“du fait du dysfonctionnement des polycystines, les ceLLuLes

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se multiplier davantage et à former
des kystes.
Une hypothèse plus récente : une
polarité planaire désorganisée
Plus récemment, l’hypothèse de la
« polarité planaire » a été avancée :
• durant le développement du rein
normal, l’orientation du cil primaire,
qui est recourbé dans le sens de
l’écoulement de l’urine, pourrait
indiquer aux cellules l’axe unique
selon lequel elles doivent se diviser:
le long de l’axe du tubule rénal, ce
qui lui permet de s’allonger harmonieusement.
• en cas de polykystose, un défaut
d’inclinaison du cil primaire (du fait
de mutation des polycystines), pourrait « tromper » les cellules et leur
ordonner de se diviser selon des axes
multiples et différents, aboutissant à
la formation du kyste.
2. Le développement
des nouveaux traitements
de la polykystose
Une cible de traitement directe :
la « thérapie ciliaire » ?
Les deux théories exposées ci-dessus mettent en avant le rôle du cil
primaire. Il est tentant de penser que
que dans un avenir plus ou moins
lointain, la thérapie génique permettra de rétablir à la surface des cils
primaires une « activité polycystine
» suffisante. Cette piste de recherche, simple et « directe » est pour
l’instant très futuriste si bien que la
majorité des équipes de recherche
ont privilégié la recherche de cibles
« indirectes ».
Les cibles de traitement
« indirectes »
On sait par exemple que, du fait du
dysfonctionnement des polycystines,
“
Du fait du
dysfonctionnement
des polycystines,
les cellules
tubulaires ont
tendance à se diviser
et se multiplier : elles
« prolifèrent »
largement plus
que les cellules
tubulaires
normale.
”
les cellules tubulaires ont tendance
à se diviser et se multiplier : elles
« prolifèrent » largement plus que
les cellules tubulaires normales.
Cette prolifération fait appel à une
machinerie complexe à l’intérieur
de la cellule, qui est une cascade
d’interactions entre protéines, que
l’on appelle « voie de signalisation ».
Plusieurs équipes de recherche ont
montré que certaines voies de signalisation étaient très fortement exprimées au sein des cellules formant la
paroi des kystes.
Chez l’animal
Il a ensuite été montré chez des animaux (rats, souris) souffrant de polykystose rénale que les traitements
qui bloquaient ces voies de signalisation permettaient de limiter la prolifération des cellules et d’empêcher
la formation des kystes.
Chez l’homme
Ces résultats très encourageants ont
permis il y a peu de temps de débuter
des essais chez l’homme.
Après les expérimentations de phase
I et de phase II, des essais de phase
III sont actuellement en cours. La
phase III du développement d’un
nouveau médicament a pour but
de démontrer qu’il est plus efficace
qu’un placebo (produit qui ressemble
au médicament mais n’en a pas les
effets biologiques). La comparaison
se fait en « double aveugle » : ni le
patient ni le médecin ne savent si le
médicament ou le placebo est utilisé
(cela est déterminé par un tirage au
sort anonymisé et informatisé au
début de l’étude).
Que compare-t-on ? Dans la polykystose, on mesure principalement
l’évolution du volume rénal et l’évolution de la fonction rénale tout au long
de l’essai thérapeutique. Les essais
seront à terme déclarés positifs si les
médicaments réduisent ou bloquent
la croissance des kystes (et donc du
volume rénal) et stabilisent la fonction rénale. Nous allons détailler à
présent deux exemples concrets.
Les inhibiteurs de mTOR1
mTOR est une protéine intra-cellulaire, d’importance majeure :
lorsqu’elle est activée, elle favorise
la croissance des cellules et leur
division. L’activité de mTOR est nor-
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