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Annales Médico-Psychologiques 167 (2009) 308–317
FORMATION CONTINUE
Observance médicamenteuse et rechutes dans la
schizophrénie : des neuroleptiques classiques aux
APAP
Medical compliance and relapses in schizophrenia:
From classical neuroleptics to APAP
J. Palazzolo a,b,*
a
b
Département santé, université internationale Senghor, Alexandrie, Égypte
Laboratoire d’anthropologie et de sociologie (LASMIC), université de Nice-Sophia-Antipolis, Nice, France
Disponible sur Internet le 22 avril 2009
Résumé
Dans le domaine de la pathologie psychotique, les rechutes représentent une problématique importante dans la trajectoire
des sujets schizophrènes. Á l’origine de nombreuses réhospitalisations, ces rechutes sont généralement liées à un défaut
d’observance. Et lorsqu’on s’intéresse à cette dynamique, on s’aperçoit que la plupart des études qui se sont intéressées à
l’observance médicamenteuse et aux comportements visant à améliorer celle-ci se sont avérées décevantes dans le
domaine de la pathologie psychotique. Les progrès réalisés dans le traitement de la schizophrénie n’ont jusqu’ici pas modifié
de manière radicale l’importance de l’adhésion des patients à leur médication, ni même la fréquence des rechutes. Si la
rechute touche de 10 à 60 % des sujets schizophrènes selon les études, les taux de bonne observance médicamenteuse
avoisinent 50 % pour l’ensemble des spécialités médicales et tombent parfois à moins de 20 % dans le domaine de la
schizophrénie. Les raisons principales de cette problématique sont pour la plupart des auteurs liées à un manque
d’efficacité de la molécule prescrite, à la survenue d’effets secondaires handicapants, à la présence de convictions
personnelles désadaptées, voire à la pathologie elle-même. Dans un tel contexte, il semble intéressant de développer de
nouvelles stratégies de prescription permettant de parvenir le plus rapidement possible à une dose minimale efficace, voire
d’explorer d’autres options thérapeutiques. La revue de la littérature réalisée ici fait un point sur les études récemment
publiées (2002–2008) mettant en exergue l’impact que la prescription d’un neuroleptique classique, d’un antipsychotique
atypique per os ou d’un APAP peut avoir sur l’observance médicamenteuse et la fréquence des rechutes de patients
souffrant de schizophrénie.
ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
In recent years, the goals of treatment in schizophrenia have evolved from objective improvements in psychotic symptoms
to encompass patient-related factors such as subjective response and quality of life. Patient satisfaction with antipsychotic
therapy is influenced by multiple factors. The most frequently reported reasons for dissatisfaction include drug side effects,
lack of involvement in treatment planning or decision-making and lack of involvement of family members in the care plan.
Conventional clinical trials have been largely focused on establishing efficacy of drugs, leaving the study of compliance to a
loosely organized postmarketing surveillance system. There has been renewed interest in studying compliance behaviour in
recent years propelled by two forces: an exponential growth in the development and testing of new therapeutic agents, and
the growing burden of chronic diseases that require reliance on life-long medical treatments. Both the pharmaceutical
industry and clinicians have come to appreciate the old adage ‘‘much falls between the cup and the lip’’ that aptly conveys
* Auteur correspondant. 5, quai des Deux-Emmanuel, 06300 Nice, France.
Adresse e-mail : [email protected].
0003-4487/$ see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.amp.2009.03.009
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the barriers between the development of new drugs in a laboratory and improving the quality of life of people in the
community. Novel antipsychotic drugs are perhaps unduly criticized for not improving patients’ compliance, while the
reasons for noncompliance in schizophrenia may lie elsewhere, warranting a reexamination of the prevailing concepts,
constructs and measures of compliance. Noncompliance and treatment dropouts are inherent aspects of the natural
history of schizophrenia, irrespective of the type of treatment and the quality of care. This does not preclude, however, the
continued search for newer and better anti-schizophrenic drugs, and more reliable alternative treatment strategies. The
majority of studies have demonstrated that the APAP (long-Acting atyPical AntiPsychotic) are associated with significant
improvements in quality of life, functional status and patient satisfaction compared with conventional agents. The
therapeutic alliance is the key to achieving optimal outcomes, by providing information and education to meet
patients’ needs, while facilitating compliance with drug therapy to ensure better clinical outcomes. A long-acting
atypical antipsychotic that can ensure medication delivery will provide a platform for psychosocial interventions, and
thus may further increase patient satisfaction and, ultimately, improve long-term outcomes in schizophrenia. Attitudes
towards APAP play an important part in the treatment for schizophrenia and related disorders. The effectiveness of APAP
is evident in acute and maintenance treatment of these disorders, and most mental health professionals recognize APAP as
a cornerstone in treating affected people.
ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Mots clés : Antipsychotique atypique à action prolongée (APAP) ; Neuroleptique ; Observance ; Rechute ; Schizophrénie
Keywords: Compliance; Long-Acting Atypical Antipsychotic (APAP); Neuroleptic; Relapse; Schizophrenia
1. INTRODUCTION
Dans le domaine de la nutrition en général et de l’obésité en
particulier, les spécialistes font une distinction entre les
aliments que nous mangeons et la manière dont nous les
mangeons. Nous avons donc, d’un côté, des études qui vont
s’intéresser aux divers groupes alimentaires et, de l’autre, des
études – plus pertinentes lorsqu’on considère le surpoids et
l’obésité – qui vont s’intéresser au comportement alimentaire
de l’individu proprement dit.
Une approche similaire peut être faite dans le domaine qui
nous intéresse ici : il s’agit alors de distinguer, d’un côté, les
grands principes de la pharmacologie et, de l’autre, le
comportement propre d’observance médicamenteuse de
l’usager, comportement à l’origine de la plupart des rechutes1.
Ces deux dynamiques abordent des concepts distincts mais
malgré tout interdépendants : l’une s’intéresse à l’efficacité
d’une molécule alors que l’autre s’intéresse à sa tolérance et à
son acceptabilité.
