Les additions conjuguées

Chapitre 2. Addition sur les systèmes conjugués.
Systèmes conjugués
O
O
N
O
X
R
O
N
Esters, amides
Aldéhydes et cétones
Comment expliquer le résultat suivant ?
OH
O
1. MeLi
H
2. H2O
Addition 1,2
H
O
O
Addition 1,4
1. Me2CuLi
H
2. H2O
H
Dans l’exemple précédent, il n’y a aucun facteur stérique qui puisse expliquer
une telle différence de sélectivité. Il faut donc introduire un nouveau concept
de réactivité.
Concept dur et mou ou HSAB : hard and soft acids and
bases
nucléophile dur
OH
O
Electrophile dur
1. MeLi
Dur reagit avec dur…
H
H
2. H2O
Nucléophile mou
O
O
1. Me2CuLi
… et mou avec mou.
H
2. H2O
H
1
Electrophile mou
Principales caratéristiques
Polarisabilté : c’est la capacité de déformation d’un nuage électronique
lorsqu’il est soumis à un champ électrique provoqué par l’approche d’un
atome ou d’un ion.
Dur = peu polarisable / Mou = polarisable
Nucléophiles (bases) dur : petit, charge concentrée, électrons pres du
noyau, HOMO basse énergie : OH-, RO-, Cl-, F-, H2O, RMgBr, RLi;
Nucléophile mou : gros, charge dispersée ou neutre, HOMO de haute
énergie : charge négative délocalisée, I-, RS-, RSe-, R3P, alcène, noyau
aromatiques.
Electrophile dur : petit, charge concentrée, LUMO haute énergie :
H+, BF3, BCl3, Li+, Na+, K+, R3O+,…
Electrophile mou : gros, charge dispersée ou neutre, LUMO de basse
énergie. BH3, Br2, I2, R-Br, R-I, RSO3R’,…
2
Petite explication orbitalaire : l’equation de KlopmanSalem
ΔE=ΔE1+ΔE2+ΔE3
Δ1 = répulsions électroniques dues a l’interaction entre les orbitales
remplies, toujours positif
Δ2 = interactions électrostatiques (attraction ou répulsion) entre des
espèces chargées ou fortement polarisées.
Δ3 = interactions HOMO-LUMO
2(∑ cra csb β ab )
2
QkQl occ. unocc. occ. unocc.
ΔE = −∑ (qa + qb ) β ab S ab + ∑
+∑ ∑ −∑ ∑
ε
Rkl
ab
k <l
r
s
s
r
ab
Er − Es
qa et qb populations d’électrons dans les orbitales atomiques a et b
β et S intégrales de résonance et de recouvrement
Qk et Ql charges totales sur les atomes k et l
ε constante diélectrique locale
Rkl distance entre les atomes k et l
cra coefficient de l’orbitale atomique a dans l’orbitale moléculaire r
csb coefficient de l’orbitale atomique b dans l’orbitale moléculaire s
Er énergie de l’orbitale moléculaire r
Es énergie de l’orbitale moléculaire s
Extrait du rapport de master de Myriam April, Université de Sherbrooke, 2007
Quand dur réagit avec dur, ce sont des espèces chargées ou fortement
polarisées qui réagissent. Les interaction électrostatiques sont importantes et
ainsi c’est le terme Δ2 qui devient important.
Quand mou réagit avec mou, ce sont les interactions HOMO-LUMO qui
dominent et ainsi le terme Δ3 devient important.
3
Differents exemples de sélectivité.
HO
Addition d’un
nucléophile dur.
BuLi
Bu
X = Cl
Substitution (An +E)
Addition 1,2
Bu
O
HO
BuLi
Bu
X
H
X=H
Simple addition 1,2
BuLi
O
Me2N
X = NMe2
Addition 1,4
Bu
O
O
Cas de NH3
NH3
H2N
Cl
O
O
NH3
MeO
MeO
NH2
Addition d’un nucléophile
mou : les thiols.
O
PhSH
X = Cl
Sn (An + E)
PhS
O
O
PhSH
X
H
X =H
Simple addition 1,4
PhSH
O
SPh
Me2N
X = NMe2
Simple Addition 1,4
SPh
4
Addition sur la double liaison C=O
O
O
Cl
O
H
O
R
O
RO
R2N
Addition sur la double liaison
Le carbonyle des chlorures d’acides est extremement reactif au
contraire du carbonyle des amides.
Les cuprates : organométalliques mous préparés a partir d’organométalliques
durs.
CuX
RM
DUR
RCu + MX
X = Cl, Br, I
MOU
CuX
2 RM
Organo-cuivre
Cuprate
R2CuM + MX
X = Cl, Br, I
RM = R-MgBr, R-Li
Autres facteurs influents sur la sélectivité:
L’encombrement
stérique
Ph
Ph
O
1. PhMgBr
2. H2O
Ph
Ph
Ph
O
Ph
Ph
L’activation des énones et énals avec des acides de Lewis
H
O
H+, MeOH
- H+
OH
O
MeOH
MeO
O
MeO
La protonation du carbonyle active celui-ci et rend la double liaison encore 5
plus électrophilique. MeOH peut aussi s’additioner en 1,2, mais cette addition
est reversible au contraire de l’addition 1,4
Pour conclure…
-Les additions conjuguées sont des additions de nucléophiles mous (bases
moles) sur la double liaison des dérivés carbonylés α,β insaturés
(électrophile mou)
-Le concept de dur/mou est limité aux énals et énones; la réactivité du
système conjugué doit toujours être prise en compte. Par exemple, un
chlorure d’acide est très réactifs et tous les nucléophiles (durs ou mous)
réagiront avec ce groupe plutôt qu’avec la double liaison.
