INFECTIONS FONGIQUES DES BRÛLÉ : REVUE

Annals of Burns and Fire Disasters - vol. XXVIII - n. 1 - March 2015
INFECTIONS FONGIQUES DES BRÛLÉ : REVUE
FUNGAL INFECTIONS IN BURNS: A REVIEW
Arnould JF.,* Le Floch R.
Service de Réanimation Chirurgicale et des brûlés, ChU nantes, France
rÉSUMÉ. les infections fongiques locales ou générales sont souvent d’une extrême gravité chez les brûlés. les brûlés combinent
de nombreux facteurs de risque à une immunodépression induite par la brûlure. les infections de plaies sont le fait des genres Candida, Aspergillus et des agents de mucormycoses. Ces deux derniers cas sont à l’origine de lésions particulièrement sévères. leur
diagnostic repose sur la biopsie cutanée avec examens mycologique et anatomopathologique. le traitement est essentiellement chirurgical, associé à une antibiothérapie adaptée. les septicémies sont le fait de levures, essentiellement du genre Candida. le diagnostic en est difficile dans le contexte des brûlés et repose souvent sur une forte suspicion clinique. leur traitement repose sur
les échinocandines et plus secondairement sur le fluconazole.
Mots clés : brûlure, Candida, Aspergillus, mucormycose, fluconazole, amphotéricine B, échinocandines
sUMMARY. Local or general fungal infection remain a very serious event in burns. Burns have numerous risk factors for such,
infections associated with depressed immunity. Candida, Aspergillus and mucor fungi prevail in wound infections. The two latest
are especially serious and impairing. Diagnosis is based on anatomo-pathological and mycological examination of skin samples.
Treatment is mainly surgical. Medical therapy depends on antifungal susceptibility. Most fungemias are candidemias. Diagnosis is
difficult and often based on clinical suspicion. Treatment uses echinocandin and fluconazole.
Keywords: burns, Candida, Aspergillus, mucor, fluconazole, amphotericin B, echinocandin
Introduction
l’infection mycosique, locale ou générale, est une préoccupation ancienne au sein des unités prenant en charge
les brûlés.1,2 les candidémies concernent 2,5 à 5 % des patients d’unités de soins intensifs pour brûlés versus 6,9
pour 1 000 patients dans les autres USi.3-6 les infections
locales peuvent être d’une extrême gravité.7,8
Cet article est basé sur une étude bibliographique à
partir des données de la base MEDlinE. les mots clés
utilisés furent : Candida, candide(ae)mia, candidosis, mycosis, Aspergillus, aspergillosis, mucormycosis, fluconazole, voriconazole, amphotéricine, échinocandine, micafungine, caspofungine, associés à « burn » . Une date limite de temps n’a pas été fixée du fait de la pertinence de
certaines données anciennes, en particulier en matière
d’évolution épidémiologique. les articles retenus étaient
*
rédigés en français, anglais ou espagnol. En matière d’épidémiologie, de pharmacologie, d’immunologie et de thérapeutique, cette recherche a pu être étendue à d’autres
champs que la brûlologie. la littérature clinique spécifiquement relative aux brûlés est faite de courtes séries sans
contrôle, d’analyses de pratique, de cas cliniques et au
mieux d’études cas-témoins d’effectifs modestes.3 la faible
incidence des infections fungiques et le faible effectif de
patients gravement brûlés rendent évidement difficiles la
réalisation d’études contrôlées.
les brûlés risquent plus spécifiquement de développer
des candidémies et d’autres atteintes systémiques fungiques,9 tout comme les patients HiV positifs, neutropéniques ou souffrant de pancréatite. la brûlure est, en soi,
un facteur d’immunodépression.10 De plus les nombres des
CD3, CD4 et CD8 T sont abaissés, et le rapport CD8/CD4
inversé, entraînant une diminution de la fonction phago-
Auteur correspondant : Dr Jean-François Arnould, Service de réanimation Chirurgicale et des brûlés, pTMC, CHU nantes, 44093 nantes CEDEX 1.
