Recherche fondamentale à l`usage des cliniciens Rôle

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Recherche fondamentale à l’usage des cliniciens
Rôle nouvellement identifié joué par les cellules calcifiantes
circulantes dans l’axe ostéo-vasculaire
Gian Paolo Fadini, MD ; Marcello Rattazzi, MD, PhD ; Tomoyuki Matsumoto, MD, PhD ;
Takayuki Asahara, MD, PhD ; Sundeep Khosla, MD
e vieillissement est tout à la fois générateur d’ostéoporose
et de troubles vasculaires et un nombre de plus en
plus grand de données suggère qu’il existe un lien entre le
métabolisme osseux et l’appareil vasculaire.1 Diverses études
transversales et longitudinales ont mis en évidence, entre
la densité minérale osseuse et le processus de calcification
vasculaire, des corrélations inverses et indépendantes2–5 qui
semblent prédictives de la survenue d’une athérosclérose et
du risque cardiovasculaire qui en découle.6 Des études
prospectives ont, en outre, rattaché l’existence d’une faible
densité minérale osseuse à l’augmentation du risque d’événements cardiovasculaires.3 Plus encore, un haut degré de
remodelage osseux est lui-même corrélé avec l’augmentation
de la mortalité de cause cardiovasculaire chez le sujet
âgé, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’état de santé
général, du taux sérique de parathormone et du statut en
matière de fracture de hanche.7 Ces observations conduisent
à se poser la question aussi intéressante qu’importante
de savoir s’il n’existe pas des mécanismes susceptibles de
promouvoir à la fois la déminéralisation osseuse, l’atteinte
des vaisseaux et/ou leur calcification. L’inflammation et le
stress oxydatif forment un socle commun à l’ostéoporose et à
l’athérosclérose et pourraient expliquer la coexistence de
ces troubles.8,9 Les scientifiques s’emploient également à
rechercher un éventuel lien de causalité entre le métabolisme
osseux et les pathologies vasculaires. Leurs travaux ont
principalement pour cibles la triade formée par l’ostéoprotégérine, le récepteur activateur du facteur nucléaire κB
(RANK) et le ligand de ce dernier, les particules plasmatiques
nommées calciprotéines qui sont des complexes composés de
fétuine A et de sels minéraux, l’axe constitué par le facteur de
croissance fibroblastique 23 et la protéine Klotho ainsi que les
cellules calcifiantes circulantes (Tableau 1).
Chez la souris, le déficit en ostéoprotégérine, qui est un
inhibiteur de la maturation des ostéoclastes, provoque une
ostéoporose et l’apparition de calcifications vasculaires.10
A l’origine, cette observation avait conduit à attribuer à la
dysfonction de la triade ostéoprotégérine-RANK-ligand de
RANK une responsabilité dans les troubles de l’axe ostéovasculaire. Toutefois, bien que plusieurs travaux aient montré
que l’ostéoprotégérine exerce des effets biologiques directs sur
les cellules vasculaires, aucun élément ne permet d’affirmer de
façon absolue que l’effet inhibiteur exercé par cette protéine à
l’égard du processus de calcification artérielle est indépendant
de ses actions sur la résorption osseuse. De fait, plusieurs
études ont objectivé une diminution des dépôts calciques
vasculaires chez l’animal traité par des agents antiostéoporotiques,11 alors que les statines, qui s’opposent à
l’athérosclérose, paraissent améliorer la densité minérale
osseuse.12
Le facteur de croissance fibroblastique 23 est une hormone
osseuse qui favorise l’élimination des phosphates et inhibe la
biosynthèse rénale de la vitamine D. C’est Klotho, qui se
comporte à la fois comme une protéine membranaire
et comme un médiateur sécrété, qui détermine l’action
spécifiquement rénale du facteur de croissance fibroblastique
23.13 Chez la souris, la délétion de Klotho se traduit par
une accélération du vieillissement, une ostéopénie et des
calcifications vasculaires massives.14 Bien qu’une hyperphosphatémie soit en cause dans la plupart des altérations
vasculaires observées chez la souris déficiente en protéine
Klotho et en facteur de croissance fibroblastique 23,15 des
études plus approfondies devront être menées pour faire la
part de ce qui revient à chacun des deux dans la régulation de
l’axe ostéo-vasculaire.
Les particules circulantes de calciprotéines constituent
également un lien intéressant entre le métabolisme osseux
et le processus de calcification artérielle.16 La fétuine A, une
protéine plasmatique synthétisée par le foie, assure non
seulement la solubilisation des sels minéraux circulants,
empêchant ainsi leur accumulation ectopique, mais joue, de
plus, un rôle majeur dans la calcification du collagène de
type I d’origine sérique.17 Il importe de noter ici que, dans les
modèles animaux d’insuffisance rénale, il existe une élévation
du taux sérique de calciprotéines, qu’il est possible de réduire
par l’administration de bisphosphonates.18 Toutefois, on ne
sait pas très bien par quel mécanisme ces particules sont
affectées par le remodelage osseux ni quel est leur mode
d’élimination du courant sanguin.
Enfin, après découverte des cellules calcifiantes circulantes,19 des études cliniques ont été entreprises pour explorer
la contribution de ces dernières au lien unissant l’ostéoporose
L
Service de Médecine, Université de Padoue, Padoue, Italie (G.P.F., M.R.) ; Institut Vénitien de Médecine Moléculaire, Padoue, Italie (G.P.F.) ; Service de
Chirurgie Orthopédique, Faculté de Médecine de l’Université de Kobe, Kobe, Japon (T.M.) ; Unité de Recherche Translationnelle sur les Cellules Souches,
Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicales de Kobe, Kobe, Japon (T.M., T.A.) ; Unité de Recherche en Médecine Régénérative, Faculté de Médecine
de l’Université de Tokai, Tokyo, Japon (T.A.) ; et Collège de Médecine, Mayo Clinic, Minnesota, Etats-Unis (S.K.).
