Les recommandations concernant l`anticoagulation au long cours

ACADEMIE DE PARIS
Année 2011
MEMOIRE
Pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Pr Didier JOURNOIS
par
Sandrine BOUDINET, née le 09/07/1983 au Plessis-Bouchard
Présenté et soutenue publiquement le : 18 octobre 2011
Utilisation des HBPM curatives (Lovenox/enoxaparine)
en postopératoire de chirurgie cardiaque
Travail effectué sous la direction du Professeur Dan LONGROIS
1
LISTE DES ABREVIATIONS
AAP: agents anti-plaquettaires
ACC : American College of Cardiology
ACCP : American College of Chest Physicians
ACT: activated coagulation time
AH: accident hémorragique
AHA : American Heart Association
AIT : accident ischémique transitoire
AMM : autorisation de mise sur le marché
ATE : accident thrombo-embolique
AVC : accident vasculaire cérébral
AVK : anti-vitamine K
CEC : circulation extracorporelle
CG : culot globulaire
DTDVG : diamètre télédiastolique du ventricule gauche
ECG : électrocardiogramme
ESC : European Society of Cardiology
FA : fibrillation atriale
FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche
FR : facteur de risque
HBPM : héparine de bas poids moléculaire
HNF : héparine non fractionnée
HTA : hypertension artérielle
IMC : indice de masse corporelle
INR : international normalized ratio
IQR : inter-quartile range
IV : intra-veineux
NYHA : New-York Heart Association
OG : oreillette gauche
RM : rétrécissement mitral
TIH : thrombopénie induite par l’héparine
TCA : temps de céphaline activée
TP : temps de prothrombine
VG : ventricule gauche
2
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION .................................................................................................................. 4
1°) Pourquoi des anticoagulants en postopératoire de chirurgie cardiaque? ............................
2°) Risques associés à l’anticoagulation ..................................................................................
a) Risque hémorragique ..........................................................................................
b) Risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) ........................................
3°) Quelles modalités d’anticoagulation postopératoire précoce ? ..........................................
4°) Objectifs de notre étude ......................................................................................................
4
6
6
6
7
8
PATIENTS ET METHODES ............................................................................................... 9
1°) Critères d’inclusion ............................................................................................................ 9
2°) Critères d’exclusion ............................................................................................................ 9
3°) Modalités de prescription ................................................................................................... 9
4°) Prise en charge en cas de réintervention .......................................................................... 11
5°) Données recueillies............................................................................................................ 11
6°) Analyses statistiques ......................................................................................................... 12
RESULTATS ........................................................................................................................ 13
1°) Caractéristiques des patients analysés ...............................................................................
2°) Caractéristiques chirurgicales ...........................................................................................
3°) Respect du protocole ........................................................................................................
4°) Efficacité biologique de l’anticoagulation par enoxaparine .............................................
5°) Evénements hémorragiques ..............................................................................................
6°) Evénements thrombo-emboliques ....................................................................................
7°) Survenue de TIH ..............................................................................................................
8°) Relai par antivitamines K .................................................................................................
9°) Survie et durée de séjour ...................................................................................................
13
16
17
17
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18
19
19
20
DISCUSSION ....................................................................................................................... 21
1°) Efficacité ..........................................................................................................................
2°) Analyse des complications ...............................................................................................
a) Complications hémorragiques .........................................................................
b) Complications thrombo-emboliques ...............................................................
c) Thrombopénie induite par l’héparine ..............................................................
3°) Y a-t-il un bénéfice aux HBPM ? .....................................................................................
21
22
22
23
23
25
CONCLUSION ET PERSPECTIVES DE L’ETUDE ....................................................... 26
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................... 28
ANNEXES ............................................................................................................................. 32
RESUME ............................................................................................................................... 35
3
INTRODUCTION
1°) Pourquoi des anticoagulants en postopératoire de chirurgie cardiaque?
Le risque thrombotique.
Les interventions de chirurgie cardiaque de l’adulte les plus couramment pratiquées sont les
actes de chirurgie coronarienne (50-60% des actes) et de chirurgie valvulaire (23-27% des
actes) [1-2]:
-
le pontage aorto-coronarien
-
le remplacement de l’aorte sus-coronaire
-
le remplacement valvulaire mitral ou aortique par bioprothèse ou valve mécanique
-
la valvuloplastie mitrale
Les 2 dernières exposent le patient à des complications thrombo-emboliques qu’il faut
prévenir par une anticoagulation postopératoire efficace. Le pontage aorto-coronarien et le
remplacement aortique sus-coronaire ne sont pas considérés comme des situations nécessitant
une anticoagulation efficace. Un traitement par agents anti-plaquettaires (AAP) est jugé
suffisant.
Cependant, certaines conditions postopératoires telles qu’une arythmie, comme la fibrillation
atriale ou le flutter atrial, majorent le risque de complications thrombo-emboliques en
postopératoire immédiat.
Des recommandations existent quant aux modalités d’anticoagulation au long cours. Elles ont
été établies à partir d’études de haut niveau de preuve [3-5].
- Concernant les chirurgies de remplacement valvulaire, des recommandations ont été
éditées par l’American Heart Association (AHA), l’American College of Cardiology
(ACC), l’American College of Chest Physicians (ACCP) et l’European Society of
Cardiology (ESC). Elles sont résumées dans le Tableau 1.
4
- Concernant la chirurgie de valvuloplastie mitrale, l’ESC [6] et l’ACCP [4]
recommandent une anticoagulation (INR-cible entre 2 et 3) durant les 3 premiers mois
post- opératoires.
- Concernant la fibrillation atriale, les recommandations ACC, AHA, ESC de 2006 [7]
recommandent l’anticoagulation (INR-cible entre 2 et 3) des patients présentant une
FA et un facteur de risque majeur (AVC, AIT, embolie, RM, prothèse valvulaire) ou
modéré (âge 75 ans, insuffisance cardiaque, HTA, FEVG <35%, diabète) et la mise à
jour 2011 de ces recommandations étend l’indication aux patients ayant présenté plus
de 48 heures de FA postopératoire de chirurgie cardiaque [8].
Tableau 1 : Recommandations de diverses associations américaines et européennes
concernant l’anticoagulation et l’antiagrégation des valves prothétiques cardiaques
Le risque de survenue d’un accident thromboembolique (ATE) est particulièrement élevé dans
la période postopératoire précoce. Dans l’étude de Durrleman et al [9], 25% des ATE
surviennent dans le premier 1 mois suivant la chirurgie, principalement chez les porteurs de
valves mécaniques.