Tel. :+33240083057, email : [email protected]
Manuscrit : soumis le 27/11/2014, accepté le 11/03/2015.
21
Annals of Burns and Fire Disasters - vol. XXVIII - n. 1 - March 2015
cytaire. les composants des voies directe et alterne du
complément sont abaissés. Une toxine spécifique est libérée par la zone brûlée, le complexe lipido-protéique (lpC).
il entraîne une inhibition de croissance de cellules dépendantes de l’interleukine 2, empêchant l’activation des cel4,10
lules T. la production d’interleukine 10 inhibe la formation des cellules th 17 et peut expliquer la fréquence
des infections à Candida,10,11 par défaillance de la réponse
immunologique muqueuse.12
les brûlés cumulent pratiquement tous les facteurs de
risques d’infection fongique : cathéters veineux centraux,
hémodialyse, insuffisance rénale, chirurgies répétées, transfusion, épisodes de neutropénie, épisodes hyperglycémiques, ventilation prolongée, traitements antibiotiques à
large spectre et prolongés.4,13,14 Une surface brûlée supérieure à 40 %, l’existence de lésions d’inhalation pulmonaires,13,15 la répétition des excisions,15 l’infection bactérienne de lésions sont des facteurs propres aux brûlés.14
Infections des plaies
Diagnostic : Faire la différence entre la simple colonisation des tissus et une véritable infection de la brûlure
peut être délicat, l’aspect clinique étant souvent mis en défaut. Seules des méthodes microbiologiques peuvent l’affirmer. l’aspect clinique est variable et souvent peu spécifique.16 il peut s’agir d’une suppuration, d’un œdème ou
d’un érythème en périphérie de la brûlure, d’une zone nécrotique, de vésicules ou d’un défaut de prise de la greffe, de dépôts blanchâtres,17 d’un aspect hématique ou verdâtre de la zone brûlée, d’un approfondissement des lésions, d’une lyse accélérée de l’escarre, d’une lésion noirâtre centrant un œdème périphérique érythémateux.18
Fièvre, tachycardie, hypotension, oligurie et signes biologiques de « sepsis » sont bien banaux chez les patients
brûlés,18 même en l’absence d’infection, du fait du syndrome inflammatoire à réponse systémique des brûlés.8,10
Devant un aspect clinique évocateur associé à un syndrome septique,19,20 l’examen d’un écouvillon de surface peut
permettre d’isoler un germe, mais sans pouvoir affirmer
l’infection.21 C’est parfois le seul examen possible du fait
de la fragilité tégumentaire en zone excisée (en particulier
au niveau du visage) ou d’infection de la zone donneuse.8
le diagnostic est alors posé sur l’association de signes cliniques locaux, de signes généraux et de la présence locale d’un germe.18 En culture quantitative ou semi quantitative sur biopsie, la présence de 104 à 106 UFC par gramme de tissu est évocatrice d’une infection cutanée,8,21,22 sans
exclure formellement une simple colonisation,8 cette technique étant de faible spécificité et peu reproductible.23-25
Des prélèvements multiples en augmenteraient l’efficacité
diagnostique.8,22 l’examen histopathologique suivi de culture reste l’examen de référence pour le diagnostic d’infection de la plaie brûlée.18 Une biopsie cutanée à l’em-
22
porte-pièce positive affirme l’infection en présence de microorganismes sous-jacents ou adjacents à la zone brûlée
7,26,27
S’ils sont en
c’est-à-dire en zone viable voire saine.
