Les vrais nouveaux médicaments pour le générali

Transcription

LES VRAIS NOUVEAUX MEDICAMENTS POUR
LE MEDECIN GENERALISTE EN 2008
INFORMATIONS RECENTES DE
PHARMACOVIGILANCE UTILES POUR LE
MEDECIN GENERALISTE
J.L. Montastruc, A. Sommet, G. Durrieu, P.Olivier, H. Bagheri
Service de Pharmacologie Clinique du CHU
Centre Midi Pyrénées de PharmacoVigilance de PharmacoEpidémiologie et
d’Information sur le Médicament
Faculté de Médecine
37 allée Jules Guesde
31000 Toulouse
Courriel : [email protected]
http://www.bip31.fr
BIP 2007, 14, (3), 16-24
BIP fait partie de l'ISDB
(International Society of Drug
Bulletins), réseau International
de revues indépendantes de
formation et d'informations sur
le médicament.
Bulletin d’Informations du Service de Pharmacologie Clinique
et du Centre de Pharmacovigilance du CHU de Toulouse
Faculté de Médecine, 37 allées Jules-Guesde, 31000 Toulouse, France
Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Informations sur le Médicament (CRPV)
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À Paul Montastruc
Physiologiste et Pharmacologue, décédé le 30 juin 2007
Cher Paul,
Ainsi tu nous as quittés fin juin, subitement, dans ton
jardin. Tu étais âgé de 80 ans. J’imagine que tu n’as pas
souffert, ni eu le temps de beaucoup sentir le grand
plongeon auquel tu t’étais préparé. En tout cas, tu n’as pas
connu ce que tu redoutais : une longue phase de déchéance,
de douleurs, d’exaspération et d’impuissance, à la merci
d’un acharnement thérapeutique inutile et inhumain.
Jusqu’au dernier instant, tu es resté “brillantissime”
comme tu aimais qualifier tes élèves les plus chers. À vrai
dire bien mieux que “brillantissime”, tu es resté jusqu’au
bout époustouflant d’intelligence, de capacité intégrative, de
perception des évolutions du monde. Ton esprit est resté
jeune, décapant, en avance sur son temps comme tu l’as
toujours été lors des différentes époques que tu as
traversées.
Tous ceux qui t’ont approché ont été subjugués par
l’étendue de ta culture, tes capacités de mémorisation hors
du commun, la “tranversalité” de ton esprit, capable de
picorer dans toutes les sciences humaines, l’économie, la
jungle boursière, la sociologie, l’histoire, la géographie,
compléments indispensables à la physiologie et la
pharmacologie qui occupèrent près de 60 ans de ta vie ;
subjugués par ta culture mais aussi par ta vivacité, ton
anticipation, ton enthousiasme pour les idées nouvelles,
celles qui aident l’humain à progresser, ou tout au moins à
ne pas rester enlisé dans l’aveuglement.
Profondément attaché à ton terroir, aux valeurs de ceux
qui t’ont vu naître, à la médecine insérée dans l’aventure
humaine dont ton père fut le prosélyte, tu n’as jamais séparé
la science “dure” et la vie. Ce fut là ton principal message.
La physiologie fut ton premier champ d’expérimentations
et de réflexions. Tu en as vécu l’apogée, puis tu en as
ressenti le recul, au profit de disciplines parfois artificielles.
Tu as participé activement à la naissance et au
développement de la pharmacologie française que tu as
ardemment défendue, avec ton équipe, à la moindre
occasion. Mais tu as aussi assisté à l’enlisement de cette
discipline, prise dans les filets médiocrisants des sirènes
industrielles.
Les idées et projets que tu as échafaudés, relatifs à la mise
sur pied d’un tronc commun de formation et des passerelles
professionnelles entre les médecins, les infirmiers, les
kinésithérapeutes, voire les professeurs de gymnastique
n’ont pas abouti en leur temps. De même que la valorisation
de la recherche sur les cures thermales, et bien d’autres
idées et projets qui verront tôt ou tard le jour, quand les
évidences apparaîtront à un plus grand nombre.
Durant ces dernières années, tu as promu le concept de
“pharmacologie sociale” selon lequel le médicament ne doit
pas être pensé sans sa dimension culturelle, sociale,
économique, humaine. Encore une idée majeure en avance,
que beaucoup découvriront plus tard.
Sur la fin de ta vie, tu regrettais que bon nombre de tes
idées novatrices n’aient pas été concrétisées. Nous te
rassurions en te montrant combien de graines de pensée tu
avais plantées dans la tête de tes élèves, et comment elles
poussent, d’une manière ou d’une autre. Car tu fus un
véritable maître à penser, à réfléchir, à concevoir. Un digne
représentant d’une université indépendante, aiguillon de la
société, formatrice des générations futures, à laquelle tu te
référais. Tu respectais et encourageais les enthousiasmes.
Tu profitais de la moindre occasion pour élargir et
approfondir les perspectives. Ne serait-ce qu’au travers du
sens des mots que nous banalisons trop souvent.
Tu as très vite reconnu ton aventure dans l’aventure de la
revue Prescrire. Et nous avons reconnu la nôtre dans la
tienne. Ce fut là la démonstration, s’il en était besoin, que la
recherche du mieux est toujours partagée, par delà les
générations et les structures. Tu as fait mieux que soutenir
Prescrire, tu l’as ensemencé au fil des années.
Ainsi, cher Paul, ton cœur s’est arrêté de battre. Mais ton
esprit, ta perception des choses se sont immiscés au sein de
tous ceux qui t’ont côtoyé.
Les structures comme les corps peuvent vieillir puis
mourir, mais les pensées restent, se transmettent,
rebondissent, s’enrichissent, s’adaptent au monde qui
change.
Tu n’as pas perdu une minute de ton temps, Paul. Tu as
donné à tous, chaque jour, de quoi continuer l’avenir.
Repose-toi bien maintenant. Nous t’aimons très fort.
Gilles Bardelay
Co-fondateur de la revue Prescrire
BIP 2007, 14, (3), Page 16
Pharmacologie Clinique
Du nouveau concernant les médicaments
hypoglycémiants
J.L. Montastruc
Un rapport de la très sérieuse « Agence Américaine pour
la Pratique Clinique Fondée sur l’Evidence » de l’Université
John Hopkins de Baltimore (Maryland, USA) a revu les 216
études cliniques concernant les médications orales du
diabète de type 2 chez l’adulte, en évaluant, non seulement
leurs bénéfices (comme habituellement), mais aussi leurs
risques et leurs coûts. Ce travail a concerné 10
médicaments :
des
sulfamides
hypoglycémiants
(glibenclamide, glipizide, glimépiride), un glinide
(répaglinide), des glitazones (pioglitazone, rosiglitazone),
des inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) et
enfin la metformine. A coté de leurs différents effets sur les
critères intermédiaires (glycémie, Hb1Ac, pression sanguine
artérielle, LDL cholestérol), ce rapport rappelle que seuls 2
médicaments ont une vraie efficacité clinique démontrée,
c’est-à-dire une réduction des critères cliniques: la
metformine (avec réduction de la mortalité totale et de ses
complications cliniques liées au diabète chez les patients en
surpoids) et, à un moindre degré, le glibenclamide (avec
réduction des complications cliniques du diabète, sans effet
démontré sur la mortalité). Le rapport rappelle également le
risque cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde), récemment mis en évidence avec les glitazones
(voir le précédent numéro de BIP 2007). Il conclut en
recommandant, tout d’abord metformine ou sulfamides
comme « best buys » par voie orale chez les diabétiques de
type 2 en 2007, puis la pratique d’études futures
comparatives entre les divers hypoglycémiants oraux avec
un suivi sérieux de pharmacovigilance pour préciser la
sécurité de ces classes pharmacologiques, et notamment les
glitazones, qui inquiètent tant actuellement (SCRIP, 2007,
3278, 18). BIP n’aurait pas dit mieux !
Ne pas confondre : Hypoglycémiants et Antidiabétiques !
L’excellent rapport américain et la présentation ci-dessus
des 6 grandes classes pharmacologiques soulignent bien la
différence entre les médicaments Antidiabétiques et
Hypoglycémiants : seuls metformine, glibenclamide et
insuline sont des « antidiabétiques », alors que tous les
autres sont seulement des « hypoglycémiants », c’est-à-dire
des produits réduisant seulement l’Hb1Ac sans que l’on
connaisse leur vrai effet sur l’évolutivité de la maladie
diabétique. Cette distinction ne doit pas seulement être
considérée comme l’expression pointilleuse d’un
pharmacologue : elle est de la plus haute importance
pratique. Que vaut-il mieux en effet prescrire ? Un produit
dont on ne connait que l’efficacité sur un paramètre
biologique (discutable et discuté*) (c’est-à-dire un
« hypoglycémiant ») ou au contraire, un remède modifiant
le cours évolutif de la maladie (c’est-à-dire un
« antidiabétique ») ?
*Consciente des insuffisances de l’évaluation de ces
médicaments sur la seule Hb1Ac, la FDA américaine a d’ailleurs
récemment recommandé d’étudier les effets de ces médicaments
sur des paramètres cliniques (comme, par exemple, la réduction
des complications cardiovasculaires ou micro vasculaires liées au
diabète). BIP ne peut qu’approuver une telle initiative !
Un peu de Pharmacodynamie:
les grandes classes d’Hypoglycémiants Oraux
On compte actuellement, en France, 6 familles
pharmacologiques de médicaments hypoglycémiants oraux :
1-les sulfamides hypoglycémiants (alias sulfonylurées),
glibenclamide (ou glyburide, Euglucan®, Daonil®…),
glipizide (Glibinese®…), glimépiride (Amaril®) qui
stimulent la sécrétion d’insuline par les cellules béta
pancréatiques ;
2-les biguanides dont la metformine (Glucophage®) reste le
chef de file, diminuent la néoglucogenèse hépatique tout en
majorant la sensibilité à l’insuline ;
3-les méglitinides (alias glinides) comme le répaglinide
(Novonorm®) ralentissent l’absorption intestinale des
hydrates de carbone ;
4-les glitazones (pioglitazone Actos®, rosiglitazone
Avandia®) majorent la sensibilité à l’insuline, au niveau
musculaire notamment. On discute actuellement largement
le rapport bénéfice/risque de ces glitazones, avec le rappel
par la FDA américaine du risque d’insuffisance cardiaque et
la mise en évidence d’accidents ischémiques cardiaques
(voir le précédent BIP). Fin juillet 2007, la FDA a estimé
qu’entre 1999 et 2006, entre 66 000 et 205 000 effets
indésirables cardiovasculaires graves pouvaient être
attribués chez le diabétique à la rosiglitazone (SCRIP 2007,
3282, 19).
5-les inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose
Glucor®, miglitol Diastabol®) inhibent l’action de ces
enzymes qui assurent l’absorption intestinale des sucres.
6-Les analogues des incrétines. Les incrétines (GLP-1
Glucagon-Like Peptide 1 ou GIP Glucose dependant
Insulinotropic Polypeptide) sont des hormones intestinales,
stimulant la sécrétion postprandiale d’insuline. L’exatinide
(Byetta®) est un analogue du GLP-1, utilisable par voie SC
(car détruit par les peptidases per os), récemment
commercialisé. Etudié uniquement sur des critères
intermédiaires (HbA1c…), on ne connait pas les
conséquences cliniques (en termes de morbi-mortalité) de
son utilisation. L’exatinide abaisse l’Hb1Ac en ajout de la
metformine ou d’un sulfamide (d’où son indication « dans
le diabète de type 2 en association avec la metformine et/ou
un sulfamide hypoglycémiant »). Ses effets indésirables,
encore mal connus, sont dominés par une mauvaise
acceptabilité digestive (10% de nausées) et le risque de
développement d’anticorps anti-exatinide. A la différence
des autres hypoglycémiants (y compris l’insuline),
l’exatinide ne semble pas responsable de prise de poids. Son
ASMR a été jugée « mineure » (niveau IV) dans le diabète
de type 2.
Méthotrexate et maladie de Horton : un effet d’épargne
cortisonique probable mais limité
L. Sailler
Plus de 50 ans après leur découverte, les dérivés de la
cortisone restent les seuls médicaments validés de la
maladie de Horton. Ceci est à l’origine de nombreux effets
indésirables, d’autant que seulement environ 50% des
patients sont sevrés au bout de 2 ans d’évolution. Le
méthotrexate, à des posologies de 10 à 15 mg/semaine, a été
BIP 2007, 14, (3), Page 17
évalué comme médicament d’épargne cortisonique, avec des
conclusions divergentes, au cours de 3 essais avec tirage au
sort en double insu contre placebo. Une méta-analyse de ces
3 essais, faite à partir du recueil de données de 161 patients
inclus (84 sous méthotrexate et 77 sous placebo) suivis en
moyenne 54 semaines indique les résultats suivants : 1) le
risque relatif de survenue dans le temps de première ou
deuxième rechute était respectivement de 0.65 (p=0,04) et
0.49 (p=0,02) chez les patients sous méthotrexate; 2) Il faut
traiter 3,6 patients pour éviter une première rechute au cours
des 48 premières semaines, et 4,7 patients pour prévenir une
deuxième rechute. (RR=2,84, p=0,001) ; 3) La probabilité
de ne pas rechuter au cours des 6 mois suivant le sevrage en
corticoïdes était plus élevée dans le groupe méthotrexate
(RR=2,84, p=0,001) ; 4) L’utilisation de méthotrexate
permettait une réduction des doses cumulées de prednisone
de 842 mg au cours des 48 premières semaines (p<0,001) ;
5) Il n’y avait pas de différence significative entre les 2
groupes pour le nombre de sortie d’étude ou d’évènements
indésirables. En revanche, le méthotrexate ne permet pas de
réduire significativement le risque de rechutes céphaliques
(céphalée, complications ischémiques…), alors que c’est
essentiellement ce risque qui justifie le maintien de la
corticothérapie prolongée (Arthritis Rheum. 2007, 56, 2789).
Cette méta-analyse, avec toutes les limites de ce type
d’étude, donne un faisceau d’arguments en faveur de
l’utilisation du méthotrexate comme médicament d’épargne
cortisonique au cours du Horton. Ce médicament possède
cependant une efficacité limitée, et ne permet pas de réduire
le risque de rechute céphalique.
Retrouvez ces informations (et bien d'autres) sur notre site internet
www.bip31.fr, site gratuit d'informations indépendantes et
validées sur le Médicament rédigé par le Service de Pharmacologie
de la Faculté de Médecine de Toulouse ainsi que sur
www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr
Discussions à propos de la substitution des
génériques d’antiépileptiques
n’est pas vraiment le cas aujourd’hui. Restons vigilants et
pensons à déclarer au CRPV.
Pourquoi la FDA a refusé
le rimonabant Acomplia®
J.L. Montastruc
Le rimonabant, anorexigène antagoniste compétitif des
récepteurs cannabinoïdes CB1 (présents dans le cerveau
mais aussi au niveau du foie, muscle, tractus intestinal,
cellules immunocompétentes…), n’a pas obtenu d’avis
favorable pour sa mise sur le marché aux Etats-Unis
d’Amérique. L’Agence américaine (FDA) a retenu le risque
d’effets indésirables centraux : comitialité, manifestations
d’anxiété ou troubles du sommeil, mais surtout troubles de
l’humeur, avec notamment des états dépressifs et un risque
suicidaire. A partir de 14 études, on a pu montrer que le
risque suicidaire avec cet anorexigène était doublé par
rapport au placebo (Rapport de Côtes RC=1,9). Dans une
autre étude chez les fumeurs, le RC atteignait 16,7 !
En France, ce médicament est uniquement remboursé
chez les sujets obèses (IMC≥30) et diabétiques de type 2
insuffisamment contrôlés par metformine ou sulfamide
(c’est-à-dire des conditions plus strictes que la seule
AMM !). Le rimonabant est donc contre-indiqué chez les
patients dépressifs (ou traités par les antidépresseurs) et ne
doit pas s’utiliser en cas d’antécédents dépressifs ou
suicidaires. La recherche de ces symptômes psychiatriques
doit être régulière sous ce médicament. Rappelons enfin
qu’en l’absence de données, le rimonabant ne doit pas
s’utiliser au dessous de 18 ans ou encore chez la femme
enceinte ou allaitante.
Prudence donc avec ce médicament pour lequel on ne
dispose ni d’un recul suffisant (seuls 400 malades ont été, à
ce jour, traités plus de 24 mois), ni d’étude de morbimortalité (seul critère important pour justifier la prescription
d’un tel produit) (SCRIP 2007, 3269, 22).
Pharmacologie Sociale
J.L. Montastruc
Les génériques sont des (vrais) médicaments de
composition en principes actifs et de forme pharmaceutique
identiques au princeps : ils possèdent une biodisponibilité
comprise entre 80 et 125 % du princeps. Leur utilisation est
largement encouragée pour des raisons de prix mais aussi de
sécurité : les génériques concernent des « vieux »
médicaments, c’est-à-dire des produits bien connus, bien
évalués avec (le plus souvent) un rapport bénéfice risque
favorable. Il vaut donc mieux prescrire un générique que la
dernière « nouveauté » récemment commercialisée.
A contre courant de ces points de vue, l’Académie
Américaine de Neurologie (Neurology 2007, 68, 1245 et 1249)
et l’Association des Neurologues Libéraux de Langue
Française (Rev Neurol 2007, 163, 455) ont fait part de leur
inquiétude vis-à-vis de la substitution, en l’absence d’avis
du médecin traitant, des antiépileptiques. Les américains
s’opposent même à une telle substitution pour ces
médicaments à faible marge thérapeutique pour lesquels une
faible variation de biodisponibilité peut faire redouter la
récidive des crises comitiales. Il reste cependant à
réellement documenter ce risque par des observations
cliniques et des notifications de pharmacovigilance, ce qui
La pharmacie mondiale forcée de se réinventer
J.L. Montastruc
Sous ce titre, La Tribune (18 avril 2007) propose un bilan
de la situation des firmes pharmaceutiques fin 2006.
L’article souligne le taux de croissance (7%) à un seul
chiffre pour 2006 (loin des résultats antérieurs à 2 chiffres),
le rééquilibrage géographique en faveur des pays émergents,
le déplacement des médicaments pour les généralistes vers
des produits de spécialités (au marché plus étroit),
l’accélération des fusions entre grandes firmes…
Confrontée à la panne de productivité de sa recherche,
l’industrie pharmaceutique insiste désormais davantage sur
les progrès réalisés sur des médicaments déjà connus
(« nouvelle » forme galénique, amélioration de la
formulation, association avec un autre produit pour réduire
les effets indésirables…) que sur les innovations radicales
(en fait désormais de plus en plus rares). Face à la panne de
réelles innovations, la tendance est aux extensions
d’indications plutôt qu’à la découverte de nouvelles
molécules. L’histoire des statines en reste un excellent
exemple.
BIP 2007, 14, (3), Page 18
Face à la perte des brevets de leurs médicaments vedettes,
« les firmes intensifient leur programme d’économie » (La
Tribune, 2 Août 2007) : suppression d’emplois chez BristolMyers Squibb, Astra Zeneca ou Johnson & Johnson,
réduction de 11 % du nombre des commerciaux Sanofi aux
USA… Les firmes sont à l’affût des rachats de petits
entreprises de biotechnologie (« start up ») ou de partenariat
divers dans l’espoir de s’approprier les produits de demain.
La bataille économique fait rage… A suivre, sans se
laisser détourner des enjeux véritables pour nos malades :
des médicaments bien connus, au rapport bénéfice risque
bien évalué et sans se laisser séduire par le dernier produit à
la mode, nécessairement mal étudié, tant dans son efficacité
que dans ses effets indésirables (même si son mécanisme
d’action est « nouveau »).
Perception du risque lié aux médicaments chez les
étudiants en médecine : influence d’une année
d’enseignement de la Pharmacologie.
