Quid du traitement des tumeurs infra centimétriques en 2014 ?

Les petites tumeurs infiltrantes ( ≤ 10mm) :
prescrire ou non un traitement systémique ?
Dominique Mille
Médipôle de Savoie
07/10/2014
Un peu de considération historique
On a commencé, et c’est dommage, à
s’intéresser aux T1ab à partir du
moment ou l’on a parlé d’Her2
Plusieurs travaux réalisés par différentes équipes et publiés ces 10
dernières années soutiennent fortement le fait que le potentiel
métastatique des tumeurs du sein peut être un évènement très
précoce, présent alors même que la tumeur mammaire primitive
n’est pas détectable par imagerie (Engel, 2003 ; Van’t Veer, 2002 ;
Schmidt-Kittler 2003 ; Husemann 2008 et Podsypanina 2008).
PLAN
• INTRODUCTION
• EPIDEMIOLOGIE
• PRONOSTIC
• HER2+
• Triples négatives
• Quelle chimiothérapie ?
• Recommandations
INTRODUCTION
• Taux de SSR à 10 ans : 90% sans traitement
• Sous populations + à risque de rechute : TN ; Her2+
• Aucune étude prospective
• Patientes exclues des essais thérapeutiques
• Guidelines de Recommandations vagues et
inhomogénes
DEFINITION
• pT1c > 10mm
• pT1ab ≤ 10 mm
• T1a 0 à 5mm
• T1b 6 à 10 mm
EPIDEMIOLOGIE
• Incidence en augmentation : 28 %
• Incidence x 5,6 entre 86 et 95
• T1a : 20% en 1994/ 27% en 2004 (SEER)
• Fruit du dépistage mammographique
• Augmentation des cas en RCP +++
ANATOMO-PATHOLOGIE
• Dans la majorité des cas :
• CCI
• Bas grade
• Faible prolifération
• Absence d’ embole
• RH +
• Her –
• Sous groupes + rares mais présents :
• TN : 10-15%
• Her 2+ : 8%
Facteurs pronostiques
• Taille :
• Différence de pronostic entre Tumeur < et > 10 mm
• Mais aussi entre Tumeur < et > 5mm ?
• Facteurs pronostiques péjoratifs « classiques » identiques aux T
> 10 mm :
• Grade III
• Prolifération ( Ki67 ; index mitotique)
• RH- et TN
• Age < 50 ans
• HER2 +
pT1ab HER2 +
• Incidence : de 8 à 13 %
• Pronostic :
• risque de récidive à 5 ans de 20 à 26 % (patients
non traités)
• environ 2.5 fois plus élevé que HER2• Facteur pronostic péjoratif indépendant (SSR ; SSR à
distance ; SG)
• Aucune étude prospective évaluant le bénéfice de la
CT + T
pT1ab HER2 +
• Particularité petite tumeur HER2+
• T1mic/T1a
• Haut grade
• Proliférante ( Ki67 >20%)
• RH• Avec carcinome in situ étendu ou multifocal
• Bien vérifier que HER2 sur infiltrant et non in situ
Bénéfice du Trastuzumab ?
Une étude pragmatique !
• Séries multicentriques rétrospective
• 96 cancers du sein invasifs T1a-b, N0
• Traitement : pour les « mauvais pronostics » (grade
élevé et/ou RH-)
• 40 patients ont reçu un traitement
Rodriguez et al. – ASCO 2009
… Résultats pragmatiques
40 tumeurs
« Mauvais pronostic »
56 tumeurs
« Bon pronostic »
Trastuzumab
Pas de récidive
9 % de récidive
 Récidives uniquement dans le groupe « Bon pronostic » : 9 % vs 0 %
 Les récidives auraient pu probablement être évitées, peut être, par un
traitement efficace dans le groupe « Bon pronostic ».
Rodriguez et al. ASCO 2009
Etude de registre sur la mortalité par cause spécifique
Patientes avec cancer du sein N0, T1a ou T1b, HER2+
Registre californien du cancer
Statut HER2
Positif
Négatif
Ensemble des cas
n = 20 188
2000 – 2004
n = 9 409
2005 – 2007
n = 10 779
n (%)
3 196 (15.8)
16 992 (84.2)
n (%)
1 579 (16.8)
7 830 (83.2)
n (%)
1 617 (15)
9 162 (85)
On suppose que la 2ème cohorte a reçu du trastuzumab
Chew et al. J Clin Oncol 2010,28(suppl):abstract 583
Bénéfice risque de la chimiothérapie
dans ce contexte
Essais trastuzumab en adjuvant
Risques de cardiotoxicité
Pas
de
T
Stratégie de
traitement
Docetaxel
Carboplatin
e
et T
4
Risque
d’ ICC
NYHA
Grade 3 - 4
9 semaines
de
traitement
anti-micro
tubules suivi
par FEC x 3
CT séquentielle à
base de A puis T
4.1
3.5
3
2.5
2
1
AC x 4 , puis T associé à
taxane
1.6
0 0.8
0.6
0.4
0
0
Bras
contrôle
Suivi médian
Nbre de patientes
12 39 mois
> 4000
BCIRG 006
2 ans
1056
FinHER
HERA
39 mois
116
1 an
1677
N-9831
2 ans
718
BCIRG 006
N-9831
2 ans
1068
2 ans
579
B31
3 ans
216
Modifié de M. Piccart
Phase II adjuvante – docétaxel cyclophosphamide
trastuzumab
(« Faisabilité de Jones »)
75mg/m2
T
T
T
T
600mg/m2
C
C
C
C
256 patientes
Stratification
N+/N-
Toutes
les 3 sem.