5
Les patients ayant eu un remplacement valvulaire aortique biologique (5% d’ATE à J90) [10]
ou une plastie mitrale (3,5% d’ATE à J45) [11] et ceux en FA [12-15] sont également a haut
risque de développer un accident thromboembolique précoce.
2°) Risques associés à l’anticoagulation
a) Risque hémorragique
Les complications hémorragiques sont très fréquentes durant la période postopératoire
précoce en chirurgie cardiaque (10-15% selon les séries). Elles s’expliquent par la nature de la
chirurgie, par les modifications de l’hémostase induites par la circulation extracorporelle
(thrombopénie, thrombopathie, dilution, activation de la fibrinolyse) et sont aggravées par les
traitements péri-opératoires interférant avec l’hémostase (notamment la prise d’AAP et
l’anticoagulation postopératoire).
Les conséquences de ce saignement sont la transfusion sanguine, la tamponnade et les risques
liés à une ré-intervention en urgence pour geste d’hémostase (2-8% des opérés selon les
séries) [16-18]
b) Risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH)
Le traitement par héparine, particulièrement l’HNF, peut être responsable d’un effet
indésirable grave : la TIH de type II. Il s’agit d’un mécanisme immuno-allergique (certains
patients développent des anticorps anti-facteur 4 plaquettaire héparine-dépendants) entraînant
une thrombopénie brutale dans les 7 à 21 jours suivant le début du traitement. Son incidence
est de 0,5 à 5% [19-20].
-
Elle s’accompagne paradoxalement d’événements thrombotiques (65-70% des
cas) qui font toute la gravité de cette complication. Les thromboses artérielles sont
les plus fréquentes et les plus caractéristiques, leur survenue paradoxale sous
héparine est évocatrice. Elles sont souvent multiples, extensives, emboligènes et
récidivantes. Elles sont responsables d'ischémie aiguë évoluant quelque fois
malgré l'arrêt de l'héparinothérapie et la thrombectomie vers la gangrène et
l'amputation.
6
-
A l’inverse, les manifestations hémorragiques sont plus rares (10 - 20 %).
-
Dans 10 à 20% de cas, la thrombopénie est asymptomatique.
3°) Quelles modalités d’anticoagulation postopératoire précoce ?
La gestion de l’anticoagulation précoce après une chirurgie cardiaque est controversée.
L’anticoagulation doit être rapidement initiée, mais il n’existe aucune recommandation sur les
modalités d’exécution pendant les premiers jours suivant l’intervention, lorsque le risque
hémorragique est important.
Il n’y a pas de consensus dans les recommandations internationales concernant le niveau et le
délai pour obtenir une anticoagulation efficace en attendant que les AVK soient efficaces [3,
21]. Comme cela a bien été illustré par l’étude de Colli et al [22], il existe une grande
variabilité dans la gestion du traitement anticoagulant en postopératoire précoce après un
remplacement valvulaire aortique biologique. En plus de la chirurgie de remplacement
valvulaire aortique, ces patients ont souvent des facteurs de risque de complications thromboemboliques comme une dilatation des oreillettes, une altération de la fonction systolique
ventriculaire gauche, voire des antécédents d’AVC ou d’AIT. Ces facteurs de risque rendent
encore plus complexes les indications d’anticoagulation postopératoire précoce après
chirurgie cardiaque.
Les principaux régimes d’anticoagulation prescrits sont: de l’HNF
administrée en intraveineux (30%) ou en sous-cutané (12%), des HBPM (27%) ou l’absence
de tout traitement anticoagulant (31%) [22].
Cependant il n’y a aucune étude robuste comparant de manière randomisée les différents
régimes d’anticoagulation précoce entre eux.
Jusqu’à une période très récente, dans notre centre nous utilisions de l’HNF en intraveineux
en postopératoire précoce de chirurgie cardiaque. Ceci était associé à une incidence de TIH de
type 2 importante avec des complications graves comme les thromboses de valves [23-24].
Devant cette incidence considérée comme excessive de TIH, un protocole institutionnel (en
annexe) a été mis en place par les cardiologues, les chirurgiens cardiaques et les anesthésistesréanimateurs.
L’alternative à l’HNF a été l’utilisation de l’HBPM, pour une partie des patients. Des études
utilisant les HBPM en postopératoire précoce chez des patients ayant eu un remplacement
valvulaire mécanique montrent que leur utilisation est associée à une survenue de
7
complications hémorragiques et thromboemboliques faibles [25-27]. Il faut remarquer que la
plupart de ces études ont concerné l’enoxaparine, probablement à cause de la
pharmacodynamie particulière de cette molécule en ce qui concerne le rapport anti-IIa/ antiXa.
Les HBPM ont des avantages sur l’HNF, comme une activité plus facile à prédire [28], moins
de monitorage biologique [29-30] et moins de TIH [31-33]. Dans notre centre entre novembre
2005 et septembre 2007, 1722 patients ont eu une chirurgie cardiaque non urgente menée sous
circulation extracorporelle. Parmi eux 24 ont développés une TIH (1,4%). Un patient sur 714
(0,14%) avait un traitement anticoagulant par HBPM et 23 sur 1008 (2,3%) étaient sous HNF
(p<0,0001).
De plus, dans d’autres contextes cliniques, les HBPM ont montré leur efficacité, leur sureté et
sont maintenant recommandées comme traitement de première intention dans certaines
situations thromboemboliques comme le syndrome coronaire aigu, les thromboses veineuses
profondes et les embolies pulmonaires [34-35].
4°) Objectifs de notre étude
Le but de cette étude était d’évaluer un nouveau protocole institutionnel : l’utilisation de
l’enoxaparine comme traitement anticoagulant en postopératoire précoce de chirurgie
cardiaque, en attendant l’efficacité des AVK. Nous avons souhaité évaluer la faisabilité,
l’efficacité et, de manière imparfaite (par manque de puissance statistique pour l’instant), la
sécurité d’un tel traitement.
L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité biologique (activité antiXa) des HBPM en
postopératoire précoce de chirurgie cardiaque.
Les objectifs secondaires étaient d’évaluer la fréquence de survenue des TIH, des accidents
thromboemboliques et des accidents hémorragiques.