zone détruite, on ne peut parler que de colonisation.21 Dans
le cas de zones préalablement excisées, la présence des
germes sous la néo-escarre signe l’infection.22 le genre du
champignon peut être ainsi approché,25 ce qui permet de
guider la thérapeutique probabiliste. la culture précise l’espèce et sa sensibilité aux antifongiques.26 Dans le cadre
spécifique des infections fongiques cutanées, l’apport diagnostique de la recherche de (1-3)-β-D-glucane et /ou de
galactomannane ne paraissent pas réellement utilisables, du
fait de nombreux faux positifs en particulier en cas de surface brûlée étendue.28-30
Épidémiologie : les critères d’infection varient selon
les auteurs.18 De plus les études peuvent se rapporter à l’ensemble du recrutement d’un service ou aux seuls brûlés de
3,31
grande surface. le traitement local des brûlures a changé entre les années 1980 et 2000, rendant difficile les comparaisons avec les séries anciennes : le pansement occlusif s’est généralisé, l’hydrothérapie repose plus sur les
douches itératives que sur la balnéation, les excisions sont
précoces et le recours aux traitements topiques très large.27
Ces changements ont cependant peu modifié l’incidence
des infections locales.18 la colonisation est retrouvée par
les cultures chez 2 à 28 % des patients.2,16,20,31 l’infection
prouvée par l’histopathologie est retrouvée dans 4 % à 28,2
% des cas2,33. lors de vérifications autopsiques systématiques, des éléments fongiques invasifs au niveau de la zone brûlée ont été retrouvés dans 12 % des cas.34 Dans 30
% des cas, l’infection fongique est associée à une infection bactérienne de la plaie.16 l’origine des champignons
filamenteux se trouve le plus souvent dans l’environnement du brûlé, soit au moment de la brûlure (eau contaminée, 22,35,36 terre),37 soit dans l’environnement hospitalier
(bande de gaze,38 sols, plantes, dispositifs de ventilation).39
les infections à Candida peuvent être d’origine exogène
mais également et surtout d’origine endogène en particulier digestive ou des voies aériennes supérieures.8,13,40-43
Agents de l’infection mycosique locale : les genres les
plus représentés sont Aspergillus [A.] et Candida [C.], la
prédominance de l’un ou de l’autre étant extrêmement variable selon les études. Aspergillus est retrouvé chez 10 à
77 % des patients et Candida dans 18 à 89 % des cas.7,16,22,32,33
le genre Fusarium est le troisième représenté, de 1,4 à
15%.17,26,32,39,44 parmi les champignons filamenteux, certains
sont plus anecdotiques : genres Mucor,2,7,20,24 Rhizopus,7,45 Alternaria,7,17,24 Syncephalestrum,17 Absidia,38,46,47Apophysomyces,36,48 Penicillium,2,26,33,39 Bipolaris,24 Cephalospsorium,2
Curvularia,17 Wangiella,26 Paecilomyces,24 Saksenaea,49,50
Lichtheimia.51 parmi les champignons levuriformes, les
genres Rhodotorula et Trichosporon sont parfois retrou-
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vés.2,46,52,53 les fréquences relatives des différentes espèces
d’Aspergillus varient selon les séries. On retrouve A. fu17,26,33,39,46
niger,17,33,39 flavus,17,26,39 terreus et nidulans.39
migatus,
C. albicans prédomine plutôt en Europe,17,26,33,54 C. tropicalis en Asie.16,32,55,56 parmi les espèces considérées résistantes
au fluconazole C. glabrata représente de 1,4 à 13,5 % des
souches et C. krusei jusqu’à 6 % de celles-ci.16,26,32,55 C. parapsilosis, peu sensible aux échinocandines, est la deuxième espèce retrouvée en Espagne et au Canada.4
Évolution des infections locales : la positivité des prélèvements fongiques (sans infection) n’est pas en soi une
indicateur de gravité, et n’influence pas la mortalité.26,46,56
par contre l’existence d’une infection avérée, en particulier à germes filamenteux,20 aggrave les pronostics vital et
fonctionnel des brûlés.17,20,43,56 la mortalité peut atteindre
100 % dans ces cas. leur caractère angio-invasif explique
les fongémies,8,36,47,48 les atteintes à distance digestives,57 cérébrales,53 pulmonaires.50 Elles sont particulièrement fréquentes dans les cas de fusariose.58 la mortalité est ainsi