4 cycles
LVEF > 50%
Herceptin
J1 J8 J15
Cycle 1, J1
➔ 4 mg/kg 90 min, puis 2 mg/kg hebdo
Herceptin
12 mois
6 mg/kg
toutes les
3 semaines
Bonne tolérance, pas de toxicité de grade 3/4
en dehors des neutropénie
Arrêt de traitement pour 9 patientes en raison d’une baisse de la FEV
Pas d’insuffisance cardiaque
Jones SE et al. SABCS 2008, poster 2111
pT1ab triples-négatives (TN)
• Incidence : 10 à 15 %
• Groupe Hétérogène :
• « basal like » de mauvais pronostic
• autres tumeurs TN à potentiel évolutif + favorable
• « Basal Like » : SBR élevé, faible différenciation, KI 67
élevé, CK 5-6 et CK-17 positif, EGFR +, BRCA1 +/-
pT1ab triples-négatives (TN)
PRONOSTIC
• SSR à 5 ans de 85 à 94 %
• Moins bon pronostic que RH+HER2- / meilleur que HER2+
• Moins de rechute précoce / Tumeurs > 10 mm
• Autres facteurs associés défavorables : âge < 50 et SBR III
• Incertitude pour pT1a : meilleur pronostic et plus de rechute
locale ++ ( importance TTT Loco-régional optimal)
pT1ab triples-négatives (TN)
Compte tenu de l’étroitesse du bénéfice de la
chimiothérapie pour les T1ab, il convient de prendre
les précautions suivantes :
• Considérer toute TN pT1ab de bas grade comme
suspecte de ne pas être une « basal like »
• Et ne pas hésiter à redemander une relecture
pT1ab triples-négatives (TN)
à propos de la relecture
• Refaire une IHC des RH et HER2
• Refaire une évaluation du SBR
• Eliminer un sous type histologique de TN de bon pronostic :
• carcinome adénoïde kystique, médullaire; carcinome
juvénile sécrétoire
Quelle Chimiothérapie ?
Triples négatives
• Schéma le plus efficace et validé
• 6 cycles avec anthracycline et taxane
Quelle Chimiothérapie ?
HER2+
• Protocoles
avec ou sans antracycline :
• antracycline / taxane + H en séquentiel seule validé
• 4 TC + H de Jones ( aucune insuffisance cardiaque)
• 6 TCaH ( mais pas de T < 1cm ds l’étude BCIRG)
• TAXOL Hebdo x 12 + Herceptine* ( étude Tolaney, san antonio 2013)
• Décision en fonction des facteurs pronostiques ; des
•
•
comorbidités notamment cardio-vasculaires
HERCEPTINE* SC ( éviter pose CIP; amélioration QdV)
Pas de Traztuzumab seul avec HormonoTTT
Recommandations
Indication de chimiothérapie
pT1ab pN0 triples négatives
• SAINT PAUL 2013 :
• pT1b ; âge < 50ans ; SBR 3 et / ou index prolifération fort ( Ki67 > 20%
ou MAI >10)
• Standard : 6 cycles anthra+ Taxane
• 4 TC recevable
• ONCOLOR ou RCRA
• pT1b
• pT1a avec présence d’emboles ou micro-envahissement, âge < 35 ans;
multifocal
Recommandations
Indication de chimiothérapie
pT1ab pN0 HER 2 +
SAINT PAUL 2013
• pT1 ab HER2+ RH• pT1 ab HER2+ RH+ avec emboles ou grade élevé ou index
prolifération fort
• Protocole :
• Association anthra + taxanes en séquentiel avec H
• Protocole sans anthracycline possible si risque CV :
• TCaH ou TC + H ( Jones)
• TAXOL Hebdo x12 + H
Recommandations
Indication de chimiothérapie
pT1ab pN0 HER 2 +
ONCOLOR et RCRA
• pT1 ab HER2+ RH• pT1b
• pT1a avec FP ( emboles; micro-envahissement ; âge < 35 ans ;
multifocal)
• pT1 ab HER2+ RH+
• pT1b avec FP ( ONCOLOR) sans FP ( RCRA)
• pT1a avec FP
Recommandations
Indication de chimiothérapie
pT1ab pN0 HER – RH +
SAINT PAUL 2013
• Canalaire SBR1 ou lobulaire SBR2 , bon pronostic :
• Absence de CT et même HT est recevable
• Pour les autres cas, la décision repose sur :
• calcul du risque de récidive en prenant en compte grade;
prolifération (Ki67 cut-off entre 14 et 20 %); emboles; âge
• AOL : bénéfice additionnel attendu de la chimiothérapie de 5 % sur
la récidive à 10 ans en plus de HT
• Protocoles : 6 cycles anthra + taxane; 4TC recevable
Recommandations
Indication de chimiothérapie
pT1ab pN0 MO HER – RH +
ONCOLOR :
• Ki67 :
• Ki67 < 10 % : si emboles+ ou RE < 50%
• Ki67 entre 10 – 30 % : si âge < 35 ans ou ; emboles+;
RE< 50%; pNmic
• Ki67 > 30% : sans autre condition
• Pas d’Hormonothérapie si < 10mm et absence d’embole et
SBR1 et pN0( i-)et Ki67 < 10%
Recommandations
Indication de chimiothérapie
pT1ab pN0 MO HER – RH +
RRCRA
< 10 mm quelque soit SBR : pas de CT
CONCLUSION
• Hétérogénéité biologique et pronostique identique aux Tumeurs > 1cm
• Taille au second plan mais incertitude pour T1a
• Avenir :
• Interêt des signatures pronostiques moléculaires +++
(Mammaprint* ou Oncotype DX*); UpaPAI-1
• Mais réserves techniques dues à la faible quantité de matériel
• Méta-analyse +++
• Groupe hétérogène : évaluation et décision au cas par cas en RCP