8
PATIENTS ET METHODES
L'étude a été conduite à l’hôpital Bichat, de manière conjointe entre les services de réanimation
postopératoire de chirurgie cardiaque, de cardiologie et le laboratoire d’hémostase biologique. Il
s’agit d’une étude observationnelle prospective monocentrique menée entre décembre 2010 et
juillet 2011. Elle s’inscrit dans le cadre de l’Evaluation des pratiques professionnelles. Elle porte
sur l’évaluation d’un nouveau protocole dans le cadre de soins courants.
1°) Critères d’inclusion :
Dans l’étude, ont été évalués les patients en post opératoire d’un remplacement valvulaire
aortique biologique ou d’une plastie mitrale et ceux en fibrillation auriculaire (ou ayant un
autre trouble du rythme supra ventriculaire).
2°) Critères d’exclusion :
Les critères de non inclusion sont : contre-indication habituelle à l’utilisation de l’HNF ; post
opératoire d’un remplacement valvulaire mitral biologique ou d’un remplacement valvulaire
mécanique ; insuffisance rénale avec une clairance calculée de la créatinine <30ml/min (par la
formule de Cockroft au Gault); antécédents de TIH ; manifestations ou tendances
hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase ; IMC>35 kg/m² et
instabilité
hémodynamique (diagnostiquée par la prescription de plus de deux catécholamines) [36].
3°) Modalités de prescription :
a) Anticoagulation initiale (voir le protocole institutionnel en annexe)
En l’absence de saignement anormal (< 1,5 mL/kg/h), l’ HNF était débutée dès la 6ème heure
postopératoire (J0) en IV continu à la seringue électrique à la dose de 100 UI/kg/j, puis
régulièrement augmentée à partir d’un protocole standardisé pour être efficace à partir de J2
(activité anti-Xa entre 0,3 et 0,6 UI/ml).
9
b) Prescription d’enoxaparine
L’héparine de bas poids moléculaire choisie pour cette étude est l’enoxaparine (Lovenox®).
Le traitement par enoxaparine était initié à la posologie de 0,01 mL/kg (= 1 mg/kg) toutes les
12 heures par voie sous cutanée (injections à 9h et à 21h). Pour les patients de plus de 100kg,
nous avions choisi de ne pas dépasser la posologie initiale de 1mL X 2/j.
La première injection d’enoxaparine était réalisée à 9h00, deux heures avant l’arrêt de la
seringue électrique d’HNF, en réanimation à J2. Elle était précédée d’une évaluation initiale
échocardiographique par voie trans-thoracique, de l’abondance d’un éventuel épanchement
péricardique (les drains péricardiques étaient habituellement enlevés à la 36ème heure).
c) Surveillance du traitement par enoxaparine
Elle était effectuée par un dosage de l’activité antiXa pour tous les patients 4 heures après la
3eme injection (donc à J3) par mesure chromogénique de l'activité anti-Xa avec le kit
Biophen Heparin® (Hyphen Biomed, France) sur CA 7000 (Siemens), et sans ajout
d'antithrombine.
Un second contrôle d’activité antiXa n’était réalisé qu’en cas de modification des posologies
d’enoxaparine.
L’objectif d’activité antiXa était fixé, par protocole, entre 0,5 et 1 UI/ml. Les posologies
étaient adaptées selon les résultats du dosage de l’activité antiXa :
 AntiXa<0,5 : majoration de 0,1mL d’enoxaparine à chaque injection
 AntiXa entre 0,5 et 1 : pas d’adaptation
 AntiXa entre 1 et 1,5 : diminution de 0,1 mL d’enoxaparine à chaque
injection
 AntiXa>1,5 : suppression de l’injection suivante et diminution de 0,2
mL d’enoxaparine à chaque injection
Nous avons surveillé la numération plaquettaire 2 fois par semaine tant que le traitement par
enoxaparine était poursuivi.
d) Relai par AVK
Le relai par anti-vitamine K était réalisé précocement, dès la veille de l’ablation prévue des
électrodes épicardiques (généralement J3 en l’absence de troubles du rythme ou de la
conduction et en l’absence de situation à risque hémorragique). Le traitement par
enoxaparine était interrompu dès que l’INR cible était atteint sur 2 prélèvements consécutifs.
10
e) Sécurité lors de l’ablation des électrodes épicardiques
L’injection d’enoxaparine du matin de l’ablation des électrodes épicardiques ne devait pas
être réalisée à 9h00. Il n’était pas nécessaire d’effectuer un dosage de l’activité antiXa. Etaient
systématiquement prélevés des tubes pour la numération plaquettaire, un TP et un TCA, afin
de s’assurer de l’absence de trouble majeur de l’hémostase.
Les électrodes étaient retirées à 9h00 après réalisation d’un ECG et récupération du bilan
d’hémostase. L’injection d’enoxaparine pouvait être réalisée 2 heures après l’ablation des
électrodes (après la surveillance habituelle au lit observée pour tous les patients).
4°) Prise en charge en cas de réintervention :
En cas de réintervention urgente, une administration de sulfate de protamine (dose/dose)
pouvait être réalisée (administration de 1000 UI de sulfate de protamine pour neutraliser
environ 1000 unités d'enoxaparine).
5°) Données recueillies
Nous avions colligé les éléments suivants :
 Les caractéristiques cliniques périopératoires. (fiche de recueil jointe en annexe)
 L’activité antiXa mesurée après la troisième injection.
 La survenue d’accidents hémorragiques majeurs [37] jusqu’à J30: évènements
hémorragiques responsable du décès, d’une séquelle permanente, d’une transfusion de
plus de 2 culots globulaires ou d’un geste d’hémostase.
 L’apparition d’un épanchement péricardique ayant nécessité une reprise chirurgicale.

Les complications thromboemboliques jusqu’à J30: accident vasculaire cérébral
ischémique, accident ischémique artériel périphérique, thrombose de prothèse et thrombus
intra-auriculaire gauche.
 La survenue d’une TIH de type II. Le diagnostic de TIH reposait sur un faisceau
d'arguments : numération plaquettaire devenant inférieure à 100.000 /mm3 ou
diminution rapide (en 48h) de plus de 40%, exclusion d'une autre cause de
thrombopénie (iatrogène, infectieuse …), manifestations thrombotiques associées, test
biologique positif (dosage des anticorps anti-PF4 et tests fonctionnels d’agrégation
plaquettaire) [38].