Correspondance : Gian Paolo Fadini, MD, ou Marcello Rattazzi, MD, PhD, Dipartimento di Medicina, Policlinico Universitario, Via Giustiniani,
Giustiniani, 2, 35100 Padova, Italie. E-mail : [email protected], [email protected], ou [email protected]
(Traduit de l’anglais : Emerging Role of Circulating Calcifying Cells in the Bone-Vascular Axis. Circulation. 2012;125:2772–2781.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation est disponible sur le site http://circ.ahajournals.org
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Tableau 1. Domaines dans lesquels les recherches sur l’axe ostéo-vasculaire sont les plus intenses : quelques voies
biologiques importantes sous-tendant un lien de causalité entre le métabolisme osseux et les pathologies vasculaires
à la calcification des vaisseaux.20 Il a ainsi été constaté que,
chez la souris ostéoporotique dépourvue d’ostéoprotégérine,
le nombre de ces cellules ostéogéniques circulantes est
augmenté et en corrélation avec l’importance des dépôts
calciques présents dans la paroi des vaisseaux.21 Un faisceau
croissant de données montre que ces cellules calcifiantes
circulantes sont impliquées dans la survenue de troubles
aussi bien osseux que vasculaires, plusieurs phénotypes,
vraisemblablement liés entre eux, ayant, par ailleurs, été
identifiés. Dans le présent article, nous décrivons les caractéristiques phénotypiques et biologiques des sous-populations
de cellules calcifiantes circulantes identifiées à ce jour. En
préalable à cette analyse, nous examinerons les éléments de
raisonnement et les données ayant conduit à penser que des
cellules autres que celles constituant la paroi des vaisseaux
peuvent contribuer de façon active à la calcification de ces
derniers. Pour finir, nous nous intéresserons aux données en
faveur de l’implication des cellules calcifiantes circulantes
dans l’axe ostéo-vasculaire qui ont conduit à employer ces
cellules à des fins de génie tissulaire et de réparation osseuse.
Rôle des cellules extrapariétales dans
la calcification des vaisseaux
Pendant des décennies, la calcification des vaisseaux a été
considérée comme un phénomène passif et inexorable,
intimement lié au vieillissement et à la dégénérescence
vasculaire induite par l’athérosclérose. Cette conception est
aujourd’hui battue en brèche par les nouvelles connaissances
acquises quant aux mécanismes et aux conséquences
cliniques de l’accumulation de calcium au niveau de l’appareil
vasculaire. Alors que l’influence exercée par la calcification
massive des plaques coronaires sur leur stabilité continue
à faire débat, il est quasiment acquis que les calcifications
néo-intimales ponctuelles augmentent la vulnérabilité de
ces plaques et leur probabilité de rupture.22,23 De même,
l’accumulation de calcium au sein des valves cardiaques et
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des grosses artères est reconnue comme étant source
d’événements défavorables.24–26 La calcification des artères
provoque notamment une diminution progressive de la
résilience et de la compliance de ces dernières, laquelle
s’accompagne d’une augmentation de leur rigidité qui est l’un
des principaux facteurs à l’origine de l’élévation de la pression
artérielle systolique, de l’abaissement de la diastolique et
de l’accélération de la vitesse de l’onde de pouls.27,28 Ces
perturbations hémodynamiques ont pour effet d’accroître la
charge ventriculaire gauche et la prédisposition à l’ischémie
myocardique.29,30
Diverses études cliniques et fondamentales menées ces
dernières années ont mis en lumière la complexité des
processus biologiques sous-tendant la minéralisation de foyers
ectopiques.31 Les cellules vasculaires résidentes produisent des
médiateurs locaux (dont le pyrophosphate et la Gla-protéine
matricielle) qui, en conjonction avec des facteurs circulants
(tels que la fétuine A), prémunissent les artères contre
la fixation d’éléments minéraux et leur accumulation
progressive.16,32,33 A l’opposé, les mécanismes de mort
cellulaire et l’activité pseudo-ossifiante des cellules vasculaires
favorisent les calcifications ectopiques.34,35 Le fait que des
marqueurs osseux et des facteurs de transcription soient
exprimés au sein des plaques d’athérosclérose calcifiées porte
à penser que certains programmes ostéogéniques sont
déclenchés au cours du processus de minéralisation vasculaire.
De plus, des cellules présentant des caractéristiques morphologiques et biologiques proches de celles des chondrocytes
et des ostéoblastes ont été mises en évidence tant dans
des modèles murins d’athérosclérose que dans des tissus
athéroscléreux humains.36,37 Ces cellules pourraient être issues
de progéniteurs mésenchymateux présents dans les parois
vasculaires, de la transdifférenciation de cellules musculaires
lisses (CML) vasculaires matures ou de cellules circulantes
dotées de propriétés calcifiantes. Plusieurs études ont
montré que, sous l’effet de certains stimuli (tels que l’hyperphosphatémie, l’inflammation ou le stress oxydatif), les CML
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se différencient en cellules ayant des propriétés semblables à
celles des ostéoblastes et des chondrocytes.31,38 D’autres
travaux ont mis en évidence la présence, dans les parois
vasculaires, de progéniteurs d’origine mésenchymateuse, dont
des péricytes microvasculaires, qui sont dotés d’un pouvoir
ostéochondrogénique.39,40 La récente découverte des cellules
calcifiantes circulantes soulève la question intéressante de
savoir s’il y a lieu d’ajouter ces types cellulaires à la liste des
promoteurs de calcification vasculaire.
Chez la souris, les lésions d’athérosclérose sont généralement caractérisées par la présence d’une métaplasie
cartilagineuse avec dépôt actif de calcium par des pseudochondrocytes dans les plaques évoluées.36 Speer et al41 ont
cherché à établir l’origine de ces cellules en employant une
technique de traçage génétique chez la souris ne possédant pas
de Gla-protéine matricielle, un modèle de calcification de
la média artérielle. Ces auteurs ont élégamment démontré
que les pseudo-chondrocytes présents dans les vaisseaux
calcifiés découlent de la transdifférenciation des CML
résidentes et non des cellules prenant la coloration par la
protéine fluorescente verte (GFP+) utilisées pour reconstituer
la moelle osseuse (MO) de ces souris. Plus récemment,
Doehring et al42 ont toutefois montré que des cellules
myéloïdes CD34+ et CD13+ d’origine médullaire pourvoient
notablement à la population de pseudo-chondrocytes
observée dans les lésions intimales chez la souris déficiente en
lipoprotéines de faible densité. Ces investigateurs ont constaté
qu’un nombre important de cellules d’origine médullaire
présentes dans les plaques exprimaient le collagène de type II,
qui est un marqueur chondrogénique. En outre, ces cellules
étaient majoritairement de type CD34+ et plus de 50 % d’entre
elles exprimaient le marqueur myéloïde CD13.42 Bien que le
pouvoir calcifiant de ces cellules issues de la MO n’ait pas
été clairement établi, les données de ces deux études portent
à penser que les processus de calcification de l’intima et
de la média font intervenir des cellules chondrogéniques
différentes : les cellules présentes dans la média semblent
essentiellement provenir de la transdifférenciation de CML,
alors que les pseudo-chondrocytes recrutés au sein des
plaques d’athérosclérose intimales découleraient plutôt de
cellules d’origine médullaire.