-De même, l’encombrement stérique et la présence de catalyseur changent
considérablement la réactivité du système conjugué.
Les énolates sont des nucléophiles mous
O
MeO
O
O
OMe
MeO
O
O
R
R
O
O
OMe
O
MeO
R
OMe
R
R
R
N
N
Enamines
Enolates
La délocalisation de la charge négative rend l’atome de carbone plus
mou et l’atone d’oxygène (ou d’azote) plus dur.
6
O
O
O
O
R
H2O
O
R
O
R
N
H2O
R
O
N
O
R
D’un point de vue orbitalaire, il s’agit encore d’une intéraction gros lobe/gros lobe
Un exemple particulier de d’addition conjuguée : l’addition de
Michael.
O
O
MeO
O
Pyridine
MeO2C
OMe
H
O
H
CO 2Me
N
Py-H
O
O
MeO 2C
O
O
CO 2Me
MeO
OMe
Les composés α,β insaturés sont des accepteurs de Michael. Les
additions 1,4 sont généralement appelées addition de Michael.
7
Une application particulière : la construction des polycycles
avec l’annélation de Robinson
O
O
O
O
O
O
O
MeOH
MeONa
O
OH
O
crotinasation
R
Me
Me
A
C
O
O
D
On se sert de l’annélation de
Robinson pour construire les
cycles A et B des stéroides.
B
O
Motif des steroides
8
Dans un solvant protique et en presence d’une source de protons (même
en petite quantité) , la formation d’énolates est réversible.
O
O
O
O
MeOH
MeOH
MeONa
MeONa
O
MAJORITAIRE
O
O
O
O
O
O
MeOH
MeOH
MeONa
MeONa
Enolate thermodynamique
= le plus substitué, plus
stable, moins réactif
Enolate cinétique =
le moins stable,plus réactif
Une variante : la double addition de Michael
O
O
O
O
O
CO2Me
K2CO3
OMe
OMe
CH2Cl2
O
H
CO2Me
O
O
O
O
O
O
K2CO3
OMe
OMe
OMe
O
O
CO2Me
H
CO2Me
O
CO2Me
O
9
Chapitre 3 : La formation des enolates
O
MeONa,
MeOH
LDA, THF
O
O
O
O
H
Quelques valeurs de pKa de
base
H
O
20
H
NaNH2 37, LDA 35,
OLi
H
H
LDA, THF
BuLi
N
-78°C
H
Me
H
H
LDA (0.9 equi)
H
O
H
H
-78 a 25°C
ONa
H
NaH, THF
Me
Li
N
0°C, THF
OLi
H
H
H
Plus la charge de l’enolate peut être
délocalisée, plus le proton est acide.
Me
O
11
OMe
CO32- 10
H
O
O
OMe
MeONa 16, OH- 15.7
O
9
O
H
Alkyl-Li 45 a 50
H
O
ONa
O
H
Me
Les 0.1 equi.
restants servent de
source de proton
Les hydrures sont
suffisamment petits pour
déprotoner des sites
encombrés.
Le choix de la base, la temperature et la quantite introduite sont les
facteurs déterminants pour la formation de l’énolate.
10
Quelle difference cela fait-il en terme d’energie ?
E
Ea thermo
Ea cin.
Reactif
Produit cinetique
Produit thermodynamique
Coordonnees de la reaction
Produit cinétique : l’énergie d’activation est petite. Le produit cinétique se
forme plus rapidement.
Produit thermodynamique : l’énergie d’activation est plus grande. Il faut
donc apporter plus d’énergie et il se forme plus lentement.
Le produit cinétique possède une énergie relative plus élevée que celle
du produit cinétique : il est donc moins stable mais il est aussi plus
réactif.
Pour les énolates :
-Conditions cinétiques : base forte, basse température, excès de
base; solvant aprotique.
-Conditions thermodynamiques : bases faible, température de la
pièce ou chauffage, base en défaut; solvant protique. On les appelle
aussi conditions équilibrantes.
11
Le controle stérique : configuration de l’énolate
1er cas : le groupement R est peu encombré
O
Me
R
Li
LDA
H
N
R
O
R
Li
Me
H
N
H
La dprotonation fait intervenir
un etat de transition chaise. La
configuration de l’enolate
depend de la nature des
substituants (formation de la
chaise la plus stable)
O
H
Me
OLi
OLi
Me
R
R
Me
Enolate E : major
Enolate Z : minor
2eme cas : le groupement R est volumineux
O
O
O
Me
Li
LDA
H
N
N
O
O
N
O
O
N
Li
O
Me
N
H
H
La encore, l’enolate
majoritaire est celui qui
provient de l’etat de
transition chaise le plus
stable.
