’élévation des transaminases, qui pourraient contre-indiquer la
poursuite du traitement (les élévations des transaminases seraient plus fréquentes
en cas d’association du tocilizumab avec le méthotrexate, et le risque de neutropénie serait plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF).
Puis les examens biologiques pourront être faits tous les mois pendant 6 mois
puis tous les 3 mois en l’absence d’anomalie. Les adaptations posologiques en
cas de cytopénie ou d’élévation des transaminases seront, en l’absence de données
pédiatriques, effectuées à partir du schéma décrit dans la PR de l’adulte, en tenant
compte des normes pédiatriques qui varient avec l’âge.
• Il est aussi recommandé d’évaluer les paramètres lipidiques 4 à 8 semaines après
le début du traitement par tocilizumab. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des
dyslipidémies. Aucun trouble cardiovasculaire lié à une dyslipidémie induite par le
tocilizumab n’a été rapporté chez l’enfant.
• Le suivi de la CRP devrait permettre d’ajuster les posologies de tocilizumab, car
elle représente un marqueur de l’inhibition complète des fonctions de l’IL-6.
➤ Pendant et jusqu’à 2h après la perfusion de tocilizumab, des signes évocateurs d’intolérance
et des réactions cutanées seront recherchés en milieu hospitalier.
L’évaluation de l’efficacité du tocilizumab dans les AJI repose essentiellement sur
les critères ACRPedi(25) et sur la disparition des signes inflammatoires systémiques
cliniques et biologiques, à effectuer au moins tous les 3 mois en rythme de croisière.
9
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11
Tableau 1 :
Récapitulatif des publications décrivant l’utilisation du tocilizumab en rhumatologie pédiatrique
Auteurs
Type d’étude
(EO,LI,DA,R,Pbo)(a)
Durée
Type d’atteinte
Nombre de patients (b)
Age des pts
Posologie du Tocilizumab
Traitements associés (c)
Critère principal
Efficacité (d)
Effets indésirables
communs (e)
(par ordre de
fréquence
décroissante)
Effets indésirables
graves
2005
Yokota et al. (7)
EO (phase II)
Doses ascendantes
14 sem
2005
Woo et al. (6)
EO (phase II)
Doses fixes
4-8 sem
AJI systémique
AJI systémique
2008
Yokota et al. (8)
LI, DA, R, Pbo
(phase III)
4.5 Mo
(6sem LI + 12sem R)
AJI systémique
11
18
56 (LI), 43 (R)
3-20 ans
2-18 ans
2-19 ans
2-4-8mg/kg/2sem
2-4-8mg/kg/2sem
8mg/kg/2sem
MTX, CsA, Stéroïdes, MTX (12 pts/18), Stéroïdes,
Stéroïdes, AINS
AINS (doses fixes)
AINS (doses fixes)
(doses fixes)
% de patients ACRPedi30, % de patients ACRPedi30, % de patients ACRPedi30
50, 70 2sem après
50, 70 +score
+Labo* à la fin de
3 doses fixes
systémique à la fin
la période DA (S18)
+Labo*
de chaque semaine
sans recours au traitement
+Labo*
de sauvetage (rescue)
11 pts à 2mg/kg
15 pts (3violations de
ACRPedi30:
ACRPedi30:64%
protocole)
80%TCZ vs Pbo17%
ACRPedi50:64%
4pts à 2mg/kg
ACRPedi50:
ACRPedi70 : 9%
S1ACRPedi30:75%
80% TCZ vs Pbo17%
8 pts à 4mg/kg
S6ACRPedi30:0%
ACRPedi70:
ACRPedi30:87%
S8ACRPedi30:0%
75% TCZ vs Pbo13%
ACRPedi50:87%
6pts à 4mg/kg
ACRPedi70:50%
S1ACRPedi30:83%
3 pts à 8mg/kg
S6ACRPedi30:67%
ACRPedi30:100%
S8ACRPedi30:0%
ACRPedi50:100%
5pts à 8mg/kg
ACRPedi70:100%
S1ACRPedi30:60%
S6ACRPedi30:40%
S8ACRPedi30:20%
Diminution stable CRP Diminution stable CRP+VS
Diminution stable CRP
+VS à S1
+VS rapide
à S2
- Infections
-Augmentation modérée du
-Rhinopharyngite 59%
-Troubles digestifs
cholestérol total (4/11)
-Infections VAS 34%
-Troubles respiratoires