essentiellement le fait d’Aspergillus sp et des autres filamenteux.27,57 Ceux ci sont heureusement peu fréquents et
ne toucheraient que 0,04 % des patients.46 l’infection aggrave le pronostic vital pour les patients présentant une
surface cutanée brûlée de 30 à 60 % mais pas au-dessus
ou au-dessous de ces valeurs.18l’infection des plaies survient dans la troisième ou quatrième semaine, vers le dixneuvième jour en moyenne.2,18,27 Elle est plus tardive en cas
d’atteinte à Aspergillus ou autre champignon filamenteux.46,59,60 les infections locales à Candida sont souvent
une cause d’échec d’autogreffe et peuvent être suivies de
candidémies, étudiées plus loin.20
Traitement des infections locales : les modalités thérapeutiques doivent être évaluées en fonction de l’environnement clinique. Un critère majeur est l’existence d’une
atteinte systémique, souvent marquée par la présence d’une
hémoculture positive au germe isolé localement.56 le traitement est d’abord chirurgical (débridement, ablation des
tissus infectés), souvent agressif.36,50,51,58,60,61 il peut nécessiter une amputation voire une désarticulation pour traiter le
foyer et éviter la dissémination par diffusion le long des
fascias musculaires.7,37,48-50,58-61 A ce prix, le succès est possible mais rare.15,38,49,50 l’autogreffe ne peut être envisagée
qu’après contrôle de l’infection, lorsque les prélèvements
et l’histopathologie ne retrouvent plus le germe.22 le traitement antifongique local est essentiellement préventif ou
complémentaire du traitement général. les pansements à
base de composés argentiques sont efficaces sur Candida
mais peu sur Mucor et Aspergillus, sauf peut être sous forme nanocristalline.62,63 ils sont d’ailleurs actuellement
controversés en tant qu’agent de prévention des infections
de brûlures.64 la nystatine en traitement local est efficace
sur les levures du genre Candida, sauf certains C. rugo-
sa.64-66 l’amphotéricine B en application locale a permis
de réduire les infections locales et générales à Candida.67
par cette voie, sa faible absorption systémique en réduit
les risques toxiques.68 Elle serait plus efficace sous forme
de nanoparticules.69 le traitement général est guidé par les
données mycologiques (culture et antifongigramme).
Contre les mucormycoses il est fondé sur l’amphotéricine
B sous forme liposomale.70 En traitement de recours, le posaconazole lui est éventuellement associé.60,70-71 le traitement des aspergilloses est basé sur le voriconazole et éventuellement sur l’itraconazole, le posaconazole et les formes
liposomales de l’amphotéricine B, la place des échinocandines restant discutée et toujours argumentée en fonction de l’antifongigramme.72-74 l’association d’un traitement
local par la terbinafine au voriconazole par voie générale
a récemment été testée avec succès.75
Les fongémies à levures
En dehors du genre Candida, des cas de fongémies à
Trichosporon on été rapportés, associées à une infection
locale et à une colonisation de cathéter.52,76,77 les champignons du genre Trichosporon sont très souvent résistants
au fluconazole, inconstamment sensibles à l’amphotéricine B et insensibles aux échinocandines.78-80 ils restent généralement sensibles à l’itraconazole, au posaconazole, au
voriconazole et à la terbinafine.80 le voriconazole est proposé en première intention.78 Dans le cadre des patients de
réanimation, les doses habituellement préconisées sont insuffisantes pour assurer un taux circulant de voriconazole
supérieur à 1 µg.ml-1 [81] ce qui plaide pour un monitorage pharmacologique, d’autant que ce produit a de nombreux effets secondaires et de nombreuses interférences
médicamenteuses sans relation absolue cependant entre effets indésirables et taux circulant.81,82 Saccharomyces cerevisiae (boulardii), utilisé comme probiotique, est à l’origine de fongémies iatrogènes.83,84 le genre Saccharomyces
a un profil de sensibilité proche de C. glabrata. le traitement actuel recourt aux échinocandines.78
Les septicémies à Candida sont définie par la survenue d’une (seule) hémoculture positive, prélevée par voie