G. Durrieu
La perception du risque médicamenteux diffère entre
médecins généralistes, spécialistes, pharmaciens et nonprofessionnels de santé (BIP 2007, 14, 13). Une étude,
réalisée en début et en fin d’année universitaire chez des
étudiants en troisième année de Médecine à Toulouse, a
mesuré l’influence de l’enseignement de Pharmacologie sur
la perception du risque lié à des médicaments tels que
antibiotiques,
anticoagulants,
antidépresseurs,
hypoglycémiants oraux, antihypertenseurs, AINS, aspirine,
corticoïdes,
hypocholestérolémiants,
hypnotiques,
contraceptifs oraux, traitement hormonal substitutif (TSH)
et tranquillisants (Br J Clin Pharmacol, 2007, 64, 233). Lors de
la première évaluation, avant tout enseignement de
Pharmacologie, les étudiants percevaient les hypnotiques
comme les médicaments les plus dangereux, suivis par les
antidépresseurs et les anticoagulants. Les contraceptifs
oraux venaient en dernière position. Ce classement rappelle
les résultats observés auprès des non-professionnels de santé
(Br J Clin Pharmacol, 2002, 54, 433). A la fin de l’année
universitaire, la perception globale du risque lié aux
médicaments avait augmenté. Pour les hypoglycémiants, les
antihypertenseurs, les tranquillisants, les corticoïdes et les
hypnotiques, le score restait inchangé. Les antidépresseurs
prenaient la première place suivis par les anticoagulants. Les
contraceptifs oraux, les AINS et l’aspirine présentaient les
augmentations de perception du risque les plus importantes.
Durant cette année universitaire, les étudiants ont pris
conscience du risque potentiel d’effet indésirable
médicamenteux, y compris pour des médicaments tels que
les AINS, l’aspirine ou les contraceptifs oraux considérés
comme « sans danger » par le grand public.
J’ai la mémoire qui flanche !
il y a quelques jours, sans l’avoir sollicité, un échantillon
gratuit d’un pseudo médicament dont je ne citerai pas le
nom, sensé lutter contre le déficit cognitif « notamment chez
la personne âgée fragile ». La lecture de la notice de ce
pseudo médicament, qui est en fait un complément
alimentaire, est éloquente. Il s’agit d’un document purement
publicitaire qui met en avant plusieurs essais cliniques ayant
démontré l’amélioration de la fonction cognitive sous l’effet
d’une supplémentation vitaminique, minérale et en oligoéléments. Mes fonctions cognitives étant tellement
détériorées je n’ai pu trouver trace de ces publications dans
les bases de données courantes!
Je vais tout de suite commencer le traitement comme
recommandé dans la notice car il est certain que le fait
d’avoir reçu cet envoi est un signe, une preuve que pour
certains industriels du médicament tout est bon, tout est
permis. Même de prendre les médecins pour des imbéciles à
la cognition déficiente, mais cela ce n’est pas une
nouveauté !
Nous vous donnons rendez-vous pour les IXèmes Rencontres de
Pharmacologie Sociale, le 21 novembre 2007, à 19h00, au
Grand Amphithéâtre de la Faculté de Médecine de Toulouse
(37 allées Jules-Guesde). Le conférencier sera le Professeur
Claude Got, Spécialiste de l'expertise en Santé Publique,
Professeur Honoraire à la Faculté de Médecine de Paris-Ouest.
"L'expertise en Santé Publique : travaux pratiques appliqués
au médicament"
Pharmacovigilance
Retrait du véralipride Agreal® par l’Agence
Européenne : une décision trop tardive !
J.L. Montastruc
BIP (2006, 13, 24) a déjà évoqué le risque d’états
dépressifs, de manifestations d’anxiété et de dyskinésies
tardives observées avec le neuroleptique « caché »
véralipride Agréal®, utilisé dans les bouffées de chaleur
chez la femme (!). Ces effets indésirables « graves »
(rappelons que les dyskinésies, une fois installées, sont
irréversibles et non curables) s’expliquent par les propriétés
pharmacodynamiques
(antagonisme
des
récepteurs
dopaminergiques D2) de ce médicament. L’Agence
Européenne a revu l’ensemble des données disponibles (11
études incluant 600 patients le comparant au placebo et 2
travaux avec 100 femmes versus estrogènes combinés). La
conclusion s’avère claire : les risques dépassent largement le
bénéfice (qui reste plus que modéré). L’Agence
recommande donc (en date du 27 juin 2007) le retrait de
l’AMM de ce neuroleptique caché. Une attitude qu’auront
adoptée depuis longtemps les lecteurs vigilants de BIP !
Fin de l’obligation vaccinale contre la tuberculose
A Sommet
J.M. Sénard
Depuis la mise en place de la Charte de la Visite
médicale, la remise d’échantillons au médecin n’est possible
que sur demande express du prescripteur. Cette disposition
ne concerne que les médicaments listés.
Pour les autres médicaments, aucune réglementation ne
s’applique et c’est sans doute ce qui explique que j’ai reçu
Depuis le mois de juillet dernier, la vaccination par le
BCG n’est plus obligatoire pour les enfants accueillis en
collectivité (Décret du 17 juillet relatif à l'obligation vaccinale
par le vaccin antituberculeux BCG, Journal officiel du 19 juillet,
texte 34). Elle reste toutefois fortement recommandée pour
certaines populations considérées à risque (BIP 2006, 13, 18).
Cette décision, attendue depuis plusieurs mois, repose sur
BIP 2007, 14, (3), Page 19
plusieurs arguments : diminution de l’incidence de la
maladie en France ces dernières années, mauvaise
protection de la vaccination contre la forme pulmonaire,
interprétation difficile des tests tuberculiniques à visée
diagnostique après la vaccination. Enfin, depuis la mise sur
le marché de la forme intradermique en janvier 2005, on a
rapporté de nombreuses difficultés techniques ainsi que des
effets
indésirables
locorégionaux
(abcès).
La
PharmacoVigilance peut donc aider à prendre des décisions
de Santé Publique ! On attend encore des améliorations
concernant ce vaccin : optimisation du conditionnement
(présentation actuelle en flacon multidoses) et aiguille
adaptée à l’injection intradermique.
Colorations Dentaires d’origine médicamenteuse
J.L. Montastruc
La Revue Prescrire a inauguré une nouvelle série
intitulée « Troubles d’origine médicamenteuse ». Le
premier chapitre concerne les colorations dentaires. A coté
des étiologies traumatiques ou métaboliques (hyper
bilirubinémie intense néo natale, porphyrie), on doit aussi
penser aux médicaments. La coloration peut avoir eu lieu
pendant la période de minéralisation : elle est dite alors
intrinsèque et s’avère irréversible. Il peut s’agir du fluor
(« fluorose » des eaux de boisson, du sel supplémenté, des
médicaments riches en fluor) ou des cyclines (contre
indiquées pendant la grossesse, l’allaitement et chez les
enfants de moins de 8 ans) ou encore de la ciprofloxacine
Ciflox®. Les colorations extrinsèques, observées quand les
dents sont visibles dans la bouche, correspondent
généralement à des dépôts du médicament sur la dent,
éliminables par brossage. On peut les retrouver avec la
chlorhexidine (Collunovar® et autres), les médicaments
contenant du fer et certains antibiotiques, comme la
minocycline Mynocine® (Rev Prescrire 2007, 27, 673).
Vaccin de l’hépatite B et risque de survenue des
maladies auto-immunes de la thyroïde
N.Tavassoli
On a suspecté le vaccin de l’hépatite B comme une cause
éventuelle de maladies auto-immunes, y compris
thyroïdiennes. Quelques cas de Basedow ou de thyroïdite de
Hashimoto après vaccination hépatite B ont été signalés au
« Vaccine Adverse Events Reporting System » (VAERS)
aux Etats-Unis. Pour valider cette hypothèse, une équipe
américaine a réalisé une étude cas-témoin étudiant
l’association entre vaccination hépatite B et risque de
survenue de Basedow ou de thyroïdite de Hashimoto
(Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007, 16, 736). Les auteurs
ont aussi étudié le risque de survenue de la maladie autoimmune de la thyroïde chez les patients vaccinés depuis
moins d’un an, depuis 1 à 5 ans et depuis plus de 5 ans. 773
cas (355 Basedow et 418 thyroïdites de Hashimoto) et 1102
témoins, appariés par sexe, année de naissance et région
d’étude, ont été inclus. Cette étude ne montre pas
d’association entre la vaccination hépatite B et le risque de
survenue de Basedow (OR, 0,90 ; IC95%, 0,62-1,32) ou de
thyroïdite (OR, 1,23 ; IC95%, 0,87-1,73).
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuses ou
DRESS syndrome
N.Tavassoli
Bien que la plupart des toxidermies soient considérées
comme des réactions d’hypersensibilité, on réserve le terme
de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse [ou
DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms) syndrome] à une réaction idiosyncrasique
spécifique sévère associant une éruption cutanée généralisée
sévère à une atteinte viscérale (adénopathies, hépatite,
pneumopathie…),
une
hyperthermie
et
une
hyperéosinophilie (souvent supérieure à 1500/mm3). Les
atteintes systémiques graves sont responsables d’une
mortalité de 10%. Le délai d’apparition des symptômes par
rapport au début du traitement médicamenteux est de 2 à 8
semaines, plus long que dans les autres toxidermies. Le
tableau peut persister plusieurs semaines ou mois, malgré
l’arrêt du médicament. Les médicaments les plus
fréquemment en cause sont les antiépileptiques aromatiques
(phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital
et lamotrigine), les sulfamides (sulfones, sulfasalazine,
triméthoprime-sulfaméthoxazole),
la
minocycline,
l’allopurinol et certains antirétroviraux (zalcitabine et
névirapine). Les réactions croisées entre les divers
antiépileptiques aromatiques sont très fréquentes, ce qui
contre-indique le remplacement de ces médicaments entre
eux. Le mécanisme de cet effet indésirable est peu connu et
multifactoriel.
Il
impliquerait
des
mécanismes
immunologiques ou de détoxification (les sujets « acétyleurs
lents » ou de race noire sont les plus sensibles). Au cours
des dernières années, une quinzaine d’observations a été
rapportée évoquant un lien entre ce syndrome et une
réactivation virale HHV6 (Human Herpes Virus Type 6).
Perte de poids sous levetiracetam (Keppra®)
H. Bagheri
Le levetiracetam alias Keppra®, chimiquement proche
du piracetam (Nootropyl®, utilisé comme nootrope) est
indiqué depuis 2002 dans les épilepsies partielles en
association avec d’autres anticomitiaux. Son mécanisme
d’action reste non précisé. Parmi les effets indésirables de
ce médicament, on retrouve l’anorexie décrit comme
fréquent sans mention de perte de poids. Une publication
française récente rapporte 19 cas de perte de poids
imputable au levetiracetam (Epilepsia, 2007, in press). Les
auteurs ont distingué 3 groupes de patients : le groupe 1 a
inclus 12 patients (dont 9 femmes et 3 patients avec
surpoids) avec une perte de poids de 8,1% à 28,6%
nécessitant l’hospitalisation chez 1 patient. Trois patients
ont reçu le levetiracetam en monothérapie. Sept patients ont
rapporté une réduction de l’apport alimentaire, malgré la
sensation de faim, du fait de la « baisse de plaisir à
s’alimenter ». Les explorations diverses n’ont pas retrouvé
d’étiologies particulières à l’origine de l’amaigrissement. Le
groupe 2 comprenait 7 femmes avec une perte de poids de
10 à 26,6% et des facteurs de risque (association topiramate,
arrêt des médicaments entrainant une prise de poids comme
le valproate de sodium, dépression,…). Cependant, l’ajout
BIP 2007, 14, (3), Page 20
du levetiracetam s’est avéré compatible avec la survenue de
perte de poids. Deux patientes se plaignaient d’anorexie.
Enfin le groupe 3 a concerné la notification de perte de
poids importante dans la Base Nationale de
Pharmacovigilance chez 2 jeunes patientes : 7 kg sur 3 mois
chez l’une et 20 kg sur 2 ans chez l’autre. Les données
d’essais cliniques ou d’études de phase IV ne mentionnent
pas la survenue de cet effet indésirable. Cependant, une
étude chez 97 sujets âgés rapporte une baisse importante de
poids (20-30 kg) chez 4 patients.
Ces différentes données suggèrent l’existence d’un lien
entre l’exposition au levetiracetam et perte de poids en
particulier dans le sexe féminin et/ou chez le sujet âgé. Le
mécanisme d’action de cet effet indésirable reste mal
élucidé et au contraire du topiramate, la perte de poids peut
survenir chez des patients sans excès de poids. Le
signalement par les patients de sensation d'« absence de
plaisir » suggère une médiation dopaminergique dans la
genèse de cet effet indésirable.
Maladies musculaires chroniques révélées par les
statines : existe t-il un lien de causalité ?
L. Sailler
La toxicité musculaire aigue des statines est bien
connue. Un nombre croissant de travaux conduit à penser
que les statines peuvent contribuer à révéler des maladies
musculaires chroniques, inflammatoires (dermatomyosites,
polymyosites) ou génétiquement déterminées (Muscle Nerve
2006, 34,153). Toutefois, la grande fréquence de prescription
des statines dans la population générale et la rareté de ces
maladies ne permettent pas d’exclure une association
fortuite.
Un travail de l’unité de Pharmacoépidémiologie de
Toulouse renforce la suspicion du rôle joué par les statines
dans la survenue de ces maladies musculaires chroniques.
Ce travail a montré, dans une étude rétrospective menée au
CHU de Toulouse, que l’exposition aux statines était
clairement plus fréquente chez 37 patients ayant développé
une maladie musculaire chronique (40,5% d’exposition) que
celle attendue dans la population Midi-Pyrénées (185
témoins appariés sur l’âge, le genre et le département
d’origine, fréquence d’exposition de 20%). Le rapport de
côte (RC) d’exposition était de 2,73 [1,21-6,14]), et de 4,36
[1,86-10,22], si on ne considérait que les consommateurs
réguliers de statine. Parmi les 21 patients atteints de
polymyosite ou dermatomyosite, le RC était de 3,86 [1,3011,57], et de 5,91 [1,89-18,67] pour les consommateurs
réguliers. Le risque de maladie musculaire chronique se
majore significativement
avec
la co-prescription
d’inhibiteurs de la pompe à proton (IPP). L’interaction avec
les IPP peut s’expliquer par la compétition entre statine et
IPP au niveau du Cytochrome P450 3A4, et peut être par un
effet musculaire propre des IPP (Eur J Clin Pharmacol 2006,
62, 473).
Cette étude est une preuve supplémentaire en faveur d’un
lien de causalité entre statines et maladies musculaires
chroniques, et un argument de plus pour peser très
soigneusement les bénéfices attendus et les risques avant la
mise en route de ces médicaments.
Pensez à déclarer vos effets indésirables au CRPV : vous
contribuez ainsi à une meilleure connaissance des médicaments
(anciens comme nouveaux). Vos déclarations sont pour nous le
seul moyen de vous informer en retour !
Pharmacodépendance
Cannabis et états psychotiques : oui ou non ?
J.L. Montastruc et M. Lapeyre-Mestre
La relation entre prise de cannabis et survenue d’états
psychotiques reste discutée. Certains acceptent une telle
association. D’autres la nient en indiquant que l’état
psychiatrique sous-jacent favoriserait la consommation
abusive. Une récente revue systématique de la littérature
(Lancet 2007, 370, 319) contribue à cette discussion.
L’analyse de 35 études trouve un risque majoré d’épisode
psychotiques chez les sujets consommateurs de cannabis
[RR=1,41 (1,20-1,65)]. Le risque semble dose-dépendant,
avec des valeurs plus élevées chez les utilisateurs les plus
assidus [RR=2,09 (1,54-2,84)]. Les résultats concernant les
états dépressifs, les pensées suicidaires ou les épisodes
d’anxiété restent moins probants. Les auteurs concluent :
« il existe maintenant suffisamment d’arguments pour
avertir les sujets jeunes que la consommation de cannabis
peut majorer leur risque de développer un état psychotique
dans leur vie future ». Dans le commentaire, le journal
(Lancet 2007, 370, 293) indique que, d’après cette étude, le
cannabis serait responsable de la survenue de 14 % des états
psychotiques en Grande Bretagne.
Les symptômes de sevrage au cannabis sont-ils différents
de ceux du sevrage tabagique ?
A. Roussin
Agressivité, colère, anxiété, irritabilité, agitation, troubles
du sommeil, diminution de l’appétit et du poids corporel et
épigastralgies sont les symptômes de sevrage au cannabis
décrits dans la littérature. Ces signes débutent 24h après
l’arrêt, avec une intensité maximale au cours de la première
semaine et durent 1 à 2 semaines.
Une étude expérimentale portant sur des fumeurs
quotidiens de cannabis également fumeurs de tabac (20
cigarettes par jour depuis 10 ans) a comparé la nature et
l’intensité des symptômes de sevrage au cannabis à celui
provoqué par le tabac (Drug Alcohol Depend 21July 2007). Il
s’agissait d’une étude croisée avec tirage au sort où chaque
sujet était alternativement évalué pour la quantification des
symptômes de sevrage pour des périodes d’abstinence de 5
jours, respectivement au cannabis, au tabac, ou aux 2
substances. Ces périodes d’abstinence survenaient après une
période de consommation habituelle de 9 jours pour chaque
sujet. Sur les 42 sujets inclus, seuls 12 ont terminé les 3
périodes de l’étude. Certains signes de sevrage étaient
communs et d’intensité similaire au cannabis et au tabac :
anxiété/nervosité, irritabilité et perturbations du sommeil.
Les difficultés de concentration n’étaient observées que lors
du sevrage au cannabis. La fréquence cardiaque était
augmentée après arrêt du cannabis et diminuée après arrêt
du tabac. Une diminution du poids corporel était observée
BIP 2007, 14, (3), Page 21
après arrêt du cannabis et, à l’inverse, l’arrêt du tabac
entraînait une prise de poids. Enfin, les symptômes n’étaient
pas plus intenses lors de la consommation conjointe (tabac +
cannabis).
En dépit du faible nombre de participants, d’une forte
proportion d’abandons, ou encore d’un biais possible de
l’essai croisé, les résultats de cette étude tendent à montrer
que chez des sujets consommateurs importants de cannabis
(3,8 ± 2,1 joints par jour), la sévérité du syndrome de
sevrage au cannabis déterminé pendant 5 jours après l’arrêt
est comparable à celle engendrée par le tabac.
Pharmacoépidémiologie
Qu’en est-il vraiment du risque cardiovasculaire sous
coxib ?
J.L. Montastruc
Depuis le retrait du rofecoxib Vioxx°, on discute de la
réalité des effets indésirables thrombotiques sous coxibs.
Une équipe anglaise a réalisé une méta analyse de 55 essais
cliniques (plus de 99 000 patients) pour quantifier le risque
d’infarctus du myocarde (IM) sous coxibs. Quel que soit le
coxib, le risque relatif (RR) d’IM par rapport au placebo
s’élève à 1,46 (IC 95% 1,02-2,09). Cette valeur élevée a été
retrouvée non seulement avec le rofecoxib, mais aussi avec
étoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib (non commercialisés en
France) ou celecoxib (Celebrex° dans notre pays) ! Par
rapport aux AINS « classiques », le RR de chaque coxib
égale 1,45 (1,09-1,93). On ne trouve pas de différence entre
les divers coxibs (Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007, 16, 762).
Ce travail confirme le risque d’IM sous coxibs par
comparaison au placebo mais aussi aux autres AINS. Il
montre l’intérêt des méta analyses pour confirmer les
données des études pharmacoépidémiologiques.
Pharmacologie Fondamentale
Vers une nouvelle « taxonomie » des médicaments ?
C. Gales et J.M. Senard
La notion de « classe pharmacologique » reste ancrée
dans les esprits. Cette commodité est un sophisme qui
conduit à étendre, à tort, le rapport bénéfice/risque d’un
médicament à tous ceux rangés dans le même groupe du fait
d’un mécanisme d’action supposé identique. Ainsi, si on
s’intéresse par exemple au détail des propriétés
pharmacodynamiques de médicaments agissant sur un
même récepteur membranaire, et donc faisant partie d’une
même « classe pharmacologique », on se rend vite compte
que la nature et l’intensité des évènements intracellulaires,
découlant de leur interaction avec le récepteur, diffèrent.
Ces observations ont conduit au concept de « liganddirected trafficking » selon lequel chaque molécule, en
déterminant
des
modifications
conformationnelles
particulières du récepteur, induit une signalisation
intracellulaire qui lui est propre. Ainsi par exemple, un
médicament agoniste de la voie de signalisation X peut
également se comporter comme un antagoniste ou comme
un agoniste inverse sur les voies Y et Z. Un autre
médicament de la même « classe » peut par contre se
comporter comme un agoniste des voies X et Y et comme
un antagoniste de la voie Z ! Ce phénomène, déjà démontré
pour les ligands du récepteur bêta adrénergique ou
dopaminergique par exemple, devrait à terme déboucher sur
une nouvelle façon de classer les médicaments, non
seulement en fonction de leur affinité pour un récepteur,
mais également en fonction de leur profil de signalisation.