O
H
Me
OLi
O
O
OLi
O
Me
N
O
N
Me
O
Enolate E : minor.
H
O
N
Oxazolidinone
Enolate Z : major
12
Comment ces differents enolates s’additionnent-ils sur les aldehydes ?
O
O
O
Me
1. LDA
N
O
O
OH
R
R
Ph
2. PhCHO
Anti 2%
R
R
OLi
Li
O
O
N
O
H
H
Me
O
Ph
Me
Me
Syn 98%
O
OH
OH
O
OH
R
Ph
Ph
Ph
Me
Me
Me
Enolate Z
H
Li
O
OH
R
OH
O
Ph
Ph
Ph
Me
O
H
O
Me
N
O
R
R
OLi
O
Me
Me
Enolate E
La reaction d’aldolisation est diastereoselective, mais pas enantioselective !
O
O
O
O
OH
R
Ph
Me
1. LDA
2. PhCHO
O
DIASTEREOISOMERES
Ph
R
Me
N
OH
Me
Enantiomeres
O
OH
R
O
Ph
OH
R
Me
Ph
Me
Anti
Syn
Chaque diastreoisomeres est en fait un melange 50/50 de deux
enantiomeres. Pour rendre cette réaction énantioselective, il faut utiliser un
auxiliaire chiral.
O
O
Remede : les auxiliaires chiraux
comme les oxazolidinones
chirales d’Evans.
Me
O
13
N
Bn
La réaction d’aldolisation est maintenant énantiosélective
Bu
Bu
B
O
O
Me
O
N
Bu2BOTf
Et3N
O
O
O
O
R'CHO
Me
N
O
OH
R
OH
R
R'
R'
Me
Me
R = nBu
99.3
0.7
R = iPr
99.8
0.2
R = Ph
>99.8
<0.2
L’acide de Lewis, ici Bu2BOTf, se complexe sur les deux carbonyles.
L’hydrogène en α du carbonyle devient alors très acide et est
facilement déprotone par Et3N. On forme un énolate dont l’oxygène est
maintenant lié au bore par déplacement du triflate (excellent groupe
partant).
O
O
O
N
H
BH
O
O
O
O
Bu
Bu
O
Seule l’une des deux
faces est accessible car
l’autre face est bloquée
par l’isopropyle.
Bu
O
R'
Me
Me
O
O
O
O
N
N
H
O
OH
O
R'
OH
R'
Me
Me
O
Les produits anti ne
sont pas observés !
B
O
Bu
O
Ph
Me
Bu
H
B
O
R'
N
Bu
N
O
OH
R
R'
Me
Minor
OH
R
R'
Me
Major
14
Chapitre 4 : reaction d’addition sur un carbonyle.
OH
H
O
LiAlH4
OH
t-Bu
H
Major
H
OH
OH
Li s-Bu3BH
H
t-Bu
Major
H
H
Li s-Bu3BH
Li
B
Al
H
H
L-selectride®
H
Li
Addition sur des carbonyles asymétriques : le modèle de Cram nonchélaté.
MeO
MeO
H
H
MeMgBr
O
MeO
OH
OH
Bu
Bu
H
Bu
R
R
Me
Me
R
Ce modèle est toutefois peu fiable et n’explique pas de nombreuses
sélectivités.
M
S
M
S
Nu
O
L
M
OH
OH
L
L
R
R
Nu
Nu
M
Nu
RL
R
OH
O
S
S
M
S
S = petit
M = moyen
L = Gros
Nu
L
R
15
Un modéle plus précis : le Cram chélaté.
Met
X O
M OMet
Nu
S
Me
R
L
Nu
Me
H
OMgBr
MeO
O
H
MgBr
O
Bu
L
R
S
H
H
O
Bu
OMgBr
Me
Me
Bu
Me
R
H
X = -OR, -NR2, -SR
Met = Zn2+, Mg2+, Ca2+, Ti4+, Ce3+, Mn2+, Cu2+
Cations peu chelatants: Li+, Na+, K+
Me
Me
H
OMgBr
MeO
O
H
MgBr
O
Bu
H
H
O
Bu
OMgBr
Me
Bu
Me
Me
H
R
En se coordinant au carbonyle et a l’hétéroatome, le métal impose une
conformation particulière au composé. L’approche du nucléophile se fait
alors par la face la moins encombrées.
16
O
S
M
L
O
Nu
R
M
S
L
Nu
L
M
OH
S
R
R
Le groupement le plus large est perpendiculaire : au carbonyle. Cela
s’explique par l’interaction entre la σ de la liaison C-L et la π* de la double
liaison C=O. Si L’un des groupements possède un hétéroatome
électroattracteur, c’est celui-ci qui sera pris comme Large.
O
sBu
sBu
NBu2
NBu2
O
Nu
Bu
H
H
OH
NBu2
Nu
H
H
Les oxazolidinones d’Evans sont des outils importants dans la synthèse
des polypropionates, un motif abondant dans de nombreux composés
naturels biologiquement actifs.
17