-Diminution modérée des
-Gastroentérite 29%
- Augmentation transitoire
γ-Gglobulines (4/11)
-Bronchite 25%
et modérée des ALAT
-Pustules aux extrémités
-Augmentation modérée
(3/15 avec MTX)
-Infections bénignes des
des ASAT 21%,
- Lymphopénie transitoire
VAS
ALAT 29%, LDH 18%
à S1-S2 (15/15 ;
-Réaction aux perfusions
8/15 lymphopénie
des ALAT (2/11)
modérée à moyenne 18%
prétraitement)
-Glycosurie (2/11)
-Augmentation faible
- Urticaire (1/15)
-Eczema
du cholestérol total dans
-Anticorps anti-TCZ +
les limites de la norme
-4 pts/56 Ac anti-TCZ+
dont 3 à IgE
-1 Infection aigüe à EBV
(reprise du tocilizumab
en phase d’extension
du protocole)
-1 hémorragie
gastrointestinale
-1 varicelle
-1 pancytopénie
transitoire à S7
-1 herpès buccal
-2 poussées d’AJI
systémique à S2 et S6
-1 réaction anaphylactoïde
sans Ac anti-TCZ
2008
Yokota et al. (26)
EO
(extension phases II et III)
30 Mo (médiane)
2006
Imagawa et al. (17)
EO
AJI systémique
AJI poly- (17) et
oligoarticulaires étendues (2)
19
3-19 ans
8mg/kg/4sem
AINS, Stéroïdes à faible
dose (doses fixes)
% de patients ACRPedi30
à S12
128
9 ans (médiane)
8mg/kg/2sem
Stéroïdes, AINS
(doses fixes)
% de patients
ACRPedi30 /3 Mo
12sem
N=78 pts à S48
ACRPedi30:94%
ACRPedi50:88%
ACRPedi70:81%
N=58 pts à S96
ACRPedi30:100%
ACRPedi50:98%
ACRPedi70:93%
N=41 pts à S144
ACRPedi30:100%
ACRPedi50:100%
ACRPedi70:98%
ACRPedi30:95%
ACRPedi50:95%
ACRPedi70:58%
-Effets indésirables
communs non détaillés
-5 pts IgE anti-TCZ +
-Infections de VAS
des ASAT/ALAT
-Augmentation modérée du
cholestérol total
-Taux d’infections
graves:14,5/100 pa
(surtout gastroentérite
et pneumonie)
- 1 SAM†6 (syndrome
d’activation macrophagique)
- 2 réactions anaphylactoïdes
-1perforation duodénale
-1 hémorragie gastrique
-1amylosecardiaque†
-2 réactions à la perfusion
- 2 gastroentérites
- 1 dysesthésie
du cuir chevelu
EO : étude ouverte, LI : phase de « Lead-in », DA : en double aveugle, R : randomisée, Pbo : contrôlée contre placebo ; (b) Pts : Patients ; (c) MTX : méthotrexate, CsA :
ciclosporine A, AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien ; (d) ACRPedi30: Amélioration de 30% par rapport aux données de base de 3 variables sur 6 parmi : 1/ EVA globale par le médecin, 2/ EVA globale par le patient ou le parent, 3/ CHAQ, 4/Nombre d’arthrites actives, 5/Nombre d’articulations raides, 6/VS, et pas plus d’1 variable
aggravée de plus de 30% (25), Score sytémique : fièvre, rash, ADP,HSM, sérites (6) ; (e) VAS : voies aériennes supérieures ; (f)† : décès ; * Labo : baisse CRP et VS
(a)
1
la maladie de Castelman
Avis des experts
La maladie de Castelman ou angioplasie folliculaire est une affection lymphoproliférative rare,
décrite en 1956. Il s’agit d’une hyperplasie bénigne lymphovasculaire, avec prolifération
lymphoplasmocytaire polyclonale se traduisant par une adénomégalie soit unique (formes
focales les plus fréquentes) soit multifocale. Les localisations essentielles sont au médiastin
et au rétropéritoine ; l’évolution est lente, se faisant parfois vers un lymphome. Le virus HHV8
est incriminé à l’origine de la maladie et certaines observations ont été rapportées au cours
de l’infection HTLV1.
Rationnel du ciblage thérapeutique de l’IL-6 dans la maladie de Castelman
Le tocilizumab a été approuvé au Japon en avril 2005 (2) comme traitement de la maladie de
Castelman ou angioplasie folliculaire en raison de ses capacités à bloquer spécifiquement l’IL-6.