 Les modalités du relai par AVK et la durée d’hospitalisation en post opératoire.
11
6°) Analyses statistiques
Nous avons créé une base de données sur EXCEL 2007 (Excel, Microsoft Corp, USA) à partir
de laquelle nous avons réalisé des analyses statistiques descriptives.
Les données quantitatives sont présentées en moyennes et écarts-types ou en médiane et
intervalles interquartiles [IQR].
Les données qualitatives sont exprimées en pourcentages.
12
RESULTATS
Cent patients ont été inclus entre le 6 décembre 2010 et le 7 juillet 2011. La répartition des
inclusions au fil du temps est représentée par le Graphique 1. Nous notons une très faible
inclusion en mai 2011 en raison du temps nécessaire à la passation de l’étude entre internes
lors du changement de stage.
Graphique 1 : Répartition des inclusions au cours de l’étude.
1°) Caractéristiques des patients analysés
Les caractéristiques générales des patients sont présentées dans le Tableau 2 et leurs facteurs
de risque thrombotiques ou hémorragiques dans le Tableau 3.
13
Tableau 2 : Caractéristiques des 100 patients. Les résultats sont exprimés en moyennes
et écarts-types pour les données quantitatives et en pourcentages (égaux au nombre de
patients) pour les données qualitatives.
âge (années)
poids (kg)
taille (cm)
IMC (kg/m2)
sexe
hommes
femmes
tabagisme
actif
sevré
FEVG (%)
dyslipidémie
HTA
diabète
Clairance créatinine (ml/min)
Classe NYHA
1
2
3
4
EuroSCORE (%)
Valvulopathie
mitrale
aortique
Etiologie
dégénérative
endocardite
bicuspidie
rhumatismale
inconnue
anévrysme aorte ascendante
70 ± 12
75 ± 16
169 ± 9
26 ± 4
68%
32%
8%
40%
58 ±13
49%
61%
23%
75 ± 27
12%
44%
41%
1%
7 ±6
18%
71%
65%
6%
6%
3%
18%
2%
14
Tableau 3 : Facteurs de risque hémorragique ou thromboembolique des 100 patients.
Les résultats sont exprimés en pourcentages (égaux au nombre de patients)
Facteurs de risque thrombotique
âge >70 ans
FA préopératoire
FA post opératoire
FEVG<45%
antécédent thrombo-embolique artériel
dilatation VG (DTDVG>57mm)
dilatation OG (>50 mm)
Facteurs de risque hémorragique
AAP en préopératoire
aspirine seule post opératoire
clopidogrel seul post opératoire
aspirine + clopidogrel
clairance créatinine < 60 mL/min
chirurgie redux
55%
19%
36%
13%
7%
31%
45%
49%
43%
2%
4%
34%
3%
15
2°) Caractéristiques chirurgicales
Tous les patients ont été opérés par sternotomie, à cœur arrêté avec circulation extracorporelle (CEC) en normothermie stricte. L’anticoagulation per-CEC a été réalisée avec de
l’HNF à la dose initiale de 300 UI/ kg en intra-veineux direct avant la canulation. Un ACT
>400 s (Hemochron Jr, Gamida, France) était requis pour débuter la circulation
extracorporelle, ainsi que pendant son déroulement. Une dose supplémentaire de 5000 UI
d'HNF était injectée si nécessaire pour maintenir l’ACT à des valeurs > 400 secondes, mesuré
toutes les 30 minutes. A la fin de la CEC, une dose de sulfate de protamine était administrée
(ratio 1 : 1 par rapport à la dose initiale d’HNF). Tous les pontages aorto-coronariens étaient
réalisés à l’aide de greffons mammaires internes. Il était réalisé en médiane 2 pontages [1-4].
Seuls 2 actes chirurgicaux sur 100 ont été réalisés en urgence.
-
71 patients ont bénéficié d’un remplacement valvulaire aortique par bioprothèse.
Le diamètre médian de la prothèse valvulaire était de 23 mm [21-25]. Chez 15
d’entre eux, il a été réalisé dans le même temps opératoire un ou plusieurs
pontage(s) aorto-coronaire(s).
-
18 patients ont bénéficié d’une valvuloplastie mitrale (dont 1 avec pontage aortocoronarien associé).
-
9 patients ont bénéficié d’un ou plusieurs pontage(s) aorto-coronarien(s) sans geste
associé, et ont développé une FA postopératoire.
-
Enfin, 2 patients ont bénéficié d’un remplacement de l’aorte ascendante par tube
sus-coronaire et ont également développé une FA postopératoire.
Les données per-opératoires sont indiquées dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Données per-opératoires des 100 patients. Les résultats sont exprimés en
moyennes et écarts types.
durée chirurgie (min)
durée clampage aortique (min)
durée CEC (min)
149 ±43
48 ±19
59 ±22
16
3°) Respect du protocole
Date du relai HNF/enoxaparine :
Le relai d’anticoagulation par enoxaparine a bien été effectué à J2 chez 92 patients sur 100
(92%).
Pour 6 patients, il a été débuté avec retard, à J3.
Chez 2 patients, il n’a finalement pas eu lieu (un patient a présenté une insuffisance rénale
aiguë à J2 et un autre a présenté un événement hémorragique à J2 avant l’injection
d’enoxaparine).
Dose d’enoxaparine
La dose initiale administrée d’enoxaparine a été adaptée au poids (1 mg/kg sans dépasser 100
mg) chez 83 patients sur 98 (85%).
La dose a été trop élevée chez 2 patients (2%).
Elle a été trop faible chez 13 patients (13%).
Mesure de l’activité antiXa après la 3ème injection
Le dosage d’activité antiXa a été réellement réalisé 4 heures après la 3ème injection chez 78
patients sur 98 (80%). Il n’a pas été réalisé au bon moment chez les 20 autres patients (20%).
4°) Efficacité biologique de l’anticoagulation par enoxaparine dès le 1er
contrôle d’antiXa
Quarante-huit patients sur 78 (62%) avaient d’emblée une activité antiXa dans la cible
thérapeutique (0,5 à 1 UI/mL) au 3ème jour postopératoire.
Une seule patiente présentait un surdosage biologique. Elle avait pourtant reçu une dose
adaptée à son poids mais présentait une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine
à 54 mL/min par la formule de Cockroft et Gault).