Dans un système purement économique, les consommateurs achètent un produit à partir du moment où ils
l’apprécient ; dans le système de santé, les patients observent
1
À l’origine, le terme observance provient du vocabulaire religieux : c’est
l’action d’observer, de respecter une règle. Actuellement, il se rapporte avant
tout au respect des prescriptions, à l’application – dépouillée de toute dimension subjective – des consignes du traitement.
On parle aussi souvent, mais à tort, de compliance, traduction littérale du
terme anglo-saxon qui signifie soumission et qui porte plus l’accent sur les
rapports intersubjectifs, c’est-à-dire qu’il s’agit ici de se plier aux exigences et
aux consignes du médecin afin de lui complaire [44,72].
Plusieurs auteurs préfèrent actuellement parler d’adhésion au traitement,
l’insistance étant dans ce cadre davantage mise sur la capacité du patient à
adopter une démarche active, à s’approprier la prescription et à devenir partie
prenante dans la relation thérapeutique.
L’observance, c’est la concordance entre le comportement d’un patient et
les prescriptions médicales – médicamenteuses ou non – qui lui ont été
recommandées.
la prescription à partir du moment où celle-ci leur apporte une
amélioration clinique notable dans un contexte de bonne
tolérance et de prévention des rechutes. Il y a quelques années,
la plupart des essais cliniques s’intéressaient principalement à
l’efficacité de la molécule testée sur la symptomatologie
schizophrénique positive et/ou négative, sans vraiment se
préoccuper de l’impact du produit sur la qualité de vie globale
des sujets traités. Actuellement, l’intérêt croissant de l’industrie pharmaceutique et des cliniciens concernant la tolérance
des antipsychotiques atypiques s’explique par le développement de nouveaux médicaments agissant selon des mécanismes
plus respectueux de la physiologie cérébrale (exit les
« bloqueurs globaux de dopamine » !), ainsi que par la
nécessité de poursuivre le traitement pendant de nombreuses
années. On parle aujourd’hui de monothérapie, de qualité de
vie, de gestion autonome de la médication, d’alliance
thérapeutique, de prévention de la rechute. . .
Les premières études contrôlées visant à évaluer la qualité
de l’observance médicamenteuse à l’origine des rechutes ont
commencé à apparaître au cours des années 1970 à 1980
[15,46]. Le développement de la désinstitutionalisation et
l’ouverture de centres de consultation psychiatrique au sein
même de la cité ont permis de mettre en exergue l’importance,
les causes et les conséquences de la non-observance
médicamenteuse dans le domaine de la prescription de
psychotropes [35]. L’arrivée des antipsychotiques atypiques
dans les années 1990 a accentué l’intérêt des cliniciens et de
l’industrie pharmaceutique vis-à-vis de l’adhésion aux soins des
sujets atteints de schizophrénie. On a alors assisté à une
prolifération de nouveaux concepts et de thématiques
nouvelles (sont apparus la réhabilitation psychosociale, les
thérapies psychoéducatives, le terme d’usager en psychiatrie. . .),
au développement de nouvelles méthodes de dispensation
médicamenteuse (libération prolongée sous forme de microsphères, comprimés orodispersibles. . .), à des innovations en
matière d’évaluation d’observance (piluliers compteurs d’unité,
dosages de métabolites. . .), à la validation de diverses échelles
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d’évaluation (Medication Adherence Rating Scale – MARS ;
Compliance Rating Scale – CRS ; Treatment Compliance
Interview – TCI. . .), à des mises en exergue de diverses causes
de non-adhésion aux soins et de rechutes, et à l’évaluation
d’interventions visant à améliorer l’observance médicamenteuse de patients souffrant de schizophrénie [67,68].
2. LA RECHUTE ET LE MODÈLE STRESSVULNÉRABILITÉ
Il nous semble important de rappeler quelques éléments
étiopathogéniques, et notamment le modèle stress-vulnérabilité qui peut nous aider à cerner la problématique de la rechute
dans le domaine de la schizophrénie. Ce modèle rassemble les
données élaborées par les sciences humaines, l’épidémiologie,
la biologie, la pharmacologie et la psychologie. Le terme
vulnérabilité – du latin vulnus, vulneris : blessure – désigne la
potentialité d’un individu à développer une maladie. Le vocable
n’est pas nouveau en psychiatrie, à l’inverse de son application à
la notion de schizophrénie.
Pour Ciompi [9], « l’hypothèse la plus plausible est celle d’un
processus tout à fait ouvert, chez des individus vulnérables,
influencés par un grand nombre de variables interagissant tant
sur le plan psychosocial que sur le plan biologique ».
L’hypothèse formulée est donc que des facteurs environnementaux doivent s’associer à un terrain de vulnérabilité pour
que puisse se développer une pathologie schizophrénique. La
rechute psychotique partage la même dynamique.
Cette hypothèse est à la base du modèle de vulnérabilité,
avec l’idée que le tableau spécifique est un processus évolutif.
Ciompi [9] distingue ainsi trois phases :
une phase prémorbide, durant laquelle se constitue une
personnalité vulnérable sous l’influence de facteurs génétiques, somatiques et psychosociaux ;
une phase aiguë, celle de la décompensation sous l’effet des
facteurs de stress ;
une phase chronique, celle de l’évolution à long terme sous
l’influence de facteurs non spécifiques, et des rechutes.
Selon Zubin et Spring [76], la vulnérabilité à la schizophrénie
se révèle par une capacité élevée à développer des épisodes
psychotiques en réaction à des événements, même mineurs,
venant perturber l’homéostasie de l’individu. Cette vulnérabilité constitutionnelle comporte des aspects génétiques et
sociobiologiques. Il s’agit donc d’une conception intégrative de
la schizophrénie, ce qui peut rendre compte de la variabilité de
la clinique et de la survenue des rechutes. Dans ce modèle
multifactoriel, l’apparition du trouble (voire sa réapparition)
dépend des éventuelles interactions entre divers éléments.