Les manifestations cliniques sont en rapport avec une hyper-production pathologique
d’interleukine 6 (IL-6) par les ganglions malades réalisant un véritable « syndrome inapproprié
d’hypersécrétion d’IL-6 », responsable de l’ensemble de la symptomatologie qui se caractérise par des signes généraux (fièvre, perte de poids, lymphadénopathies, splénomégalie ..)
et des anomalies biologiques (anémie, syndrome inflammatoire, hypergammaglobulinémie,
auto-anticorps, agglutinines-froides...) ; des complications telles une anémie hémolytique,
une amylose, une atteinte cardiaque ou pulmonaire interstitielle peuvent s’observer (1).
Traitement par anti IL-6 dans la maladie de Castelman : données de la littérature
Le traitement classique reposait sur la chirurgie en cas de forme focale, sur la corticothérapie
et des antimitotiques dans les formes diffuses.
Dans l’étude princeps (2), 28 patients avec une angioplasie folliculaire échappant à toute
thérapeutique (dont la chirurgie et les corticoïdes au long cours) ont été traités par le tocilizumab
à la dose de 8mg/kg tous les 15 jours pendant 4 mois avec une amélioration des critères
cliniques et biologiques principaux (2). On assiste à la disparition de la masse ganglionnaire,
des signes inflammatoires cliniques et biologiques ainsi qu’à la correction progressive de
l’anémie, de l’hypo-albuminémie, du cholestérol total et de l’indice de masse corporelle. Chez
tous les patients, la fatigue diminue significativement (2, 4).
Chez 28% des patients traités, la posologie du tocilizumab a pu être réduite (jusqu’à 4 mg/kg
tous les mois) et les délais entre deux perfusions allongés (un mois). Chez 73% des patients,
les corticoïdes sont réduits ou interrompus (2).
Dans une phase d’étude d’extension, durant en moyenne 1191 jours, les patients recevaient
le traitement avec une tolérance et une efficacité maintenues (2, 4, 5). Les effets secondaires
principaux ont été une nasopharyngite (88,6%), des rashs cutanés (31,4%), un prurit (28,6%)
et une neutropénie (25,7%). La tolérance générale est bonne. La durée idéale théorique du
traitement n’est pas connue (3, 5).
2
Le registre REGATE
l’ensemble des patients traités par tocilizumab. L’inclusion des patients dans ce registre
permettra d’harmoniser le suivi clinique et biologique.
Bibliographie
1. Nishimoto N, Kishimoto T. Interleukin 6: from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:619-26.
Erratum in: Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:691.
2. Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of
multicentric Castelman disease. Blood 2005;106:2627-32.
3. Nishimoto N. Clinical studies in patients with Castleman’s disease, Crohn’s disease, and rheumatoid arthritis
in Japan. Clin Rev Allergy Immunol. 2005;28:221-30.
4. Kanda J, Kawakawa H, Yamaji Y et al. Reversible cardiomyopathy associated with Multicentric Castleman
disease: successful treatment with tocilizumab, an anti-interleukin 6 receptor antibody. Int J Hematol
2007;85:207-11.
5 Nishimoto N, Terao K, Mima T et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum
interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab,
in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood 2008;112:3959-64.
1
la maladie de Still de l’adulte
Avis des experts
Rationnel du ciblage thérapeutique de l’IL-6 dans la maladie de Still
Au cours de la maladie de Still de l’adulte, les taux sériques d’interleukine-6 (IL-6) sont élevés
lors des poussées évolutives de la maladie et sont corrélés avec l’activité de la maladie (6-9).
Une surproduction d’IL-6 pourrait rendre compte des symptômes majeurs de la maladie
puisqu’elle peut induire de la fièvre, une hyperleucocytose, une thrombocytose, une élévation
des protéines de l’inflammation et une résorption osseuse.
Au cours des arthrites idiopathiques juvéniles de forme systémique, une étude prospective
contrôlée a montré l’efficacité du TCZ (10).
Traitement par anti IL-6 dans la maladie de Still de l’adulte :
données de la littérature
Les données disponibles dans le traitement de la maladie de Still de l’adulte par le tocilizumab
(TCZ) ne reposent que sur des cas cliniques isolés (1-4) et une série française rétrospective
d’une dizaine de cas (5) portant sur des patients atteints de maladie de Still de l’adulte
réfractaire aux traitements conventionnels incluant le méthotrexate (MTX), l’anakinra et les
anti-TNF.
En l’absence d’études de recherche de dose dans la maladie de Still de l’adulte, le mode
d’administration du TCZ reste à définir.