Comme celles identifiées dans les artères, les cellules interstitielles présentes au niveau de l’appareil valvulaire aortique
se caractérisent par l’hétérogénéité de leurs phénotypes en
termes de pouvoir calcifiant.43,44 Détail intéressant, des études
de greffe de MO ont montré que des cellules d’origine
médullaire contribuent activement à l’homéostasie valvulaire
normale. Visconti et al45 ont notamment établi que de telles
cellules pouvaient migrer dans la valve native et se différencier
en éléments semblables aux cellules interstitielles résidentes.
Par la suite, cette même équipe a montré que les cellules
d’origine médullaire mises en évidence après la naissance dans
des valves cardiaques normales présentaient les caractéristiques de cellules myéloïdes (CD45+CD11c+MHCII+F4/80−)
ou de pseudo-progéniteurs (CD45+CD133+Hsp47+).46 Pour
l’heure, on ignore toutefois par quel mécanisme ces cellules
interviennent dans le remodelage des appareils valvulaires
pathologiques. Il est à noter que, dans une étude de
greffe médullaire menée chez la souris sénile dépourvue
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Cellules calcifiantes circulantes
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d’apolipoprotéine E et présentant un rétrécissement aortique
calcifié, il a été identifié, à proximité du foyer de calcification
ectopique, des cellules issues de la MO qui exprimaient
des protéines ostéoblastiques (à savoir l’ostéopontine et
l’ostéocalcine [OC]).47 Cette observation est en accord avec
la récente mise en évidence de cellules CD45+OC+Col1+
au sein de feuillets valvulaires calcifiés humains.48 Alors
qu’aucune cellule médullaire CD31+ n’a été décelée dans
l’endocarde de valves saines,46 il a été objectivé un grand
nombre de cellules GFP+CD31+ au sein des valves rétrécies de
souris transplantées n’exprimant pas l’apolipoprotéine E.47
De ce fait, même si les cellules endothéliales d’origine
médullaire ne semblent pas intervenir dans l’homéostasie
valvulaire normale, on ne peut pour autant exclure
l’éventualité que des progéniteurs endothéliaux circulants
migrent vers la valve lésée et, là, se différencient en cellules
ayant les caractéristiques de chondroblastes et d’ostéoblastes.
Une récente étude menées sur des valves mitrales a révélé
qu’une sous-population particulière de cellules endothéliales
valvulaires conservent la capacité de se différencier en
chondroblastes et en ostéoblastes et pourraient, à ce titre,
constituer un réservoir local de progéniteurs interstitiels
valvulaires.49 Un intéressant domaine de recherche est celui
visant à établir quelles sont les contributions respectives des
progéniteurs endothéliaux (PE) résidents et de ceux circulants
d’origine sanguine au processus de calcification valvulaire.
Au total, à l’examen d’un nombre croissant de données
recueillies à partir de modèles animaux de lésions vasculaires
ou valvulaires, et qui ont été confirmées par des études
histopathologiques menées sur des échantillons humains, il
apparaît que des cellules d’origine médullaire ont la capacité
de venir se greffer dans les tissus malades et de contribuer
au processus de calcification. Nous procédons ci-après à
un examen détaillé des phénotypes cellulaires circulants
susceptibles d’intervenir dans la calcification des vaisseaux
et/ou la régulation de l’axe ostéo-vasculaire.
Ostéoprogéniteurs circulants d’origine
mésenchymateuse
Il est classique de considérer que les précurseurs des ostéoblastes siègent dans le compartiment médullaire des cellules
souches mésenchymateuses (CSM). Un faisceau croissant
de données suggère l’existence de cellules ostéoblastiques
désignées sous le nom d’ostéoprogéniteurs circulants,19,50,51 qui
semblent se répartir en deux populations : l’une dérivées des
cellules souches et des PE du compartiment hématopoïétique
et l’autre ayant pour origine les cellules stromales médullaires
et les CSM adhérentes au plastique. La méthode habituellement utilisée pour isoler les CSM des cellules mononucléées
de faible densité dans les cultures ex vivo de MO consiste à les
faire se fixer sur des surfaces en plastique.52 En ayant recours à
cette approche, plusieurs équipes ont découvert l’existence,
dans le sang périphérique, de cellules ayant l’apparence de
CSM et qui étaient dotées d’un pouvoir ostéogénique.53–56
C’est notamment ainsi que Kuznetsov et al55 ont pu identifier
dans le sang de quatre espèces de mammifères (la souris,
le lapin, le cobaye et l’Homme) des cellules adhérentes, à
potentiel clonogénique et semblables à des fibroblastes qui
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manifestaient des propriétés ostéogéniques et adipogènes. Ces
cellules étaient positives à l’égard de l’ostéonectine, de
l’ostéopontine, du collagène 1 et de l’actine α de muscle lisse,
mais n’exprimaient aucun des marqueurs hématopoïétiques
ou endothéliaux. Elément intéressant à souligner, les cellules
adhérentes isolées à partir de sang humain étaient toutefois
négatives vis-à-vis de Stro-1, de l’endogline et de Muc-18, qui
sont tous trois exprimés par les CSM médullaires humaines,
ce qui tendrait à indiquer que les pseudo-CSM de la MO et
celles du sang périphérique diffèrent fortement. De plus, le
nombre de ces cellules s’est révélé extrêmement faible, en
particulier chez l’Homme (moins de 1.106). Pour autant, les
CSM issues du sang périphérique se sont montrées capables
de former des nodules minéralisés in vitro et du tissu
osseux dans un modèle de greffe in vivo. En accord avec les
observations de Kuznetsov,55 Zvaifler et al54 ont pu isoler des
cellules ayant l’aspect de CSM dans le sang périphérique
humain en ayant recours à une technique d’élutriation. Après
7 à 14 jours, les cultures réalisées à partir de ces cellules
contenaient des éléments d’apparence fibroblastique ainsi
qu’une petite population de volumineuses cellules rondes. Les
cellules en culture étaient négatives à l’égard des marqueurs
hématopoïétiques et endothéliaux CD45, CD14 et CD34,
mais positives pour SH2 (CD105, endogline), la vimentine,
le collagène 1 et les récepteurs 1A et II aux protéines
morphogénétiques osseuses (BMP). Il est intéressant de noter
que les grosses cellules exprimaient Stro-1.