Cette vulnérabilité prédispose l’individu à développer un
premier épisode psychotique et est probablement aussi à la
base du processus déficitaire propre à la schizophrénie, ainsi
que des rechutes.
On peut distinguer :
les marqueurs de vulnérabilité (marqueurs de trait) identifiables
avant la survenue du premier épisode symptomatique ;
les marqueurs d’épisode (marqueurs d’état) présents lors de la
décompensation ;
et les marqueurs résiduels qui apparaissent lors de la
décompensation mais persistent ensuite, faisant en quelque
sorte le « lit » de la rechute.
La maladie s’exprime lorsque les facteurs de stress
environnementaux débordent les facultés d’adaptation ou les
facteurs de protection :
les facteurs de stress sont endogènes ou exogènes. Ici, les
événements de vie (deuil, séparation, changement de
situation professionnelle. . .) sont sources d’angoisse plus
importante que dans la population générale du fait des
capacités d’adaptation moindres ;
les facteurs de protection sont personnels ou liés à
l’environnement. Il s’agit par exemple du soutien social ou
familial, des traitements assurés par les équipes soignantes, de
l’accompagnement familial, des démarches de réhabilitation
psychosociale. . . Les thérapies comportementales et cognitives tentent, entre autres, d’améliorer les facultés d’adaptation (coping) dans le cadre de modules de réadaptation et
d’entraînement aux habiletés sociales [30].
Le contexte familial joue un rôle important, potentiellement
protecteur ou stresseur en fonction du niveau d’émotion
exprimé, du niveau d’hostilité, du degré de critique, du degré
d’intrusion ou de surimplication ; il peut donc optimiser la
stabilisation clinique, ou à l’inverse favoriser la rechute du sujet
[51].
L’avantage du modèle précité est de permettre une
approche thérapeutique multidimensionnelle, biopsychosociale.
Pour la majorité des auteurs, le modèle de vulnérabilité doit
être exposé au patient, c’est un point important de l’entretien.
Il peut être un support de la relation thérapeutique, peut aider
le sujet à comprendre l’utilité d’un traitement et son rôle
préventif vis-à-vis du risque d’éventuelles rechutes. Le but
d’une telle démarche est de majorer les capacités d’adaptation
du patient. Diverses recommandations peuvent par ailleurs
être données au sujet ou à ses proches afin de réduire
l’intensité des facteurs de stress éventuels.
L’American Psychiatric Association [2] préconise certaines
conduites à tenir vis-à-vis de la prise en charge de la
schizophrénie et dans cette optique les directives se basent
sur le modèle de vulnérabilité. Ainsi, une distinction est réalisée
entre traitement de la phase aiguë, traitement de la phase de
stabilisation et traitement de la phase stable :
en phase aiguë, l’accent est mis sur l’hospitalisation, la
pharmacothérapie, mais aussi sur l’information des proches.
Le recours au modèle de vulnérabilité est essentiel pour aider
à comprendre et admettre la maladie ;
la phase de stabilisation permet une plus grande implication
du patient, avec l’identification par celui-ci des facteurs de
risque et des signes précoces de rechute. Cela lui permet
d’anticiper une nouvelle décompensation éventuelle ;
en phase stable, le patient est incité à travailler sur les déficits
en lien avec sa vulnérabilité. Cette dynamique est un point
important dans la prévention des rechutes.
La littérature internationale s’accorde pour reconnaître
l’intérêt de prescrire une médication adaptée le plus vite
possible, dans un but évidemment curatif mais surtout
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préventif de rechutes et d’évolution déficitaire. En effet, les
données les plus récentes soulignent un risque accru
d’évolution déficitaire dans les deux premières années de la
maladie [75].
Dans cette optique, Crow [12] montre que le pronostic,
évalué par la précocité des réhospitalisations, est moins bon
chez les patients dont la persistance des troubles antérieurs à la
mise en place d’un traitement antipsychotique est supérieure à
un an.
Loebel et al. [33] suggèrent quant à eux que le traitement
antipsychotique modifie l’évolution de la pathologie : ainsi, un
délai supérieur à 52 semaines séparant l’installation des
premiers symptômes schizophréniques et l’instauration d’une
médication adaptée est clairement associé à une rémission plus
tardive et moins complète, et à un taux de rechutes majoré.
Un diagnostic et donc un traitement précoces de la
schizophrénie permettent de réduire ou de prévenir les
conséquences psychologiques et sociales néfastes bien souvent
à l’origine des rechutes, tels l’isolement, les comportements
déviants (conduites hétéroagressives ou suicidaires, abus de
substances. . .) [4,8].
Wyatt [73] avance même l’hypothèse de séquelles
biologiques délétères au niveau des tissus nerveux cérébraux
en l’absence de traitement psychotrope adapté. De nombreux
auteurs supposent d’ailleurs à ce titre qu’il est possible
d’endiguer le processus neurodégénératif au cours de la phase
aiguë par une pharmacothérapie antipsychotique précoce [55].
Ce processus pourrait expliquer pourquoi une pathologie
schizophrénique non traitée s’accompagne d’une certaine
résistance à la chimiothérapie et d’une évolution défavorable
rapide.
Par ailleurs, il est clair que la perturbation du développement
social, pendant l’adolescence et la postadolescence (rupture
avec le réseau communautaire, altération du cursus scolaire ou
du premier engagement professionnel. . .), ainsi que la
perturbation du développement individuel et relationnel
provoqueront une dégradation psychosociale et professionnelle importante. Plus longtemps cette perturbation persiste,
plus importantes en seront les conséquences et donc les
risques de rechutes [36].
311
en œuvre [45]. La présence d’une observance médicamenteuse défectueuse a des conséquences cliniques, personnelles, familiales, sociales et dans le domaine de la santé
publique ; de nombreux auteurs ont mis en exergue ces
conséquences délétères pouvant majorer une certaine
désocialisation chez des patients à l’insertion professionnelle
bien souvent fragile. Par ailleurs, le risque de développer une
résistance aux traitements ultérieurs est loin d’être négligeable, ce qui est susceptible d’assombrir l’évolution de la
maladie et son pronostic en augmentant le risque de rechutes
[10,28].