Dans la série française, la moitié des patients traités par des perfusions mensuelles de
8 mg/kg a eu une bonne réponse articulaire EULAR dès 3 mois et a été mis en rémission
articulaire (critères EULAR) à 6 mois (5). Une amélioration articulaire n’a cependant pas été
obtenue chez tous les patients. L’efficacité sur les manifestations systémiques a été encore
plus fréquente. Un échappement articulaire et systémique est possible. Ces résultats ont été
obtenus dans le contexte de maladie de Still réfractaire, après échec du MTX, de l’anakinra
et d’au moins 2 lignes d’anti-TNF.
Des perfusions de 4 à 8 mg/kg ont été administrées d’emblée tous les 15 jours chez certains
patients (1-3, 5) sans qu’il soit possible à ce jour de montrer un bénéfice supplémentaire d’une
administration bimensuelle. L’intervalle entre les perfusions a pu être allongé chez certains
patients (2, 5) mais d’autres ont présenté une rechute articulaire et systémique lors de la
tentative d’espacement (1, 5).
Le profil de tolérance du TCZ au cours de la maladie de Still de l’adulte semble similaire à celui
rencontré dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l’arthrite juvénile idiopathique
de forme systémique. Cependant, un cas de syndrome d’activation macrophagique,
complication classique de la maladie de Still, est survenu à l’occasion d’une infection à
cytomégalovirus chez un patient en cours de traitement par le TCZ sans qu’il soit possible
d’affirmer l’existence d’un lien de cause à effet (3). L’évolution favorable sous bolus de
méthylprednisolone et ciclosporine a permis la reprise ultérieure du TCZ à la posologie initiale
avec une bonne efficacité sans réapparition du syndrome d’activation macrophagique (3).
2
La durée du traitement par le TCZ reste à définir. Le traitement paraît suspensif dans la très
grande majorité des cas. Néanmoins, des rémissions prolongées (jusqu’à 7 ans sans traitement)
ont été rapportées après 18 mois de traitement par le TCZ chez une patiente (1, 4).
Le registre REGATE
l’ensemble des patients atteints de PR et des autres pathologies, dont la maladie de Still
de l’adulte, et traités par tocilizumab. L’inclusion des patients dans ce registre permettra
d’harmoniser le suivi clinique et biologique.
Bibliographie
1. Iwamoto M, Nara H, Hirata D et al. Humanized monoclonal anti-interleukin-6 receptor antibody for treatment
of intractable adult-onset Still’s disease. Arthritis Rheum 2002;46:3388-9.
2. Nakahara H, Mima T, Yoshio-Hoshino N et al. A case report of a patient with refractory adult-onset Still’s
disease who was successfully treated with tocilizumab over 6 years. Mod Rheumatol 2009;19:69-72.
3. De Bandt M, Saint-Marcoux B. Tocilizumab for multirefractory adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis
2009;68:153-4.
4. Matsumoto K, Nagashima T, Takatori S et al . Glucocorticoid and cyclosporine refractory adult onset Still’s
disease successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol 2009;28:485-7.
5. Puéchal X, De Bandt M, Berthelot JM et al. Efficacy and safety of tocilizumab in refractory adult Still’s disease:
a case series: submitted.
6. Scheinberg MA, Chapira E, Fernandes ML, Hubscher O. Interleukin 6: a possible marker of disease activity
in adult onset Still’s disease. Clin Exp Rheumatol 1996;14:653-5.
7. Hoshino T, Ohta A, Yang D et al. Elevated serum interleukin 6, interferon-gamma, and tumor necrosis factoralpha levels in patients with adult Still’s disease. J Rheumatol 1998;25:396-8.
8. Fujii T, Nojima T, Yasuoka H et al. Cytokine and immunogenetic profiles in Japanese patients with adult Still’s
disease. Association with chronic articular disease. Rheumatology 2001;40:1398-1404.
9. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY. Proinflammatory cytokine profiles in sera and pathological tissues of
patients with active untreated adult onset Still’s disease. J Rheumatol 2004;31:2189-98.
10. Yokota S, Imagawa T, Mori M et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset
juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet
2008;371:998-1006.
1
les spondylarthrites
Avis des experts
Les spondylarthrites pourraient représenter une indication potentielle d’utilisation de thérapeutiques ciblant l’Interleukine 6 (IL-6).
Rationnel du ciblage thérapeutique de l’IL-6 dans la spondylarthrite
Bien qu’il n’y ait pas, à ce jour, de publication de cas clinique ou d’étude prospective du
tocilizumab dans les spondylarthrites, certaines données rendent rationnelle l’idée du ciblage
de l’IL-6 dans le traitement de la spondylarthrite.
Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation des taux d’IL-6 dans le sérum de
patients atteints de spondylarthrite (des taux élevés sont notés dans plus de 85% des cas
pour Tutuncu (1)), comparés à des sujets témoins (tableau 1).
Tableau 1 :
Taux sériques d’IL-6 au cours de la spondylarthrite. Données de la littérature.
Auteur
Corrélations
Bal (2)
Gratacos
VS, CRP, EVA douleur
(3)
VS, CRP, réduction mobilité rachidienne
Park (4)
Claudepierre
CRP, BASDAI, leptine, IMC
(5)
VS, taux IL-6 sérum x 5 en cas d’arthrite périphérique
Falkenbach (6)
Réduction de mobilité rachidienne
Wendling (7)
ICAM-1
Cependant, il n’a pas été montré pour l’IL-6 sérique de valeur prédictive de progression de
la maladie dans l’année suivant le dosage (8).
François (9) a montré que l’IL-6 était exprimée dans les articulations sacro-iliaques de
patients atteints de spondylarthrite (4 patients sur 4), et de façon plus importante dans les
lésions précoces et actives.
Sur le plan génétique, il n’a pas été trouvé d’association entre spondylarthrite et polymorphisme du promoteur du gène de l’IL-6 (10).
Traitement par anti IL-6 dans les spondylarthrites : données de la littérature
À ce jour, un seul cas est rapporté dans la littérature. Il s’agit d’un patient atteint de spondylarthrite indifférenciée sévère, traité avec succès par un anticorps monoclonal murin anti IL-6
(donc différent du tocilizumab), en combinaison avec un anticorps anti CD4 (11).
2
Pour quels patients potentiels ?
Cette question est prématurée dans la mesure où l’efficacité du tocilizumab n’est pas évaluée
dans la spondylarthrite. Dans les formes axiales insuffisamment contrôlées par les AINS, il n’y
a pas à ce jour de biothérapie alternative aux anti-TNF.
Le registre REGATE
l’ensemble des patients traités par tocilizumab. L’inclusion des patients dans ce registre
permettra d’harmoniser le suivi clinique et biologique.
Bibliographie
1. Tutuncu ZN, Bilgie A, Kennedy LG, Calin A. Interleukin-6, acute phase reactants and clinical status in
ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1994;53:425-6.
2. Bal A, Unlu E, Bahar G,et al. Comparison of serum IL-1 beta, sIL-2R, IL-6, and TNF-alpha levels with
disease activity parameters in ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2007;26:211-5.
3. Gratacós J, Collado A, Filella X et al. Serum cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1 beta and IFN-gamma) in ankylosing spondylitis: a close correlation between serum IL-6 and disease activity and severity. Br J Rheumatol
1994;33:927-31.
4. Park MC, Lee SW, Choi ST et al. Serum leptin levels correlate with interleukin-6 levels and disease activity in
patients with ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 2007;36:101-6.
5. Claudepierre P, Rymer JC, Authier FJ et al. A relationship between TGF-beta 1 or IL-6 plasma levels and
clinical features of spondyloarthropathies. Br J Rheumatol 1997;36:400-1.
6. Falkenbach A, Herold M. In ankylosing spondylitis serum interleukin-6 correlates with the degree of mobility
restriction, but not with short-term changes in the variables for mobility. Rheumatol Int 1998;18:103-6.
7. Wendling D, Racadot E, Augé B et al. Soluble intercellular adhesion molecule 1 in spondylarthropathies.
Clin Rheumatol 1998;17:202-4.
8. Falkenbach A, Herold M, Wigand R. Interleukin-6 serum concentration in ankylosing spondylitis: a reliable
predictor of disease progression in the subsequent year? Rheumatol Int 2000;19:149-51.
9. François RJ, Neure L, Sieper J, Braun J. Immunohistological examination of open sacroiliac biopsies of
patients with ankylosing spondylitis: detection of tumour necrosis factor alpha in two patients with early disease
and transforming growth factor beta in three more advanced cases. Ann Rheum Dis 2006;65:713-20.
10. Collado-Escobar MD, Nieto A, Matarán L et al. Interleukin 6 gene promoter polymorphism is not associated
with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2000;27:1461-3.
11. Wendling D, Racadot E, Toussirot E, Wijdenes J. Combination therapy of anti-CD4 and anti-IL6 monoclonal
antibodies in a case of severe spondylarthropathy. Br J Rheumatol 1996;35:1330.

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