Vingt-neuf patients (37%) présentaient un sous-dosage biologique. Parmi eux :
17
-
5 avaient reçu une dose initiale d’enoxaparine franchement trop faible par rapport
au poids.
-
4 avaient un poids intermédiaire autorisant 2 doses différentes d’enoxaparine (par
exemple un poids à 65 kg autorisant 60 ou 70 mg d’enoxaparine) et la dose la plus
faible avait été choisie.
-
4 présentaient une obésité (IMC > 30 kg/m2)
-
Enfin, pour les 16 patients restants, nous n’avons pas retrouvé d’explication à ce
sous-dosage biologique.
5°) Evénements hémorragiques
Six patients (6%) ont présenté des accidents hémorragiques dont le détail est donné dans le
Tableau 5:
Tableau 5 : Détail des 6 accidents hémorragiques survenus sous enoxaparine
Evénement
Tamponnade
Tamponnade
Epanchement péricardique drainé
Epanchement péricardique drainé
Transfusion de 2 CG en réa
Transfusion de 2 CG en salle
date
J3
J13
J6
J16
J3
J12
FR hémorragiques
anomalies de l'hémostase
aspirine + insuffisance rénale chronique
0
aspirine
non monitorée
insuffisance rénale chronique
0
aspirine
surdosage en AVK
aspirine
0
aspirine + insuffisance rénale chronique
surdosage en AVK
6°) Evénements thrombo-emboliques
Deux patientes ont présenté des accidents thrombo-emboliques sous enoxaparine :
-
Un accident veineux : embolie pulmonaire à J5 postopératoires (sous enoxaparine
depuis J2). Une TIH a été suspectée mais non confirmée par les tests biologiques.
Le bilan de thrombophilie n’a pas encore été réalisé.
-
Un accident artériel : AIT à J2 (à H+2 de la première injection d’enoxaparine).
L’anticoagulation par HNF était pourtant en zone thérapeutique. Cette patiente
avait été opérée d’une plastie mitrale. Elle présentait de nombreux facteurs de
risque thrombotique : âge>70 ans, FA postopératoire, dilatation de l’OG et du VG.
18
7°) Survenue de TIH
Nous n’avons relevé qu’un seul épisode de TIH, survenue à J7 postopératoire alors que le
patient avait reçu 2 jours d’HNF et était sous enoxaparine depuis 5 jours. Cet épisode ne
s’était pas accompagné d’événements thrombotiques cliniques ou échocardiographiques.
L’enoxaparine a été arrêtée et un relais par danaparoïde sodique (Orgaran®) a été entrepris.
8°) Relai par antivitamines K
Le traitement par enoxaparine avait été effectivement initié chez 98 patients.
Le relai par AVK a été débuté en moyenne à J5 postopératoire ± 2 jours.
Au final, seuls 71 patients ont conservé un traitement par enoxaparine jusqu’à la fin de leur
relai par AVK (Schéma 1).
Ont initialement reçu
enoxaparine, n= 98
Arrêt d’enoxaparine pour
pose de pace maker n =10
Arrêt suite à un accident
thrombo-embolique, n=2
FA réduite de manière
durable, n=5
Arrêt suite à une reprise
chirurgicale pour tamponnade ou
épanchement péricardique, n=4
Décision de ne pas
anticoaguler au long
cours, n=3
Arrêt pour insuffisance rénale
aiguë, n=2
Arrêt pour TIH,
n= 1
Enoxaparine jusqu’à la
fin du relai AVK, n=71
Schéma 1: Interruptions prématurées du traitement par enoxaparine
19
Concernant ces 71 patients, des données concernant la durée du relai par AVK étaient
disponibles chez 28 patients. Ce relai a été achevé en moyenne à J12 postopératoire ± 4 jours
(date d’arrêt de l’enoxaparine). Pour les autres patients, il a été achevé en réadaptation
cardiaque mais nous n’en connaissons pas la date.
9°) Survie et durée de séjour
Un patient qui avait été exclu de l’analyse en raison de la survenue d’une insuffisance rénale
aiguë est décédé un mois plus tard en réanimation d’un choc septique.
Les autres patients sont tous sortis vivants de l’hôpital, à destination d’autres services de
cardiologie ou de centres de réadaptation cardiaque. La durée de séjour à l’hôpital Bichat en
postopératoire a été de 13 ± 6 jours.
20
DISCUSSION
1°) Efficacité
Notre étude répond à son objectif principal qui était d’évaluer l’efficacité biologique de
l’enoxaparine en postopératoire précoce de chirurgie cardiaque.
Avec le protocole proposé, l’enoxaparine nous ont permis d’être d’emblée dans la zone
thérapeutique d’anticoagulation chez 62% des patients chez qui le dosage de l’activité antiXa
a été réalisé.
La proportion de patients ayant une anticoagulation efficace au 3ème jour dans notre série était
inférieure à celle rapportée par Montalescot et al [27], chez qui 87% des opérés d’un
remplacement valvulaire mécanique étaient en zone thérapeutique dès le deuxième jour après
injection d’enoxaparine (Lovenox®) ou de nadroparine (Fraxiparine®).
Le pourcentage de patients dont la valeur d’anti-Xa est dans la zone thérapeutique pourrait
être augmenté par l’amélioration de la prescription médicale, en s’attachant à prescrire pour
chacune des deux injections quotidiennes
la dose unitaire recommandée de 1 mg/kg
d’enoxaparine, ce qui n’a pas été le cas chez 15% de nos patients (par crainte de
complications hémorragiques ?).
De même, lorsqu’un patient a un poids strictement intermédiaire entre deux dizaines, on
pourrait privilégier la dizaine supérieure pour le calcul de la dose d’enoxaparine à injecter
(5% des patients).
Enfin, on peut s’attendre à un sous dosage chez les patients obèses lorsqu’on limite la dose
d’enoxaparine à 100 mg. Les recommandations actuelles sont d’ailleurs d’utiliser une dose
d’enoxaparine de 1 mg/kg de poids total chez l’obèse, (sans limite jusqu’à un IMC de 48
kg/m2). Cette posologie n’est associée ni à un surdosage biologique ni à une majoration des
complications hémorragiques [29].