Les origines d’une mauvaise observance médicamenteuse à
l’origine de rechutes dans le domaine de la schizophrénie sont
diverses et complexes [29]. Parmi celles les plus classiquement
citées, on retrouve certains facteurs généraux (par exemple
les attributs sociodémographiques) qui sont communs à
d’autres pathologies chroniques telles que le diabète ou
l’hypertension, alors que d’autres (par exemple l’intensité des
symptômes psychotiques, les troubles cognitifs et le défaut
d’insight) sont plus spécifiques à la schizophrénie. Il est par
ailleurs important de distinguer les facteurs sur lesquels on
peut agir dans le cadre d’une prise en charge spécialisée (par
exemple la présence éventuelle d’effets secondaires ou d’un
manque d’information à propos du traitement prescrit) des
facteurs sur lesquels il est plus difficile d’avoir une incidence
(par exemple la présence d’une altération cognitive et/ou d’un
délire de thématique persécutive) afin d’améliorer la qualité de
l’observance et de diminuer le risque de rechute. Parmi les
facteurs les plus étudiés dans le domaine de l’adhésion au
traitement et de la prévention des rechutes, l’efficacité perçue
d’une médication lors de son instauration et le maintien de
cette efficacité sur le long cours apparaissent être des
éléments majeurs [49]. La plupart des travaux réalisés ces
50 dernières années ont mis en évidence que le fait d’améliorer
la tolérance d’un traitement antipsychotique optimisait
de manière significative la qualité de l’observance médicamenteuse et diminuait notablement la fréquence des rechutes
[48].
3. OBSERVANCE MÉDICAMENTEUSE ET
RECHUTE DANS LA SCHIZOPHRÉNIE
4. L’IMPACT DES ANTIPSYCHOTIQUES
ATYPIQUES SUR LA QUALITÉ DE
L’OBSERVANCE MÉDICAMENTEUSE ET SUR LA
FRÉQUENCE DES RECHUTES
Malgré les lacunes encore persistantes concernant la
connaissance exacte des causes et des mécanismes de
survenue de la symptomatologie schizophrénique, tous les
auteurs s’accordent pour dire que le maintien d’un traitement
antipsychotique au long cours est le plus sûr moyen d’éviter
les rechutes, de minimiser le risque de réhospitalisation et de
décompensation morbide [2,73]. Et pourtant, la présence
d’une observance médicamenteuse défectueuse reste un
problème significatif dans la prise en charge au long cours des
sujets atteints de schizophrénie. Les taux rapportés de nonadhésion aux soins oscillent entre 24 et 90 %, ces
pourcentages variant en fonction de la population étudiée,
du cadre thérapeutique et des techniques d’évaluation mises
Les neuroleptiques classiques, dits « de première
génération », présentent une efficacité importante sur
l’intensité de la symptomatologie schizophrénique positive
ainsi que sur l’agitation d’un patient en proie à un délire
manifeste ; ils ont permis de totalement modifier le pronostic à
court et à long terme d’une pathologie auparavant réputée
incurable. Cependant, leur action sur la symptomatologie
psychotique négative et sur l’intensité des troubles cognitifs
reste minimale, et leurs effets secondaires sont un frein à leur
prescription en première intention aujourd’hui [32]. L’importance des symptômes extrapyramidaux et l’impact dépressogène délétère sont des éléments suffisamment problématiques
pour constituer un obstacle à une observance de bonne qualité
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sur le long terme et ainsi favoriser l’apparition de rechutes
[25,59,70].
Les antipsychotiques atypiques, tels que l’amisulpride, la
rispéridone, l’olanzapine ou l’aripiprazole, ont été introduits
ultérieurement – constituant des molécules « de deuxième
génération » – avec la promesse d’une gamme plus large d’effets
psychotropes (cf. action dans le trouble bipolaire, voire certains
TOC ou autres dépressions résistantes), d’une plus faible
intensité d’effets collatéraux et d’un avantage incontesté pour
les usagers et les structures de soins (durée de séjour moindre)
[3,41]. Mais en définitive, tous ces avantages ont-ils eu un
impact notable sur la qualité de l’observance médicamenteuse
dans le cadre de la schizophrénie, et par là même sur la
fréquence des rechutes ?
5. OBSERVANCE MÉDICAMENTEUSE ET
RECHUTES DANS LE CADRE DE
L’UTILISATION DES ANTIPSYCHOTIQUES
ATYPIQUES
Dans cette revue de la littérature, nous avons souhaité faire
un point sur les études récemment publiées mettant en exergue
l’impact que la prescription d’un antipsychotique atypique peut
avoir sur l’observance médicamenteuse et la fréquence des
rechutes de patients souffrant de schizophrénie. Les travaux
retenus ont été publiés entre 2002 et 2008 et ont été
regroupés de la manière suivante :
les études qui ont considéré l’observance médicamenteuse
comme une variable déterminante et l’ont évaluée comme
telle face à la problématique de la rechute ;
les études qui ont évalué l’observance médicamenteuse et les
rechutes de manière indirecte, en s’intéressant par exemple
aux renouvellements d’ordonnance, aux remboursements
des prescriptions effectuées ou à la fréquence des
réhospitalisations ;
les études qui ont exploré la relation entre la tolérance
subjective des antipsychotiques, la qualité de l’observance
médicamenteuse et la fréquence des rechutes.
5.1. Les études qui ont considéré l’observance
médicamenteuse comme une variable
déterminante face à la problématique de la rechute
La plupart des travaux s’intéressant aux prescriptions
d’antipsychotiques considèrent l’amélioration qualitative de
l’observance médicamenteuse comme une variable non
négligeable à prendre en compte dans la dynamique de la
rechute, mais pas nécessairement comme un objectif majeur à
atteindre.