Plusieurs investigateurs ont cherché à déterminer dans
quelles circonstances les CSM pouvaient être mobilisées
dans le sang périphérique, vraisemblablement à partir de la
MO. Fernandez et al53 ont observé que, chez l’Homme,
l’administration de facteur de croissance des colonies
granulocytaires ou de facteur de croissance granulomacrophagique (généralement dans le but de mobiliser les
cellules souches hématopoïétiques) induit également le
recrutement de CSM. En employant le rat comme modèle
d’étude, Rochefort et al57 ont, par ailleurs, constaté que
l’exposition de l’animal à une hypoxie prolongée avait eu
pour effet d’augmenter considérablement le taux de CSM
circulantes (de l’ordre de 15 fois). Toutefois, contrairement
à ce qui avait été décrit chez l’Homme après administration
de facteur de croissance des colonies granulocytaires ou de
facteur de croissance granulo-macrophagique, la mobilisation
induite par l’hypoxie a paru être limitée aux seules CSM, car
le nombre total de progéniteurs hématopoïétiques circulants
n’a pas augmenté de façon sensible.
Lors de travaux ultérieurs, Otsuru et al58 ont utilisé un
modèle de formation d’os ectopique induite par les BMP pour
étudier comment ces cellules circulantes ayant l’aspect de
CSM contribuaient à l’ostéogenèse. Après avoir soumis des
souris à une irradiation à dose létale suivie d’une greffe de
cellules médullaires GFP+, les auteurs ont implanté un pellet
de collagène contenant de la BMP-2 dans le tissu musculaire
des animaux. Trois semaines plus tard, ces investigateurs ont
observé un nombre élevé de cellules ostéoblastiques GFP+
dans le tissu osseux ectopique nouvellement formé, ce qui
permet de supposer que la BMP-2 pourrait être un autre
facteur contribuant au recrutement des CSM à partir de la
MO. Dans un travail ultérieur, la même équipe a montré que
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les CSM circulantes mobilisées par la BMP-2 n’expriment
aucun des marqueurs hématopoïétiques (CD34, Flk-1, CD31)
ou endothéliaux (CD45, CD11b et Gr-1), mais expriment, en
revanche, le marqueur mésenchymateux CD44 ainsi que
CXCR4, le récepteur de la chimiokine appelée facteur 1 dérivé
des cellules stromales, qui régule les mouvements de cellules
souches.59 Fait intéressant, le facteur 1 dérivé des cellules
stromales était exprimé beaucoup plus fortement par les
cellules vasculaires et ostéoblastiques présentes à l’intérieur
et autour de l’implant de BMP-2, ce qui tendrait à indiquer
que l’expression de ce facteur sous l’action de la BMP-2 avait
contribué, au moins partiellement, à la mobilisation des CSM
dans le sang périphérique.
Dans une étude plus récente, Alm et al60 ont recherché la
présence de CSM circulantes chez des patients victimes de
fractures. Cette équipe a étudié trois groupes de patients : des
femmes âgées ayant présenté une fracture du col du fémur
traitée par hémiarthroplastie de hanche cimentée, un groupe
de femmes appariées pour l’âge ayant fait l’objet d’une
arthroplastie totale de hanche cimentée pour traiter une
coxarthrose et une cohorte de jeunes adultes chez lesquels une
fracture d’un membre inférieur avait été traitée chirurgicalement. Les critères d’identification des CSM circulantes
comprenaient la mise en évidence des marqueurs de surface
cellulaires (CD105+, CD73+, CD90+, CD45− et CD14−), la
prolifération des cultures après plusieurs passages et la
différenciation ostéogénique, chondrogénique et adipogène
des cellules. Les investigateurs ont identifié la présence de
CSM adhérentes au plastique dans le sang périphérique
de 22 % des patientes traitées pour une fracture de hanche et
de 46 % des jeunes adultes opérés d’une fracture, alors qu’ils
n’ont décelé aucune cellule de ce type chez les femmes qui
présentaient une gonarthrose, ce qui porte à considérer que la
mobilisation des CSM circulantes surviendrait en réponse à
une fracture, y compris chez le sujet âgé. Ces observations
corroborent les données d’une précédente étude menée par
Eghbali-Fatourechi et al,19 lesquels avaient montré que le
taux de cellules circulantes exprimant l’ostéocalcine (OC)
augmente fortement après une fracture, cela bien que les
ostéoprogéniteurs circulants mis en évidence par les auteurs
aient très vraisemblablement été des cellules d’origine aussi
bien hématopoïétique que mésenchymateuse.
Progéniteurs calcifiants CD34+ et
PE libérés dans le sang
Le système hématopoïétique est hiérarchiquement composé
de cellules souches multipotentes qui sont des progéniteurs
dont les potentialités sont restreintes et uniquement axées sur
une lignée cellulaire précise, donnant naissance à des cellules
complètement différenciées.61 Initialement, les progéniteurs
endothéliaux (PE) ont été considérés comme étant des cellules
souches d’origine médullaire commises à produire la lignée
cellulaire endothéliale (sans que leurs potentialités soient
toutefois limitées à cela) et à même d’intervenir dans la
réparation de l’endothélium et dans la néoangiogenèse.62 Une
somme considérable de données a été rassemblée sur l’identité
et la fonction de ces PE dans l’optique de leur utilisation à des
fins diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques (pour plus
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de détail se reporter à l’étude d’Alm et al60). Les recherches
sont toutefois rendues malaisées par le caractère relativement
insaisissable du phénotype et par l’ambiguïté de la définition
de PE.63,64 Certains auteurs ont remis en question le rôle réel
joué par les PE endogènes65,66 et il est aujourd’hui admis qu’il
pourrait exister plusieurs phénotypes de PE différant par
la lignée cellulaire dont ils sont issus ainsi que par leur
fonction.63,64 Les PE vrais sont supposés provenir d’hémangioblastes récapitulant les différentes étapes de la différenciation
développementale. Si tant est que l’hémangioblaste embryonnaire ait un correspondant chez l’individu adulte, les PE issus
de cette lignée devraient exprimer les marqueurs des cellules
souches hématopoïétiques (dont CD34 et CD133) et ceux des
cellules endothéliales (tels que le récepteur 2 au facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire [KDR]). Lorsque,
après avoir été isolés des cellules mononucléées circulantes,
des PE sont mis en culture sur une courte période, ils se
transforment en PE monocytaires précoces, alors que, s’ils
sont cultivés plus longuement, ils donnent naissance à des
PE tardifs qu’il est quasiment impossible de distinguer des
cellules endothéliales matures en voie de prolifération.64
Il semblerait que les cellules positives pour c-Kit et Sca-l
mais n’exprimant pas le marqueur de lignée (KSL) qui sont
présentes dans la MO de souris67 soient une source de PE,
lesquels se différencient secondairement en cellules endothéliales et participent à la vasculogenèse.68–70 Une population
équivalente chez l’Homme est composée de cellules CD34+ du
sang périphérique, dont on suppose qu’elles comprennent
des PE et des cellules souches hématopoïétiques71 et qui, elles
aussi, interviennent dans la vasculogenèse.62,71 Plusieurs
travaux ont montré que les cellules CD34+ sont non seulement
pourvoyeuses de cellules endothéliales mais aussi de cellules
périvasculaires pariétales (péricytes et cellules musculaires
lisses).72–74 Zengin et al75 ont ainsi mis en évidence, chez
l’individu adulte, l’existence de progéniteurs et de cellules
souches dans une zone s’étendant entre l’assise musculaire
lisse et l’adventice des parois vasculaires, qui ont la capacité de
se différencier en cellules endothéliales matures ainsi qu’en
cellules hématopoïétiques et en cellules immunitaires locales.
