cas cliniques cas cliniques

CAS CLINIQUES
Ahmed
Ah
d BEZZA
Service de Rhumatologie
Hôpital Militaire Mohammed V,
V Rabat
Cas clinique
q
•
Femme de 36 ans, infirmière en pneumophtysiologie
•
Polyarthralgies inflammatoires : mains, pieds, chevilles et genoux
d
depuis
i 12 semaines
i
•
Fatigue
g +++
•
NAD : 16, NAG : 12
•
VS : 68 mm ; CRP : 45 mg/l, Hb : 11g/dl
•
FR négatifs ; ACPA positifs à 18 (normale < 10)
•
Rx. des mains et pieds normales.
•
Échographie : polysynovite avec Doppler ++, érosion = 0
Nouveaux critères ACR/EULAR
Atteinte articulaire (0-5)
1 grosse articulation
2-10
2
10 grosses articulations
1-3 petites articulations (grosses articulations non comptées)
4-10 petites articulations (grosses articulations non comptées)
moins une p
petite articulation))
> 10 articulations ((au m
0
1
2
3
5
Sérologie (0-3)
FR négatif ET ACPA négatifs
FR faiblement* positif OU ACPA faiblement* positifs
FR fortement** positif OU ACPA fortement** positifs
0
2
3
Biologie inflammatoire (0-1)
CRP normale ET VS normale
CRP anormale OU VS anormale
0
1
Durée des symptômes (0-1)
< 6 semaines
 6 semaines
0
1
* 1 à 3 x normal ; ** > 3 x normal
Score  6 : PR définie
ARD 2010
Cas clinique

DAS 28
28: 6,8

Bolus métylprednisolone 240 mg x 3 jours

Méthotrexate : 15 mg/sem, prednisone 10 mg/j

3 mois après :
◦ VS : 42 mm, CRP : 30 mg/l, Hb : 10,5 g/dl
◦ DAS : 5,4
T-score lombaire= -1,2
◦ EVA fatigue : 60
◦ Echographie mains : 6 synovites; ténosynovite EUC
droit Doppler +++,, érosion 2ème MCP droite
Conduite à tenir
1.
Changer le MTX par un autre DMARD « conventionnel »
comme la
l sulfasalazine
s lf s l i ou le
l léflunomide
léfl
id ?
2.
Associer un (des) traitement (s) de fond (s)?
3.
Instaurer une biothérapie?
p
Question 11- commentaires
Étude BeSt
Stratégie
successive
Stratégie
additive
Stratégie
combinaison
Stratégie
anti-TNF
MTX 15 mg
MTX 15 mg
MTX 25 mg
+ IFX 3 mg/kg
g g
MTX  25 mg
MTX  25 mg
MTX 7,5 mg
+ SSZ
+ prednisone
60 mg  7,5 mg
Palier 2
SSZ
MTX + SSZ
MTX  25 mg
IFX  10 mg/kg
Palier 3
Léflunomide
MTX + SSZ
+ HCQ
MTX + Ciclo
prednisone
SSZ
Palier 1
Van der Kooij,Van der Bijl et Goekoop-Ruiterman ACR 2005
Question 2 - Commentaires
Dans la polyarthrite récente …
• Aucune étude concernant l’association MTX + HCQ
• Faible niveau de preuve concernant l’association MTX + SLZ
L
L’étude
étude de M.
M Dougados et al
al. (AR 1999)
 L’étude « COBRA » (M. Boers et al. Lancet 1997)
* Versus
V
SLZ
LZ monothérapie
hé
i
* Rôle des corticoïdes
 Bras « 3 » de ll’étude
étude BeSt
 Résultats du bras « 2 » de l’étude BeSt
Vous décidez d
d’instaurer
instaurer une biothérapie
biothérapie.
Laquelle proposez-vous en première intention à
cette patiente ?
1
1.
Infliximab
2
2.
Etanercept
3
3.
Adalimumab
4
4.
5
5.
Rituximab
Tocilizumab
Les critères de choix d
d’une
une biothérapie
chez un patient en échec du MTX