Dans cette optique, Perkins et al. [54] ont pris en compte
pendant deux années les taux de bonne observance dans un
essai en double insu comparant l’halopéridol à l’olanzapine
chez 254 patients présentant un premier épisode psychotique. Les patients ont été évalués de manière hebdomadaire
tout au long des six premières semaines, puis tous les 15 jours
les six semaines suivantes, puis de manière mensuelle le reste
des deux années. L’observance a été étudiée grâce à des
piluliers électroniques compteurs d’unités2, et tout nonrespect de la prescription supérieur à sept jours a été
considéré comme le marqueur d’une non-observance
médicamenteuse. La présence de deux épisodes de nonobservance entraînait une sortie d’étude. Les résultats ont
mis en évidence que les patients randomisés sous halopéridol
étaient 1,5 fois ( p = 0,045) plus à risque de non-observance
que les patients randomisés sous olanzapine. L’étude a mis en
exergue quatre variables dynamiques (compréhension de la
nécessité d’un traitement, prise en compte des avantages de
l’antipsychotique, perception d’éventuels aspects négatifs liés
au traitement et présence d’un soutien extérieur). Ces quatre
éléments semblent liés de manière intense à la conviction du
patient et à ses croyances en matière de santé, ainsi qu’à la
qualité de l’observance médicamenteuse et à la fréquence des
rechutes.
Nakonezny et Byerly [43] ont étudié l’observance chez
61 sujets grâce à l’utilisation de piluliers électroniques
compteurs d’unités en ambulatoire. Ces sujets étaient atteints
de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif depuis plus de six
mois. Les auteurs n’ont mis en évidence aucune différence
entre l’observance vis-à-vis des neuroleptiques classiques et
celle des antipsychotiques atypiques.
Lieberman et al. [31], dans une étude prospective contrôlée
de 18 mois, multicentrique, en double insu (étude Clinical
Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness – CATIE), ont
randomisé 1493 sujets à qui ils ont prescrit de la perphénazine
ou un antipsychotique atypique. Les participants ont par ailleurs
bénéficié d’un soutien psychosocial comportant une thérapie
axée sur le maintien d’une bonne observance médicamenteuse.
L’observance a été évaluée grâce au comptage des comprimés
et à un entretien spécifique réalisé lors des visites mensuelles
[60]. Soixante-quatorze pour cent des sujets ont interrompu
leur traitement avant 18 mois, quel que soit le groupe
considéré.
Dans une étude multicentrique prospective, contrôlée, en
double insu, Silva de Lima et al. [58] ont randomisé
197 patients atteints de schizophrénie à qui ils ont prescrit
de l’olanzapine ou un neuroleptique classique. L’observance
médicamenteuse a été évaluée par un comptage d’unités
pendant neuf mois. Les taux de bonne observance obtenus
n’ont pas mis en évidence de différence significative entre les
deux groupes (olanzapine : 92,1 % et neuroleptique classique :
90,7 %).
Haro et al. [24] ont publié l’étude European Schizophrenia
Outpatient Health Outcomes (SOHO), étude multicentrique
(dix centres regroupant 1096 investigateurs), prospective
(trois ans), évaluant 10 204 patients traités par divers
antipsychotiques. L’observance n’était pas une variable spécifiquement évaluée dans ce travail, mais le moment de l’arrêt
éventuel de la médication a été renseigné dans les différents
groupes de sujets. Les résultats de l’étude ont mis en évidence
2
Une puce électronique est alors placée dans le bouchon du pilulier Medication Event Monitoring System (MEMS), et cette puce enregistre la fréquence et les
heures d’ouverture du flacon.
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d’importants taux de mauvaise observance à six mois, quelle
que soit la molécule considérée.
Diaz et al. [14] ont conduit pendant trois mois une étude
randomisée, prospective, au cours de laquelle ils se sont
intéressés à 50 patients traités (randomisation) avec des
antipsychotiques atypiques ou des neuroleptiques classiques.
L’observance médicamenteuse a été évaluée par le biais de
piluliers compteurs d’unités. Là encore, aucune différence n’a
été mise en évidence concernant l’observance des deux
groupes de sujets, que ceux-ci soient sous neuroleptiques
classiques ou sous antipsychotiques atypiques.
Csernansky et al. [13] ont mené pendant un an un essai en
double insu, multicentrique, prospectif, chez 397 patients
schizophrènes ou schizoaffectifs randomisés sous rispéridone
ou halopéridol. Les résultats de cette étude n’ont mis en
évidence aucune différence significative entre les deux groupes
concernant les taux de bonne observance, bien que le nombre
d’interruptions prématurées du traitement et que le taux de
rechutes aient été significativement plus élevés dans le groupe
sous halopéridol.
5.2. Les études qui ont évalué l’observance
médicamenteuse de manière indirecte
Dans ces travaux, la qualité de l’observance médicamenteuse a été évaluée grâce à l’étude des bases de données des
pharmacies hospitalières. Ainsi, les auteurs se sont intéressés
aux renouvellements d’ordonnances, à l’arrêt de la médication,
aux modifications de prescriptions, à la fréquence d’utilisation
de correcteurs et aux observations présentes dans les dossiers
médicaux (pour ce qui concerne la fréquence des rechutes).
Les études des bases de données des pharmacies
hospitalières sont intéressantes car elles fournissent des
informations sur d’importantes populations hétérogènes et
non sélectionnées de patients. Malheureusement, les bases de
données étudiées ne sont pas toujours complètes et certaines
données restent absentes, ce qui explique que ces travaux font
parfois l’objet de controverses. Il est par ailleurs évident que la
prescription d’un antipsychotique à un patient ne signifie pas
nécessairement que la molécule en question finira dans
l’estomac du sujet. . .
Douze études s’intéressant à l’observance médicamenteuse
vis-à-vis des antipsychotiques ont été retenues ; sept soulignent
la présence d’une observance optimisée et d’une diminution de
la fréquence des rechutes grâce à l’instauration d’un antipsychotique atypique, alors que les autres mettent en évidence
des résultats équivoques.