Ces observations montrent que les progéniteurs issus de la
MO forment des populations hétérogènes susceptibles de
donner naissance à de multiples lignées en sus des cellules
hématopoïétiques. Plusieurs séries de données font apparaître
que le nombre des cellules CD34+ et des PE, tant dans le sang
qu’en culture, est diminué chez les patients exposés à développer une maladie cardiovasculaire ou qui en présentent
déjà une,63,76 ce qui est présumé favoriser l’apparition ou
l’aggravation du trouble. Chez les patients atteints d’une
affection cardiovasculaire, les progéniteurs circulants sont
non seulement moins nombreux, mais, de plus, leur profil de
différenciation est altéré, cela se traduisant par une réduction
du nombre de cellules endothéliales générées et par une
augmentation de la production de cellules inflammatoires et
de pseudo-cellules musculaires lisses.77,78 Dans ce même cadre
de recherche, de récentes données ont démontré que les
progéniteurs CD34+ et les PE CD34+KDR+ présents dans le
courant sanguin peuvent également exprimer des protéines
intervenant dans le métabolisme osseux, notamment l’OC
et/ou la phosphatase alcaline osseuse (PAO).79,80 L’OC est une
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protéine osseuse non apparentée au collagène qui intervient
dans la minéralisation osseuse et dans l’homéostasie du
calcium ; la PAO est une glycoprotéine siégeant à la surface
des ostéoblastes et qui joue un rôle majeur dans le processus
de minéralisation. De même, de précédents travaux avaient
montré que les cellules CD34+ et CD133+ sont à même de se
différencier in vitro en ostéoblastes et en cellules hématopoïétiques et endothéliales.81,82 Sachant combien il est
important pour la consolidation d’une fracture que le foyer
lésionnel soit correctement irrigué, un nouvel axe de recherche
en médecine régénérative porte sur la stimulation des
progéniteurs en vue de favoriser à la fois la néoangiogenèse et
la formation du cal osseux. Les PE constituent en cela des
cibles particulièrement séduisantes dans la mesure où des
travaux menés pour rechercher le lien unissant angiogenèse et
croissance osseuse ont révélé l’existence d’un chevauchement
entre le développement in vitro des cellules endothéliales et
celui des ostéoblastes. Cela a conduit à entreprendre une série
d’études pour évaluer l’utilisation de cellules CD34+ ou de
PE issus du sang périphérique en vue de la consolidation des
fractures.83–86 Les recherches menées sur un modèle de fracture
chez la souris ont confirmé que la survenue d’une fracture
déclenche la mobilisation et la migration des PE au sein du
foyer fracturaire.83 Le chevauchement décrit dans le développement des marqueurs endothéliaux et ostéogéniques a été
corroboré par Matsumoto et al,84 qui ont montré que quelque
20 % des cellules CD34+ présentes dans le sang circulant chez
l’Homme expriment l’ARNm de l’OC. Lors de leur tentative
pour déterminer si les cellules CD34+ du sang périphérique
pouvaient être utilisées en clinique pour les réparations
osseuses, ces auteurs ont démontré que, lorsque ces cellules
migrent dans le foyer fracturaire après leur inoculation
systémique, elles créent un environnement favorable à la
consolidation de la fracture en stimulant la vasculoangiogenèse et l’ostéogenèse, ce qui, à terme, assure la
restauration de l’os lésé.84 De plus, l’ensemencement, chez le
rat immunodéprimé, du foyer d’une pseudarthrose fémorale
par des cellules CD34+ humaines mobilisées a permis
d’obtenir la réparation complète de l’os.85 Elément important,
les cellules CD34+ se sont révélées plus efficaces que les
cellules mononucléées pour promouvoir la consolidation des
fractures, ce qui est en faveur d’une mise en jeu des propriétés
des cellules souches et des progéniteurs.86 Après cette série
d’études, des chercheurs ont montré que la survenue
d’une fracture déclenche la mobilisation des PE aux fins de
réparation osseuse chez la souris, chez le rat et chez
l’Homme.87–89 Il a également été établi que les PE participent
à la réparation osseuse dans un modèle de perte osseuse
segmentaire chez le rat et dans un contexte de perte osseuse
majeure chez le mouton.90–92
Bien que les cellules CD34+ et CD133+ aient la capacité à se
différencier en cellules pseudo-ostéoblastiques, on pense que
les PE contribuent à la réparation osseuse principalement
en améliorant la vascularisation, même s’il est établi qu’ils
sont à même de se différencier en des cellules dotées de
propriétés ostéogéniques. Dans une perspective physiopathologique, le double tropisme, vasculaire et osseux, dont font
preuve les PE pourrait jouer un rôle important dans l’axe
ostéo-vasculaire. En effet, les observations recueillies dans le
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Circulation
Mars 2013
cadre de plusieurs travaux précliniques et études cliniques
préliminaires montrent que les PE migrent vers les foyers
lésionnels vasculaires.93,94 Il se pourrait donc qu’une
différenciation ostéogénique de ces cellules participe au
processus de calcification vasculaire. Dans un travail ayant
porté sur une cohorte de 72 patients ayant fait l’objet d’une
exploration coronaire invasive, Gossl et al80 ont mis en
évidence un lien significatif entre l’expression de l’OC par les
PE circulants et la présence d’une maladie coronaire. Le degré
d’expression de l’OC au niveau des PE CD34+KDR+ est
apparu inversement corrélé avec la concentration sérique en
Gla-protéine matricielle, qui est un inhibiteur de la calcification. Ces investigateurs ont également observé que la culture
de cellules CD34+ (au titre de leur capacité à donner naissance
à des PE) dans un environnement ostéogénique donne lieu à la
formation de structures minéralisées et à l’activation des gènes
impliqués dans le métabolisme osseux. Dans un travail
ultérieur fondé sur le prélèvement d’échantillons sanguins au
niveau du segment aortique proximal et du sinus coronaire
chez des patients ayant fait l’objet d’un cathétérisme, cette
même équipe a démontré que des PE exprimant l’OC sont
retenus dans la circulation coronaire des individus présentant
une dysfonction endothéliale à ce niveau, ce qui constitue une
preuve indirecte de la migration de ces cellules ostéogéniques
vers les foyers lésionnels vasculaires.79 On ignore toutefois le
lien existant entre les programmes conduisant à la différenciation des PE en éléments respectivement ostéogéniques et