Dopage
Adrafinil et Modafinil :
des médicaments utilisés comme dopants !
J.L. Montastruc et M. Biboulet
La grande presse s’est faite, depuis plusieurs années,
l’écho de l’utilisation détournée de ces deux médicaments.
Une athlète américaine avait été contrôlée positive avec ces
médicaments, aux championnats du monde à Paris en 2002.
Mécanisme d’action
L’adrafinil (Olmifon®) a été découvert par un
pharmacologue français, Francis Rambert de la firme Lafon.
Ce chercheur fut frappé des propriétés psycho stimulantes
de ce médicament chez l’animal. Sa surprise fut encore plus
grande lorsqu’il s’aperçut que ce produit n’obéissait à aucun
des mécanismes d’action connus à cette époque pour les
« psycho stimulants ». En particulier, ce médicament ne
partage pas le mécanisme d’action des amphétamines. Bien
plus, son effet comportemental est aboli par le bloc alpha 1adrénergique central (bien que, curieusement, l’adrafinil ne
se fixe pas sur les récepteurs alpha 1 centraux). L’adrafinil
reproduit donc les effets de la stimulation alpha 1adrénergique centrale (sans interagir, non plus, avec les
récepteurs alpha périphériques).
Le modafinil (Modiodal®) est un métabolite de
l’adrafinil : il possède donc le même mécanisme d’action.
Ces médicaments augmentent également le taux
extracellulaire de la dopamine dans le système nerveux
central (en modifiant la recapture de la dopamine) : ce
dernier effet rend compte aussi probablement des leurs
propriétés centrales stimulantes.
Propriétés Pharmacodynamiques
Ces médicaments ont été largement étudiés par le
Professeur Michel Jouvet de Lyon. Ce neurophysiologiste,
connu pour la description princeps du sommeil paradoxal,
qualifiait
ces
médicaments
d’« eugrégoriques »
(littéralement permettant d’être « bien éveillé »), puisqu’ils
augmentent l’activité motrice chez l’animal, diminuent le
sommeil barbiturique, sans entraîner de stéréotypies
(mouvements anormaux) ou les autres manifestations
motrices classiquement observées sous amphétaminiques.
Chez l’homme, l’adrafinil et le modafinil majorent l’activité
d’éveil.
Ils
modifient
les
paramètres
électroencéphalographiques, augmentant de façon dose dépendante
les latences d’endormissement et s’opposant à la diminution
des performances cognitives et psychomotrices induites par
la privation de sommeil. Cet effet ne s’accompagne pas de
modification de l’appétit, comme on l’observe avec les
amphétamines classiques.
Dans tous les cas, ces effets pharmacodynamiques
s’avèrent plus marqués avec le modafinil (joliment
BIP 2007, 14, (3), Page 22
dénommé Provigil® aux USA !) qu’avec l’adrafinil.
Pharmacocinétique
L’adrafinil possède une très courte demi-vie (1 heure
environ) ce qui rend compte de la brièveté des ses actions.
La demi-vie d’élimination du modafinil s’avère plus longue
(15 h), permettant un effet plus soutenu. Par contre, le
modafinil est un inducteur enzymatique (iso enzymes
CYP3A4, CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P 450) ce
qui
rend
compte
d’un
risque
d’interactions
médicamenteuses (par exemple avec les contraceptifs oraux
dont il peut réduire l’efficacité ; attention donc à son
utilisation chez les jeunes sportives !).
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus communs correspondent à
des céphalées, diarrhées ou nausées, bénignes et le plus
souvent transitoires. Parmi les effets indésirables
« fréquents », on retrouve des manifestations d’anxiété, de
nervosité, d’insomnie, d’anorexie voire d’élévation de la
pression sanguine artérielle (prudence chez l’hypertendu).
Ces derniers effets témoignent de l’action stimulante
centrale.
Utilisation comme produit dopant
L’adrafinil se prescrit dans le ralentissement idéomoteur
et les troubles cognitifs du sujet âgé (son efficacité reste mal
validée et dans tous les cas modeste et latérale). Le
modafinil s’utilise dans les maladies du sommeil
(narcolepsie, apnées du sommeil…).
L’adrafinil et le modafinil font partie de la liste des
produits dopants, en tant que « stimulants ». En effet, à coté
de leurs effets « normalisateurs » de l’éveil, ces produits
peuvent déterminer (chez certains sujets prédisposés et/ou à
fortes doses) euphorie, stimulation psychique mais
également motrice. Des cas d’abus ont été rapportés avec le
modafinil. L’effet psychostimulant et la majoration des
activités motrices est donc l’effet recherché par le sportif.
Celui-ci utilisera de préférence le modafinil, plus puissant
que l’adrafinil, mais très difficile à obtenir (puisque sur
prescription restreinte et surveillée). Il aura recours avec
plus de facilité à de fortes doses d’adrafinil, médicament
disponible sur simple ordonnance. Cet adrafinil se
transformera dans l’organisme en modafinil, responsable des
effets stimulants recherchés. Ces produits s’utilisent seuls
ou en association avec d’autres psychostimulants.
Conclusion
Ce résumé souligne, une fois encore, l’habileté des
fraudeurs de tous poils, sportifs ou non, pour détourner de
leur usage médical des médicaments bien ciblés pour des
maladies
définies
(à
partir
de
propriétés
pharmacodynamiques). Leur imagination n’a d’égale que
leur compétence pharmacologique !
Pour toute information sur le dopage ou pour toute
consultation médicale en rapport avec les pratiques dopantes,
allo Antenne Médicale de Prévention du Dopage
Tél : 05-61-77-79-83,
Courriel : [email protected]
Médicaments & Grossesse
Inhibiteurs calciques et FIV : Prudence !
C Damase-Michel
Les inhibiteurs calciques utilisés chez l’homme pourraient
être à l’origine d’échec de fécondation in vitro (FIV). Ils
provoqueraient une atteinte réversible de certaines fonctions
des spermatozoïdes en perturbant leur fixation sur la zone
pellucide de l’ovule par dysfonctionnement de la réaction
acrosomique, ce qui empêcherait la fécondation. Une
dizaine de cas ont été publiés. Cet effet semble réversible
après l’arrêt de l’inhibiteur calcique puisque certains
patients ont pu concevoir après changement pour un
inhibiteur de l’enzyme de conversion. On retrouve le même
effet in vitro après incubation de spermatozoïdes en
présence de nifédipine (Front Biosci. 200, 12, 1420, Hum
Reprod 1995, 10, 59, BMC Del Biol 2006, 6, 59).
Ces éléments sont encore trop limités pour conclure mais
ils apparaissent néanmoins suffisants pour proposer une
attitude de prudence vis-à-vis de la prise de ces
médicaments chez les couples devant avoir recours à une
assistance médicale à la procréation ou désirant procréer (si
des difficultés de conception sont évoquées).
IMPORTANT : Ce bulletin sera désormais diffusé gratuitement
par courriel. Merci de signaler dès maintenant vos adresses
électroniques à [email protected] en indiquant votre spécialité.
Cependant, vous pouvez continuer à recevoir le BIP par voie
postale, en nous adressant un chèque de 5,00 € (frais d'édition et
d'affranchissement, abonnement annuel) à l'ordre de l'Institut
d'Hydrologie, Faculté de Médecine, Professeur JL Montastruc, 37
Allées Jules-Guesde, 31000 Toulouse.
Brèves de l'AFSSAPS
A retrouver sur : http://www.bip31.fr/
H. Bagheri
Brèves de Pharmacovigilance
Retrait de clobutinol Silomat®: antitussif de mécanisme
d’action inconnu (ni opiacé, ni antihistaminique), indiqué
depuis 1964 dans le traitement symptomatique de toux non
productives. Les données récentes d’études expérimentales et
cliniques rapportent la survenue de l’allongement de
l’intervalle QT chez l’animal et le volontaire sain. Par ailleurs,
2 cas de trouble du rythme ont été notifiés à la
pharmacovigilance. Le rapport bénéfice/risque jugé
défavorable a conduit au retrait du médicament en septembre
2007.
Attention au surdosage en métoclopramide Primperan®:
des enquêtes de pharmacovigilance avaient mise en évidence
des cas de surdosage chez l’enfant et le nourrisson avec
survenue d’effets neurologiques (contractures, mouvements
anormaux, torticolis,…) liés au passage du métoclopramide
(neuroleptique « caché » utilisé comme anti-vomitif) au
niveau du système nerveux central. Malgré la disposition
d’une forme adaptée pédiatrique afin d’éviter les surdosages,
une nouvelle enquête a mis en évidence plusieurs cas de
mésusage avec EI graves neurologiques. L’utilisation du
BIP 2007, 14, (3), Page 23
conditionnement adapté, le respect de la posologie et
l’intervalle d’administration permettront d’éviter la survenue
de ces EIs.
Attention à l’utilisation hors AMM des corticoïdes:
plusieurs cas d’endophtalmie, d’augmentation de la pression
intra-oculaire et de troubles visuels (voire cécité) ont été
répertoriés à la suite de l’administration intra vitréenne d’un
corticoïde (Kenacort® retard). Ceci rappelle encore une fois la
prudence par rapport au risque d’utilisation des médicaments
dans des conditions non correctement évaluées.
ASMR de nouveaux médicaments
A. Pathak
L’A.S.M.R. apprécie l'Amélioration du Service Médical Rendu
par un médicament en le comparant aux autres médicaments
de même classe. La Commission de Transparence de la Haute
Autorité de Santé (HAS) évalue l'A.S.M.R. en 5 niveaux en
termes d'amélioration de l’efficacité et/ou du profil d’effets
indésirables et/ou de commodité d'emploi. On peut consulter
l'A.S.M.R. des médicaments sur le site de l’HAS (www.hassante.fr). Voici une sélection des A.S.M.R. récemment
délivrées par l’HAS pour les médicaments récemment
commercialisés.
• A.S.M.R. de niveau II (Amélioration "importante")
ORFADIN nitisinone, un inhibiteur compétitif de la 4hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, indiqué dans le
traitement de patients ayant une tyrosinémie héréditaire de
type 1 (HT-1).
TEGELINE immunoglobulines humaines, chez les
patients ayant une neuropathie motrice multifocale.
• A.S.M.R. de niveau III (Amélioration "modérée")
NOXAFIL posaconazole, anti fongique, en prophylaxie
des infections fongiques invasives, en particulier pour la
prévention des infections à Aspergillus.
TRACLEER bosentan, antagoniste des récepteurs de
l’endotheline (classe reconnaissable par le suffixe Sentan)
dans la prise en charge de l’hypertension artérielle
pulmonaire associée aux cardiopathies congénitales de type
shunt gauche - droite avec syndrome d’Eisenmenger.
PREZISTA darunavir, co-administré avec le ritonavir, en
association à d’autres antirétroviraux, indiqué dans la prise
en charge des patients adultes infectés par des souches de
VIH-1, lourdement prétraités ayant :
- des virus multi-résistants aux inhibiteurs de protéase,
- un profil génotypique incluant au moins 1 mutation.
DIACOMIT stiripentol, anti convulsivant, indiqué dans la
prise en charge des épilepsies myocloniques sévères du
nourrisson lorsque l'association valproate de sodium +
clobazam ne permet pas un contrôle satisfaisant.
PROCORALAN ivabradine, inhibiteur des canaux If. Ce
médicament bradycardisant, dérivé chimique du vérapamil,
non inotrope négatif (dit bradycardisant « pur ») est indiqué
chez les patients ayant un angor stable chronique avec une
contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants et
ayant une insuffisance cardiaque systolique (fraction
d’éjection < 45%) contre indiquant l’emploi des inhibiteurs
calciques bradycardisants.
PLAVIX clopidogrel, indiqué dans l’infarctus du
myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en
association à l’aspirine chez les patients traités
médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
• A.S.M.R. de niveau IV (Amélioration "mineure")
JANUVIA sitagliptine, hypoglycémiant oral appartenant à
la classe des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP4). Ces médicaments, empêchent la dégradation de
composés hypoglycémiants secrétés par l’intestin, les
incrétines. L’effet hypoglycémiant observé avec la
sitagliptine pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux
des hormones incrétines actives. La sitagliptine est indiquée
dans la prise en charge du diabète de type 2 chez les patients
traités par la metformine en monothérapie, lorsque le régime
alimentaire, l’exercice physique et la metformine ne
permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
Aucune donnée clinique pertinente (morbi-mortalité) n’est
actuellement disponible.
• A.S.M.R. de niveau V (« Absence d’amélioration »)
NOXAFIL posaconazole, anti fongique, indiqué dans les
candidoses oropharyngées, n’apporte pas d’amélioration par
rapport aux autres spécialités.
THELIN sitaxentan, un antagoniste des récepteurs de
l’endotheline, reconnaissable par le suffixe sentan,
n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par
rapport aux spécialités disponibles indiquées dans le
traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive
et l’hypertension artérielle associée à une connectivite.
CELEBREX celecoxib (suffixe coxib). Compte tenu des
données disponibles n’apportant pas la preuve formelle de
moins d’effets indésirables digestifs « graves » par rapport
aux AINS non sélectifs (notamment chez les patients à
risque et compte tenu d’un risque cardiovasculaire ayant fait
l’objet de modifications récentes du RCP par l’EMEA), la
commission de la transparence considère que cette spécialité
rapport aux AINS non sélectifs.
A QUOI SERT LE CENTRE REGIONAL DE
PHARMACOVIGILANCE ?
QUE PEUT-IL VOUS APPORTER ?
Le Centre de Pharmacovigilance a pour mission de répondre à vos
questions sur le médicament (prescription, effets indésirables,
efficacité démontrée, interactions médicamenteuses, utilisation
chez le sujet à risque, pendant la grossesse, allaitement…).
Le Centre de Pharmacovigilance reçoit et analyse les notifications
d’effets indésirables.
La loi rend obligatoire la déclaration de tout effet indésirable
“grave” (entraînant un décès, une hospitalisation, une mise en jeu
du pronostic vital ou des séquelles) même connu des médicaments
(ou des médicaments dérivés du sang) ainsi que tout effet
indésirable "inattendu" (c'est-à-dire non mentionné dans le Vidal)
par tout professionnel de santé (médecin, chirurgien-dentiste,
pharmacien, sage-femme,...). La déclaration doit se faire au Centre
Régional de Pharmacovigilance (Coordonnées en première page).
BIP 2007, 14, (3), Page 24
BIP31.fr 2007, 14, (4), 25-32
BIP31.fr fait partie de l'ISDB
Bulletins), réseau International
de revues indépendantes de
formation et d'informations sur
le médicament.
Site Internet : bip31.fr
Billet d'humeur
Critères Intermédiaires : Assez ! Assez !
J.L. Montastruc
Un critère intermédiaire se définit comme la modification
d’un paramètre biologique (glycémie, cholestérolémie…) ou
para clinique [pression sanguine artérielle (PSA),
électrocardiogramme, imagerie…] sous l’effet d’un
médicament. Il doit être opposé aux critères cliniques, c’està-dire à des modifications (quantitatives ou qualitatives) de
la santé consciente des patients. Parmi les critères cliniques,
on doit retenir (seulement) l’amélioration de la qualité de
vie, la réduction des complications des maladies (morbidité)
ou l’augmentation de l’espérance de vie (morbidité). Ces
critères cliniques restent les seuls pertinents pour
l’évaluation des médicaments. Les critères intermédiaires
s’avèrent utiles pour les phases précoces du développement
du médicament (phases I, II). Ils peuvent en outre servir
pour l’ajustement individuel de la posologie (exemple : PSA
pour un anti hypertenseur, TP pour un AVK…). Mais, ils ne
peuvent, en aucune mesure, représenter la pierre angulaire
de la démonstration du bénéfice vrai d’un médicament.
L’oubli de cette vérité pharmacologique de base,
largement occultée par les discours marketing des firmes ou
des leaders d’opinion, a conduit, ces dernières années à la
survenue d’épidémies d’effets indésirables « graves », trop
nombreux à notre goût. Citons pèle mêle : la survenue de
rhabdomyolyses « graves » sous cérivastatine (un
hypolipidémiant inhibiteur de l’HMG CoA réductase)
évalué uniquement sur un critère intermédiaire (HDL) et
dont l’effet sur la morbi-mortalité de l’hypercholestérolémie
reste totalement inconnue ; la constatation, lors des essais
cliniques du torcetrapib (un hypolipémiant élevant les taux
de HDL cholestérol) d’un excès de mortalité ; l’observation
d’un surcroît de décès au cours d’une méta analyse de
l’aténolol dans l’HTA…
On pourrait citer encore d’autres exemples comme la
prescription large des anti-arythmiques de classe I après
infarctus du myocarde en cas d’extrasystole ventriculaire
pour prévenir la mort subite. L’essai CAST (testant cette
hypothèse) a trouvé une mortalité de 9 % sous antiarythmiques et de … 4 % sous placebo ! On a calculé que
ces prescriptions (reposant sur des extrapolations à partir de
résultats sur des critères intermédiaires : ici, l’ECG) auraient
entraîné aux USA au moins autant de morts que les guerres
de Corée et Du Vietnam réunies !
Le dernier exemple d’actualité concerne les glitazones,
ces médicaments connus pour leurs effets hypoglycémiants
(et donc prescrits chez le diabétique sans démonstration
d’effet favorable sur la morbi-mortalité) mais majorant le
risque d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde.
Ces constatations ont fait écrire au prestigieux Lancet en
page de couverture de son numéro du 29 septembre 2007 la
phrase suivante : « Unless limitations on the understanding,
analysis and communication of drug safety issues are
adressed, the thiazolidinediones might simply become the
latest in a series of preventable drug disasters ».
Finalement, qu’avons-nous retenu des affaires « coxibs »
ou « cerivastatine » ? Il semble que nous les ayons très
(trop) vite oubliées sans vouloir nous interroger sur les
responsabilités de chacun… Bossuet avait raison quand il
écrivait : « Nous sommes des créatures qui nous affligeons
des conséquences dont nous continuons à adorer les
causes » ! Détestons désormais les critères intermédiaires.
Refusons les médicaments évalués seulement sur ces
paramètres biologiques. Demandons, exigeons, prescrivons
et adorons les médicaments étudiés sur des critères cliniques
pertinents : non seulement, nous éviterons de futures
catastrophes sanitaires médicamenteuses, mais, surtout,
nous ferons profiter à nos malades des grands médicaments
véritablement efficaces.
Retrait de l’Insuline inhalée EXUBERA° : BIP avait
raison !
J.L. Montastruc
Dans son bilan des vrais nouveaux médicaments 2006,
BIP (13, 22) qualifiait l’insuline inhalée de « fausse
nouveauté ». Plus d’un ont pensé qu’il s’agissait là d’une
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 25
nouvelle exagération de « pharmacologues peu au courant
de la réalité du terrain ». Nous mettions en garde nos
lecteurs sur l’absence de démonstration de supériorité par
rapport à l’insuline SC, sur les risques d’effets indésirables
(en particulier pulmonaires) ainsi que sur « une
biodisponibilité faible (autour de 10 % ce qui laisse prévoir
des réponses très variables) ». Douze mois plus tard, la
firme annonce le retrait de cette insuline inhalée pour ces
raisons…
Bénéfices et risques du Traitement Hormonal Substitutif
(THS)
E. Guitton et C. Damase
L’étude internationale WISDOM a comparé des femmes
ménopausées traitées par traitement hormonal combiné,
placebo ou oestrogènes seuls (femmes hystérectomisées)
afin d’évaluer les bénéfices et les risques du THS à long
terme.
L’étude a été arrêtée prématurément après publication des
données du Women’s Health Initiative study (WHI). Un
article du BMJ (BMJ 2007, 335, 239) analyse ces résultats
partiels. 5692 femmes ont été inclues et suivies en moyenne
11,9 mois. Les femmes exposées au THS présentaient plus
souvent que celles exposées au placebo des événements
cardiovasculaires (p=0,016) ou thromboemboliques (p<10-3).