21
2°) Analyse des complications
Les objectifs secondaires de notre étude étaient d’évaluer la fréquence de survenue des TIH,
des accidents thromboemboliques et des accidents hémorragiques: nous observons un taux
comparable à la littérature de complications postopératoires de chirurgie cardiaque (synthèse:
Tableau 6, p.24), ce qui plaide en faveur (mais sans le démontrer) de la sécurité d’emploi de
l’enoxaparine dans cette indication.
a) Complications hémorragiques
Notre étude retrouve 6% de complications hémorragiques. Cependant, on peut se poser la
question de l’imputabilité de l’enoxaparine chez les 2 patients qui présentaient un surdosage
en AVK lors de leur accident hémorragique.
A titre de comparaison,
 Montalescot et al [27] évoquent 2% de complications hémorragiques chez 102 patients
ayant bénéficié d’un remplacement valvulaire mécanique anticoagulés par
enoxaparine ou nadroparine à partir de J6 . Notons que 3 des complications
hémorragiques surviennent avant J6, et que la plus faible incidence des complications
hémorragiques dans l’étude de Montalescot et al. peut provenir du fait que 91% de ses
patients étaient insuffisamment anticoagulés par HNF durant les 6 premiers jours.
 Rivas-Gandara et al. [25] décrivent 4,3% de complications hémorragiques
postopératoires dans une population de 140 patients opérés d’un remplacement
valvulaire (mitral ou aortique, biologique ou mécanique) et anticoagulés par
enoxaparine à partir de J1.
 Bucci et al. [33] reportent une incidence de complications hémorragiques de 3% parmi
100 opérés de chirurgie cardiaque valvulaire (mécanique ou bipoprothétique) et/ou
coronarienne, anticoagulés par dalteparine (Fragmine®) en postopératoire précoce.
22
 Fanikos et al. [39], dans une petite série de 29 patients reportent 10% de complications
hémorragiques durant l’anticoagulation par enoxaparine après remplacement
valvulaire mécanique.
b) Complications thrombo-emboliques
Nous rapportons 2% de complications thrombo-emboliques, mais seulement 1% d’accidents
artériels. C’est un chiffre proche de ceux rapportés par Bucci et al. [33] : 4% et RivasGandara et al. [25]: 2,9%. Néanmoins les comparaisons entre ces différentes études et nos
résultats sont difficiles à cause de la faible incidence des complications et du nombre très
faible de patients des études individuelles.
Il faut rappeler que notre population est sans doute moins à risque d’événement thromboembolique car le protocole institutionnel ne concernait pas les remplacements valvulaires
mécaniques.
Meurin et al. [40] ne rapportent aucun événement thrombo-embolique sous enoxaparine en
postopératoire de remplacement valvulaire mécanique, mais dans leur étude sur 250 patients,
l’enoxaparine est débutée tardivement, en service de réadaptation cardiaque : le temps
postopératoire précoce n’a pas été couvert par HBPM et les complications survenues à cette
période ne sont pas étudiées.
c) Thrombopénie induite par l’héparine
L’incidence de TIH dans la présente étude est de 1%, c'est-à-dire comprise dans la fourchette
de
l’incidence sous HNF [19-20]. En diminuant le temps d’exposition à l’HNF, nous
pensions observer une incidence moindre de TIH, mais l’effectif de notre série est trop faible.
Lors de la comparaison à un groupe-contrôle, Bucci et al. [33] rapportent une incidence de
3% dans le groupe traité par HBPM contre 6% dans le groupe traité par HNF.
23
Tableau 6 : Synthèse de la littérature concernant l’utilisation précoce des HBPM en postopératoire de chirurgie cardiaque
n=
type de chirurgie
protocole
durée du suivi
accident
thromboembolique
208
remplacements valvulaires
mécaniques
HNF de J0 à J6 puis
enoxaparine/nadroparine (n=102) vs
HNF (n=106)
durée du séjour
hospitalier
HBPM: 1%
HNF: 1%
HBPM: 2%
HNF: 2%
NC
140
remplacements valvulaires
mécaniques ou
bioprothétiques
enoxaparine à J1
J90
2,9%
2,1%
NC
Bucci et al. [33]
203
chirurgie coronaire et toutes dalteparine (n=100) vs HNF (n=103)
chirurgies valvulaires
Début à J ???
durée du séjour
hospitalier
HBPM: 4%
HNF: 11%
(p=0,11)
HBPM: 3%
HNF: 10%
(p=0,08)
HBPM:
3% HNF:
6%
Fanikos et al. [39]
63
remplacements valvulaires
mécaniques
enoxaparine (n=29) vs HNF (n=34)
Début à J ???
J90
HBPM: 0%
HNF: 6%
HBPM: 10%
HNF: 9%
NC
Meurin et al. [40]
250
remplacements valvulaires
mécaniques
enoxaparine à J16
J90
0,4%
0,8%
NC
Montalescot et al. [27]
Rivas-Gandara et al. [25]
accident
hémorragique
TIH
24
3°) Y a-t-il un bénéfice aux HBPM ?
Les HBPM sont une solution attractive pour l’anticoagulation précoce en chirurgie cardiaque
en attendant l’efficacité des AVK.
Elles possèdent de nombreux avantages théoriques par rapport à l’HNF dans le cadre d’une
utilisation précoce après chirurgie cardiaque [41]:
 Une dose simple, adaptée au poids
 Une administration sous cutanée qui favorise la déambulation et la sortie de l’hôpital,
le relai pouvant être achevé en ville
 Une diminution de la durée de séjour [39] et du coût total du séjour [42]
 Un risque moins important de TIH
Cependant, la sécurité et l’efficacité sont insuffisamment connues.
Peu d’études ont évalué l’emploi d’HBPM en postopératoire précoce de chirurgie cardiaque
[25, 27, 33, 39-40] en remplacement de la traditionnelle HNF. Ce sont pour la plupart des
études observationnelles, rétrospectives, avec de faibles effectifs, parfois sans groupe contrôle
[25]. Nous ne disposons donc toujours pas à l’heure actuelle d’un niveau de preuve
scientifique suffisant pour privilégier les HBPM plutôt que les HNF. Idéalement, de grandes
études randomisées contrôlées seraient nécessaires pour évaluer la réelle sécurité et
l’efficacité de l’enoxaparine en tant qu’anticoagulation temporaire en attente du relais par
AVK.
Enfin, rappelons qu’elles n’ont pas d’AMM dans cette indication.