endothéliaux. Il a récemment été publié que, chez les patients
atteints de diabète de type 2 et de maladie coronaire, les
cellules CD34+ circulantes tendent plutôt à se différencier en
des cellules dotées d’un pouvoir ostéogénique qu’en des
cellules endothéliales, comme l’atteste l’augmentation du
rapport de l’expression de l’OC sur celle de KDR.95
L’expression accrue, au sein des cellules CD34+, des antigènes
qui, telles l’OC et la PAO, sont impliqués dans le métabolisme
osseux a été rattachée à la survenue aussi bien d’une ostéoporose20 que d’un trouble vasculaire.96 De fait, le taux de
cellules CD34+OC+ s’est montré corrélé avec la densité
minérale osseuse et avec la vitesse de l’onde de pouls au niveau
de l’aorte, qui est un témoin de la rigidité vasculaire.20,96 La
présence d’une dysfonction érectile, qui constitue un autre
marqueur d’atteinte vasculaire, va également de pair avec
l’augmentation de l’expression de l’OC par les PE circulants.97
Les PE exprimant l’OC semblent, par ailleurs, être régulés par
le statut hormonal,98,99 observation qui, là encore, confirme
l’implication de ces cellules dans l’axe ostéo-vasculaire. On ne
sait pas très bien pourquoi le phénotype des PE est altéré chez
les patients qui présentent un risque d’affection cardiovasculaire ou sont d’ores et déjà atteints d’un tel trouble, mais
l’inflammation pourrait toutefois jouer un rôle, comme
certains l’ont suggéré s’agissant du diabète.77 In vitro, la
calcification des PE peut être induite en stimulant les
récepteurs impliqués dans l’immunité naturelle (dont CD14 et
les toll-like receptors) par un lipopolysaccharide95 ou en
exposant ces cellules aux lipoprotéines de faible densité
oxydées.100 Il y a toutefois lieu de noter que la plupart des
cultures de PE employées dans ce type d’étude conservent
leurs caractéristiques monocytaires. C’est pourquoi l’acquisition d’un phénotype ostéogénique par ces cellules en culture
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doit être interprétée à la lumière de la plasticité propre aux
monocytes, de même qu’elle signe l’existence de cellules
myéloïdes calcifiantes (CMC).
Les CMC circulantes
Les cellules de la lignée myéloïde, en particulier les monocytes
et macrophages, font preuve d’une extrême plasticité
phénotypique. C’est ainsi que les macrophages tissulaires et, à
un moindre degré, les monocytes circulants peuvent présenter
des profils d’activation différents dans le sens où ces cellules
peuvent promouvoir l’inflammation (macrophages M1) ou,
au contraire, la combattre (macrophages M2, dits « activés
par la voie alterne »).101 Ces phénotypes exercent des effets
différents, parfois même opposés, non seulement sur
l’inflammation mais aussi sur le remodelage tissulaire et
l’angiogenèse.102,103 De plus, les monocytes peuvent prendre
l’apparence de PE in vitro et faire montre d’une puissante
activité proangiogénique in vivo,104,105 tout comme ils ont la
capacité de se différencier en éléments ayant les caractéristiques des cellules musculaires lisses.106 Il a récemment été
établi qu’une fraction des monocytes circulants (de l’ordre de
1 % chez l’adulte sain) exprime la PAO (clone B4–78) ainsi
que l’OC.107 Des cellules humaines OC+PAO+ fraîchement
isolées induisent la formation de calcifications ponctiformes
lorsqu’elles sont incorporées à des éponges de Matrigel
et implantées par voie sous-cutanée chez la souris nude.107
L’origine myéloïde de ces cellules a été confirmée par
l’immunophénotype de surface (CD45+CD14+CD68+CD34−
CD7−) et l’expression du transcrit BCR-ABL chez des patients
atteints de leucémie myéloïde chronique n’ayant encore reçu
aucun traitement.107 Ces cellules qui n’expriment aucun des
marqueurs, CD90, CD44 ou CD29, des cellules souches
mésenchymateuses (CSM) ont été qualifiées de CMC.107 La
mise en culture de monocytes dans du Matrigel bidimensionnel a permis de générer des CMC qui exprimaient l’OC, la
PAO et d’autres protéines impliquées dans le métabolisme
osseux tout en conservant les caractères myéloïdes CD45,
CD14 et CD68.107 Elément intéressant, l’expression de l’OC
et de la PAO à la surface des monocytes circulants semble
être régie par Runx2, un gène jouant un rôle majeur dans la
régulation de l’ostéogenèse. Les CMC issues de culture font
preuve d’une puissante activité pro-calcifiante lorsqu’elles
sont implantées par voie sous-cutanée ou intramusculaire
chez la souris immunodéprimée.107 Certaines des conséquences physiopathologiques de l’existence et de l’activité des
CMC ont été mises en évidence dans le cadre de l’angiopathie
diabétique. Les patients atteints de diabète de type 2
présentent un taux de CMC circulantes deux ou trois fois
supérieur, surtout s’ils cumulent un trouble cardiovasculaire
lié à l’athérosclérose et ce, même en l’absence d’altération
des marqueurs du métabolisme osseux.107 Le diabète
s’accompagne classiquement d’un processus de calcification
vasculaire entraînant la formation de dépôts calciques dans la
média des artères des membres inférieurs108 et de calcifications
intimales ponctiformes au niveau des lésions d’athérosclérose.109,110 Alors que la calcification des médias artérielles
semble surtout découler de la transdifférenciation ostéogénique des CML résidentes,41 les cellules calcifiantes
circulantes (dont les CMC) pourraient préférentiellement
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Fadini et al
contribuer à la calcification de l’intima. Il a couramment été
constaté que, dans les lésions d’athérosclérose carotidienne
des patients diabétiques, le taux de cellules exprimant la PAO
et l’OC est de 40 à 50 % plus élevé dans les zones néointimales que dans les plaques chez les non diabétiques ; il
existe, en outre, une corrélation directe entre le nombre de
cellules OC+PAO+ et le degré de calcification.107 On ne connaît
pas parfaitement les mécanismes qui provoquent l’activation
des CMC dans le diabète ; il est toutefois possible que l’hyperglycémie suffise à elle seule à promouvoir l’évolution des
monocytes circulants vers un phénotype pro-calcifiant en
stimulant l’expression de Runx2, de la BMP-2 et du collagène
de type 1a. Les CMC pourraient également être générées
localement du fait de l’hypoxie qui caractérise la néo-intima,
car cette hypoxie est à même de stimuler Osterix, qui est un
autre gène ostéogénique important, tout comme elle favorise
la formation de dépôts calciques par les CMC en culture.