L'étude n'a pas montré de différence significative pour les
cancers, les fractures, les AVC ou les décès (autres que
cardio-vasculaires). La comparaison entre les femmes
exposées au THS et celles exposées aux oestrogènes seuls,
n’a pas mis en évidence de différence significative dans la
survenue d’événements délétères.
Le THS utilisé chez des femmes ménopausées semble
associé à un risque accru d’accidents cardio-vasculaires ou
thrombo-emboliques. Ces résultats confirment ceux du WHI
study qui avaient conduit à l’arrêt prématuré des études
prévoyant le suivi à long terme des patientes sous THS.
Quels vrais nouveaux médicaments en Médecine de ville
en 2007 ? Tout nouveau n’est pas tout beau !
J.L. Montastruc
Cette année a vu de nombreuses nouveautés proposées à
nos prescriptions. Il convient de séparer le bon grain (vrais
innovations utiles aux patients et étudiées en terme de
qualité de vie et/ou de morbi-mortalité) de l’ivraie (fausses
nouveautés évaluées sur des critères intermédiaires, me
too…).
1-Deux médicaments trop fortement médiatisés
Le rimonabant ACOMPLIA°, antagoniste des récepteurs
cannabinoides CB1 centraux, possède des propriétés
anorexigènes et aversives. En majorant la libération pré
synaptique des neurotransmetteurs centraux, son mécanisme
d’action se rapproche de celui des dérivés des
amphétamines (sans en avoir les effets cardiovasculaires).
Etudié seulement sur des critères intermédiaires
(biologiques : HBA1c, cholestérol, poids…) dont la
pertinence clinique reste imprécise, il reste un médicament
symptomatique, sans donnée clinique à long terme. Avant
de le considérer comme une innovation, il convient
d’attendre les données des études de morbi-mortalité en
cours.
La varénicline CHAMPIX°, agoniste partiel des
récepteurs nicotiniques, n’a été comparée qu’au placebo !
Heureusement, elle est plus efficace que celui-ci (avec 22 %
des patients abstinents après 3 mois sous varénicline versus
8 % sous placebo) !. Mais, la varénicline détermine plus
d’effets indésirables que le placebo : insomnie, céphalées,
rêves, syndrome de sevrage… Les Agences surveillent
particulièrement les effets indésirables cardiaques (accidents
ischémiques, troubles du rythme…). Dans tous les cas, son
rapport bénéfice risque ne parait pas supérieure à la
nicotine, qui reste la référence.
2-Des nouveautés qui ne sont pas des vraies
innovations.
L’ivabradine PROCORALAN°, chimiquement proche du
verapamil, est un anti angoreux de seconde ligne évalué
seulement par des études de non infériorité sur des critères
intermédiaires (tests ergométriques). Il convient de tenir
compte de ses effets indésirables potentiels (bradycardie,
troubles
coronaires,
arythmies,
vision
trouble,
phosphènes…), ses risques d’interactions médicamenteuses
(métabolisme par le CYP 3A4) et de l’absence de
supériorité démontrée par rapport aux anticalciques ou aux
bêta bloquants. Le patch de testostérone TESTOPATCH°,
indiqué dans l’hypogonadisme masculin, n’a pas été
comparé aux autres formes de testostérone. L’anticorps antiIgE omalizumab XOLAIR° évite, chez l’asthmatique, 1
recours aux soins urgents tous les 2,5 ans pour un risque de
réactions anaphylactiques graves et d’angiooedèmes.
L’exanitide BYETTA°, analogue du GLP1, une incrétine
(hormone intestinale stimulant la sécrétion post-prandiale
d’insuline et inhibant celle de glucagon), est indiquée chez
le diabétique de type 2 par voie SC en complément des
autres hypoglycémiants. (Voir BIP 2007, 4, 17).
3-Trop de Mee-too : acide ibandronique BONVIVA°
(xième diphosphonate, indiqué dans l’ostéoporose) ;
époiétine delta DYNEPO°, le 6 ième triptan frovatriptan
TIGREAT° ; palipéridone INVEGA° (métabolite de
risperidone Risperdal°, neuroleptique qui va tomber dans le
domaine public).
4-Trop d’associations à simple visée marketing et non
étudiées sur des critères pertinents .
En rhumatologie, l’association à visée antiostéoporotique
diphosphonate (alendronate) + vitamine D3 (colécalciférol)
FOSAVANCE°. En cardiologie, aspirine + pravastatine
PRAVADUAL°
pour
« réduire
la
mortalité
cardiovasculaire » ou atorvastatine + amlodipine CADUET°
(combinaison à visée préventive n’utilisant pas les
médicaments de référence), les xièmes associations
d’antihypertenseurs (hydrochlorothiazide + olmésartan
ALTEISDUO°, COOLMETEC°, hydrochlorothiazide +
éprosartan COTEVETEN°). En ophtalmologie, les collyres
antiglaucomateux timolol + prostanglandines [bimatoprost
(GANFORT°) ou travoprost (DUOTRAV°)] ou agoniste
alpha 2 adrénergique brimodine (COMBIGAN°). En
diabétologie, des hypoglycémiants (pioglitazone +
metformine COMPETACT°, rosiglitazone + Glipérimide
AVAGLIM°,
pioglitazone
+
glipérimide
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 26
TANDEMACT°)… qui ne sont pas des antidiabétiques
(Voir BIP 2007, 4, 17)!
A propos du mécanisme d’action des hypoglycémiants
oraux : rectificatif
5-Un médicament à rejeter : le patch de testostérone,
indiqué dans la baisse du désir sexuel chez la femme postovariectomisée et hystérectomisée INTRINSA°, reste trop
peu actif pour un risque majeur d’effets indésirables
virilisants, cardiovasculaires et autres…
J.L. Montastruc
6-Quelques petites avancées à petits pas : l’inhibiteur des
tyrosine-kinases sunitinb STUTENT° indiqué dans certains
cancers digestifs ou rénaux (malgré les risques de cette
famille
pharmacologique),
les
vaccins
rotavirus
(ROTARIX°, ROTATEQ°).
7-Des progrés tout de même : le vaccin papillomavirus 6,
11, 16, 18 GARDASIL° assure une prévention de 98 % de
ces dysplasies d’origine virale. Il reste à préciser si son
action persiste durant toute la vie de la vaccinée ainsi que
ses éventuels effets indésirables à long terme. Les anti
VEGF (un facteur de croissance des néo vaisseaux)
apportent aussi, sans nul doute, un nouveau bénéfice, en
seconde ligne, dans certaines formes de DMLA
(dégénérescence maculaire). Il faudra très vite préciser le
médicament le plus actif (ranibizumab LUCENTIS°,
commercialisé dans cette indication ou bévacizumab
AVASTIN°, un anticancéreux, moins cher, mais non étudié
dans la DMLA). (Résumé de la Conférence au Forum Médical
de Rangueil du 18 octobre 2007)
Quand le trop devient l’ennemi du bien :
l’exemple des Antagonistes des Récepteurs de
l’Angiotensine 2 (ARA2)
A.Pathak
L’association IEC+ARA2 est indiquée, à la suite de
plusieurs essais cliniques, dans la dysfonction ventriculaire
gauche symptomatique. Cependant, le risque d’effets
indésirables médicamenteux de cette association reste à ce
jour mal évalué. Dans une méta analyse comportant 4 essais
cliniques (population totale de 17337 patients insuffisants
cardiaque suivis pendant 25 mois), Philips et al (Arch Intern
Med 2007, 167, 1930) montrent que les patients sous
l’association IEC+ARA2 arrêtent davantage leur traitement
pour cause d’effets indésirables que le groupe comparateur
sous IEC seul (RR=1,38 [IC95% : 1,22-1,55] pour les
insuffisants cardiaques). Les causes les plus fréquentes
d’arrêt étaient la survenue d’une insuffisance rénale, d’une
hyperkaliémie ou d’une hypotension orthostatique.
L’analyse souligne que le traitement de 25 patients
insuffisants cardiaques avec la combinaison entraîne la
survenue d’1 de ces effets indésirables. C’est la première
fois qu’une étude analyse avec autant de précision les effets
indésirables secondaires à une stratégie pharmacologique
possédant un haut niveau de preuve. Une façon élégante de
rappeler l’importance d’évaluer la balance bénéfice – risque,
surtout pour des médicaments diminuant la morbi-mortalité.
Essayons donc de parler de bénéfice clinique net afin de
tenir compte de l’ensemble des effets (favorables comme
fâcheux) d’un médicament.
Une malencontreuse erreur s’est glissée dans le texte du
précédent BIP concernant la pharmacodynamie des
hypoglycémiants oraux, et plus spécifiquement des glinides.
Ces médicaments (chef de file : répaglinide Novonorm®)
possèdent un mécanisme d’action voisin de celui des
sulfamides hypoglycémiants : ils majorent la sécrétion
d’insuline par le pancréas. En fermant les canaux
potassiques ATP-dépendants sur les membranes des cellules
bêta, ils ouvrent les canaux calciques et favorisent l’entrée
du calcium dans la cellule et donc l’insulinosécrétion. Merci
aux lecteurs « pharmaco-vigilants » qui auront relevé cette
inexactitude malencontreuse.
www.bip31.fr, site gratuit d'informations indépendantes et
validées sur le Médicament rédigé par le Service de Pharmacologie
de la Faculté de Médecine de Toulouse ainsi que sur
Pharmacovigilance
Bilan 2007 de PharmacoVigilance
J.L. Montastruc
L’année qui s’achève a été riche en réévaluations du
rapport bénéfice risque de nombreux médicaments. Ces
divers points ont été régulièrement présentés dans BIP.
En France, l’actualité a porté sur le risque d’effets
indésirables neuropsychiatriques (agitation, délires, états
dépressifs…) et cardiovasculaires (hypertension artérielle
pulmonaire, valvulopathies) du benfluorex MEDIATOR° (un
amphétaminique « caché »), les valvulopathies sous
l’agoniste dopaminergique antiparkinsonien pergolide
CELANCE°, les dangers hémorragiques de l’héparinoïde
anti-thrombotique, inhibiteur du facteur X activé,
fondaparinux ARIXTRA° (prudence chez le sujet âgé,
insuffisant rénal et/ou avec faible poids corporel… comme
avec les HBPM). Les études ont conduit à la suspension de
l’obligation de vaccination BCG chez l’enfant ou le
nourrisson. L’AFSSaPS a aussi restreint les indications du
macrolide télithromycine KETEK° et a retiré la
chlorproéthazine NEURIPLEGE° (pour effets cutanés
graves et efficacité non démontrée).
L’Agence Européenne du Médicament (EMEA) a
réévalué le risque thrombotique des AINS (y compris les
coxibs) et a rappelé spécifiquement les effets indésirables
digestifs et cutanés du piroxicam FELDENE° ainsi que les
hépatites imputables au nimésulide NEXEN°. Elle a (enfin !)
conclu au rapport bénéfice risque défavorable du
neuroleptique caché véralipride AGREAL° (pour syndromes
dépressifs et extrapyramidaux … attendus) et du clobutinol
SILOMAT° (pour allongement du QT). Elle a décrit la
possibilité d’insuffisance cardiaque sous imatimib GLIVEC°
et de « syndrome de l’iris flasque » sous tamsulosine
JOSIR° (avertir les sujets âgés traités par les alpha
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 27
bloquants avant toute intervention ophtalmologique) ainsi
que les effets neuropsychiques de l’oseltamivir TAMIFLU°.
La PharmacoVigilance Internationale a étudié les
caractéristiques et les facteurs de risque des ostéonécroses
de la mâchoire sous biphosphonates, les effets indésirables
nombreux (fractures, cancers de la vessie, oedèmes
maculaires, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde)
sous glitazones (pioglitazone ACTOS°, rosiglitazone
AVANDIA°). Les risques dépressifs sous rimonabant
ACOMPLIA° ont été largement rappelés.
Bien d’autres points ont été discutés… Rappelons
simplement que la majorité de ces informations vient de la
déclaration spontanée, méthode de base irremplaçable, peu
coûteuse et effective, d’évaluation des effets indésirables
médicamenteux : déclarez aux Centres Régionaux de
PharmacoVigilance !
La rosiglitazone encore montrée du doigt
J.L. Montastruc
Depuis quelques mois, on discute des risques
cardiovasculaires des glitazones (BIP 2007, 4, 17). Une
nouvelle étude conduite sur une base de données américaine
(Ingenix Research Database) a étudié le risque d’infarctus
du myocarde (IM) sous pioglitazone (ACTOS° et autres) et
rosiglitazone (AVANDIA° et autres) chez prés de 30 000
patients diabétiques de type 2. Après ajustement, le risque
relatif (RR) d’hospitalisation pour IM sous pioglitazone a
été de 0,78 (0,63-0,96) par rapport à la rosiglitazone (soit
une réduction de 22 % du RR) (Pharmacoepidemiol Drug Saf
2007, 16, 1065). Une confirmation des précédentes données
et une raison de plus pour ne pas retenir ces médicaments
hypoglycémiants par ailleurs insuffisamment évalués.
Effets indésirables (EI) des Inhibiteurs de la pompe à
Protons
J.L. Montastruc
Les EI habituels des IPP (suffixe: prazole) sont bien
documentés : diarrhées, céphalées fréquentes et « non
graves », réactions d’hypersensibilité, rares mais
« graves »… Les études pharmacoépidémiologiques
récentes ont permis de préciser certains autres EI des IPP.
La survenue d’ostéoporose [RR=1,44 (1,30-1,59)],
dépendant de la durée d’exposition et de la dose, pourrait
s’expliquer par une malabsorption intestinale du calcium,
secondaire à la majoration du ph gastrique déterminé par les
IPP. Le risque de surinfections [pneumonies (RR=1,89 par
rapport aux sujets ayant cessé l’IPP), infections gastro
intestinales à Clostridium difficile (RR=2,9) ou à d’autres
germes] serait dû à une réduction de la sécrétion stomacale
acide, favorisant la prolifération microbienne (ou à une
action directe des IPP sur les leucocytes). On discute aussi
du lien entre IPP et néphrite tubulo-interstitielle (Rev Med
Suisse 2007, 3, 1934). A suivre…
Hypertrophie des glandes salivaires : un effet indésirable
méconnu des glitazones
H. Bagheri
Les effets indésirables des glitazones sont très
largement discutés (voir encore ce numéro de BIP). Le
Centre de PharmacoVigilance hollandais a rapporté 3 cas de
parotidites (1 sous pioglitazone, 2 avec rosiglitazone). Le
délai de survenue a été de 5 semaines à 7 mois et l’effet a
régressé à l’arrêt du médicament. En 2006, le Bulletin
Canadien de PharmacoVigilance rapportait une série de 5
cas de parotidites associées à la prise de rosiglitazone. Dans
la base de données de l’OMS, on retrouve 24 notifications
d’hypertrophie des glandes salivaires (21 avec rosi et 3 avec
pio) et 6 cas de sialoadenites. Ces observations, comme
d’autres effets indésirables déjà rapportés avec ces
médicaments, peuvent s’expliquer par leur effet activateur
des PPAR gamma (peroxisome proliferator activated
receptor gamma). En effet, les PPAR gamma sont présents
au niveau de nombreux tissus comme le tissu adipeux, le
foie,
le
muscle
squelettique,
les
glandes
salivaires…L’activation des PPAR gamma au niveau des
glandes salivaires augmente la synthèse de la mucine
salivaire et pourrait entraîner une hypertrophie des glandes.
Tout ceci incite à la vigilance par rapport à la survenue
d’autres effets indésirables, encore méconnus, au niveau des
organes ou tissus exprimant les PPAR gamma (cerveau,
poumon,,...).
Pancréatites médicamenteuses
N. Tavassoli
La pancréatite d’origine médicamenteuse est une entité
rare, mais de plus en plus fréquemment décrite avec une
incidence en hausse. Les médicaments sont la cause
d’environ 2% des pancréatites aiguës dans la population
générale. Dans des groupes à risque comme les patients
séropositifs pour le VIH, une origine médicamenteuse peut
représenter jusqu’à 44% des pancréatites aiguës. La
pancréatite médicamenteuse est malheureusement souvent
sous-déclarée pour plusieurs raisons : la pathologie n’est pas
souvent recherchée ; l’élévation modérée des enzymes
pancréatiques sériques est souvent banalisée ; il peut
s’écouler parfois une longue latence (jusqu’à plusieurs
mois) entre l’effet indésirable et l’introduction du
médicament ; le diagnostic est souvent celui d’une étiologie
biliaire ou alcoolique parce qu’il n’existe pas de sémiologie
permettant de distinguer une pancréatite médicamenteuse
d’une autre origine.
Les médicaments les plus fréquemment incriminés sont :
les antirétroviraux (didanosine), les antibiotiques
(tetracycline, sulfamides, cotrimoxazole), les diurétiques
(furosémide, hydrochlorothiazide), les AINS (sulindac), les
dérivés du 5-aminosalicylates (sulfasalazine, mésalazine),
les
IEC
(énalapril,
captopril,
lisinopril),
les
immunosuppresseurs
(asparaginase,
azathioprine,
corticoïdes), les antiépileptiques (valproate, carbamazépine)
et les œstrogènes. Deux mécanismes pharmacodynamiques
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 28
sont évoqués : effet direct du médicament (ou l’un de ses
métabolites) par un mécanisme toxique (tétracycline) ou
immunoallergique (sulfamides) ; effet indirect, conséquence
d’un autre effet indésirable du médicament comme
hypertriglycéridémie,
hypercalcémie
(thiazidiques),
angiooedème localisé (IEC), spasme du sphincter d’Oddi
(opiacés), ischémie (diurétiques, azathioprine), thrombose
intravasculaire (oestrogènes) ou augmentation de la
viscosité du suc pancréatique (diurétiques, stéroïdes) (Rev
Med Suisse 2007, 3, 1942).
Effets psychiatriques des glucocorticoïdes
N. Tavassoli
Les
effets
indésirables
psychiatriques
des
glucocorticoïdes sont multiples, fréquents et imprévisibles.
On retrouve des troubles de l’humeur, des états anxieux,
dépressifs, psychotiques avec manie, des idées suicidaires
ou des hallucinations. La possibilité du développement de
troubles cognitifs (en particulier de la mémoire verbale et
déclarative) reste souvent méconnue. Dans une métaanalyse portant sur 935 adultes traités par glucocorticoïdes,
environ ¼ ont présenté un effet psychiatrique, grave dans
presque 6% des cas. La dose de glucocorticoïdes est le
principal facteur de risque. Par contre, la dose ne permet pas
prédire ni le début, ni la durée ni la sévérité des symptômes
psychiatriques. Une anamnèse antérieure de troubles
psychiatriques ou l’âge du patient ne sont pas de facteurs
prédictifs. L’euphorie, l’agitation ou la décompensation
maniaque se développent plutôt après un court délai de
traitement alors que les troubles dépressifs apparaissent
après une prise prolongée. Il est donc important d’informer
les patients des effets indésirables psychiatriques potentiels
des glucocorticoïdes (Rev Med Suisse 2007, 3, 2472).
Encore un triste exemple de médicamentation de la
société
A. Senard
Samedi 29 septembre 2007,
péage
autoroutier,
direction
Montpellier. Un panneau à
hauteur de mes yeux vante les
bienfaits du Fluidifil®, symbolisé
par une boîte ressemblant à s’y
méprendre à une boîte de médicament, d’où sort à moitié
une carte bleue … Stupéfaite, je suis restée perplexe.
Qu’est-ce que cela veut dire ? Quels sont les enjeux de
cette publicité ? La représentation d’un médicament est
associée à un moyen de paiement rapide et à un passage
autoroutier !
Certes, quand nous parlons de circulation, nous
pouvons penser à circulation du sang comme des voitures
et à la possibilité de fluidifier le débit. Quand nous pensons
à faciliter le transit, nous pouvons l’appliquer au transit
intestinal ou bien aux péages. Nous pourrions même croire
que Fluidifil® possède des vertus lubrifiantes et pourrait
prévenir ainsi l’apparition des irritations d’humeur dues
aux impatiences d’un passage au compte goutte. Dans cette
publicité, la carte bleue sortant de la boîte est bien le
médicament, et elle aurait donc les propriétés
pharmacodynamiques des anticoagulants, des laxatifs et
des anxiolytiques à la fois !!!
