utilisation des gonadotrophines hors fiv et iiu

UTILISATION DES
GONADOTROPHINES HORS
FIV ET IIU
S. NAJAS
15e salon de Gynécologie Obstétrique Pratique
Paris 10/03/2005
INTRODUCTION
• Faut-il stimuler l’ovulation hors IIU et FIV ?
• Recommandations de l’AFSSAPS sur le maniement des
gonadotrophines (niveau de preuve scientifique)
• Choix de la gonadotrophine et du protocole thérapeutique en
fonction :
– de son AMM
– du profil hormonal de la patiente
– du but recherché : stimulation mono ou paucifolliculaire
– des impératifs de confort et de sécurité de la patiente
(limiter les effets indésirables et l’inconfort à l’emploi)
(rapport bénéfices attendus / risques induits)
– des impératifs économiques légitimes en terme de
politique de santé publique
INTERET DE LA
STIMULATION OVARIENNE
• Littérature biaisée, aux conclusions contradictoires
• Méta-analyse réalisée par Hughes (Hum Reprod, 1997) :
– 22 études prospectives randomisées publiées entre
1966 et 1997
– comparaison de taux de grossesse en IIU avec et
sans stimulation ovarienne, quelle que soit l’étiologie
d’infertilité
– conclusion (sous réserve de biais méthodologiques) :
intérêt d’une stimulation ovarienne par
gonadotrophines quelle que soit l’étiologie de
l’infertilité
Méta-analyse de Hughes
pas de
citrate de
traitement clomifène
FSH
total
nombre de
cycles
1 354
644
1 156
3106
taux de
grossesse par
cycle
6%
7%
15%
9,8%
INTERET DE LA
STIMULATION OVARIENNE
Méta-analyse de Colhen (1998) :
– 18 études prospectives randomisées
– infertilités idiopathiques
– conclusion :
l’impact seul de la stimulation ovarienne semble
plus flagrant que celui de l’insémination intrautérine seule
Méta-analyse de Colhen (1998) concernant
les infertilités idiopathiques
Odd
Ratio
95% CI
Cycle spontané, IIU contre RS
1,3
(0,37-4,6)
Cycle stimulé, IIU contre RS
1,9
(1,4-2,6)
1,9
(1,1-3,1)
4,4
(1,9-10)
2,9
(1,2-6,7)
Comparaison
RS en cycle stimulé contre cycle
spontané
IIU en cycle stimulé contre cycle
spontané
IIU en cycle stimulé contre RS en cycle
spontané
STIMULATION MONO OU
PAUCIFOLLICULAIRE ?
• Aucune étude actuelle n’a démontré que la présence de plus de 2 follicules
préovulatoires est un facteur de succès des stimulations ovariennes avec
majoration des taux de grossesses
→ mais, tenir compte du terrain du couple
• Stratégie concernant le nombre idéal de follicules préovulatoires à obtenir :
– stimulation monofolliculaire si femme jeune, infertilité secondaire de couple,
dystrophie ovarienne
– stimulation paucifolliculaire si femme de plus de 38 ans, infertilité primaire de
couple inexpliquée de plus de 2 ans , échecs répétés de stimulations
monofolliculaires
… d’où les pré-requis au maniement
des inducteurs de l’ovulation
• Prescription réservée aux spécialistes en
gynécologie, et/ou gynécologie-obstétrique, et/ou
endocrinologie et métabolisme dont les compétences
émanent d’une formation médicale adéquate
(accord professionnel)
• Bilan étiologique de la stérilité : contrôle de la
perméabilité tubaire, dosages hormonaux de base et
spermogramme (accord professionnel)
Recommandations de l’AFSSAPS
(avril 2004)
L’utilisation des gonadotrophines est recommandée
dans l’induction de l’ovulation hors AMP :
– en première intention, en cas d’aménorrhée avec
un test aux progestatifs négatif (preuve scientifique
établie)
– en seconde intention, en cas d’échec ou