Dans le cadre thérapeutique, il apparaît que l’optimisation
de l’équilibre glycémique permet de corriger le taux élevé
de CMC circulantes associé au diabète, observation qui
corrobore le lien direct unissant l’hyperglycémie à la formation et à la différenciation des CMC.
On ignore encore à ce jour dans quelle mesure le phénotype
des CMC chevauche ceux des autres cellules pro-calcifiantes.
Ainsi, l’exposition d’une culture de monocytes au peptide
LL-37 dérivé de la cathélicidine provoque la différenciation
de ces derniers en de volumineuses cellules adhérentes qui,
lorsqu’elles sont implantées chez la souris immunodéprimée,
induisent la formation de structures pseudo-osseuses ayant
l’apparence de l’os endochondral.111 L’analyse immunophénotypique détaillée montre que ces cellules, auxquelles a
été donné le nom de monocytes ostéophiles, expriment l’OC
ainsi que d’autres protéines impliquées dans le métabolisme
osseux (à l’exclusion de la PAO) et ont des caractéristiques qui
les distinguent des ostéoclastes, des macrophages, des cellules
dendritiques et des CSM. Bien que les travaux menés à ce jour
n’aient pas confirmé l’existence de monocytes ostéophiles
circulants, les CMC issues de culture présentent certaines
similitudes avec ces cellules tant sur le plan morphologique
qu’antigénique.107 Une étude d’Egan et al48 suggère toutefois
que parmi la population des cellules exprimant l’antigène
leucocytaire commun CD45+ figureraient des ostéoprogéniteurs circulants : les cellules CD45+OC+ présentes dans le
sang (soit environ 1 % des cellules mononucléées circulantes)
expriment le collagène de type 1 avec une fréquence élevée
ainsi que le récepteur de domiciliation CXCR4, tout comme
les CMC,107 et induisent la formation de calcifications in
vitro. L’analyse immunohistochimique d’échantillons de
valves aortiques lésées a révélé la présence de telles cellules au
sein des foyers d’ossification hétérotopique. Cela peut signifier
que les ostéoprogéniteurs circulants issus de la moelle osseuse
migrent vers les feuillets valvulaires par activation de la voie
de signalisation de CXCR4, contribuant ainsi à la calcification
de ces structures anatomiques. Compte tenu de leur fréquence
dans le courant sanguin, de leur profil antigénique et de leur
activité tissulaire locale, il est hautement probable que ces
cellules correspondent à des CMC.
Alors qu’il est établi que les monocytes peuvent donner
naissance à des ostéoclastes, on ignore si les CMC et les
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Cellules calcifiantes circulantes
105
cellules impliquées dans la résorption osseuse ont ou non un
précurseur commun. Les opinions divergent, en outre, quant à
la réalité de la présence d’ostéoclastes totalement différenciés
au sein des plaques d’athérosclérose et à la participation
effective de ces cellules au processus de calcification. Fait
intéressant, il a été démontré que l’expression du ligand de
RANK n’est pas indispensable à la formation de dépôts
calciques au sein des CML vasculaires mais qu’elle pourrait
promouvoir la migration des macrophages d’origine médullaire et favoriser leur différenciation en ostéoclastes.112 On
ignore si cet effet se manifeste in vivo ; néanmoins, le fait que,
chez la souris atteinte d’athérosclérose, l’absence d’ostéoprotégérine ait pour conséquence une majoration du processus de calcification113 pourrait signifier que ces cellules
pseudo-ostéoclastiques exercent paradoxalement une action
pro-calcifiante.112,114 Il est possible que ces cellules interagissent avec les cellules calcifiantes présentes dans la paroi
des vaisseaux par l’intermédiaire de signaux similaires à ceux
qui régissent l’activité des unités multicellulaires de base
dans les tissus osseux, cela ayant pour conséquence une
accumulation de calcium. Le mécanisme par lequel les
CMC pourraient participer à cette calcification ectopique
demeure encore méconnu et constitue une intéressante voie de
recherche.
Conséquences physiopathologiques et cliniques
La mise en évidence de cellules circulantes dotées d’un
pouvoir ostéogénique conduit à se poser plusieurs questions
importantes quant à leur rôle physiopathologique dans l’axe
ostéo-vasculaire, leur signification clinique et leur potentiel
thérapeutique (Figure 1). Les troubles touchant l’axe ostéovasculaire (à savoir l’ostéoporose et la calcification vasculaire)
sont classiquement liés au vieillissement et pourraient être
exacerbés par certaines pathologies telles que l’insuffisance
rénale chronique, le diabète et la bronchopneumopathie
chronique obstructive.1,115,116 Ces entités cliniques ont un
substrat commun qui est l’inflammation systémique,
laquelle favorise la déminéralisation osseuse et l’atteinte
vasculaire.1 L’existence de mécanismes pathogéniques
communs permet d’envisager le recours à des approches
thérapeutiques également communes telles que des
traitements hypolipémiants.12,117
Les cellules d’origine médullaire participent avec les
progéniteurs pariétaux à l’homéostasie normale des tissus
vasculaires et valvulaires. Pour autant, la survenue d’un
dommage vasculaire semble susceptible d’induire le recrutement et la greffe de ces cellules provenant de la moelle osseuse
en réponse à la lésion créée. Il est à noter que les études
de suivi cellulaire n’ont pas permis d’objectiver d’éventuelle
participation des cellules calcifiantes circulantes au processus
de calcification des médias artérielles.41 Il a, en revanche, été
établi que ces cellules contribuent notablement à l’accumulation de calcium au sein des lésions intimales et valvulaires.42,47
Contrairement aux calcifications intéressant la média, celles
qui affectent l’appareil valvulaire aortique répondent aux
mêmes mécanismes inflammatoires que l’athérosclérose en
termes de progression des lésions. En conjonction avec les
cellules résidentes, les cellules calcifiantes circulantes pourraient être recrutées et déposer du calcium dans les tissus
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Circulation
Mars 2013
Figure 1. Rôle joué par les cellules calcifiantes circulantes dans l’axe ostéo-vasculaire. Les compartiments mésenchymateux et
hématopoïétique de la moelle peuvent donner naissance à des cellules ostéogéniques qui viennent alimenter le pool de cellules calcifiantes
circulantes. La survenue d’une fracture osseuse déclenche la mobilisation des cellules calcifiantes de la moelle osseuse et leur migration
vers le courant sanguin. Les processus d’ostéogenèse et d’angiogenèse assurés par les cellules calcifiantes et/ou les progéniteurs
endothéliaux (PE) conduisent ensuite à la formation du cal osseux. Au niveau vasculaire, les cellules calcifiantes circulantes peuvent migrer
vers les lésions d’athérosclérose et induire la calcification de l’intima artérielle, une calcification de la média pouvant, quant à elle, résulter
de la transdifférenciation des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Des cellules d’origine mésenchymateuse (ostéoblastes et
ostéocytes) ou hématopoïétique (ostéoclastes et monocytes ostéophiles) participent au remodelage osseux. Le rôle joué par les ostéoclastes
dans la pathologie vasculaire demeure sujet à controverses. Des données épidémiologiques établissent un lien entre le remodelage osseux et
le phénomène de calcification vasculaire, des études chez l’animal ayant, par ailleurs, montré que ces deux processus partagent des cibles
thérapeutiques communes et sont soumis aux mêmes effets médicamenteux. CSH : cellule souche hématopoïétique ; CSM : cellule souche
mésenchymateuse ; CMC : cellule myéloïde calcifiante.