Par curiosité, je suis allée sur le site internet
(www.asf.fr) et j’ai trouvé les détails de la publicité avec le
dépliant correspondant. Dans les indications et les conseils
d’utilisation, la carte bleue apparaît comme le remède
modèle, la solution magique, « le médicament idéal » :
sans effet indésirable, sans contre-indication, sans
interaction, sans limite de posologie, voire à consommer
sans modération, sans horaire, sans mise en garde ni
précaution d’emploi et avec comme seule caractéristique
pharmacodynamique le fait d’appartenir à la famille des
« facilitateurs de passage ».
En dehors des aspects humoristiques, il apparaît dans le
contenu de cette publicité une banalisation dangereuse du
médicament. Cela s’appelle, la médicamentation de la
société ! Cette banalisation est à l’opposé des objectifs de
la pharmacologie qui se soucie d’éduquer la société au bon
usage du médicament.
Le rimonabant rend triste les patients, mais aussi… les
actionnaires !
G. Durrieu
Le rimonabant (ACOMPLIA°), un anorexigène
antagoniste compétitif des récepteurs cannabinoides,
commercialisé en Europe dans l’obésité et le surpoids, a vu
sa mise sur le marché américain refusée par la FDA (Food
Drug Administration) en juin 2007. La fréquence d’effets
indésirables psychiatriques (anxiété, épisodes dépressifs,
tentatives de suicide) observée au cours des essais cliniques
sous rimonabant a été jugée trop élevée par l’agence
américaine (26 % versus 14% sous placebo). En juillet
2007, l’Agence Européenne du Médicament (EMEA) a
décidé de laisser le médicament sur le marché européen en
ordonnant cependant une contre-indication aux personnes
présentant une grave dépression ou déjà traitées par
antidépresseurs. En novembre 2007, une méta-analyse,
portant sur quatre essais cliniques, montre un risque majoré
sous rimonabant d’effets indésirables graves [RC = 1,43 ;
95% IC: 1,03-1,98] et un nombre plus important d’arrêt du
médicament pour troubles dépressifs [RC = 2,51 ; 95% IC:
1,23-5,12] ou pour anxiété [RC = 3,03 ; 95% IC: 1,09-8,42]
(Lancet 2007, 370, 1706). Soulignons que les patients inclus
dans ces études ne présentaient pas d’antécédents
psychiatriques !
Les effets indésirables du rimonabant ne sont pas
uniquement rapportés chez les patients ! Des manifestations
d’humeur ont été aussi observées chez les actionnaires qui
viennent de déposer contre le fabricant une « class-action »
(ou recours collectif) devant la cour de l’Etat de New-York
pour « informations trompeuses diffusées auprès des
marchés financiers ». Un bel exemple de Pharmacologie
sociale !
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 29
TARCEVA° : vous avez de l’acné, vous avez tout gagné !
H Bagheri
Pharmacodépendance
Addiction et pseudoaddiction aux analgésiques opioïdes
A. Roussin
TARCEVA°, erlotinib, est un inhibiteur de tyrosine
kinase du récepteur EGF (Epidermal Growth Factor)
impliqué dans la croissance tumorale. Il est indiqué dans le
traitement du cancer bronchique non à petites cellules
comme traitement de 2° ou 3° ligne (AMM européenne).
Les résultats des essais cliniques ont montré un gain de
survie de 2 mois par rapport au placebo (après échec
d’autres alternatives chimiothérapiques) sans amélioration
de la qualité de vie du patient. L’ASMR est évaluée à V
(absence d’amélioration) pour le traitement en 2° ligne et à
IV (amélioration mineure) en 3° ligne. Il s’agit d’un
médicament à prescription restreinte (réservée aux
spécialistes d’oncologie hospitaliers) et disponible en
pharmacie de ville. Le coût journalier est estimé à 72 euros
(pour une ASMR mineure ou absente !). Son profil d’effets
indésirables est proche du géfitinib (IRESSA° disponible
uniquement en ATU) avec essentiellement des effets
digestifs (54%), cutanés parfois graves nécessitant l’arrêt du
médicament (75%) et oculaires type conjonctivite (12%).
Deux interrogations se posent pour ce médicament.
D’abord, le mode de dispensation à l’officine pour un
cytotoxique avec nombreux effets indésirables. Il s’agit
d’une nouvelle tendance puisque 2 autres cytotoxiques ont
ce même statut (Busulfan oral dans la leucémie myéloïde
chronique mais son utilisation reste très limitée et l’UFT
associant tégafur+uracil oral, dans le cancer colorectal
métastasé). La promotion du TARCEVA° s’appuie d’une
part, sur le mode d’administration par voie orale entraînant
moins de contrainte pour le patient (par rapport à
l’hospitalisation) et donc meilleur qualité de vie (au prix des
effets indésirables non négligeables et un bénéfice clinique
discutable!),… et d’autre part sur l’éventuelle économie des
établissements hospitaliers (au prix d’un coût élevé non
justifié à la charge de la sécurité sociale!). Y a t-il un suivi
des patients en ambulatoire exposés à un médicament « sans
bénéfice pertinent», avec des effets indésirables fréquents ?
Par ailleurs, plusieurs publications suggèrent une corrélation
entre le degré de sévèrité de l’acné et la durée de survie sous
TARCEVA° : en d’autres termes plus l’acné est important
plus la chance de survie augmente ! (J Am Acad Dermatol,
2007, 56, 500). Ceci est suggéré pour d’autres médicaments
de cette classe comme le sunitinib (SUTENT°) indiqué dans
le cancer du rein où la survenue d’hypertension artérielle
s’avère être un indicateur de réponse au médicament (Ann
Oncol, 2007, 6, 1117). Il s’agit d’hypothèses nécessitant
confirmation sur des critères cliniques pertinents et non
uniquement sur des théories physiopathologiques. Pourquoi
ne pas avancer ce type de raisonnement pour d’autres
médicaments : vous avez une bouche sèche importante sous
ANAFRANIL° (antidépresseur imipraminique avec des
propriétés atropiniques), vous allez donc guérir de votre
dépression ! Finalement, l’effet indésirable devient désirable
et pourrait constituer un espoir. Au moins, un atout pour les
médecins face à leurs patients désespérés.
Dans une revue sur l’addiction aux opioïdes chez les
patients douloureux chroniques, les auteurs soulignent la
difficulté à établir un tel diagnostic (Eur J Pain, 2007, 11,
490).
En effet, dans le cadre d’une consommation au long
cours, tous les analgésiques opioïdes sont susceptibles
d’entraîner tolérance et dépendance physique. Le patient
peut également être confronté à l’impossibilité d’arrêter ou
diminuer sa consommation d’opioïdes malgré une ou
plusieurs tentatives. Alors que ces signes de dépendance aux
analgésiques opioïdes sont généralement médicalement
acceptés et pris en compte, il n’est pas normal que le patient
consomme l’analgésique de façon compulsive au détriment
de sa santé physique et/ou psychique et/ou de ses activités
sociales et professionnelles. Si le patient présente ces signes
supplémentaires d’addiction, il est important de déterminer
s’ils sont plutôt attribuables à un soulagement insuffisant de
sa douleur (on parle alors de pseudoaddiction), ou s’ils sont
liés à la recherche des effets psychotropes des opioïdes
(euphorie, bien être ou effets normothymiques). Cette
distinction ne peut se faire que lorsque ces symptômes
comportementaux d’addiction disparaissent quand la
douleur est traitée efficacement, permettant alors de
distinguer une pseudoaddiction d’une véritable addiction à
l’analgésique opioïde qui, elle, persiste même lorsque la
prise en charge de la douleur est efficace.
Ne pas confondre significativité statistique et intérêt
clinique !
L’exemple des antibiotiques
A Sommet
Certains critiquent les campagnes visant à optimiser
l’usage des antibiotiques en avançant le risque
d’augmentation des infections bactériennes. Des travaux se
sont précédemment intéressés à ce sujet (BIP 2005,12, 15).
Une nouvelle étude sur le même thème (BMJ 2007, 335,982)
peut aboutir à des conclusions différentes selon son
interprétation. Elle s’intéresse aux infections respiratoires
communes (angine, otite moyenne aiguë, infections des
voies aériennes) et à leurs complications infectieuses dans le
mois suivant (respectivement phlegmon amygdalien,
mastoïdite, et pneumonie) à partir des données de la base de
données de prescription des médecins anglais, la GPRD. Au
total, plus de 2,5 millions d’infections respiratoires
communes ont été recensées entre 1991 et 2001.
L’utilisation d’antibiotiques permet de diminuer de façon
statistiquement significative le risque de développer une
complication infectieuse dans le mois suivant leur prise.
Toutefois, en raison de la faiblesse du risque en l’absence
d’antibiothérapie (9 complications pour 10 000 patients), il
faudrait traiter plus de 4 000 patients pour éviter 1 seule
complication. Vu sous cet angle, le bénéfice de traiter par
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 30
antibiotique une infection respiratoire commune paraît
moins évident !
Exposition en fin de grossesse à des substances
psychoactives : Etude NENUPHAR
I. Lacroix
Cancers et contraception orale : des données rassurantes
E. Guitton et C. Damase
Une étude anglaise, débutée en Mai 1968, a comparé le
risque relatif ajusté de cancers entre les femmes exposées et
non exposées à une contraception orale (BMJ 2007; 335:651).
D’une part, 1.083.000 femmes/année ont été incluses à
partir des registres nationaux de santé. Cette étude a montré,
chez les femmes exposées à une contraception orale, une
réduction significative du risque de survenue de tout cancer
(RR ajusté=0,88 et IC95%[0,83-0,94]), des cancer du colon et
rectum (RR ajusté=0,72 et IC95%[0,58-0,90]), de la cavité
utérine (RR ajusté=0,58 et IC95%[0,42-0,79]), ou des ovaires
(RR ajusté=0,54 et IC95%[0,40-0,71]). D’autre part, 555.000
femmes/année ont été incluses auprès de médecins
généralistes. Cette 2ème étude, incluant un nombre de
femmes plus restreint, n’a pas montré de réduction
significative du risque de survenue de cancer chez les
femmes exposées à une contraception orale. En revanche, la
réduction du risque de cancer de l’ovaire et de la cavité
utérine était retrouvée.
En conclusion, ces études n’ont pas montré
d’association entre contraception orale et augmentation du
risque de cancer.
Médicaments et femmes enceintes : Pensez à informer
sur les risques de l’automédication !
C. Damase-Michel
Plusieurs études réalisées en Haute Garonne montrent
une prescription moyenne de médicaments par femme au
cours de la grossesse d’environ 14 spécialités différentes
(avec des extrèmes allant de de 0 à 76 médicaments
différents prescrits au cours de la grossesse). Une étude
réalisée au CHU durant l’été 2005 auprès de 166 femmes
enceintes ayant rendez-vous pour une consultation montre
qu’environ 1 patiente sur 7 s’automédique. Cette
automédication concerne dans plus de la moitié des cas des
antalgiques (paracetamol). Puis, on retrouve par ordre
décroissant des médicaments homéopathiques, antiacides ou
de la motricité digestive, des antibiotiques et antifungiques,
des antispasmodiques. Interrogées sur les dangers au
troisième trimestre de grossesse des médicaments
disponibles sans ordonnance (comme l’aspirine ou
l’ibuprofène), près de la moitié des femmes ignorent les
risques pour leur enfant de la prise de ces médicaments. Ces
résultats montrent qu’en plus des médicaments qui leur sont
prescrits, bon nombre de femmes enceintes n’hésitent pas à
s’automédiquer et que la majorité d’entre elles ne
connaissent pas les risques de certains médicaments
courants en vente libre.
Nous avons réalisé une étude observationnelle concernant
l’état de santé de nouveau-nés exposés aux substances
psychotropes en fin de grossesse (cas inclus par le
laboratoire de Toxicologie lors de recherche de toxiques
dans les urines). Cette étude étudiait les psychoactifs les
plus souvent détectés chez ces nouveau-nés et décrivait les
conséquences de ces expositions. 53 nouveau-nés ont été
inclus. Ils ont été exposés majoritairement aux
benzodiazépines (55%), aux opiacés (51%) et au cannabis
(40%). Nous observons une polyconsommation de produits
psychotropes : 68% des femmes de notre échantillon ont
consommé au moins 2 substances psychotropes différentes.
Cette polyconsommation semble associée à un risque de
pathologie néonatale élevé. Les nouveau-nés avaient des
poids et taille moyens inférieurs à ceux de la population
générale (2790 ± 600 g, 47,1 ± 3,0 cm) avec un taux de
prématurité également plus élevé (19% versus 7% en
population générale d’après l’enquête périnatale 2003).
92,5% ont présenté une pathologie néonatale : syndromes de
sevrage (52,8%), pathologies respiratoires (45,3%),
hypotonie (30,2%), hypotrophie (28,3%) et pathologies
cardio-vasculaires (26,4%) étant les plus fréquentes. Dans
79% des cas de syndrome de sevrage, la mère avait
consommé un opiacé en fin de grossesse, dans 43% une
benzodiazépine (dans 4 cas seulement non associée aux
opiacés). Les cas de détresse respiratoire sont survenus plus
souvent lors d’exposition in utero aux benzodiazépines (7
cas). Les benzodiazépines retrouvées dans les urines des
nouveau-nés avaient dans plus de ¾ des cas une longue
demi-vie d’élimination. Ce travail montre la nécessité de
rappeler aux prescripteurs que les benzodiazépines de demivie intermédiaire et de puissance d’action modérée comme
l’oxazépam sont préférables en fin de grossesse. La
présence fréquente de cannabis dans les urines des nouveaunés présentant une pathologie néonatale (40%) conduit à
s’interroger sur un éventuel rôle potentialisateur de cette
substance (notamment dans la survenue de syndrome de
sevrage). (Thérapie, 2007, 62, 177).
IMPORTANT : Ce bulletin sera désormais diffusé gratuitement
par courriel. Merci de signaler dès maintenant vos adresses
électroniques à [email protected] en indiquant votre spécialité.
Cependant, vous pouvez continuer à recevoir le BIP par voie
postale, en nous adressant un chèque de 5,00 € (frais d'édition et
A retrouver sur : www.bip31.fr/
H. Bagheri
Protelos® (ranélate de strontium). Seize cas de
réactions allergiques graves (syndrome DRESS – Drug
Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), dont 13
en France, ont été rapportés avec ce médicament indiqué
dans l’osteoporose chez des patients traités par Protelos®
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 31
dont 2 cas ayant entraîné le décès du patient. Le syndrome
DRESS est une réaction allergique grave entraînant
l’atteinte d’un ou plusieurs organes, notamment le foie et le
rein. En cas de survenue d’une éruption cutanée, le
médicament doit être arrêté immédiatement et
définitivement.
Keppra® (lévétiracétam). Plusieurs cas d’erreurs
médicamenteuses (liées à une mauvaise interprétation des
informations portées sur l'étiquetage des flacons et
administration d’une dose (X5) plus importante) ont été
notifiés avec cet antiépileptique en France. Dans 1 cas, ce
surdosage s’est accompagné de nausées, vomissements et
sensations vertigineuses. Afin d’améliorer la lisibilité des
étiquettes, une modification des mentions de l’étiquetage
des flacons et de la boîte du médicament est en cours.
Trasylol®
(aprotinine),
un
antifibrinolytique
(inhibiteur de la plasmine), indiqué dans les syndromes
hémorragiques en chirurgie cardiaque, chez les patients à
très haut risque de saignements. La firme a suspendu sa
commercialisation à la suite de l’arrêt de l’étude BART (au
Canada) montrant une mortalité plus élevée dans le groupe
de patients traités par aprotinine par rapport aux autres
groupes (traités par l’acide tranéxamique ou l’acide
aminocaproïque). Dans l’attente des résultats, la
Commission d’AMM a considéré que le recours à
Trasylol® est nécessaire dans certaines situations cliniques
sans autre alternative (patients adultes à haut risque
hémorragique en chirurgie cardiaque et population
pédiatrique en chirurgie cardiaque) pour laquelle
l’utilisation est établie et un vrai besoin spécifique identifié.
A. Pathak
par un médicament en le comparant aux autres médicaments
de même classe. La Commission de Transparence de la Haute
indésirables et/ou de commodité d'emploi. On peut consulter
l'A.S.M.R. des médicaments sur le site de l’HAS (www.hassante.fr). Voici une sélection des A.S.M.R. récemment
délivrées par l’HAS pour les médicaments récemment
commercialisés.
ASMR de niveau III (Amélioration « modérée »)
REVLIMID, gélules de lénalidomide indiqué, en
association à la dexaméthasone, dans le myélome multiple
chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement
antérieur. Le lénalidomide est structurellement proche du
thalidomide. Le mécanisme d’action du lénalidomide
s’appuie sur des propriétés anti néoplasiques, antiangiogènes, proérythropoïétiques et «immunomodulatrices
».
avancé de la maladie de Parkinson idiopathique avec
fluctuations motrices et dyskinésies sévères en situation
d’échec malgré un traitement optimisé par les
thérapeutiques médicamenteuses disponibles par voie orale.
Le traitement par Duodopa pourra être envisagé :
-chez des patients non éligibles à la stimulation cérébrale
profonde,
-en cas de contre-indication, d’intolérance, d’échec à
l’apomorphine en perfusion sous-cutanée.
KEPPRA, comprimés ou solution de lévétiracetam
indiqué dans la prise en charge des crises généralisées
tonico-cloniques primaires chez les patients atteints
d’épilepsie généralisée idiopathique.
Donezepil (ARICEPT), galantamine (REMINYL),
rivastigmine
(EXELON),
inhibiteurs
de
l’acétylcholinestérase («anti-cholinestérasiques ») et
memantine (EXIBA), antiglutamatergique, indiqués dans
le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer
dans ses formes légères à modérément sévères : ASMR
mineure dans le cadre de la prise en charge globale de la
maladie. Attention aux interactions avec les médicaments
atropiniques (souvent cachés).
•
A.S.M.R. de niveau V (Absence d’amélioration)
ACTONELCOMBI associe, dans la même présentation
- des comprimés pelliculés contenant 35 mg de risédronate
- des sachets de granulés effervescents contenant chacun
1000 mg de calcium et 880 UI de vitamine D3. Cette
spécialité est indiquée dans le traitement de l’ostéoporose
post-ménopausique chez des patientes qui nécessitent une
supplémentation vitamino-calcique. Ce médicament
rapport aux trois principes actifs pris séparément.
Note : nous faisons le choix de présenter une sélection de
spécialité dont l’usage est le plus large possible. Ainsi, les
spécialités réservées à l’usage en collectivités sont rarement
retenues dans ce paragraphe.
PHARMACOVIGILANCE ?
efficacité démontrée, interactions médicamenteuses, utilisation
chez le sujet à risque, pendant la grossesse, allaitement…).
La loi rend obligatoire la déclaration de tout effet indésirable
“grave” (entraînant un décès, une hospitalisation, une mise en jeu
du pronostic vital ou des séquelles) même connu des médicaments
(ou des médicaments dérivés du sang) ainsi que tout effet
indésirable "inattendu" (c'est-à-dire non mentionné dans le Vidal)
par tout professionnel de santé (médecin, chirurgien-dentiste,
pharmacien, sage-femme,...). La déclaration doit se faire au Centre
Régional de Pharmacovigilance (Coordonnées en première page).
•
A.S.M.R. de niveau IV (Amélioration
« mineure »)
DUODOPA, gel pour perfusion intra-duodénale continue
de lévodopa/carbidopa. indiqué chez les patients à un stade
BIP31.fr 2007, 14, (4), Page 32
BIP31.fr 2008, 15, (1), 1-8
Bulletins), réseau International de
revues indépendantes de
formation et d'informations sur le
médicament.
Compte rendu des IXièmes Rencontres de Pharmacologie
Sociale
Nous étions plus de 400 autour du Professeur Claude Got, le
21 novembre 2007, pour écouter (et apprécier) sa conférence
sur « L’expertise en Santé Publique : travaux pratiques
appliqués au médicament ». Durant plus d’une heure, le
conférencier a présenté son expérience et ses réflexions sur
l’expertise et les activités expertales, en illustrant son propos
d’exemples issus de son expérience à propos des médicaments
(les anorexigènes) et de la sécurité routière. Retenons sa
dernière diapositive : « Les problèmes du Médicament sont
ceux de la Société, avec une absence de maîtrise des produits et
objets nouveaux, une soumission aux méthodes de la publicité
(envahissement quantitatif, vision partielle et partiale des
problèmes, la séduction remplace la raison) et au pouvoir
économique ».