d’intolérance au citrate de clomifène (preuve
scientifique établie)
Les gonadotrophines
disponibles et libellé de leur
AMM
Les FSH et hMG et leur AMM
Spécialités pharmaceutiques Indications retenues par l’AMM dans les
stimulations ovariennes paucifolliculaires
Follitropine alfa
Gonal f*
Follitropine bêta
Puregon*
Métropine
Ménopur*
Urofollitropine
Fostimon*
Anovulation (y compris SOPK), chez les
femmes n’ayant pas répondu au traitement
par citrate de clomifène
Anovulation (y compris SOPK), chez les
femmes n’ayant pas répondu au traitement
par citrate de clomifène
Traitement de la stérilité, le plus souvent en
association avec les HCG, dans les cas où
l’anovulation est la seule cause de
stérilité :anovulation d’origine
hypothalamohypophysaire, dysovulation
Stérilité par insuffisance de production de
glaire
Anovulation (y compris SOPK), chez les
femmes n’ayant pas répondu au traitement
par citrate de clomifène
La LH
Spécialité pharmaceutique
Indications retenues par
l’AMM
Lutropine alfa
En association à la FSH
Patientes présentant un déficit
sévère en LH et en FSH (taux
plasmatique de LH endogène
< 1,2UI/l)
Luveris*
LES GONADOTROPHINES
CHORIONIQUES
Spécialités pharmaceutiques Indications retenues par l’AMM
HCG 1500
HCG 5000
Ovitrelle* 250
En association avec les FSH ou hMG
Traitement de la stérilité par anovulation ou
dysovulation
Traitement des femmes entreprenant une
superovulation en vue d’une AMP
Traitement des femmes anovulatoires ou
oligo-ovulatoires
Déclenchement de l’ovulation et
lutéinisation chez les patientes
anovulatoires ou oligo-ovulatoires après
stimulation de la croissance folliculaire
Schémas thérapeutiques en
fonction de la pathologie ovulatoire
diagnostiquée
Classification de l’OMS des
pathologies ovulatoires
• Type I : association d’une hypo-oestrogénie et de taux d’hormones
gonadotropes normaux ou bas ( E2 bas + FSH et LH bas ou normaux)
– aménorrhée hypothalamique
– pas d’hémorragie de privation spontanée ou induite
• Type II : persistance d’une sécrétion oestrogénique (test au progestatif +)
– IIa : FSH > LH à J3
• à test au CC négatif : absence de sécrétion endogène de GnRH malgré
la levée de la freination oestrogénique
• à test au CC positif
– IIb : LH > FSH à J3 et androgènes élevés + échographie caractéristique =
Syndrome des OPK
• Type III : insuffisance ovarienne avec élévation inhabituelle de l’oestradiol et
de FSH plasmatiques à J3
Patientes avec cycles
anovulatoires du groupe IIb de
l’OMS
Anovulation avec dysfonctionnement
hypothalamo-hypophysaire
sécrétions de LH et d’œstradiol conservées voire
élevées en cas de SOPK
Patientes avec cycles
anovulatoires du groupe IIb de
l’OMS
Le traitement par FSH est indiqué :
– en cas d’échec de stimulation par citrate de clomifène
– en cas de résistance :
• FCS à répétition
• absence de conception malgré des cycles
ovulatoires
• absence d’ovulation malgré des posologies
correctes
Protocole step-up conventionnel
fol ≥ 10 mm
5-7 j
5-7 j
hCG
3 amp/j
2 amp/j
1 amp/j
J3
J10
J17
J24
1 ampoule = 75 UI de FSH
fol ≥ 10 mm
7j
14 j
2 amp/j
1,5 amp/j
1 amp/j
J3
J17
J24
Protocole step-up chronic low-dose
hCG
Protocole step-down
5j
fol ≥
10mm
5j
5j
fol ≥
10mm
5j
3 amp/j
3 j hCG
2.5 amp/j
2 amp/j
1.5 amp/j
J3
J8
3 j hCG
1 amp/j
J13
J18
1 ampoule = 75 UI de FSH
J23
Avantage au protocole Step down
mais ...