5.2.1. Les études mettant en évidence une
observance optimisée et une diminution de la
fréquence des rechutes grâce à la prescription d’un
antipsychotique atypique
Dolder et al. [16] se sont intéressés à l’observance
médicamenteuse en prenant en compte pendant 12 mois les
prescriptions de 288 patients atteints de schizophrénie, ainsi
que les éventuelles modifications lors des renouvellements
d’ordonnances pendant cette période. Ces auteurs ont noté
313
que les taux de bonne observance étaient meilleurs lorsqu’un
antipsychotique atypique était prescrit (64,1 % versus 53,2 %
avec un neuroleptique conventionnel), et que le renouvellement de la prescription en l’état était plus important
qu’avec les neuroleptiques conventionnels (54,9 % versus
40,1 %).
Al-Zakwani et al. [1] se sont quant à eux intéressés à
l’observance et au recours aux soins psychiatriques de
469 patients schizophrènes pendant une période de 15 mois.
Leur étude a mis en évidence le fait que la prescription d’un
antipsychotique atypique était associée à une prise du
traitement pendant une durée plus importante, à une meilleure
observance (évaluée grâce au nombre de comprimés délivrés
chaque mois), à un nombre plus restreint de demande de
consultations en urgence et d’admissions en service hospitalier
psychiatrique.
Gibson et al. [21] ont pour leur part pris en compte les
informations fournies par l’assurance maladie du Michigan
concernant l’ensemble des patients schizophrènes traités par
olanzapine, rispéridone ou halopéridol entre janvier 1995 et
septembre 1998. Leurs résultats mettent en évidence que les
taux de renouvellements d’ordonnances les plus élevés
concernaient l’olanzapine, suivie par la rispéridone et l’halopéridol. La fréquence des rechutes évolue alors dans le même
sens.
Eaddy et al. [17] ont étudié pendant un an l’observance
médicamenteuse de 7864 patients souffrant de schizophrénie,
et ont pour cela pris en compte le nombre de comprimés
ingérés par les sujets hors de l’hôpital. Là encore, l’observance
et la stabilisation clinique apparaissent meilleures dans le
groupe sous antipsychotiques atypiques versus le groupe sous
neuroleptiques classiques.
Dans la même optique, Ren et al. [56] ont évalué le maintien
de l’adhésion à la médication chez des patients traités par
antipsychotique atypique (n = 3570) et neuroleptique classique
(n = 3574), en se basant sur la fréquence de changement de
molécule au cours des deux premiers mois de traitement. Les
résultats ont indiqué que l’usage d’un antipsychotique atypique
était associé de manière significative à une meilleure
observance médicamenteuse.
Gianfrancesco et al. [20] ont pris en compte les dossiers
de 5683 patients souffrant de schizophrénie traités pour
7017 épisodes de décompensation. L’observance a été évaluée
en se basant sur le nombre de comprimés absorbés et la durée
respective de prise de chaque traitement. Les résultats obtenus
ont mis en évidence le fait que le nombre de comprimés ingérés
était d’autant plus important qu’il s’agissait d’un antipsychotique
atypique, mais aucune différence concernant la durée de prise
n’a été mise en évidence entre les antipsychotiques atypiques et
les neuroleptiques classiques. Les rechutes étaient quant à elles
moins fréquentes dans le groupe sous antipsychotiques
atypiques.
Cooper et al. [11] ont pour leur part publié une étude qui
s’est intéressée pendant 31 mois aux renouvellements
d’ordonnances de 6662 malades souffrant d’un premier épisode
psychotique traité par clozapine, olanzapine, quétiapine ou
rispéridone. Les résultats ont souligné que les patients traités
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314
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par rispéridone ont été plus observants et moins sujets aux
rechutes que ceux traités avec les autres molécules. Et, fait
marquant, ce sont ceux qui ont reçu les plus fortes doses qui
ont le mieux adhéré à leur médication.
5.3. Les études qui ont exploré la relation entre la
tolérance subjective des antipsychotiques, la qualité
de l’observance médicamenteuse et la fréquence
des rechutes
5.2.2. Les études aux résultats équivoques
Dans le cadre des travaux qui n’ont pu mettre en évidence
une amélioration notable de l’observance et de la fréquence des
rechutes par l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, Vanelli
et al. [66] ont été parmi les premiers à examiner la
problématique systématiquement. Ils ont étudié l’observance
de patients psychotiques en se basant sur le renouvellement
des ordonnances et le maintien d’un même traitement sur une
période de huit mois. L’observance enregistrée était significativement plus élevée chez les sujets sous clozapine, mais aucune
différence n’a été mise en évidence entre les patients sous
neuroleptiques classiques et ceux sous antipsychotiques
atypiques.
Menzin et al. [37] ont quant à eux repris les données
inhérentes à la délivrance des antipsychotiques sur une période
de deux ans ; leur intérêt s’est porté sur l’interruption des
traitements, les changements de molécules éventuels et la
coprescription de médications psychotropes. Aucune différence significative concernant les taux d’observance et la
fréquence des rechutes n’a été retrouvée entre les divers
groupes de traitement, mais les auteurs ont mis en exergue le
fait que les patients sous antipsychotiques atypiques bénéficiaient moins fréquemment d’un changement de molécule, et se
voyaient moins souvent prescrire un traitement anxiolytique
ou anticholinergique concomitant.
Rijcken et al. [57] ont pour leur part étudié les
renouvellements d’ordonnance de 539 patients souffrant de
schizophrénie sur une période de 12 mois au sein de
30 officines hollandaises. Là encore, aucune différence entre
les divers groupes de traitement (antipsychotiques atypiques
ou neuroleptiques classiques) n’a été mise en évidence pour ce
qui concerne l’observance et la fréquence des rechutes.
Pour Valenstein et al. [64], qui se sont intéressés pendant un
an aux renouvellements d’ordonnance de 63 214 malades
traités par antipsychotique atypique ou neuroleptique classique, ce sont les patients bénéficiant de clozapine qui se sont
montrés les plus observants. Aucune différence entre antipsychotique atypique et neuroleptique classique n’a été mise en
évidence pour ce qui concerne le respect de la prescription et la
fréquence des rechutes.