Retrouvez l’intégralité de cette brillante intervention sur
www.chutoulouse.fr/IMG/pdf/compte_rendu_du_mercredi_21_novembr
e_2007.pdf
Rendez vous pour le dixième anniversaire de ces rencontres
le Mercredi 19 Novembre 2008 à 19 heures à la Faculté de
Médecine des Allées Jules-Guesde : le conférencier sera le
Professeur Alain Ehrenberg, directeur du Centre de Recherche
« Psychotropes, Santé Mentale, Société » à Paris.
Billet d'humeur
Multiples noms commerciaux des Médicaments : trop c’est
trop !
J.L. Montastruc
L’acte de baptême des médicaments est riche en patronymes
variés: numéro d’enregistrement, dénomination chimique,
Dénomination Commune Internationale (DCI)… A ces noms,
s’ajoutent désormais non plus un, mais souvent plusieurs noms
de marque. Ainsi, le béta-bloquant timolol correspond, selon le
Vidal 2007, à 18 noms de marque (dont 6 en association) ! Ce
chiffre égale 22 (20 associations) pour la codéine pour s’élever
à 53 (37 associations) pour le paracétamol ! Ces noms multiples
sont des facteurs majeurs d’erreurs pour les soignants et les
soignés.
Le comble de l’absurde est atteint lorsqu’un même principe
actif possède deux noms de marque, un par indication : ainsi,
l’agoniste dopaminergique ropinirole est dénommé REQUIP°
quand il est prescrit chez un parkinsonien et ADARTREL° dans
le syndrome des jambes sans repos ! Si on comprend l’intérêt
commercial des firmes, on perçoit moins bien la position des
Agences délivrant les AMM et autorisant ainsi la multiplication
des noms de marque. Certains diront que les posologies des 2
présentations de ropinirole ne sont pas identiques. Cet argument
ne tient pas. En fait, cette multiplication est, avant tout, un
artifice commercial visant à priver le prescripteur de sa
réflexion pharmacologique et de son libre arbitre de
prescripteur.
Un autre exemple alarmant concerne les gammes
« ombrelles », c’est-à-dire des spécialités de composition
différentes selon les spécialités mais présentées sous un même
nom commercial (voir p 3).
La DCI doit désormais devenir pour tous (soignants et
soignés) notre langage commun à propos du médicament.
Rappelons, encore une fois, que la prescription en DCI est, non
seulement tout à fait légale, mais largement recommandée (par
la Faculté !) pour de multiples raisons : elle permet de
s’affranchir des pressions commerciales, de mieux prescrire en
reconnaissant la classe pharmacologique du médicament grâce
aux segments clés* de la DCI (-pril pour un IEC, -olol pour un
béta-bloquant…) évitant ainsi les interactions et les surdosages.
Prescrire en DCI c’est aussi rendre au pharmacien son rôle de
conseil en médicaments, et faciliter les approvisionnements des
patients (et les erreurs de délivrance) lors de leurs déplacements
à l’étranger…
Oui, la DCI doit être désormais, selon le beau mot de la
Revue Prescrire, « le vrai nom du Médicament » ? Pensons en
DCI, prescrivons en DCI pour notre liberté de professionnel de
santé responsable et indépendant et le bien de nos patients.
NB. *Une liste des segments clés est disponible sur notre site
www.bip31.fr
ou
directement
à
www.chutoulouse.fr/IMG/pdf/LEXIQUE_PARTIE_II-2.pdf
BIP31.fr 2008,15 (1), Page33
Recommandations anglaises pour la prescription des
fibrates
J.L. Montastruc et A. Pathak
L’Agence Anglaise du Médicament rappelle les règles de
bonne prescription des fibrates. Ces hypolipidémiants ne
doivent pas être prescrits dans les dyslipidémies ou la
prévention cardiovasculaire. Ils ne sont des médicaments de
première intention qu’en cas d’hypertriglycéridémie sévère.
En effet, aucun bénéfice (clinique) n’a été clairement
démontré dans les 5 essais versus placebo étudiant l’efficacité
et la sécurité des fibrates [malgré l’abaissement des taux
plasmatiques des lipides (critère intermédiaire)]. Dans ces
études, on retrouve plus de décès sous fibrates que sous
placebo ! Chez les sujets hypercholestérolémiques, les fibrates
doivent se prescrire uniquement en cas d’inefficacité, de
contre-indication ou d’effets indésirables sous statine (ou autre
médicament). L’association statine + fibrate doit seulement
s’envisager lorsque le prescripteur sera sûr que le bénéfice
attendu sera supérieur aux risques (musculaires notamment)
(SRIP 2007, 3311, 3).
Quelle est la place de la digoxine dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque ?
Professeur Claude Thery (Lille)
NDLR : Il est de bon ton, à l’heure actuelle de dénigrer
l’intérêt et la place des digitaliques dans l’insuffisance
cardiaque. BIP31.fr a demandé au Professeur Claude Thery de
Lille, cardiologue, de rappeler les données de base issues des
grands essais cliniques. Nous le remercions vivement de ce
texte court, clair, synthétique et si bien argumenté.
L’efficacité de la digoxine chez les patients en insuffisance
cardiaque chronique, en rythme sinusal, et avec altération de la
fonction systolique, repose sur des bases scientifiques solides.
Il est utile de rappeler ces faits souvent injustement oubliés.
Les bêta-bloquants et les IEC améliorent la survie, mais les
IEC ont peu d’effets sur les capacités fonctionnelles à l’effort.
Quant aux bêta-bloquants, ils les diminuent, au moins de façon
transitoire. A l’inverse, l’étude RADIANCE avait montré que
l’arrêt de la digoxine diminuait fortement les possibilités
d’effort et augmentait d’un facteur 5 la fréquence d’aggravation
de l’insuffisance cardiaque malgré la poursuite des diurétiques
et IEC.
Mais il était nécessaire de connaître l’effet de la digoxine sur
l’espérance de vie, car les autres inotropes, comme les
catécholamines ou les inhibiteurs de la phosphodiestérase,
augmentent la mortalité s’ils sont administrés de façon
chronique.
La grande étude DIG avait donc tiré au sort (digoxine contre
placebo) 6800 patients avec fraction d’éjection (FE) <0,45,
recevant par ailleurs diurétiques et IEC. Après un suivi de 3
ans, cette étude a montré que, contrairement aux autres
inotropes, la digoxine exerce un effet neutre sur la mortalité
globale, avec par ailleurs une diminution significative de 25%
de la mortalité par insuffisance cardiaque et des hospitalisations
pour insuffisance cardiaque (p<0,001). Cette diminution est
d’autant plus importante que l‘insuffisance cardiaque est plus
sévère (classe III ou IV de la NYHA) ou que la FE est basse :
diminution de 32% lorsque la FE était < 0,25. Dans cette étude,
la digoxinémie était en moyenne de 0,86 ng/ml.
Il est d’autre part important de souligner le fait que dans
toutes les études récentes portant sur le traitement de
l’insuffisance
cardiaque,
les
patients
étaient
très
majoritairement sous digoxine : 50 à 92% des patients étaient
sous digoxine dans les essais sur les bêta-bloquants, 68 à 94%
dans ceux avec les IEC, 50 à 67% avec les ARA 2, et 75% avec
la spironolactone. Tous ces essais ont donc été réalisés « à base
de digoxine ».
La digoxine est donc le seul produit, avec les diurétiques, qui
améliore les symptômes, diminue le nombre d’hospitalisation
pour insuffisance cardiaque et augmente les possibilités à
l’effort, en particulier si la FE est basse, sans diminuer
l’espérance de vie. Elle est actuellement certainement très sousutilisée.
Médicaments inappropriés chez le sujet âgé : un consensus
français
J.L. Montastruc
Le Centre de PharmacoVigilance de Limoges propose une
liste de médicaments à éviter chez la personne de plus de 75
ans. Ce magnifique travail repose sur un consensus d’experts
(pharmacologues, gériatres et pharmaciens) utilisant la méthode
Delphi (Eur J Clin Pharmacol 2007, 63, 725). Trois types de
médicaments ont été retenus :
1-Médicaments au rapport bénéfice/risque défavorable
-certains AINS, comme l’indométacine [en raison
d’effets indésirables (EI) neurologiques) ou la phénylbutazone
(EI hématologiques)]. Proscrire aussi l’association de 2 (ou
plus) AINS,
-tous les médicaments atropiniques : antidépresseurs
imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, certains
hypnotiques (doxylamine DONORMYL°, alimémazine
THERALENE°…), antiH1 de première génération, certains
antispasmodiques urinaires (oxybutine DITROPAN°…) ou
digestifs, antiparkinsoniens (trihexyphenidyle ARTANE°…)…
(Liste non exhaustive). Bien sûr, ne pas associer 2 atropiniques,
-les benzodiazépines à demi-vie longue (≥ 20h) comme
le bromazépam LEXOMIL°, diazépam VALIUM°, clorazépam
TRANXENE°, flunitrazépam ROHYPNOL°… pour leurs
risques de chute, de troubles mnésiques ou de confusion,
-certains antihypertenseurs, comme les centraux
(clonidine
CATAPRESSAN°…),
les
alpha1-bloquants
(prazosine ALPRESS°, urapidil EUPRESSIL° pour leurs EI à
type d’hypotension orthostatique ou d’aggravation de
l’incontinence urinaire), ou les anticalciques d’action courte
(nifédipine ADALATE°… pouvant déterminer baisse
tensionnelle, infarctus du myocarde ou AVC par un effet
vasodilatateur trop marqué),
-les laxatifs stimulants (CONTALAX°…) pour leur EI
à type de syndrome du colon irritable,
-les sulfamides hypoglycémiants d’action longue
(GLUCIDORAL°, glipizide DIABINESE° : hypoglycémie
prolongée),
-certains myorelaxants (baclofène LIORESAL),
tétrazépam MYOLASTAN° en raison du risque de chute ou de
sédation…),
BIP31.fr 2008, 15 (1), Page 34
-mais aussi, la réserpine, la digoxine (à posologie >
0,125mg/j ou à concentration > 1,2 ng/ml), le disopyramide
RYTHMODAN° (risque d’insuffisance cardiaque et EI
atropiniques), la ticlopidine TICLID° (EI hématologiques et
hépatiques) ou la cimétidine TAGAMET° (confusiogène).
2-Médicaments d’efficacité discutable : les « vasodilatateurs »
cérébraux*.
3-Médicaments au rapport bénéfice/risque défavorable et à
l’efficacité discutable
-les benzodiazépines à demi-vie courte ou
intermédiaire, prescrites comme hypnotiques ou sédatifs,
-les atropiniques prescrits comme antivertigineux,
antiémétiques, antitussifs,
-mais aussi, le dipyridamole PERSANTINE° et la
nitrofurantoïne FURADOINE°…
4-Certaines interactions médicamenteuses : 2 psychotropes de
la même famille ou encore les anticholinestérasiques chez
l’Alzheimer (donépézil ARICEPT°…) trop souvent prescrits en
association avec un atropinique.
*Bip31.fr rappelle que l’efficacité des « vasodilatateurs »
cérébraux n’a jamais été démontrée !
Que nous cachent les marques « ombrelles » ?
P. Olivier
En marketing, une marque (ou gamme) « ombrelle » sert à
désigner un nom de marque unique sous lequel est
commercialisé un ensemble hétérogène de produits, de
composition et d’utilisation différentes. L’objectif est toujours
de faire bénéficier le produit de la notoriété et éventuellement
de l’image de la marque ombrelle. Appliquées au médicament,
ces gammes rassemblent des spécialités de composition,
d’indication et de forme pharmaceutique différentes. Au nom
de marque se rajoute alors une mention différentielle évoquant
l’indication, comme « rhume », « expectorant », « mal de
gorge » etc (ex : Gammes Humex®, Ergix®, Rhinathiol®).
Un même nom pouvant renfermer différents principes actifs,
ces gammes « ombrelles » sont sources potentielles d’erreurs,
de surdosages et donc d’effets indésirables parfois graves :
récemment, le Bulletin Canadien des effets indésirables (2007,
17, 3) rapportait le cas d’une femme de 64 ans, ayant acheté par
erreur un décongestionnant à base de pseudoéphédrine
(vasoconstricteur sympathomimétique), de diphénhydramine et
de paracétamol (Bénadryl Total®) alors que son médecin lui
avait conseillé Bénadryl Allergies® (diphénhydramine seule).
Après 2 jours d'utilisation, la patiente a été victime d'un accident
vasculaire cérébral avec troubles de la vision et de la parole. Aucun
facteur de risque d'accident vasculaire cérébral, autre que l'âge et
l'usage de la pseudoéphédrine, n'a été signalé.
Dernier exemple éloquent : en France, vient d’apparaître
devant le comptoir des pharmacies une nouvelle gamme
« ombrelle » Humex Reflex® (pour les premiers signes du
rhume) sans autorisation de mise sur le marché (AMM).
Comment les autorités de santé ont-elles pu autoriser cette
gamme Humex Reflex® sans AMM (8 produits !) EN PLUS de
la gamme Humex® avec AMM (au moins 12 produits !) déjà
existante ????
En ces temps d’automédication facilitée par un futur libre
accès des patients aux médicaments sans prescription, l’intérêt
de ces marques « ombrelles » est surtout de nous « cacher » la
vraie composition des produits et donc le bon usage du
médicament.
Littérature scientifique : bon reflet de l’efficacité des
médicaments ?
G. Durrieu
Depuis plusieurs années, on dénonce le biais de publication :
les essais cliniques négatifs ne sont pas (ou peu) publiés, ce qui
peut conduire à une surestimation du rapport bénéfices/risques
du médicament.
Une étude récente (N Eng J Med 2008, 358, 252) a analysé les
essais cliniques de 12 antidépresseurs publiés dans la littérature
scientifique. Les auteurs ont comparé les conclusions de ces
articles aux jugements portés par la Food & Drug
Administration (FDA). Sur les 74 essais enregistrés par la FDA
pour ces antidépresseurs, 23 (31%) n’ont pas été publiés. Sur
les 38 études considérées comme positives par la FDA, 37 ont
été publiées. Sur les 36 études jugées comme non concluantes
ou négatives par la FDA, 22 n’ont pas été publiées. Parmi les
études négatives publiées, 11 ont été présentées de façon
positive pour le médicament. Ainsi selon la littérature, 94% des
essais cliniques présentaient des résultats positifs alors que pour
la FDA, ce pourcentage est à 51%. La taille de l’effet, calculé à
partir des méta-analyses des essais, est significativement plus
élevée pour les essais publiés comparés aux essais enregistrés
par la FDA. Cette augmentation varie de 11% à 69% selon
l’antidépresseur, avec une augmentation médiane de 32%.
Attention donc aux biais de publication qui nuisent à une
connaissance exacte de l’efficacité des médicaments !
La rosuvastatine ne diminue pas la morbi–mortalité
cardiovasculaire des insuffisants cardiaques…….
A. Pathak
On attendait beaucoup du premier essai de morbi-mortalité
avec la rosuvastatine. Dans l’essai CORONA (NEJM 2007, 357,
2248), 5010 patients, âgés d’au moins 60 ans avec une
insuffisance cardiaque d’origine ischémique ont reçus soit 10
mg de rosuvastatine soit un placébo. Le suivi de 32 mois
montre une réduction significative, mais attendue, du taux de
LDL-Cholestérol de 45%. Cependant, l’étude ne montre pas de
différence entre les deux groupes sur la survenue du critère
combiné (associant décès cardiovasculaire, infarctus du
myocarde et AVC non fatals) (rapport de cote: 0.92; IC95%:
0.83-1.02). Pas de différence non plus sur les décès
cardiovasculaires seuls (rapport de cote: 0.95; IC95%: 0.861.05)
Encore une fois, l’action d’un médicament sur un critère
intermédiaire (ici le LDL- cholestérol) ne se traduit pas toujours
par un bénéfice clinique pour nos patients. C’est l’éternelle
histoire du développement du médicament.
…et augmenter le HDL-Cholestérol n’est pas forcément
toujours bénéfique chez le patient à haut risque
cardiovasculaire.
A. Pathak
La lutte pharmacologique contre le cholestérol porte
désormais sur les stratégies capables d’augmenter le HDLCholestérol. La CETP est une enzyme permettant le transfert
des esters de cholestérol des HDL vers d’autres lipoprotéines.
Son inhibition (par le torcetrapib) entraîne une augmentation du
BIP31.fr 2008, 15 (1), Page 35
HDL-Cholestérol et une réduction du LDL-Cholestérol, la cible
idéale pour un médicament hypolipémiant !
Dans l’essai ILLUMINATE (NEJM 2007, 357, 2109), 15067
patients à haut risque cardiovasculaire ont reçu l’atorvastatine,
soit seule, soit en association avec le torcetrapib. Le critère
d’évaluation combinait la survenue d’un décès d’origine
coronarienne, un IDM non fatal, un AVC ou une hospitalisation
pour syndrome coronarien. Le lipidogramme indiquait une
réduction de plus de 20% du LDL et une augmentation de 70%
du HDL-Cholestérol. Mais, l’essai a été arrêté prématurément
au bout de 12 mois pour une augmentation du risque
d’évènements cardiovasculaire (rapport de côte : 1.25, IC95% :
1.09-1.44) et de la mortalité globale (rapport de côte : 1.58,
IC95% : 1.09-1.44) dans le bras association. L’analyse plus
fine montrait une augmentation de la pression artérielle
systolique de 5.4 mm de Hg, une tendance à l’hypokaliémie et
l’hypernatrémie, association pathognomonique de l’activation
du système rénine angiotensine aldostérone. D’ailleurs,
l’aldostérone plasmatique était augmentée dans le bras
atorvastatine+torcetrapib.
Deux messages pharmacologiques à retenir: 1)
l’augmentation du HDL-Cholestérol par un médicament ne
s’associe pas forcément à une protection cardiovasculaire (la
sempiternelle notion de critère intermédiaire), 2) la
pharmacodynamie d’un médicament dans un essai clinique est
en général connue à l’exception des situations ou un effet dit
« latéral » est démasqué, ici la stimulation du SRAA par un
médicament agissant sur les voies du cholestérol. La preuve par
deux que les essais cliniques constituent « l’étalon standard »
dans l’évaluation des médicaments chez l’homme.
www.bip31.fr, site gratuit d'informations indépendantes et validées
sur le Médicament rédigé par le Service de Pharmacologie de la
Faculté de Médecine de Toulouse ainsi que sur
Firmes pharmaceutiques : 2 fois plus d’argent dans la pub
que dans la recherche
Marc-André Gagnon (Département de Sociologie de
l’Université du Québec à Montréal), et Joel Lexchin (School of
Health Policy and Management, York University, Toronto)
rapportent que les dépenses promotionnelles de l’industrie
pharmaceutique aux Etats-Unis ont été, en 2004, 2 fois
supérieures aux dépenses de recherche et développement,
atteignant 57,5 milliards de dollars, contrairement aux
affirmations de l’industrie (lien internet). Une estimation qui
renvoie, en France, au récent rapport de l’IGAS sur
"L’information des médecins généralistes sur le médicament"
appelant à "une action vigoureuse des pouvoirs publics qui doit
s’accompagner d’une régulation du volume de l’effort
promotionnel des laboratoires" (lien internet, document pdf).
Va-t-on lever l’anonymat des relecteurs des grandes revues
médicales ?
le contenu des commentaires des relecteurs qui ont analysé des
articles sur deux des médicaments commercialisés par le
laboratoire, celecoxib (Celebrex) et valdecoxib (Bextra). En
effet, poursuivi en justice pour réparation des dommages subis
par des patients après traitement par ces deux médicaments,
Pfizer a assigné à comparaître des journaux tels que le New
England Journal of Medicine, le JAMA, le BMJ et le Lancet.
Pour l’instant, ces journaux ont « résisté », ne donnant à Pfizer
que quelques éléments de correspondance entre les auteurs et le
groupe éditorial, alors que le laboratoire argumente que
certaines informations inclues dans les manuscrits soumis
pourraient servir à argumenter la défense du laboratoire. Le
recours des plaignants des deux parties (industrie
pharmaceutique, patients…) à une assignation à comparaître de
ces grands journaux fait craindre aux éditeurs et aux chercheurs
la fin de l’indépendance et de la confidentialité du système de
relecture (BMJ 2008, 336, 575).