Plusieurs domaines

Effi
Efficacité
i é

Rapidité
p
d’action (signes
( g
inflammatoires))

Niveau d’efficacité clinique (réponses ACR, EULAR …
Ré i i …))
Rémission

Preuve d’une efficacité sur le p
plan structural

Rôle éventuel d’épargne cortisonique
 Fonction
F
(HAQ)
(H
) et qualité
l éd
de vie
Les critères de choix d
d’une
une biothérapie
chez un patient en échec du MTX
 Plusieurs domaines
 Efficacité

Les bénéfices « secondaires »

F ti
Fatigue
((anémie)
é i )

Effet sur l’os (ostéoporose)
p

Bénéfices CV éventuels
Les critères de choix d
d’une
une biothérapie
chez un patient en échec du MTX
 Tolérance
 Risques infectieux et infections opportunistes
 Risques néoplasiques et lymphomes
 Risques cardiovasculaires (IC
(IC, accidents thrombotiques)
 Risques neurologiques (affections démyélinisantes)
y
 Maladies auto-immunes induites
Indications
PR, adulte
PR
1- Association ACTEMRA*+ MTX
Réponse inadéquate
1 ou plusieurs traitements
de fond classique
OU
OU
Intolérance
antiTNF alpha
2- ACTEMRA* en monothérapie
en cas d’intolérance ou de poursuite inappropriée du MTX
RoACTEMRA® EU Commission Approval. Accessed January 2009. http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/
RoACTEMRA® (tocilizumab) Summary of Production Characteristics. Roche Registration Limited. January 2009.
D
Dans
notre
t cas
 En faveur d’un traitement par Tocilizumab :
 Efficacité potentielle du traitement
(études OPTION, TOWARD et LITHE …)
 Rapidité d’action
 Bénéfices
Bé éf
sur lles signes systémiques
é
(anémie fatigue,
(anémie,
fatigue ostéoporose …))
Étude LITHE : Tocilizumab + MTX
chez
h les
l patients
ti t DMARD-IR
DMARD IR
Etude de phase III, randomisée, multicentrique en double-aveugle.
DoubleDoubleaveugle
DoubleDoubleaveugle
Ouvert
TCZ 8 mg/kg (N
(N=398)
398)
Traités
P
Poursuite it
méthotrexate Arrêt autres DMARD
Screening
TCZ 4 mg/kg (N=399)
Placebo (N=393)
Jour 1
Randomisation
1:1:1
6-Mois
Critère de jjugement g
principal : ACR 20
Possibilité de traitement de secours à partir de la semaine 16 : TCZ
TCZ 8
mg/kg / 4
semaines
12 Mois
Critères de jjugement g
principaux
Lésions structurales
F ti
Fonction
24 Mois
Critères de jjugement g
principaux
Lésions structurales
F ti
Fonction
Tocilizumab :
une efficacité significative dès S2
 Sur
S le
l score
s
DAS28 (p
(population
p l ti n ITT)
7
Placebo + MTX
DAS28 m
moyen
TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
6
5
4
3
0
4
8
12
16
20
24
Temps (semaines)
• Sur la CRP (normalisation dès la 2ème semaine de traitement)
Smolen JS et al. Lancet 2008;371:987–97.
LITHE : résultats cliniques à 6 mois et à 1 an
Réponse ACR aux S24 et S52
Rémission DAS28 à S52
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
p < 0,0001
Répondeurs (%)
47,2 %
50
70
*** ***
56 % 56 %
***
51%
47%
50
***
*** 36 %
40
30
27 %
29 %
32 %
25 %
25 %
***
11 %
16 % ***
13 %
24
52
20
10 % 10 %
10
2 %
24
52
24
52
ACR20