25
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES DE
L’ETUDE
Depuis décembre 2010, le service de réanimation de chirurgie cardiaque de l’hôpital Bichat
met en œuvre un nouveau protocole d’anticoagulation pour les patients nécessitant une
anticoagulation postopératoire à l’exclusion des patients porteurs d’une valve mécanique ou
en position mitrale. Il s’agit de relayer précocement (à J2) l’HNF par une HBPM dans
l’optique d’obtenir une anticoagulation stable, rapidement équilibrée, et sûre, en attendant la
pleine efficacité des AVK.
Le bilan au terme des 100 premiers patients traités est jugé positif :
1) le protocole a pu être mis en œuvre jusqu’à son terme chez 71% des patients concernés
2) nous avons mis en évidence les écueils au respect du protocole
3) le choix de l’enoxaparine a été une solution efficace pour l’anticoagulation postopératoire
dès J2. En effet 62% des patients avaient une activité antiXa en zone thérapeutique sans avoir
besoin d’une adaptation de posologie et l’incidence des accidents thrombo-emboliques sous
enoxaparine dans le mois suivant la chirurgie était faible
4) nous n’avons pas observé d’événement indésirable inhabituel
De cette évaluation des pratiques professionnelles (vouée à évaluer la faisabilité de notre
protocole d’anticoagulation par enoxaparine), il ressort une large applicabilité du protocole
(71% des patients sont allés au bout du protocole), une apparente sécurité d’emploi et une
efficacité correcte, mais des progrès à accomplir en matière de posologie et de monitorage des
HBPM.
En effet, cette étude a permis de mettre en évidence les dysfonctionnements suivants dans la
mise en place de ce protocole institutionnel :
-
un retard au relai de l’HNF par l’enoxaparine
-
des non-respects de prescription de dose
-
un monitorage biologique non exhaustif
26
Ceci permettra de proposer des mesures correctrices et de modifier le protocole institutionnel.
Les mesures proposées sont :
-
la diffusion des résultats de l’évaluation sur ces 100 premiers patients
-
une sensibilisation des prescripteurs à l’existence du protocole et aux bénéfices
escomptés
-
un rappel de la nécessité de prescrire une dose adaptée au poids du patient, et
conseiller la prescription d’une dose initiale d’enoxaparine adaptée à la dizaine
supérieure pour les poids intermédiaires
-
d’insister auprès du personnel médical (prescripteurs) et infirmier (exécutants) sur
l’importance de la mesure de l’activité antiXa à H4 de la troisième injection
-
d’améliorer la qualité des transmissions envers le service d’aval (salle de chirurgie
cardiaque)
Nous proposons également de modifier le texte du protocole afin de supprimer la limitation de
dose à 1mL d’enoxaparine chez le patient obèse.
Nous poursuivrons l’évaluation de ce protocole après mesures correctrices et espérons obtenir
rapidement un effectif suffisant pour évaluer l’impact de cette nouvelle stratégie sur
l’incidence des TIH en chirurgie cardiaque à l’hôpital Bichat.
Les limites principales de notre étude sont la non exhaustivité du recueil, l’absence de
groupe contrôle et son faible effectif. Cette étude d’évaluation des pratiques professionnelle
n’était pas destinée à rechercher une supériorité de ce nouveau protocole d’anticoagulation sur
le protocole précédemment utilisé à Bichat, fondé sur l’utilisation de l’HNF jusqu’à la fin de
relai par AVK. En revanche, elle incite à concevoir une étude prospective contrôlée, soit à
généraliser ce protocole à d’autres centres et à faire un observatoire ou un registre.
Nous pourrions par ailleurs envisager d’étendre ce protocole aux patients opérés d’un
remplacement valvulaire mécanique.
27
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31
ANNEXE 1 : Protocole
GROUPE HOSPITALIER BICHAT – CLAUDE BERNARD
SERVICE DE CHIRURGIE CARDIAQUE – Pr. Patrick NATAF
PROTOCOLE D’HEPARINE DE BAS POIDS MOLECULAIRE
Date :
NOM DU PATIENT :
POIDS DU PATIENT :
DIAGNOSTIC :
□ Post opératoire d’un remplacement valvulaire aortique par bioprothèse
□ Post opératoire d’une plastie mitrale
□ Fibrillation auriculaire ou autre trouble du rythme supra ventriculaire
NOM PRESCRIPTEUR :
SIGNATURE DU MEDECIN :
-
Posologie : LOVENOX® 100UI/kg toutes les 12 heures par voie sous cutanée
-
Modalités d’administrations :

2 Injections sous cutanée par jour

Injections à 09h00 et à 21h00
-
Dose prescrite : Lovenox : …….mL x 2/jour
-
Perfusion :

Les patients resterons perfusés au moins jusqu’à J1 après l’ablation des électrodes et le retrait de la perfusion
devra se faire sur prescription médicale. Base G5% : 500cc/24h
-
Surveillance :

Dosage des plaquettes 2 fois par semaine

Dosage de l’activité anti Xa 4 heures après la troisième injection en précisant au laboratoire que le patient est
sous lovenox .