Le gouvernement britannique envisage de renforcer la loi
sur l’obligation de transparence sur les données de
pharmacovigilance au cours des études cliniques
M. Lapeyre-Mestre
Le laboratoire GlaxoSmithKline connaissait l’augmentation
du risque de suicide chez les sujets de moins de 18 ans traités
par paroxétine ou autres antidépresseurs inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine plusieurs années avant l’alerte lancée
en 2003 par l’Agence du Médicament Britannique : c’est ce que
révèlent les résultats d’une enquête approfondie menée pendant
4 ans auprès du laboratoire. Les données des études cliniques
détenues par le laboratoire contenaient cette information de
façon très précoce. Cette enquête a surtout mis en exergue les
insuffisances de la loi sur la sécurité des médicaments. En effet,
au moment des faits, la loi n’imposait pas à un laboratoire
d’informer les autorités de régulation sur les données d’études
cliniques dans des populations ou le médicament n’était pas
indiqué. La seule « faute » aurait été que le laboratoire ait
promu l’utilisation hors AMM de la paroxétine chez l’enfant et
l’adolescent, mais cela, c’est bien plus difficile à prouver !
(BMJ 2008, 336, 575)
Influence d’un financement industriel sur les conclusions
des méta-analyses
J.L. Montastruc
Des auteurs américains ont recherché l’existence d’une
relation entre les conclusions de méta-analyses et leur
financement par les firmes (BMJ 2007, 335, 1202). 124 études
ont été retenues, dont 40% avec un lien industriel. Les études
financées par les firmes ont 55% de chance de présenter des
résultats positifs (résultat non significatif). Par contre, de telles
études s’associent significativement à des conclusions
favorables avec un rapport de côte (OR) de plus de 4 ! Une
raison de plus pour développer notre compétence en Lecture
Critique d’Articles !
M. Lapeyre-Mestre
C’est une première, le laboratoire Pfizer est en train d’essayer
de forcer les grandes revues médicales à divulguer l’identité et
BIP31.fr 2008, 15 (1), Page 36
Pharmacodépendance
« Musique et drogue : les dernières tendances ! »
M. Lapeyre-Mestre
Des auteurs américains ont récemment étudié les références à
l’utilisation de substances psychoactives (tabac, alcool et autres
drogues) dans la musique populaire, à partir d’une analyse
approfondie des citations concernant l’usage et les motivations
des 279 chansons les plus populaires de l’année 2005, selon le
magazine « Billboard » (Arch Pediatr Adolesc Med 2008, 162,
169).
Un tiers de ces chansons contenait au moins une référence
aux substances psycho actives, correspondant environ à 35
références par heure de musique : cette fréquence variait selon
le style de musique : 9% dans la pop, 14% dans le rock, 20%
dans le R&B/hip-hop, 36% dans la musique country et 77%
dans le rap. Les références concernaient en priorité l’alcool
(24%), le cannabis (14%), d’autres drogues (11%, cocaïne,
opiacés, hallucinogènes, et même des médicaments), et enfin le
tabac, avec moins de 3% de citations. Seules 4 chansons
« rock » (sur 279) véhiculaient des messages « anti-drogues »,
aucune ne rapportait un refus de substance. La plupart des
chansons rapportait des conséquences « positives » de l’usage,
le plus souvent sur un aspect social, sexuel, financier ou
émotionnel.
Les auteurs soulignent donc qu’un adolescent américain
moyen serait ainsi chaque jour exposé à au moins 84 références
explicites aux drogues, avec de grandes différences selon son
type de musique préféré. Ces références étant quasi
exclusivement associées à une image positive (inclusion dans le
groupe, prouesses sexuelles…), on peut s’interroger sur leur
impact en termes de santé publique. Nous n’avons pas
d’analyse équivalente sur la chanson française. Nous n’avons
plus qu’à espérer que nos enfants restent nuls en anglais !
Pharmacovigilance
Nicorandil : des ulcérations pas seulement buccales !
J.L. Montastruc
On connait le risque ulcérogène buccal du nicorandil
(IKOREL° ou ADANCOR°), un activateur des canaux
potassiques déterminant vasodilatation artérielle et coronaire.
Plus récemment, on a décrit d’autres localisations de ces
ulcérations, tout le long du tube digestif notamment.
En dehors de la bouche, on les retrouve ainsi sur la langue,
l’œsophage, le pharynx, l’intestin, le colon ou l’anus (et même
quelquefois la vulve). Parfois, ces ulcérations muqueuses
s’associent à des atteintes du même type au niveau cutané. Leur
reconnaissance précoce doit éviter le recours à la chirurgie
puisque cet effet indésirable « grave » régresse en quelques
semaines après l’arrêt du nicorandil.
Ainsi, avec une efficacité modeste et une probabilité d’effets
indésirables « graves », le nicorandil n’apparait pas comme un
médicament de première intention dans l’angor (Rev Prescrire
2007, 27, 910).
Surdité brutale sous inhibiteurs de la phosphodiestérase du
type 5 : sildénafil (VIAGRA°) vardénafil (LEVITRA°) et
tadalafil (CIALIS°)
N. Tavassoli
A la suite de la publication d’un cas de surdité bilatérale et
profonde induite par sildénafil (J Laryngol Otol 2007, 121, 395), la
FDA (Food and Drug Administration) a lancé une recherche
dans sa base de données de notification spontanée pour les cas
de surdité sous inhibiteurs de la phosphodiestérase du type 5
indiqués dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil et
tadalafil) ou dans l’hypertension artérielle pulmonaire
(sildénafil).
29 cas de surdité brutale depuis la commercialisation de ces
médicaments avaient été rapportés. Les effets étaient survenus
dans un délai inférieur ou égal à 3 jours après la dernière prise.
Dans certains cas, la surdité était associée à des acouphènes ou
des sensations vertigineuses. Cet effet indésirable avait aussi
été rapporté au cours des essais cliniques de ces produits chez
un nombre limité des patients.
Après ces observations, la FDA a demandé la modification
du RCP de ces produits pour faire apparaître le risque potentiel
de
surdité
brutale
(http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ED_HCP.htm).
Inhibiteurs de l’acétylcholinesterase : allongement du QT,
syncope et delirium
H. Bagheri
Les inhibiteurs de l’acétylcholinesterase (donepezil,
galantamine et rivastigmine), sont indiqués dans la maladie
d’Alzheimer.
Compte
tenu
de
leurs
propriétés
cholinomimétiques, certains effets indésirables (notamment
gastro-intestinaux : diarrhées, nausées, vomissements…)
s’avèrent fréquents.
Plus rarement, surviennent des effets cardiaques de type
bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire ou syncope.
L’analyse
des
notifications
spontanées
à
la
pharmacovigilance australienne (ADRAC) a permis de
recenser plusieurs cas de délire ou confusion (56 pour le
donepezil, 21 pour la rivastigmine et 18 pour la galantamine),
d’effets cardiovasculaires incluant arythmie, syncope ou
bradycardie (61 pour le donepezil, 31 pour la galantamine et 18
pour la rivastigmine). L’évolution a été fatale dans 19 cas dont
9 cas de mort subite (Ann Pharmacother, 2008,42, 278).
L’instauration de ces médicaments peut donc favoriser la
survenue d’effets cardiaques graves et une évaluation de leur
rapport bénéfice/risque s’avère nécessaire avant leur
prescription, en particulier chez les patients à risque.
Rappelons la décision de juin 2007 de la Commission de
Transparence : baisse du niveau d’ASMR de ces 3
médicaments avec ASMR « mineure » (niveau IV) dans le
traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer (formes
légères à modérément sévères).
BIP31.fr 2008, 15 (1), Page 37
Médicaments et déficit en G6PD
V.Duhalde
Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)
(encore appelé favisme) est une affection récessive liée au
chromosome X qui touche environ 420 millions de personnes
dans le monde, en grande majorité les hommes, avec une
fréquence plus élevée dans les pays du pourtour méditerranéen,
d’Afrique tropicale, du Moyent-Orient et d’Asie tropicale et
sub-tropicale. La G6PD est une enzyme cytoplasmique présente
dans toutes les cellules, essentiellement dans les globules
rouges, qui catalyse la première réaction de la voie des
pentoses-phosphates générant du NADPH, indispensable aux
réactions réductrices de biosynthèse. En l’absence de NADPH,
toute agression oxydative entraîne une altération de la
membrane et de l’hémoglobine conduisant à l’hémolyse. Suite
à l’hémolyse, les globules rouges sont dégradés dans le foie où
l’hémoglobine est transformée en bilirubine, pouvant former
des calculs biliaires à l’origine d’un ictère. Dans certains cas,
l’hémoglobine peut aussi être éliminée dans les urines et
provoquer une hémoglobinurie. Si l’hémolyse est importante
elle entraîne une anémie (aiguë ou chronique).
Les principales causes d’hémolyse aiguë sont les infections
virales ou bactériennes, l’acidocétose chez les diabétiques ainsi
que de nombreux médicaments. Il s’agit surtout des sulfamides
(sulfaméthoxazole, sulfasalazine…), des antipaludéens
(chloroquine), de la nitrofurantoïne et de l’acide nalidixique.
Globalement, le risque et la sévérité de l’hémolyse sont dosedépendants. Le traitement est surtout préventif en excluant
quelques aliments (fèves, boissons contenant de la quinine,
produits riches en vitamine C) et les médicaments pouvant être
responsables d’hémolyse. En cas de forme sévère une
transfusion sanguine voire une exsanguino-transfusion peuvent
être nécessaires.
L’AFSSAPS a rédigé un livret d’aide à l’utilisation ou à la
prescription de certains médicaments ayant un risque potentiel
ou avéré de provoquer une anémie hémolytique chez les sujets
déficitaires en G6PD. (http://afssaps.sante.fr/)
Interactions médicamenteuses :
attention au nombre de médicaments prescrits !
N. Tavassoli
Les interactions médicamenteuses (IM) sont à l’origine
d’effets indésirables parfois graves. Pourtant, la plupart des IM
sont prédictibles et évitables. Dans une étude suédoise publiée
dans Drug Safety (2007, 30, 911), les auteurs ont analysé la
relation entre le nombre de médicaments prescrits aux patients
de plus de 75 ans et la probabilité de survenue d’IM selon le
nouveau registre suédois de prescription médicamenteuse
(Swedish Prescribed Drug Register) pour plus de 600 000
prescriptions. La prévalence des IM était de l’ordre de 26%
pour les associations déconseillées et de 5% pour les
associations contre-indiquées. Les IM les plus rencontrées
étaient furosémide + IEC (risque d'hypotension artérielle
brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë), aspirine + AINS (ou
warfarine), diurétiques épargneurs potassiques + potassium
(risque d'hyperkaliémie). Les auteurs trouvent une association
positivement significative entre le nombre de médicaments
prescrits et la probabilité de survenue des IM, surtout celles
avec des conséquences graves.
Alcool et grossesse : Encore plus d’informations !
I. Lacroix
L’alcool est un des plus grands agents tératogènes connus.
Il est responsable notamment du syndrome d’alcoolisation
fœtale associant malformations du visage, retard mental et
retard de croissance. Il touche chaque année entre 700 et 3000
enfants en France. Pour une consommation de l’ordre de 2 à 4
boissons alcoolisées par jour (30 à 60 ml d’alcool absolu), des
anomalies mineures, un retard de croissance, des déficits
intellectuels et des troubles comportementaux sont observés.
Aucune étude n’a permis de déterminer s’il existe une
augmentation de ces risques pour des consommations
quotidiennes inférieures d’où la recommandation « zéro alcool
pendant la grossesse ».
Nous avons réalisé une enquête, auprès de 200 femmes
enceintes, sur leur consommation d’alcool pendant la grossesse
et leur perception du risque lié à cette consommation. Même si
la majorité des femmes enceintes sont sensibilisées au risque de
l’alcool pendant la grossesse, leurs connaissances restent
imprécises. Seules 58% des femmes interrogées savent que
c’est l’option zéro alcool qui prévaut. 5% des patientes
interrogées pensent que l’on peut boire de l’alcool tous les jours
sans risque. Seulement la moitié des femmes savent que
l’alcool est dangereux pendant toute la durée de la grossesse.
Plus de la moitié des femmes enceintes ont consommé de
l’alcool même si le plus souvent cette consommation était
occasionnelle. Il s’agit plutôt d’une alcoolisation sociale
concernant les femmes de niveau socioprofessionnel plutôt
« élevé ». La prévention doit donc toucher toutes les catégories
socioprofessionnelles. La prévention doit concerner également
les femmes en âge de procréer. En effet, 6% des femmes
interrogées ont été exposées à l’alcool alors qu’elles ignoraient
leur grossesse. Peu de femmes disent avoir été sensibilisées par
un professionnel de santé (27% par leur généraliste, 1% par leur
pharmacien).
L’alcool chez la femme enceinte est responsable d’effets
graves évitables. Les professionnels de santé doivent informer
toutes leurs patientes enceintes sur ces risques et proposer une
aide au sevrage pour les femmes dépendantes.
AINS et Grossesse : le risque existe aussi en application
cutanée !
C Damase-Michel
Plusieurs cas d’atteintes cardio-pulmonaires et rénales
fœtales et néonatales ont été décrits lors d’utilisation maternelle
d’AINS
appliqués
par
voie
cutanée
(http://afssaps.sante.fr/htm/1/pharmaco/cr-pv-080101.pdf). Les
observations imputent l’acide niflumique (Niflugel°, Nifluril
pommade°) et le diclofenac (Voltarene gel°). Un dossier
BIP31.fr 2008, 15 (1), Page 38
concerne une exposition professionnelle chez une femme
enceinte exerçant la profession de masseur-kinésitherapeute et
pratiquant des massages à mains nues avec un gel contenant de
l’acide niflumique. Les données pharmacocinétiques montrent
une absorption cutanée pouvant atteindre 20% de la dose
d’AINS administrée après une application unique. La
résorption est d’autant plus importante que la zone traitée est
large, bien vascularisée, lésée, sous occlusion.
Une étude de prescription des AINS réalisée en HauteGaronne montre qu’en 2005 1,8% des femmes enceintes se sont
vues prescrire et délivrer des AINS par voie cutanée au 3ème
trimestre de grossesse, ce qui correspond à plus de 200 femmes
par an recevant une prescription à risque (Presse Med 2008, 37,
727).
Compte tenu de l’efficacité « toute relative » des AINS par
voie cutanée, gardons nous de ces prescriptions et délivrances
potentiellement dangereuses et informons sur le risque
d’exposition professionnelle !
NDLR : il y a longtemps que les AINS en application cutanée
ne sont plus admis (et donc plus utilisés au CHU de
Toulouse) pour ces raisons !
Grossesse : ni « pril » ni « sartans »!
C. Damase-Michel
Une observation récente de Pharmacovigilance concernant
l’exposition à un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II
(ARA II) en fin de grossesse nous conduit à rappeler la contreindication absolue de ces médicaments à partir du second
trimestre de grossesse (cf BIP 2003, 9, 6).
Tous comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
(IEC), les ARA II (identifiables par leur suffixe « sartan »)
peuvent entraîner des atteintes rénales fœtales conduisant à un
oligoamnios (voire anamnios) parfois mortel. Cet effet
s’explique par une réduction du flux sanguin foetoplacentaire et
une hypotension fœtale, conduisant à une hypoperfusion rénale
fœtale. La plupart des expositions rapportées en France ou
publiées dans la littérature internationale concernent des
expositions longues (depuis le début de la grossesse). Des
atteintes histologiques rénales s’expliquant par le rôle du
système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) dans la
néphrogénèse et des retards d’ossification des os du crâne, qui
seraient dues à l’action des sartans sur les ostéoblastes, ont été
rapportées dans plusieurs cas.
A titre indicatif, en Haute-Garonne en 2005, la prescription
des médicaments du SRAA (IEC et ARA II) a concerné 15
patientes sur 10 000 femmes enceintes. Tous les médicaments
ARA II sont représentés. Les prescriptions au second et 3ème
trimestre de grossesse concernent l’irbesartan (n=2), le losartan
(n=1), l’olmesartan (n=1) et le valsartan (n=3). Ces
prescriptions ont été délivrées.
Evitons donc la prescription de médicaments du SRAA chez
les jeunes femmes désirant une grossesse et efforçons nous de
vérifier grâce aux suffixes évocateurs de la Dénomination
Commune
Internationale
(« sartan »,
« pril »)
que
l’antihypertenseur habituellement utilisé ne renferme pas ces
produits dangereux pour le fœtus.
IMPORTANT : Ce bulletin sera désormais diffusé gratuitement par
courriel. Merci de signaler dès maintenant vos adresses électroniques à
[email protected] en indiquant votre spécialité.
Cependant, vous pouvez continuer à recevoir le BIP par voie postale,
en nous adressant un chèque de 5,00 € (frais d'édition et
Moxifloxacine Izilox® Une réévaluation de cette
fluoroquinolone a permis le renforcement de l’information sur
2 types d’effets indésirables : des atteintes hépatiques de
type cholestatique ou mixte avec un délai de survenue parfois
tardif (5-30 jours après arrêt du médicament), parfois grave
(hépatite fulminante) avec évolution fatale (8 cas) et des cas de
syndrome de Steven-Johnson (35) ou de Lyell parfois mortels
(3 cas). Rappelons qu’une autre fluoroquinolone, la
trovafloxacine a été retiré du marché pour son risque hépatique.
Génériques des antiépileptiques. Une enquête de
pharmacovigilance sur les génériques des antiépileptiques a
permis de recenser un certain nombre de cas issus de la
notification spontanée suggérant que la substitution pourrait
entraîner un déséquilibre chez les patients préalablement
équilibrés. Néanmoins, le manque d’informativité des
notifications ne permet pas leur validation objective. Compte
tenu de la multiplicité des facteurs pouvant favoriser la
recrudescence des crises, la Commission Nationale de PV a
proposé de rappeler aux prescripteurs que leur droit d’exclusion
de la substitution des antiépileptiques pouvait être justifié chez
certains patients.
Spécialités à base de piroxicam : la réévaluation du rapport
bénéfice/risque du piroxicam, AINS de la classe des oxicams a
conduit à la restriction de son indication au traitement
symptomatique de l’arthrite, la polyarthrite rhumatoïde et la
spondylarthrite ankylosante. En effet, le risque d’effets
indésirables gastro-intestinaux ou cutanés parfois graves, ne
justifie pas son utilisation dans des affections posttraumatiques, les radiculalgies …
Bosentan Tracleer® Cet antagoniste des récepteurs à
l’endotheline est indiqué depuis 2002 dans l’hypertension
artérielle pulmonaire. Son AMM a été étendue à la « réduction
des nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de
sclérodermie ». Compte tenu du risque d’effets
indésirables essentiellement hépatiques et l’absence de données
cliniques dans les ulcères digitaux d’autres origine
(Raynaud,…), la nécessité du respect strict de l’indication a été
rappelé.
A. Pathak
L’A.S.M.R. apprécie l'Amélioration du Service Médical Rendu par un
médicament en le comparant aux autres médicaments de même classe.
La Commission de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS)
évalue l'A.S.M.R. en 5 niveaux en termes d'amélioration de l’efficacité
et/ou du profil d’effets indésirables et/ou de commodité d'emploi. On
peut consulter l'A.S.M.R. des médicaments sur le site de l’HAS
BIP31.fr 2008, 15 (1), Page 39
(www.has-sante.fr). Voici une sélection des A.S.M.R. récemment
délivrées par l’HAS pour les médicaments récemment commercialisés.
ASMR de niveau IV (Amélioration « mineure »)
TRACLEER, comprimés de bosentan, antagoniste des
récepteurs de l’endothéline, indiqué dans la réduction du
nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients atteints
de sclérodermie systémique et d’ulcères digitaux évolutifs.
ASMR de niveau V (« Pas d’amélioration »)
•
INVEGA, comprimés de palperidone, métabolite actif
principal du neuroleptique rispéridone, indiqué dans la prise en
charge thérapeutique de la schizophrénie.
METHADONE, gélule, n’apporte pas d’amélioration du
service médical rendu par rapport à la forme sirop dans le
traitement de substitution des pharmacodépendances majeures
aux opiacés.
Note : nous faisons le choix de présenter une sélection de spécialité dont
l’usage est le plus large possible. Ainsi, les spécialités réservées à
l’usage en collectivités sont rarement retenues dans ce paragraphe.
PHARMACOVIGILANCE ?
efficacité démontrée, interactions médicamenteuses, utilisation chez le
sujet à risque, pendant la grossesse, allaitement…).