24
52
24
52
24
52
ACR50
24
52
24
30,2 %
30
20
20 %
10
7,9 %
4 %
0
Semaines :
p < 0 0001
p < 0,0001
40
Patients (%)
60
52
24
ACR70
52
0
Placebo Placebo
+ MTX
TCZ 4 mg/kg TCZ
4 mg/kg
+ MTX
TCZ 8 mg/kg TCZ
8 mg/kg
+ MTX
*** p < 0,0001
Près d’un patient sur 2 en rémission à 1 an
ACR 2008 ‐ D’après Kremer (L14)
Réponse DAS
DAS28
8
Rémission DAS28
64.7
Pattients (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
Faible activité maladie
48
52.9 55.4
30.5
77
7.7
0
S 52 80
70
60
50
40
30
20
10
0
S 104 64
69.1 71
76.3
45.5
17.9
S 52 S 104 n* = 156 249 275 136 224 241 n*= 156 249 275 136 224 241
Placebo + MTX
Placebo + MTX
TCZ 4mg/kg + MTX
TCZ 4mg/kg + MTX
* Valeurs de n selon randomisation initiale et per protocole TCZ 8mg/kg + MTX
TCZ 8mg/kg + MTX
(1) Fleischmann R et al. ACR 2009;Abs 637. Change
ement mo
oyen du H
HAQ‐DI de
epuis l’incclusion (A
Aire sous lla courbe)
Evolution score HAQ-DI à S52
( itè principal
(critère
i i l clinique
li i
- population
l ti ITT)
0
Placebo
+ MTX
TCZ 4 mg/kg + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
–20
20
–40
–60
–58.11
–80
–100
–120
120
–140
–160
–128.37
p<0.001
–144.06
144 06
p<0.001
ACTEMRA treatment results in improvement in physical
12
function that increases continuously over 2 years1,2
*After the first rescue option (Week 16), 50% of the placebo + MTX group
switched to active treatment with ACTEMRA + MTX.2
Modification score total de Sharp Genant
( itè principal
(critère
i i l = S104 vs iinclusion
l i
Modificaation moyyenne / in
nclusion
p<0.001
25
2.5
2.0
p<0.01
p<0.001
1.96
p<0 01
p<0.01
p<0.001
71%
1.5
p<0.01
1.24
81%
1.0
0.72
0.58
0 37
0.37
0.5
0.34
0.24 0.15
0.22
0
TSS
n=
294
Placebo + MTX
343
Score érosion
353
294
343
TCZ 4mg/kg + MTX
353
Score pincement 294
343
353
TCZ 8mg/kg + MTX
(1) Fleischmann R et al. ACR 2009;Abs 637. Patients sans progression
d lésions
des
lé i
articulaires
ti l i
(modification
( difi ti TSS ≤ 0)
Eff t d
Effet
du switch
it h vers TCZ 8 mg/kg
/k en ouvertt à S52
Proportion de patients sans progression des lésions articulaires (%)
100
92%
82%
78%
73%
80
60%
60
†
*
62%
311
335
83%
82%
81%
346
291
307
40
20
n=
293
311
357
304
0
Incl S 104 Pl b + MTX
Placebo + MTX
*p<0.0001 †p=0.0011
An 1
TCZ 4 /k + MTX
TCZ 4mg/kg + MTX
An 2
TCZ 8 /k + MTX
TCZ 8mg/kg + MTX
(1) Fleischmann R et al. ACR 2009;Abs 637. 82% of patients treated with ACTEMRA for 2 years
23
h d zero joint
had
j i td
damage progression
i 2,3
‡
In Year 2,
2 68% of placebo patients switched to open-label
open label ACTMERA
ACTMERA.2
Conclusion LITHE

Confirme la qualité de la réponse clinique de
l’association Toci – MTX chez des malades PR en
échec au MTX
◦ 76,3 % des p
patients en faible activité à S104
◦ 64,7% en rémission DAS à S104

1ère étude à montrer l’impact
l impact structural
◦ 82% de malades non progresseurs à S104
◦ 92% d
de malades
l d sans progression entre S52
52 et S104
104