-
Adaptation de la dose en fonction de l’activité anti Xa (objectif cible d’activité anti Xa entre 0.5 et 1)
Répétition de l’activité anti
Xa
4 heures après la seconde
injection suivante
ACTIVITÉ ANTI XA
Adaptation de la posologie
<0.5
+ 0.1mL par injection
0.5-1
Pas de modification
Non nécessaire
>1 et <1.5
- 0.1mL par injection
4 heures après la seconde
injection suivante
>1.5
supprimer une injection
et -0.2mL par injection
suivante
4 heures après la seconde
injection suivante
-
Ablation des électrodes épicardiques (à 09h00):

Prélever NFS, plaquettes, TP et TCA à 06h00

Faire un ECG à 08h00

Ne pas faire l’injection de LOVENOX à 9h00

Faire l’injection à 11h00 en l’absence de complication après l’ablation des électrodes

Ne pas décaler l’injection du soir
Validé par Pr Nataf, Pr Vahanian, Pr Longrois, Pr Ajzenberg, Dr Lepage
32
ANNEXE 2: fiche de recueil de données
Fiche de saisie HBPM :
Etiquette : /__________________________/
NIP: /__________________________/
Cardiologue : /_________/, ville : /_________/, téléphone : /_________/
1 – Préopératoire
Age: /__/__/, Sexe: O homme O femme, Poids: /__/__/__/ kg, Taille: /__/__/__/ cm, NYHA : /__/
Dilatation oreillette gauche (>50 mm): O Oui O Non, Dilatation VG (DTD>57 mm) : O Oui O Non
Créatinine: /__/__/__/ µg/L, FEVG: /____/%, Tabac : O Non O Actif O Ancien
Diabète: O Oui O Non, Dyslipidémie: O Oui O Non, HTA : O Oui O Non
Antiagrégants plaquettaires : O Oui O Non, Euroscore : /____/%, Statine : O Oui O Non
Antécédent de FA: O Oui O Non, Artériopathie périphérique: O Oui O Non
Antécédent thromboembolique: O Oui O Non
Etiologie valvulopathie: O Dégénérative O Rhumatismale O Endocardite O Autre
Redux : O Oui O Non
2 - Peropératoire
Date chir : /__/__/__/__/__/__/
Urgence: O Oui O Non,
Type chirurgie : O PAC (n=__ )
O Plastie M
O Valve Ao
Plastie tricuspidienne O Oui O Non
Taille de la prothèse aortique /____/mm,
Durée CEC : /__/__/__/ min
Durée clampage Aortique : /__/__/__/ min
Durée chirurgie: /__/__/__/ min
3 – Postopératoire en réanimation et en salle
Date de début des HBPM: /__/__/__/__/__/__/, Dose : /____/mL x2/j, valeur du 1er anti-Xa :/____/
Date du 1er anti-Xa efficace : /__/__/__/__/__/__/
Aspégic postopératoire: O Oui O Non, Plavix : O Oui O Non
Début du relais par AVK: /__/__/__/__/__/__/, date d’arrêt des HBPM (fin du relais): /__/__/__/__/__/__/
ACFA postopératoire: O Oui O Non, Pic créat postop: /__/__/__/ µg/L
Durée de support inotrope: /______/heures, Drainage thoracique total: /______/mL
Transfusion à partir du début des HBPM en réanimation: CG : n : __
Infection postopératoire sévère (médiastinite, endocardite, choc septique) : O Oui
O Non, date
/__/__/__/__/__/__/
Reprise chirurgicale: O Oui O Non, cause : /____________/
Date : /__/__/__/__/
Arrêt de l’anticoagulation pour Pace-Maker : O Non O Oui, date: /__/__/__/__/__/__/
Thrombopénie induite à l’héparine: O Oui O Non, date: /__/__/__/__/__/__/
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4 – Complications thromboemboliques : O Oui O Non
AVC ischémique : O Oui O Non, Accident ischémique transitoire : O Oui O Non, date : /__/__/__/__/__/__/
Accident ischémique artériel périphérique : O Oui O Non, date : /__/__/__/__/__/__/
Thrombus obstructif de prothèse: O Oui O Non, reprise chirurgicale : O Oui O Non, date : /__/__/__/__/__/__/
Thrombus non obstructif de prothèse (>5 mm): O Oui O Non, date : /__/__/__/__/__/__/
Thrombus intra-auriculaire gauche : O Oui O Non, date : /__/__/__/__/__/__/
5 – Accidents hémorragiques :
Evènements hémorragiques (1, 2 ou 3): O Oui
O Non, date: /__/__/__/__/__/__/, type :
/____________________/
(1) évènements hémorragiques responsable du décès
(2) d’une séquelle permanente
(3) d’une transfusion de culot(s) globulaire(s) ou d’un geste d’hémostase
Le jour de l’accident hémorragique : TP : /___/%, INR: /___/, plaquettes: /_____/ G/L, ratio de TCA : /___/,
anti-Xa :/___/UI/mL
Epanchement péricardique ayant nécessité une reprise chirurgicale: O Oui
O Non, date:
/__/__/__/__/__/__/
Date de dernier suivi : /__/__/__/__/__/__/
Site de convalescence : /__/__/__/__/__/__/
Critère d’exclusion du protocole : /_____________________________________________________________/
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Utilisation des HBPM curatives (Lovenox®/enoxaparine)
en postopératoire de chirurgie cardiaque
Résumé :
Introduction: L’HNF est largement utilisée en postopératoire précoce après une chirurgie
cardiaque malgré l’absence de recommandations et d’études contrôlées. En plus d’accidents
hémorragiques (AH) et d’accidents thromboemboliques (ATE), la perfusion prolongée d’HNF
est associée à un risque élevé de thrombopénie induite par l’héparine (TIH). Un protocole
institutionnel a été mis en place après discussions interdisciplinaires (cardiologues,
chirurgiens cardiaques, anesthésistes-réanimateurs, spécialistes de l’hémostase).
Objectif principal: Evaluation des pratiques professionnelles pour un protocole institutionnel
Objectifs secondaires: Evaluer l’efficacité des HBPM, l’incidence des TIH, des ATE et des
AH.
Matériel et Méthodes: Etude prospective incluant des patients ayant un remplacement
valvulaire aortique biologique, une plastie mitrale, ou présentant une FA dans les suites
opératoires. Critères d’exclusion : insuffisance rénale sévère, antécédent de TIH de type II,
obésité morbide, hémodynamique instable. L’anticoagulation était débutée par HNF dès la
6ème heure postopératoire. A J2, un relais par enoxaparine était instauré avec un contrôle de
l’activité anti-Xa. Les AVK étaient débutés dès J3.
Nous avons colligé les variables périopératoires habituelles, les bilans d’hémostase, les ATE
et les AH.
Résultats: 100 patients ont été inclus. L’activité anti Xa après la 3ème injection était d’emblée
dans la cible thérapeutique chez 62% des patients. Un patient a présenté un ATE artériel, un
seul a développé une TIH et 6 patients (6%) ont présenté un AH. 71 patients ont reçu des
HBPM jusqu’à la fin du relais par les AVK.
Discussion: Avec le protocole institutionnel proposé, les HBPM sont d’emblée dans la cible
thérapeutique chez 62 % des patients.
L’incidence des AH, des ATE et des TIH est comparable à la littérature mais difficile à
interpréter à cause du faible effectif.
Mots-clés : chirurgie cardiaque, anticoagulation précoce, héparine de bas poids moléculaire
Mémoire pour l’obtention du DES d’anesthésie-réanimation, par Sandrine BOUDINET
ACADEMIE DE PARIS
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