Gilmer et al. [22], dans une étude prenant en compte
diverses bases de données, ont estimé l’observance de
2801 patients souffrant de schizophrénie. L’estimation a été
réalisée en prenant en compte les renouvellements d’ordonnance ainsi que les taux de réhospitalisation. Là encore, à
l’exception des patients sous clozapine, aucune différence n’a
été mise en évidence pour ce qui concerne le groupe des
sujets sous antipsychotiques atypiques et le groupe de sujets
sous neuroleptiques classiques. Les résultats ont par ailleurs
permis de souligner que les taux de bonne observance les plus
élevés étaient corrélés aux taux de réhospitalisation les plus
faibles.
La plupart des études concernant les antipsychotiques
s’attachent à estimer l’efficacité des molécules, à proposer des
schémas thérapeutiques visant à minorer l’apparition éventuelle d’effets secondaires et/ou à mettre en exergue des
données pharmacoéconomiques dans le but d’optimiser les
modalités de prescription. Depuis quelques années, de
nouveaux protocoles ont vu le jour, ces protocoles visant à
évaluer la tolérance subjective des produits, à mesurer les
modifications apportées par ceux-ci dans le fonctionnement
propre des sujets et dans leur qualité de vie [50,52]. La qualité
de la relation médecin–malade est une donnée fondamentale
dans ce contexte.
Ainsi, a pu être mis en évidence l’impact parfois délétère des
neuroleptiques classiques sur la qualité de vie des sujets, ainsi
que leur mauvaise tolérance subjective. Une telle dynamique
est à l’origine d’une observance qui dans bien des cas apparaît
être de mauvaise qualité, ce qui conduit généralement à une
rechute [65]. De nombreux travaux ont confirmé ce point, en
étudiant simultanément l’intensité des effets secondaires
subjectifs ressentis, la qualité de l’observance médicamenteuse
et la fréquence des rechutes [27,34,42]. De plus en plus, les
témoignages de patients viennent illustrer les données
pharmacologiques [47–49].
Voruganti et al. [71] ont comparé les antipsychotiques
atypiques et les neuroleptiques classiques en prenant en
compte le point de vue subjectif des patients, le taux de bonne
observance, la qualité de vie et le nombre de réhospitalisations
(rechutes) des sujets interrogés pendant deux ans. Les résultats
ont indiqué que les antipsychotiques atypiques apparaissent
être les mieux tolérés, corrélés aux meilleurs taux de bonne
observance, à l’origine de la meilleure qualité de vie et aux taux
de réhospitalisation les plus faibles (principalement lorsqu’un
neuroleptique classique est remplacé par un antipsychotique
atypique).
Cabeza et al. [6] ont conduit une étude prospective pendant
six mois et ont inclus 2128 malades qui ont bénéficié d’un
traitement par olanzapine, rispéridone ou halopéridol. Le point
de vue subjectif des sujets a été pris en compte, le nombre de
rechutes et l’observance médicamenteuse évalués tout au long
de cette période. Là encore, ce sont les antipsychotiques
atypiques qui sont à l’origine de l’observance la plus importante,
des taux de rechute les plus faibles et de la tolérance la plus
élevée.
Swanson et al. [61] se sont pour leur part intéressés à la
qualité de l’observance médicamenteuse, aux troubles du
comportement éventuels et l’abus de substances d’une
population de 229 patients souffrant de schizophrénie et
traités par antipsychotiques pendant une période de deux ans.
Ce sont les antipsychotiques atypiques qui sont à l’origine de la
meilleure observance médicamenteuse, de la plus basse
consommation de toxiques, du nombre de réhospitalisations
le plus faible et du comportement le plus adapté.
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Cette revue de la littérature concernant l’impact de la
prescription des antipsychotiques atypiques sur l’observance
médicamenteuse et le taux de rechutes permet de mettre en
exergue plusieurs points :
il existe un certain manque de données spécifiques
concernant l’optimisation de l’observance médicamenteuse
et la diminution du nombre de rechutes par les antipsychotiques atypiques, au vu du nombre élevé de résultats
portant sur l’efficacité de ces molécules sur la symptomatologie psychotique positive et négative ;
les difficultés de mise en œuvre de telles études, telles que le
fait d’identifier l’optimisation de l’observance médicamenteuse
comme une variable clé dans la prise en charge des patients et la
diminution du nombre de rechutes, la problématique
inhérente au fait de définir une stratégie commune permettant
d’évaluer la qualité de l’observance et la durée relativement
courte des travaux réalisés limitent de manière significative la
validité et la généralisation des résultats observés ;
même dans les études les mieux conçues et les mieux
réalisées, les taux de bonne observance sur le long cours
apparaissent faibles, quelle que soit la molécule prescrite. Les
travaux prenant en compte la trajectoire des sujets
schizophrènes confirment qu’une mauvaise observance et
que l’abus de substances associé sont des éléments
fréquemment retrouvés et corrélés à des taux de rechute
importants, quels que soient l’origine sociale et l’environnement des patients [7] ;
les études qui ont comparé les antipsychotiques atypiques et
les neuroleptiques classiques ont mis en évidence des
résultats équivoques, avec dans bon nombre de cas une
absence de supériorité de l’un des deux groupes sur l’autre
pour ce qui concerne la qualité de l’observance associée et la
fréquence des rechutes ;
enfin, il apparaît que la problématique de l’observance
médicamenteuse dans la schizophrénie n’en est encore qu’à
ses balbutiements. La schizophrénie est une pathologie
biopsychosociale complexe, multifactorielle et le comportement d’adhésion d’un sujet atteint de cette maladie dépend
de nombreuses variables (dont certaines sont purement
subjectives). S’il est évident que la qualité de vie des patients
est améliorée par l’arrivée sur le marché de molécules de
mieux en mieux tolérées et de plus en plus efficaces, il n’en
est pas de même pour la qualité de l’observance médicamenteuse et la fréquence des rechutes. . .
jusqu’ici pas modifié de manière radicale l’importance de
l’adhésion des patients à leur médication, ni même la fréquence
des rechutes sur le moyen et le long terme [38,74]. Pour bon
nombre d’auteurs, l’arrivée récente des APAP peut représenter une alternative efficace à une médication per os peu suivie
[39,63].