périphérique ou sur un cathéter central.3,5,85,86 Elles représentent 6,5 à 36 % des septicémies survenant chez les brûlés soit le quatrième pathogène après Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp et Klebsiella spp (ou Acinetobacter selon les études).87-90 Elles sont 7 fois plus fréquentes
en unité de réanimation pour brûlés qu’en unité de réanimation médicale.91 l’importance de la surface cutanée brûlée et les atteintes pulmonaires sont des facteurs de risques
spécifiques aux brûlés.92-93 il s’agit d’une infection sévère,
dont la mortalité globale est de l’ordre de 30 à 63%.3,92 le
tableau clinique est peu spécifique.4,5,72 il s’agit d’un sepsis grave, souvent associé à une défaillance multiviscéra23
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le, majorant les signes du syndrome d’inflammation à réponse systémique caractéristique du brûlé.93-95 la brutalité
et la gravité de cette affection imposent une thérapeutique
adaptée rapidement efficace. En effet la survenue d’un choc
93,94
septique aggrave la mortalité qui peut atteindre 87 %.
le pronostic est directement fonction du délai de mise en
route du traitement après la première hémoculture positive.97 Cette prise en charge doit rechercher les localisations
mycosiques de Candida toutes rencontrées dans le cas des
brûlés : endocardiques, endophtalmiques, ostéo-articulaires
et cérébroméningées.5,98 le résultat des hémocultures est
tardif, dans un délai de 29 à 33h.99 la sensibilité des hémocultures est relativement faible, de l’ordre de 73 %.13 A
ce stade, les recherches d’antigènes (galactomannane, [13]-ß-d-glucane) paraissent de peu d’intérêt du fait du retard des résultats, mais peuvent conforter a posteriori le
diagnostic, en l’absence d’hémocultures positives.29,100,101
Dans le contexte de la brûlure, les faux-positifs déjà signalés en rendent cependant l’interprétation délicate.28,29 Des
tests plus rapides sont en cours de développement et pourraient apporter une aide précoce au diagnostic de candidémie et préciser l’espèce en cause : Hybride de peptide
et acide nucléique fluorescent in situ (pnA-FiSH),101 spectrométrie de masse (MAlDiTOF) et réaction de polymérisation enzymatique en chaîne à la recherche de l’ADn
de Candida.13,102
Modalités de traitement : la nécessité d’un traitement
rapidement efficace impose un traitement probabiliste en
présence de facteurs de risque de candidémie et d’un tableau septique ne faisant pas sa preuve bactériologique,
sans attendre la confirmation biologique. l’antibiothérapie
est alors adaptée une fois l’espèce et sa sensibilité
connues.86,104,105 les difficultés d’un diagnostic rapide et le
pronostic péjoratif en cas de retard ont amené le développement d’attitudes prophylactiques c’est-à-dire ayant pour
but de prévenir l’apparition de la candidémie en dehors de
toute suspicion ou colonisation préalable, comme dans le
cas des patients neutropéniques par aplasie thérapeutique.
Dans le cas des brûlés, il n’existe pas d’étude spécifique
proposant cette attitude, qui ne semble pas indiquée car
l’incidence des candidémies ne justifie pas le risque de sélection de germes résistants.3,105 l’existence d’une importante colonisation et de facteurs de risques de candidémies
amène certains à une attitude différente, dite « préemptive »,106,107 consistant en la surveillance de plusieurs sites et
la mise en route d’un traitement en fonction du germe retrouvé [108] au delà d’un seuil de colonisation.13,107,108 Certains exigent en outre l’association à d’autres facteurs de
risque.109-111 la colonisation est ainsi considérée à la fois
comme un facteur de risque, un facteur prédictif d’une candidémie probable et une aide à la thérapeutique puisqu’on
connaît le germe. Cette attitude limite effectivement le
nombre de candidémies en unité de soins intensifs, y com-
24
pris chez patients brûlés, mais ne modifie pas la mortalité globale des patients.108,112,113 la durée de traitement pro114,115
Une colonisaposée est de l’ordre de deux semaines.