Tolérance satisfaisante
Tocilizumab
T
ili m b (Actemra
(A t m ®)
en pratique
p
q
Tocilizumab : bilan préthérapeutique
Interrogatoire et examen clinique
• Rechercher les antécédents de : ‐ Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales)
‐ Tuberculose (contact personnel ou familial)
‐ Cancer
‐ Diverticulite
Examens complémentaires
• Systématiques en première intention :
 Hémogramme
 Transaminases
 Bilan lipidique (cholestérol total, C‐LDL, C‐HDL et Bil li idi
( h l é l
l C LDL C HDL
triglycérides)
 Electrophorèse des protéines sériques
 Rx Thorax
Rx Thorax
‐ Traitement métabolisé par les enzymes du CYP450
Vaccinations
• Mise à jour des vaccinations à proposer
• Vaccination anti‐pneumococcique
et antigrippales recommandées
Pham T et al.Rev Rhum 2009;62(Hors‐série n°2).
 IDR à la tuberculine 5 UI (Tubertest®)
ou test in vitro Quantiféron Gold® ou T‐Spot‐TB® (en cours d’évaluation en France)
 Sérologies hépatites B et C systématiques
 Sérologie VIH avec accord du patient, si sérologie ≥ 5 ans (sauf facteurs de risque)
 Respect des règles de bonnes pratiques de dépistage des néoplasies
 Dosage pondéral des immunoglobulines si traitement Dosage pondéral des immunoglobulines si traitement
antérieur par rituximab
Tocilizumab : contre-indications
et précautions
é
d’emploi

Contre-indications du tocilizumab :
◦ Hypersensibilité au tocilizumab ou à l’un de ses excipients
◦ Infections
I f ti
sévères
é è
ett incontrôlées
i
t ôlé

Précautions d’emploi :
◦ Diverticulite
◦ Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Neutropénie
e et thrombopén
thrombopénie
e
◦ Neutropén
◦ Dyslipidémie
◦ Antécédents cardiovasculaires
◦ Maladie démyélinisante
◦ Néoplasie < 5ans, sauf cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse
complète
Pham T et al.Rev Rhum 2009;62(Hors‐série n°2).
Résumé des Caractéristiques RoActemra.
Tocilizumab et associations médicamenteuses
 L’expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est réduite par l’IL6
 Le tocilizumab normalise l’expression de ces isoenzymes
 Interactions médicamenteuses potentielles
Principales
DCI
interactions
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 3A4
Nom commercial
Théophylline
Théostat®, Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane®
Phénytoïne
Di-Hydan®
Warfarine
Coumadine®
Benzodiazépines (alprazolam, diazépam, midazolam,
Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®,
prazépam, tétrazépam, clorazépate…)
Myolastan®, Tranxène®…
Ciclosporine
Neoral®, Sandimmun®
Atorvastatine, simvastatine
Tahor®, Zocor®
Inhibiteurs calciques (amlodipine, diltiazem, nifédipine,,
Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®,
isradipine, vérapamil…)
Loxen®, Baypress®, Unicordium®, Isoptine®
Envisager :
- augmentation de la posologie du traitement associé lors de l’instauration
l instauration du TCZ
- diminution de celle-ci 1 à 2 semaines après l’arrêt du TCZ.
Pham T et al.Rev Rhum 2009;62(Hors‐série n°2).
Tocilizumab : quelle posologie ?
Q
Quand
d l’l’adapter
d t ?
POSOLOGIE
• Posologie recommandée = 8mg/kg / 4 semaines en perfusion IV
‐ Des posologies > 1,2g n’ont pas été évaluées dans les études cliniques
ADAPTATION POSOLOGIQUE
• Diminution de la posologie à 4mg/kg toutes les 4 semaines si :
‐ Augmentation ASAT /ALAT < x 3 LSN • Posologie à 4mg/kg toutes les 4 semaines après :
P l i à 4 /k t t l 4
i
è
‐ Neutropénie = 500 à 1000 neutrophiles/mm3 dès que le taux de neutrophiles > 1000/mm3 avant de repasser à 8mg/kg en fonction de l’état clinique du patient
3 dès que le taux de plaquettes > 100 000/mm
3
‐ Thrombopénie = 50 000 à 100 000 plaquettes/mm
p
p q
/
q
p q
/
avant de repasser à 8mg/kg en fonction de l’état clinique du patient
• Pas d’adaptation posologique nécessaire :
‐ Chez le patient âgé > 65 ans
Chez le patient âgé > 65 ans
‐ En cas d’insuffisance rénale (IR) légère (non étudié en cas d’IR modérée à sévère) RCP Actemra.
Tocilizumab : quel suivi clinique
ett radiologique
di l i
?
 Contraception => pendant toute la durée du traitement jusqu’à
jusqu à 12 semaines
après la dernière administration
Pham T et al.Rev Rhum 2009;62(Hors-série n°2).
Tocilizumab : quel suivi biologique ?
RCP :
• ASAT/ALAT : toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois,
mois puis toutes les 12 semaines.
semaines
• Paramètres lipidiques : 4 à 8 semaines après le début du traitement.
• Neutrophiles et plaquettes : toutes les 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis conformément aux pratiques habituelles.
Pham T et al.Rev Rhum 2009;62(Hors-série n°2).
Résumé des Caractéristiques du Produit
Cas clinique

