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Ecole Doctorale ED 419 / Doctoral School ED 419
"Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie"
"Signaling and Integrated Networks in Biology"
PROJET DE THESE
POUR CANDIDATURES AUX ALLOCATIONS DOCTORALES 2015
THESIS PROJECTS FOR PhD SCHOLARSHIPS
A renvoyer à l’Ecole Doctorale par voie électronique au plus tard le 03 avril 2015
[email protected]
Cet appel constitue la 1ère phase obligatoire avant toute candidature éventuelle au concours de l’ED (2ème phase
juin 2015) – Concours ED : 02 et 03 juillet 2015
This call is the first mandatory step before applying to participate in the competitive scholarship examination of
our Doctoral School on July 2 and July 3, 2015
Les étudiants intéressés sont priés de prendre contact avec le directeur de thèse potentiel
Students who are interested are invited to contact their potential thesis director
Unité de Recherche et Equipe d’Accueil proposant le projet
Research unit and team proposing the thesis project
Nom, Intitulé et N° du Laboratoire UNICOG, Inserm Avenir/IFR49
Nom, Intitulé de l’Equipe d’accueil : Neuromodulation
Nom et prénom du directeur du Laboratoire : Stanislas Dehaene
Etablissement(s) de rattachement : Neurospin
Adresse postale (complète) du laboratoire :
UNICOG
Equipe Neuromodualtion
CEA - DSV / I²BM / NeuroSpin Bâtiment 145
91 191 Gif-sur-Yvette cedex
Point courrier 156
Tél.: 0169083000
Fax :
E-mail : [email protected]
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Responsable de l’équipe dans laquelle le doctorant fera sa thèse :
Responsible of the hosting team of the PhD candidate
Intitulé de l'équipe : Neuromodualtion
Nom et Prénom du chef d'équipe : JARRAYA Béchir
Titre et appartenance PU-PH à l’UVSQ
Nom et Prénom du directeur de thèse (si différent)
Titre et appartenance :
Adresse postale (complète) du laboratoire
UNICOG
Equipe Neuromodualtion
CEA - DSV / I²BM / NeuroSpin Bâtiment 145
91 191 Gif-sur-Yvette cedex
Point courrier 156
Tél:
0169083000
E-mail : [email protected]
Fax :
Nom du co-directeur éventuel (HDR)
Nom du co-encadrant éventuel (sans HDR)
Noms et Prénoms des doctorants encadrés par le directeur de thèse l’année 2015-2016 /
Noms et Prénoms des allocataires (MESR, Région, Paris-Sud…) de l’équipe durant les deux dernières années
Un candidat est-il déjà pressenti : OUI (Claire Poullias)
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Projet de thèse en français et en anglais /
Titre du projet : Etude des mécanismes de la stimulation cérébrale profonde en IRM fonctionnelle dans un
modèle primate de la maladie de Parkinson
Network dissection of deep brain stimulation in the MPTP macaque model of Parkinson’s disease
Acronyme : NeuroStim
Résumé du projet (15 lignes maximum) :
La stimulation cérébrale profonde (SCP) connaît un succès important notamment dans le domaine de la maladie de
Parkinson et son implantation est aujourd’hui pratiquée en routine. Malgré cela, le mécanisme de la SCP reste très
peu connu, surtout à l’échelle du “système”. Nous savons cependant nous savons que son effet dépasse la zone de
stimulation et induit des modifications de fonctionnement de réseaux neuronaux complexes. La neuro-imagerie
fonctionnelle est un moyen puissant pour explorer cet effet. Cependant l’incompatibilité entre neurostimulateurs et
champs magnétiques empêchent l’utilisation de l’IRM fonctionnelle (IRMf), une méthode non irradiante non
invasive qui permet la répétition des tâches, chez l’homme. Le projet ‘NeuroStim’ propose de combiner différentes
approches (IRM à très hauts champs, IRMf chez le primate éveillé, neurostimulation simultanée avec IRMf chez le
primate non humain, modèle MPTP) afin de répondre aux questions suivantes:
1-disséquer les conséquences neuronales de la SCP, identifier différents réseaux neuronaux activés/inhibés selon la
fréquence de stimulation et déterminer le seuil de fréquence pour obtenir l’activation des réseaux moteurs et prémoteurs
2-identifier de nouvelles cibles potentielles de SCP pour la maladie de Parkinson
3-comparer les cartes IRMf de la SCP des noyaux subthalamiques et GPi respectivement afin de mettre en évidence
les similarités et les différences potentielles et de rationaliser le choix de l’une ou l’autre cible dans la maladie de
Parkinson
Deep brain stimulation (DBS) holds a strong potential to treat variety of severe neurological and psychiatric
disorders as illustrated by the successful treatment of Parkinson’s disease (PD). We generally have some
understanding about neurostimulation effects on their targeted brain region, such as the “resetting” effect of highfrequency stimulation, but we know that the consequences go beyond the initial brain site of stimulation and
propagate to remote brain areas. For example, we still have a poor understanding of the cortical alterations when
we stimulate a subcortical nucleus. Neuroimaging is a powerful means to investigate the whole brain effects of
neurostimulation such as DBS. Neuroimaging already proved to be of high interest to give a rationale to define new
targets for interventions as illustrated by the development of DBS to treat depression and other psychiatric
conditions such as OCD. However, when an fMRI study reveals an activated network of brain areas for a specific
disease, which « spot » should be chosen to stimulate? How to tune the parameters of neuromodulation? What are
the mechanisms of action? There is currently no existing framework for the rational development of novel
neuromodulation strategies for brain rewiring.