dans une tentative de l’organisme pour juguler l’inflammation
de la paroi vasculaire ou de la valve lésée. De ce point de vue,
il n’y a rien d’étonnant à ce que des phénotypes à la fois
mésenchymateux et hématopoïétiques aient été imputés à ces
cellules circulantes110 (Tableau 2 et Figure 2), sachant qu’aussi
bien les cellules immunitaires que celles d’origine mésenchymateuse (dont les fibroblastes) sont activement impliquées
dans les réactions inflammatoires. L’apparition de PE dotés
de propriétés calcifiantes peut être assimilée à une sorte
de phénomène de passage du statut endothélial au statut
mésenchymateux, sous-tendu par des mécanismes inflammatoires et profibrotiques.80,118 Il est, dès lors, tentant
d’imaginer que l’inflammation pourrait constituer un trait
d’union essentiel entre les pathologies osseuses, les cellules
calcifiantes circulantes et les affections vasculaires.
Contrairement à la calcification d’un rétrécissement
valvulaire aortique, qui est invariablement associée à un
pronostic clinique péjoratif, le retentissement de l’accumulation de calcium dans l’intima des artères continue à faire
l’objet d’un débat. Alors que les microcalcifications peuvent
aggraver l’inflammation et déstabiliser les plaques d’athérosclérose, il semblerait que l’accumulation massive de calcium
confère à ces dernières un phénotype de stabilité.23 Il apparaît
donc impératif de clarifier le rôle joué par les cellules
calcifiantes circulantes au cours des différentes phases de
l’athérogenèse afin de déterminer si elles peuvent éventuellement être prises comme cibles d’interventions thérapeutiques.
Des études devront, en outre, être entreprises pour évaluer
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l’intérêt clinique de ces cellules en tant qu’élément prédictif
du risque d’événement cardiovasculaire, car on ne dispose,
pour l’heure, d’aucune donnée prospective. Tous ces aspects
s’avèrent d’une grande importance pour déterminer s’il
est possible d’employer sans risque les cellules calcifiantes
circulantes dans les interventions de réparation osseuse.
Kuroda et al119 ont obtenu de bons résultats en utilisant des
cellules CD34+ et des PE pour traiter des fractures. Forts des
données précliniques recueillies, ces auteurs ont entrepris une
étude clinique de phase I-IIa fondée sur la greffe autologue
locale de cellules CD34+ mobilisées par le facteur de
croissance des colonies granulocytaires chez des patients
présentant une pseudarthrose du tibia ou du fémur. Le
premier cas ainsi traité a donné lieu à un résultat prometteur,
mais l’efficacité de cette thérapie cellulaire demande à être
confirmée par une étude clinique randomisée et contrôlée.
Conclusions
Face au vieillissement inévitable de la population générale, il
apparaît extrêmement important d’identifier les mécanismes
qui relient entre eux les dommages causés aux divers organes
cibles par le processus de sénescence. Un faisceau croissant
de données permet de conclure à l’existence de cellules
calcifiantes circulantes d’origine mésenchymateuse et
hématopoïétique. Du fait de leur aptitude à circuler dans
le courant sanguin, ces cellules dotées d’un pouvoir ostéogénique font figure de principales candidates en tant
qu’éléments de régulation de l’axe ostéo-vasculaire et
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Fadini et al
Cellules calcifiantes circulantes
107
Figure 2. Fréquence des phénotypes de cellules
calcifiantes circulantes et leurs interrelations. Le
diamètre de chaque cercle est grossièrement
proportionnel à la fréquence avec laquelle le type
cellulaire concerné est observé dans le courant
sanguin. Les fréquences exactes sont, de plus,
figurées par la courbe en fonction de l’échelle
logarithmique de l’axe des ordonnées. Il existe
un net chevauchement entre les cellules CD34+,
les progéniteurs endothéliaux (PE) et les cellules
myéloïdes calcifiantes. Pour la caractérisation
phénotypique, se reporter au Tableau 2.
SP : sang périphérique.
Tableau 2.
Caractéristiques des différentes populations de cellules calcifiantes circulantes
pourraient, à ce titre, jouer un rôle dans le remodelage osseux
et dans le processus de calcification vasculaire. Alors que
la capacité de ces cellules à promouvoir l’accumulation de
calcium est vérifiée in vitro, on ne connaît pas parfaitement
leur activité in vivo, notamment en ce qui concerne la biologie
vasculaire. Les données recueillies à ce jour tracent la voie de
futures avancées dans ce domaine de recherche, lesquelles
permettront peut-être d’identifier un nouveau lien physiopathologique entre le métabolisme osseux et la pathologie
vasculaire et, éventuellement, de découvrir une nouvelle cible
thérapeutique.
Sources de financement
Ce travail a été financé par des dotations respectivement accordées
au Dr Asahara par le Riken Center for Developmental Biology
Collaborative Research Fund de Kobe (08001475), au Dr Khosla
par les National Institutes of Health des Etats-Unis (AG004875,
AG031750) et au Dr Rattazzi par l’Université de Padoue
(CPDA083710/08) ainsi que par un Prix de Jeune Investigateur
décerné au Dr Fadini par la Fondation européenne pour l’étude du
diabète (EFSD) avec le concours d’AstraZeneca et par une bourse
accordée à cet auteur par l’EFSD et Lilly.
Déclarations
Néant.
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