tion des cathéters centraux est trouvée une fois sur deux
lorsqu’une candidémie survient, justifiant leur changement
systématique dans ce cas.5,91
Choix et utilisation de l’antifongique : les recommandations actuelles pour le genre Candida sont fortement
en faveur des échinocandines, plus modérément de l’amphotéricine B (préférentiellement sous forme liposomale)
du fait des effets indésirables de celle-ci et plus faiblement encore du fluconazole.86 ,116,117 En effet, des espèces
de Candida retrouvées dans des infections ou de colonisations de brûlure sont considérées comme résistantes au
fluconazole, en particulier C. glabrata,5,16,26,56,122 C. krusei,16,118,119 C. inconspicua.120 C. krusei peut être prédominant dans certaines unités.2,40 par ailleurs, des espèces habituellement sensibles au fluconazole peuvent se révéler
résistantes à cet agent par induction de mécanisme d’efflux ou par mutation du gène Erg11.121,122 Si la résistance aux échinocandines est rare, elle reste possible, en particulier pour C. parapsilosis.123 Elle peut être acquise pour
les espèces habituellement sensibles comme C. albicans
ou C. glabrata par mutation de gêne FKS1 ou FKS2.124
la pharmacocinétique de la caspofungine est modifiée chez
le brûlé, avec un volume de distribution élevé et une demi-vie d’élimination raccourcie rendant souhaitable un monitorage pharmacologique.125 la micafungine, à la dose de
200 à 300 mg .j-1 permet d’obtenir dans la zone brûlée des
concentrations de 3,6 à 1 073 fois supérieures à la CMi
90 des Candida traités, alors que les taux sanguins sont
équivalents ou légèrement inférieurs à ceux des volontaires
sains.126,127 la posologie de 100 mg/j de micafungine permet d’atteindre des pics sériques supérieurs à dix CMi
dans la plupart des cas, sauf pour C. parapsilosis. les variations interindividuelles amènent cependant à promouvoir la réalisation en routine du dosage de ce produit.128
l’efficacité du traitement par le fluconazole dépend du
rapport de la concentration à la vallée /CMi avec une valeur seuil de 50 à 107.129,130 Chez les brûlés, la demi-vie
d’élimination est raccourcie de 13 %, la clairance augmentée de l’ordre de 30 % et le volume de distribution
multiplié parfois par deux.131,132 Un monitorage est donc
souhaitable pour atteindre une concentration résiduelle, à
l’état stable, de 10 mg.l-1.133 Une dose 400 mg.j-1 est nécessaire pour améliorer le pronostic des candidémies chez
les brûlés.134
En conclusion, si les infections fongiques restent peu
fréquentes, elles peuvent avoir une évolution sévère, en
particulier dans les cas de mycose locale extensive ou de
septicémie à levure. Une thérapeutique précoce et intensive voire agressive est nécessaire pour en améliorer le pro-
Annals of Burns and Fire Disasters - vol. XXVIII - n. 1 - March 2015
nostic. Elles nécessitent des gestes locaux et un traitement
général adaptés. la pertinence des attitudes préventives et
curatives gagnerait à être appuyée sur de larges études randomisées multicentriques. les progrès techniques et
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Conflit d’intérêt. JF Arnould a bénéficié de financements
d’actions de FMC et d’aide pour la participation à des
congrès médicaux de la part des sociétés pfizer, MSD,
Astellas pharma et gilEAD Sciences.
JF Arnould et r le Floch ont participé à une étude
industrielle sur l’utilisation et la tolérance clinique de la
micafungine (laboratoire Astellas pharma) et participent
actuellement à une étude industrielle concernant la
pharmacocinétique de la micafungine chez le patient brûlé
nécessitant des soins de réanimation.