Plusieurs travaux ont pu mettre en évidence que l’utilisation
des APAP permettait d’optimiser l’observance médicamenteuse des patients, mais également de diminuer dans de
nombreux cas la fréquence d’apparition de certains effets
secondaires, ces bénéfices concourant à l’obtention d’une
meilleure efficacité thérapeutique sur le long terme et à une
diminution de la fréquence des rechutes. Néanmoins, cette
forme galénique reste encore peu utilisée et dans cette optique,
Heres et al. [26] soulignent la présence d’un certain désintérêt
de l’industrie pharmaceutique concernant le développement de
molécules à libération prolongée, cette constatation ayant
toutefois tendance à s’étioler actuellement (diverses formes
d’antipsychotiques à libération prolongée doivent être mises
sur le marché très prochainement en France). Les APAP
restent à ce jour un très bon moyen d’optimiser la qualité de
l’alliance thérapeutique et de diminuer la fréquence des
rechutes, tout arrêt intempestif du traitement étant immédiatement connu du médecin.
Mais il est important de garder à l’esprit que la seule
utilisation d’un APAP n’est pas suffisante pour maintenir une
observance médicamenteuse de qualité au long cours ;
l’obtention d’une bonne relation thérapeutique associée à
des évaluations cliniques régulières sont des éléments à
privilégier dans le but de réduire le risque de survenue d’une
éventuelle nouvelle décompensation psychotique [23,69].
La quasi-totalité des travaux s’intéressant à la perception des
patients psychotiques pour ce qui concerne leur maladie et les
APAP indiquent que la conviction propre du médecin influence
de manière non négligeable la qualité de l’observance
médicamenteuse et de l’alliance thérapeutique, ce qui permet
de diminuer de manière conséquente la fréquence des rechutes
[19]. Plus particulièrement, il semble que le fait de s’assurer que
le malade ait bien compris les bénéfices de la prescription
représente un élément essentiel de la consultation [53]. Dans le
même ordre d’idée, un clinicien qui porte une attention
particulière à la façon dont le patient fait faire ses injections
favorise l’obtention et le respect d’une bonne observance et
diminue le nombre des rechutes [18]. Blaska [5] souligne la
nécessité de respecter ces quelques principes, en insistant sur la
prise en compte des dires du malade ; pour cet auteur, les
psychiatres oublient parfois l’intérêt qu’il y a à ne prescrire
qu’un ou deux médicaments pour une pathologie donnée :
« Plus l’ordonnance est épurée et plus simple elle sera à
respecter. » Les APAP peuvent également présenter un intérêt
chez certains sujets dont les troubles cognitifs rendent difficile
la gestion d’un traitement antipsychotique au quotidien [62].
6. L’INTÉRÊT DES APAP DANS CE CONTEXTE
7. CONCLUSION
Comme on peut le voir, il semble que les progrès réalisés ces
dernières années dans le traitement de la schizophrénie n’aient
La revue de la littérature réalisée ici met en exergue le fait
que la prescription d’un antipsychotique atypique n’est pas
Ces études, qui peuvent être parfois critiquables sur le plan
de leur méthodologie (biais de recrutement, travaux rétrospectifs et/ou se basant sur des données subjectives. . .), ont
l’intérêt de prendre en compte des critères originaux très utiles
en pratique clinique.
5.4. Discussion
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nécessairement synonyme d’observance médicamenteuse
optimisée, ni même d’une diminution de fréquence des
rechutes. L’adhésion du patient au traitement qui lui est
prescrit n’est pas une problématique nouvelle. Elle a été
maintes fois évoquée à propos des maladies chroniques ou des
essais thérapeutiques. Mais elle semble avoir gagné en actualité
et en urgence dans le cadre de la prise en charge des sujets
atteints de schizophrénie. L’importance qui lui est donnée dans
ce contexte est d’autant plus justifiée qu’elle met en jeu le
pronostic clinique, socioprofessionnel et vital de l’individu. La
rechute n’est pas rare, et sa fréquence et sa rapidité de
survenue trouvent bien souvent leur origine dans une
observance médicamenteuse défectueuse. Le degré de
difficulté d’obtention d’une bonne observance dépend largement de l’acceptation par le patient de sa maladie et de la
capacité à définir une organisation spécifique des soins [40]. Le
corps médical est dans l’ensemble bien conscient que le fait de
suivre à la lettre une prescription peut être astreignant. Mais
l’ordonnance est d’autant plus aisée à respecter que sa
nécessité est bien comprise et intégrée, dans le cadre d’une
faisabilité adaptée dans le quotidien.
Les APAP, qui représentent aujourd’hui une nouvelle option
thérapeutique se voulant distincte d’une quelconque contrainte
médicamenteuse, offrent plusieurs avantages, dont la distinction possible entre manque d’efficacité et mauvaise observance,
et une moindre fluctuation des concentrations plasmatiques (y
compris en cas d’arrêt brutal du traitement).
Si les neuroleptiques classiques sont critiqués pour leur
tolérance problématique influant négativement sur l’adhésion
et donc sur le risque de rechute, si les antipsychotiques
atypiques per os n’améliorent pas de manière significative la
qualité de l’observance médicamenteuse, il semble qu’il faille
peut-être chercher l’origine de cette mauvaise observance
ailleurs, au sein même de la trajectoire biopsychosociale des
patients atteints de schizophrénie. Cette problématique
multifactorielle pourrait être influencée par le mode de
prescription, et dans ce contexte les APAP peuvent représenter une alternative thérapeutique intéressante. Quoi qu’il en
soit, une telle vision n’exclut pas – bien au contraire – la
poursuite de travaux cliniques visant à développer des
molécules de mieux en mieux tolérées, de plus en plus
efficaces, et des stratégies thérapeutiques de plus en plus
fiables.
CONFLITS D’INTÉRÊTS
Aucun.
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