The ‘NeuroStim’ proposal approach is unique because it will combine several approaches (i.e. ultra-high field MRI,
monkey fMRI, monkey models of PD, monkey neurostimulation) to :
1-dissect the neuronal consequences of DBS, identify the different neuronal networks related to the DBS frequency
effect (low frequency versus high frequency) and determine the frequency threshold for DBS effect
2-identify potential new targets from the fMRI map of basal ganglia DBS
3-compare fMRI maps of subthalamic (STN) versus globus pallidus internalis (GPi) stimulation and determine
similarities and differences of both functional maps
Connaissances et compétences requises pour la thèse /
Knowledge and skills required for the thesis
Primate non humain, stimulation cérébrale profonde, IRM fonctionnelle.
Non human primate, deep brain stimulation, functional MRI
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Sélection des cinq meilleures publications de l'équipe depuis 2010 (en soulignant les noms des membres de
l'équipe)
Attention : il s'agit des publications de l'équipe, pas du laboratoire.
Selection of the five best publications since 2010 (underline the names of team members)
Attention: these are the publications of the team, not of the laboratory
•
Pablo Barttfeld, Lynn Uhrig, Jacobo D. Sitta, Mariano Sigmane, Béchir Jarraya,
and Stanislas Dehaene, Signature of consciousness in the dynamics of resting-state brain activity, PNAS, vol 112 no
3, 20 janv 2015, 887-892. IF = 9.8
•
L. Uhrig, S. Dehaene, B. Jarraya . A Hierarchy of Responses to Auditory Regularities in the Macaque
Brain. J. Neuroscience . 2014 ; 34(4) :1127-32 . IF=7.3
•
Arsenault J, Nelissen K, Jarraya B , Vanduffel W. Dopaminergic reward signals selectively decrease fMRI
activity in primate visual cortex. Neuron 2013 ; 77(6):1174-86. IF=15.7
•
B Jarraya* /K Nelissen*, J Arsenault, B R. Rosen, L L. Wald, J B. Mandeville, J. J. Marota, W Vanduffel.
Neural correlates of formation and retention of cocaine-induced stimulus-reward associations. Biological
Psychiatry.2012 Mar 20. * co first author IF=9.2
•
N Tani, O Joly, H Iwamuro, L Uhrig, C. J. Wiggins, C Poupon, H Kolster, W Vanduffel, D Le Bihan, S
Palfi, B Jarraya. Direct visualization of non-human primate subcortical nuclei with contrast-enhanced high field
MRI. NeuroImage 2011 Sep 1;58(1):60-8. IF=6.2
•
Jarraya B, Boulet S, Ralph GS, Jan C, Bonvento G, Azzouz M, Miskin JE, Shin M, Delzescaux T, Drouot
X, Herard AS, Day DM, Brouillet E, Kingsman SM, Hantraye P, Mitrophanous KA, Mazarakis ND, Palfi S (2009)
Dopamine gene therapy for Parkinson's disease in a nonhuman primate without associated dyskinesia. Science
translational medicine 1:2ra4. IF=14.4
Présentation générale des activités de l’équipe :
Our team started in January 2009 with the Inserm Avenir program granted to the PI Béchir Jarraya (BJ) now
professeur des universities-praticien hospitalier (PU-PH) at Versailles university. BJ has been involved strongly in
Parkinson’s disease preclinical development, especially using the MPTP non human primate models (Drouot et al.,
Neuron, 2004; Jarraya et al., Science translational medicine, 2009) aside from his clinical involvement in deep brain
stimulation and in biotherapies. During his PhD at CEA, BJ developed a new gene therapy for PD by transferring
the genes of the dopamine biosynthesis (TH, CH1, AADC) into the striatum of MPTP primates (Jarraya et al.,
Science translational medicine, 2009). This was translated into a clinical trial with Oxford Biomedica. After his
PhD, BJ did his postdoc in a Wim Vanduffel’s lab at Harvard medical school-Mass general hospital, Boston,
working on applying functional MRI (fMRI) in awake macaques (2006-2007). Back to France he was granted the
Inserm AVENIR program to set-up this new activity (fMRI) at Neurospin, starting from “scratch”. The host
institution is IFR49-CEA-Neurospin headed by Denis Le Bihan. The 3 first years received additional support from
the Bettencourt Foundation after an additional competitive selection among the Inserm Avenir leureates. After
examination, Inserm prolonged the program twice for a year period each time. Thus the program end is scheduled
for 31 December 2013 for the maximal allowed period of 5 years. In the meanwhile, our unit had also a CEA
labelling at Neurospin within the Institut d’imagerie biomédicale (I2BM) headed by Anne Flüry-Hérard, and, since
2015, a UVSQ label as part of the UniCog (UMR U992 headed by Stanislas Dehaene), and named équipe 5
“Neuromodulation”. The team is located at Neurospin. By the end of the 5 years of Inserm Avenir program, we
could establish non human primate (NHP) research at Neurospin and Establish a NHP awake MRI laboratory. Now
we aim at combining MPTP model expertise with the new monkey fMRI expertise for the first time. We aim at
combining fMRI and deep brain stimulation to better understand the mechanisms of DBS at the system level,
especially the role of the frequency. We already performed some preliminary experiments combining DBS and
fMRI in anesthetized normal macaques. Now we aim to move forward to realize the DBS-fMRI experiments in
awake control macaques and in awake MPTP macaques.
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