A 6 mois de traitement par Actemra*
Actemra :
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
NAD : 2
NAG: 0
EVA M: 24
DAS 28: 2,1
EVA P : 10
VS: 14 mm
CRP: 1 mg/l
mg/
Hb: 12,4 g/dl
g p
mains et pieds
p
Echographie
 Synovite : 0
 Érosion : idem

La patiente désire
é
une grossesse
Conduite à tenir
en cas de
d désir
dé i d
de grossesse ?
1
1.
Arrêt
ê du
d TCZ et du
d M
MTX 3 mois avant l’arrêt
l’ ê de
d la
l
contraception
p
2.
Arrêt du TCZ 6 mois avant et du MTX 3 mois avant
l’arrêt de la contraception
3
3.
Arrêt du TCZ 6 mois avant et du MTX 1 mois avant
l’arrêt de la contraception
4.
Arrêt du TCZ 3 mois et arrêt du MTX 1 mois avant
l’ ê de
l’arrêt
d lla contraception
i
Conduite à tenir
en cas de désir de grossesse
1.
Arrêt du TCZ et du MTX 3 mois avant l’arrêt de la
contraception
t
ti
2
2.
Arrêt du TCZ 6 mois avant et du MTX 3 mois avant
l’arrêt de la contraception
3.
Arrêt du TCZ 6 mois avant et du MTX 1 mois avant
ll’arrêt
arrêt de la contraception
4.
Arrêt du TCZ 3 mois et arrêt du MTX 1 mois avant
l’arrêt de la contraception
(1) Pham T et al. Rev Rhum 2009. 62(Hors‐série n°2).. Tocilizumab et grossesse

Conduite à tenir en cas de désir de grossesse
(1)
 Pour la femme :
M‐3
Dernière perfusion
de tocilizumab M‐1
Arrêt du méthotrexate mois
M0
Arrêt de la contraception
RCP : Grossesse et allaitement (2)
Grossesse
g de p
procréer doivent utiliser une contraception
p
efficace p
pendant le traitement et jjusqu’à
q 6 mois après
p son arrêt.
Les femmes en âge
Actemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
Une décision concernant la poursuite ou l’interruption de l’allaitement ou la poursuite ou l’interruption du traitement par Actemra doit être prise
en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de l’intérêt de Actemra pour la mère.
(1) Pham T et al. Rev Rhum 2009. 62(Hors‐série n°2).. Conclusion

Actemra* : traitement majeur
j
dans les PR
sévères et actives

Les avantages d’Actemra :
◦ La rapidité d
d’action
action
◦ La puissance d’action
◦ L’inhibition de la progression radiologique voire
mêm la
même
l prévention
p é nti n de
d la
l destruction
d st ucti n articulaire
ticul i
◦ L’amélioration de la qualité de vie et de la fonction
◦ La tolérance très satisfaisante