• Van Stantbrink (J.Clin.Endocrinol.metab 1997; 82 : 3597-602)
– protocole Step down proche de la physiologie
– Etude prospective chez 37 patientes anovulatoire avec résistance
au CC sous FSH urinaire
• durée de stimulation plus courte (9 jours versus 18 jours :
significatif)
• quantité d’ampoules de gonadotrophines réduite
• croissance monofolliculaire dans 88% des cycles (versus 56%)
• Mais :
– nécessité et difficulté dans le choix de la dose de charge initiale
avec risque de stimulation multifolliculaire
– si réduction trop rapide des doses, risque d’atrésie du follicule
sélectionné par soutien insuffisant en gonadotrophines
D’où le protocole séquentiel
fol ≥ 10 mm
5-7 j
7j
2 amp/j
≥ 12-14 mm
-50 %
1.5 amp/j
1 amp/j
J3
J10
J17
1 ampoule = 75 UI de FSH
J24
hCG
Patientes avec cycles dysovulatoires et
folliculogenèse inadéquate du groupe
IIa de l’OMS à test au CC +
Dysovulation avec décalage simple de la croissance
folliculaire mais début de croissance folliculaire et
sélection spontanée du follicule dominant
Patientes avec cycles dysovulatoires et
folliculogenèse inadéquate du groupe
IIa de l’OMS à test au CC +
• Principe du traitement :
– échographie préalable en cycle spontané pour
déterminer le moment du ralentissement de la
folliculogenèse et la soutenir par la FSH exogène
– FSH débutée entre J6 et J8 en moyenne
– 75 UI/j
– soutien de la phase folliculaire tardive
• Minimise le risque de grossesses multiples et d’HSO
Patientes avec cycles anovulatoires
du groupe I de l’OMS
Insuffisance hypothalamo-hypophysaire
hypogonadisme hypogonadotrope
Patientes avec cycles anovulatoires du
groupe I de l’OMS
Patientes à déficience hypothalamo-hypophysaire :
– fonction hypophysaire préservée
– induction de l’ovulation par administration
pulsatile de LH-RH à la pompe par voie SC ou IV
– d’où correction physiologique du déficit
– peu de risque d’HSO ou de grossesses multiples
– si la pompe n’est pas utilisable, recours aux
gonadotrophines avec combiné FSH et LH
Patientes avec cycles anovulatoires du
groupe I de l’OMS
Cas rares d’hypogonadisme hypogonadotrope :
– rapport FSH/LH élevé > 1,5
– supplémentation combinée en FSH et LH nécessaire
– si FSH seule, maturation finale folliculaire et
endométriale inadéquate et ovulation inconstante
– la LH stimule la production d’androgènes,
précurseurs des œstrogènes, et doit être administrée
dès le début de la stimulation à la dose de 75 UI/j et
s’assurer d’un taux de LH > 1,2 UI/l
Patientes présentant une insuffisance
ovarienne, appartenant au groupe III
de l’OMS
Cas des patientes de plus de 38 ans
Patientes appartenant au groupe III
de l’OMS
• dysovulation avec cycles courts de moins de 26 jours par
insuffisance ovarienne relative
• protocole de stimulation :
– désensibilisation par de faibles doses d’agonistes de la GnRH
démarrée à J20
– puis association à 100 à 112,5 UI de FSH-LH par jour après la
survenue des règles
• y associer préférentiellement une IIU (qualité médiocre de la
glaire) et un soutien de la phase lutéale
• cf Cedrin-Durnerin (Reprod Biomed Online, 2003)
LIMITER LES EFFETS
INDESIRABLES
•
•
•
Grossesses multiples
Hyperstimulation ovarienne
Inconfort (multidose, Pen, pré-remplie)
Conclusion
• L’obtention d’une croissance mono voire paucifolliculaire doit
rester la règle lorsque les gonadotrophines sont utilisées en
induction de l’ovulation en dehors de la FIV
• Le confort des patientes est respecté et les risques d’HSO et de
grossesses multiples sont minimisés
• Une bonne connaissance de la physiologie permet de manipuler
les différents protocoles:
– légitimité du protocole Step up chronic low dose en première
intention
– maniabilité des FSH et LH recombinantes
→ efficacité et sécurité des thérapeutiques bien conduites
• Tenir compte des enjeux économiques des thérapeutiques