La loi rend obligatoire la déclaration de tout effet indésirable “grave”
(entraînant un décès, une hospitalisation, une mise en jeu du pronostic
vital ou des séquelles) même connu des médicaments (ou des
médicaments dérivés du sang) ainsi que tout effet indésirable
"inattendu" (c'est-à-dire non mentionné dans le Vidal) par tout
professionnel de santé (médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien,
sage-femme,...). La déclaration doit se faire au Centre Régional de
Pharmacovigilance (Coordonnées en première page).
BIP31.fr 2008, 15 (1), Page 40
BIP31.fr 2008, 15, (2), 9-16
Bulletins), réseau International de
revues indépendantes de
formation et d'informations sur le
médicament.
10es Rencontres de Pharmacologie Sociale
Pour fêter nos 10 ans, nous accueillerons le Professeur Alain Ehrenberg, Directeur du CESAMES, Université René Descartes Paris,
qui nous parlera de "La Valeur Sociale du Cerveau". Rendez-vous le mercredi 19 novembre 2008 à 19 heures au Grand
Amphithéatre de la Faculté de Médecine des Allées Jules-Guesde.
Congrès P2T 2008
dans la notice et l’efficacité et/ou les évènements indésirables
observés dans l’essai.
Le troisième Congrès commun de la Société de Physiologie
et de la Société Française de Pharmacologie et de
Thérapeutique (SFPT) a été organisé par les équipes de
Clermont-Ferrand, du 9 au 11 avril 2008. Nous en avons
extrait quelques présentations utiles pour la pratique.
Pharmacologie des anti-thrombotiques : études de phase II
La notice d’information des essais cliniques : un outil de
désinformation ?
J.M. Senard
L’information des patients sur le médicament débute dès la
phase des essais cliniques. En effet, avant l’inclusion dans un
essai, chaque volontaire sain ou malade doit recevoir une
information honnête sur le produit à l’étude, le but et les
contraintes de la recherche, les risques éventuels et les
alternatives possibles en cas de non participation à la
recherche. Lors du congrès P2T, un symposium était consacré
au formulaire d’information destiné au aux personnes
participant à une recherche biomédicale. On a présenté à cette
occasion les travaux ayant mesuré plusieurs paramètres
reflétant la qualité des notices et en particulier leur
intelligibilité et leur densité. Les résultats ont été comparés à
une analyse similaire des autres textes scientifiques de niveau
de complexité différents : Science et Vie d’une part, et Science
et Vie Junior, d’autre part. Les textes de la première revue sont
denses et pas toujours simples à comprendre. Ceux de la
version Junior sont peu denses et facilement intelligibles.
Qu’en est-il des notices d’information destinées aux patients ?
Et bien, cette analyse montre qu’elles ne sont ni denses, ni
intelligibles !
Au-delà de la réflexion qui s’impose pour améliorer ces
documents, il serait intéressant d’étudier les liens éventuels
existant entre les propriétés de la molécule mises en avant
E. Bondon-Guitton
La posologie des anti-thrombotiques reste difficile à
ajuster : une faible posologie présente un risque
d’inefficacité et de mortalité élevée alors qu’une forte
posologie s’associe à un risque hémorragique important.
Par ailleurs, on peut observer, à posologie égale, des
variations intra ou interindividuelles de la concentration
plasmatique en anti-thrombotique selon l’âge, le genre, le
poids, l’état de la fonction rénale... Les études de phase II
n’étudient plus simplement la relation dose-effet mais aussi
les relations dose-concentration plasmatique d’une part et
concentration plasmatique-effet d’autre part. On administre
à des patients présentant la même caractéristique (patients
âgés de plus de 70 ans par exemple) différentes posologies
d’anti-thrombotiques.
L’intersection
des
courbes
représentant le risque thrombotique (courbe 1) et
hémorragique (courbe 2) en fonction des concentrations
plasmatiques correspond à la concentration plasmatique
optimale pour ce groupe de patients. La posologie optimale
est déterminée à l’aide des courbes représentant la dose
(posologie) en fonction de la concentration plasmatique.
Ainsi, on adapte la posologie à chaque type de patient en
améliorant le rapport bénéfice/risque. D’après la Conférence
de P. Mismetti.
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 9
Cellulite d’origine dentaire : rôle aggravant des antiinflammatoires ?
P. Olivier
La littérature est peu abondante sur le rôle aggravant
d’une infection dentaire par les anti-inflammatoires (AI
stéroïdiens ou non) alors que ceci est généralement accepté
par les cliniciens. Afin de vérifier cette hypothèse, Hochart
et al. (Fundam Clinical Pharmacol 2008, 22, suppl 1, 21) ont
réalisé une étude prospective sur 273 cas de cellulite
d’origine dentaire diagnostiqués dans un service de
stomatologie. Les données recueillies concernaient à la fois
les aspects cliniques et pharmacologiques (prises
médicamenteuses). Pour les 267 patients retenus, on a
comparé ceux ayant été exposé aux AI (n=141 ; 53%) à ceux
non exposés (n=126 ; 47%).
L’analyse des données n’est pas en faveur d’un rôle
aggravant des cellulites d’origine dentaire par les AI : en effet,
les caractéristiques telles que âge, genre, état dentaire,
antécédent tabagique et durée d’hospitalisation du patient,
symptômes, prise en charge, durée, localisation et diffusion de
la cellulite, sont comparables dans le groupe avec ou sans AI.
Parmi les médicaments associés, les antibiotiques avant
l’admission étaient plus utilisés dans la population avec AI. Il
semble que les patients ayant une infection initiale plus grave
avaient consulté plus spontanément avant leur admission à
l’hôpital, et avaient reçu plus fréquemment une association
antibiotique-AI. Cette étude confirme également l’importance
de l’automédication (39% des patients) dans la prise en charge
des douleurs dentaires. Contrairement aux idées reçues, cette
étude n’est pas en faveur d’un rôle aggravant des AI dans les
cellulites d’origine dentaire, même si les résultats méritent
d’être confirmés.
Médicaments et cardiomyopathie dilatée
J.L. Montastruc
Le CRPV de Poitiers a recherché dans la Base Nationale de
PharmacoVigilance les médicaments à l’origine de
cardiomyopathie dilatée. A coté des anthracyclines (dont le
rôle est bien connu), ce travail (utilisant la méthode cas/noncas) a retrouvé une association avec certains antimitotiques
(cyclophosphamide,
gemcitabine,
fluorouracile),
neuroleptiques (clozapine, olanzapine), antidépresseurs
(clomipramine, amitriptyline, fluvoxamine), antirétroviraux
(lamivudine, zidovudine, abacavir), mais aussi corticoides
(prednisone) ou antiacnéiques (isotrétinoine) (Fundam Clin
Pharmacol 2008, 22, suppl 1, 52). Ayons à l’esprit la possibilité
de cet effet indésirable, rare mais grave, et sachons l’évoquer
en cas de symptômes cardiaques imprévus avec ces
médicaments largement utilisés.
Absence de bénéfice de l’hydroxychloroquine dans la
maladie de Horton
rétrospectifs. Une étude multicentrique nationale
prospective, avec tirage au sort, en double insu versus
placebo, incluant 64 patients atteints de Horton non
compliqué, avec biopsie d’artère temporale positive, a
évalué l’effet de l’HCQ (400 mg) prescrite dès le diagnostic,
en association avec une corticothérapie à posologie usuelle.
60 patients ont été suivis au moins 1 an, 43 durant 96
semaines. 14 des 32 patients sous HCQ recevaient moins de
5 mg/j de prednisone depuis plus de 3 mois à la fin du suivi,
contre 21 des 32 patients du groupe placebo (différence non
significative). 20 patients sous HCQ et 14 sous placebo ont
présenté au moins une rechute, et 9 sous HCQ et 3 sous
placebo des rechutes multiples (p=0.06). Au-delà des 6
premiers mois (durée supposée nécessaire à l’obtention de
l’effet maximal de l’HCQ), le risque de rechute a été plus
important sous HCQ (p=0.02). A 96 semaines, les doses
cumulées de corticoïdes étaient de 7146 mg (extrêmes:
4643-9493) sous HCQ et de 6687 mg (4563-10444) sous
placebo (différence non significative). 8 patients ont dû
arrêter l’HCQ en raison d’effets indésirables cutanés (n=6),
digestifs (n=1) ou oculaires (n=1) (Fundam Clin Pharmacol
2008, 22, suppl 1, 14). Ces données ne permettent pas de
conseiller l’HCG dans la maladie de Horton. Ce travail
illustre, une fois encore, l’intérêt des études prospectives,
par rapport aux séries de cas rétrospectifs.
Implication du système cannabinoïde endogène dans
l'action analgésique du paracétamol
A. Roussin
Aujourd'hui encore, les mécanismes de l'action
analgésique du paracétamol (acétaminophen pour les anglosaxons) ne sont pas clairement établis. La neuromodulation
de la transmission synaptique exercée par le système
cannabinoïde endogène a conduit à rechercher si ce système
était impliqué dans la cascade d'évènements conduisant à
l'action analgésique du paracétamol. Le paracétamol est
désacétylé par le foie en p-aminophénol, lui-même
transformé dans le système nerveux central en Narachydonoylphenolamine par la FAAH, enzyme dégradant
l'anandamide, le principal ligand endogène du système
endocannabinoïde (J Biol Chem, 2005, 280, 31405). Par des
approches pharmacologiques et génétiques chez la souris,
les Pharmacologues de Clermont Ferrand ont montré que
l'inhibition de la production endogène de ce métabolite
neuronal du p-aminophénol, de même que le blocage ou la
délétion des récepteurs cannabinoïdes CB1, conduisent à une
inhibition de l'effet antinociceptif du paracétamol. De plus,
leurs travaux suggèrent que ce métabolite neuronal
renforcerait l'activité des voies sérotoninergiques
bulbospinales inhibitrices de la transmission du message
nociceptif (Fundam Clin Pharmacol 2008, 22, suppl 1, 57).
Ainsi, le paracétamol agirait (tout du moins en partie) en
tant que promédicament et l'activation du système
cannabinoïde central serait impliquée dans son action
analgésique.
L. Sailler
L’hydroxychloroquine (HCQ) (Plaquénil°) s’utilise
parfois, à visée d’épargne cortisonique, dans la maladie de
Horton. Cette pratique repose notamment sur des travaux
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 10
Divers
J.L. Montastruc
Anti-TNF et Lymphomes : Le CRPV de Bordeaux a
étudié le délai entre l’introduction d’un anti-TNF et
l'observation d’un lymphome. A partir des données de la
littérature, des Sociétés Savantes et la Base Nationale de
PharmacoVigilance (BNPV), les auteurs ont identifié 70
observations de lymphome survenant après un délai moyen
de 78 semaines: ce délai a été interprété comme un
argument en faveur d’un rôle déclenchant des anti-TNF
dans la survenue de cet EI grave (Fundam Clin Pharmacol
2008, 22, suppl 1, 75).
Tramadol et Syndrome Sérotoninergique : Le CRPV de
Toulouse a recherché dans la BNPV les observations de
syndrome sérotoninergique sous cet agoniste opiacé agissant
aussi comme inhibiteur de la recapture des monoamines
cérébrales. Dans la quasi-totalité des cas, le tableau est
apparu en association avec des antidépresseurs (dont on sait
qu’ils majorent les concentrations centrales de sérotonine) :
antidépresseurs sérotoninergiques (paroxétine, fluoxétine,
sertraline, venlafaxine) mais aussi imipraminiques
(clomipramine) ou autres (mirtazapine). Des associations à
surveiller ! (Fundam Clin Pharmacol 2008, 22, suppl 1, 80).
Hypersensibilité immédiate mortelle médicamenteuse :
A partir des observations de la BNPV de 1995 à 2007,
l’association des CRPV a voulu préciser les médicaments à
l’origine de décès par hypersensibilité immédiate : 116 cas
bien documentés ont été retenus. L’âge moyen des patients
(autant d’hommes que de femmes) était de 52 ans. Les
médicaments les plus fréquemment imputés ont été les
antibiotiques (29%, notamment l’association amoxicilline +
acide clavulanique), les curarisants (28%, surtout le
suxamethonium) et les produits de contraste radiologiques
(16%). Dans 14% des cas, le patient recevait aussi un bétabloquant (dont on sait qu’il masque les signes cliniques). Un
effet indésirable rare dont la gravité se majore sous bétabloquant ! (Fundam Clin Pharmacol 2008, 22, suppl 1, 71).
Diphosphonates et fibrillation auriculaire : oui ou non ?
J.L. Montastruc
En 2007, un essai clinique a trouvé un surcroît de
fibrillations auriculaires (FA) sous acide zolendronique
(Aclasta°). Cet effet indésirable, non expliqué par la
pharmacodynamie de ce médicament et apparu 1 mois après
la perfusion, s’est avéré 3 fois plus fréquent que sous
placebo. On a évoqué un effet dose (avec plus
d’observations chez des patients déjà traité par cette classe
pharmacologique) (N Engl J Med 2007, 356, 1809). Un excès
de FA avait été aussi rapporté en 1997 avec l’acide
alendronique oral (Fosamax°) sans atteindre cependant la
significativité statistique (Rev Prescrire 2008, 28, 23). Une
récente étude cas témoin danoise, avec plus de 13 000
patients et 68 000 témoins, n’a pas retrouvé cette association
[RR=0,95 (0,84-1,07)] entre FA (ou flutter) et prise de
diphosphonate (BMJ 2008, 336, 813). En attendant d’en
savoir plus, on pourrait proposer la surveillance
électrocardiographique des patients à risque de FA ou de
flutter sous diphosphonates, et rappeler l’intérêt de la
notification de telles observations aux CRPVs !
Quand les critères intermédiaires tuent…
J.L. Montastruc et A. Pathak
Les recommandations actuelles du contrôle du diabète
demandent de viser une HbA1c < 6,5% pour la plupart des
patients, sans que l’on ait cependant clairement établi le
bénéfice de cette attitude en terme de mortalité ! L’essai
« ACCORD », étudiant 2 stratégies de contrôle de la
glycémie du diabétique, en terme de prévention des accidents
cardiovasculaires, a essayé de répondre à cette question en
comparant, chez plus de 10 000 patients, le devenir d’un
groupe « traitement intensif » (recherchant une HbA1c <
6%) et un groupe « traitement usuel » (avec une HbA1c entre
7,0 et 7,9%). L’essai a été interrompu prématurément en
raison d’un surcroît de décès dans le groupe « intensif » :
1,4% versus 1,1% dans le groupe « usuel ». Ce résultat
permet de rappeler 3 vérités pharmacologiques de base :
- les objectifs thérapeutiques ne peuvent concerner
un critère intermédiaire (ici biologique l’HbA1c),
mais uniquement et seulement des critères
cliniquement pertinents : ici, la mortalité. A quoi
sert d’avoir une glycémie basse, si le patient
diabétique doit mourir plus tôt ?
- méfions nous des propositions continuelles
d’abaissement des valeurs biologiques seuils
permettant de décider du moment d’introduction
des médicaments : ces chiffres sont souvent
« définis » par les firmes ou les leaders d’opinion
dans le souci de vendre et de soigner « toujours
plus ». Tout ceci ne fait que renforcer ce que nous
appelons la « médicamentation » de la société
(pour
une
définition
voir
www.prescrire.org/editoriaux/medicamentation.pdf).
-
Enfin, le lecteur avisé sait qu’un résultat isolé
d’une étude doit absolument être confirmée par
d’autres données cliniques. Restons donc prudents
dans un sens comme dans l’autre.
N’empêche ! Nous devons nous montrer plus que jamais
réservés et critiques vis-à-vis des critères intermédiaires et
des pressions de prescription de tous poils !
Encore un essai négatif : le double blocage ramipril –
telmisartan inutile chez les patients à haut risque
cardiovasculaire (essai ONTARGET)
A. Pathak.
Rajouter un antagoniste des récepteurs de
l’angiotensine 2 à un IEC permet-il de réduire davantage la
morbimortalité des patients à haut risque cardiovasculaire ?
L’essai ONTARGET (NEJM 2008, 358, 1547) répond en
comparant le telmisartan (80mg) au ramipril (10mg) seul
ou en association au « sartan ». Plus de 8000 patients par
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 11
bras ont été inclus. Il s’agit de prévention primaire
(cumulant les facteurs de risque cardiovasculaire) ou
secondaire. Le suivi à 56 mois ne montre aucune
supériorité de la combinaison par rapport à la
monothérapie sur le critère combiné composite comprenant
décès cardiovasculaire, AVC, IDM ou hospitalisation pour
insuffisance cardiaque. Au contraire, dans le bras
association, on note davantage de syncopes (0.3% vs.
0.2%, P = 0.03), de symptômes d’hypotension artérielle
(4.8% vs. 1.7%, P<0.001) et de dysfonction rénale (13.5%
vs. 10.2%, P<0.001). La monothérapie telmisartan fait jeu
égal avec le ramipril sur le critère combiné composite de
morbimortalité cardiovasculaire. En pratique: IEC d’abord,
et si nos patients toussent, attendons les résultats de l’essai
TRANSCEND comparant telmisartan au placebo chez les
patients d’ONTARGET intolérants aux IEC. Encore
quelques mois de patience……
Retrouvez ces informations (et bien d'autres) sur notre site
internet www.bip31.fr, site gratuit d'informations indépendantes
et validées sur le Médicament rédigé par le Service de
Pharmacologie de la Faculté de Médecine de Toulouse
Mai 68 : 40 ans de Pharmacologie Sociale !
J.L. Montastruc
Actuellement, les medias évoquent largement les
« évènements » de Mai 68 en débattant sans relâche sur les
conséquences fastes ou fâcheuses de cette période
« révolutionnaire ». S’il s’avère bien sûr hors de notre propos
de discuter de ces aspects politiques ou économiques, il nous
paraît cependant important de rappeler que, parmi les
revendications initiales des étudiants de Nanterre, figurait une
demande importante en terme de Pharmacologie Sociale :
celle de pouvoir disposer (plus) librement de la pilule
contraceptive [à une époque où, certes, ces médicaments
étaient commercialisés (depuis peu), mais difficilement
accessibles pour les jeunes, en raison des contraintes sociales
diverses (autorité des parents, qu’en dira t’on, éducation
rigoureuse…)].
Cet exemple illustre clairement la place du médicament
comme témoin, filtre du changement social et comme objet de
demande, de revendication, d’exigence de liberté : ici, de
comportement sexuel choisi et de liberté de concevoir. Un
nouveau bel exemple montrant toute la dimension sociale du
médicament dans le monde d’aujourd’hui…
«L’affaire» de l’héparine: un autre exemple de
mondialisation.
A. Pathak, JL. Montastruc
La survenue depuis novembre 2007 de cas
d’hypersensibilité aigue (hypotension artérielle, urticaire,
tachycardie) chez des patients dialysés alerte la FDA qui
impute l’héparine sodique (NEJM 2008, 358, 1). D’autres cas
sont rapportés dans plus de 12 pays et 62 décès sont imputés
à ce tableau d’hypersensibilité. Le retrait de l’héparine
ramène le taux d’évènements associés à l’exposition
d’héparine, à sa valeur habituelle (bel exemple de pharmaco
épidémiologie interventionnelle !). L’analyse des lots
d’héparine révèle une contamination par une forme de
chondroïtine sulfate. Cet agent active les cascades kininekallikréine avec production de bradykinine (un peptide
vasodilatateur d’où l’hypotension) et celle du complément
avec la formation des fractions C3a et C5a, tout deux
puissant agents anaphyllactoïdes.
Tous les ingrédients sont réunis pour faire de cette
affaire un cas d’école de Pharmacologie Sociale : Un
médicament essentiel entraîne un effet indésirable grave, à
l’échelle de la planète. Ce problème illustre la responsabilité
des industriels qui en délocalisant les sites de production à
l’étranger augmentent leurs gains mais à quel prix ? Cette
situation souligne aussi les difficultés des agences sanitaires
dans leurs activités de contrôle sur site. Ainsi, moins de 7%
des usines délocalisées sont contrôlées par la FDA. Un point
positif : la gestion de cette crise avec mise en commun des
savoirs, des outils technologiques (méthodes de dosage
analytique) pour dépister l’héparine contaminée et mettre en
place une stratégie mondiale pour éviter la propagation d’un
effet indésirable grave.
Pharmacodépendance
Les médicaments obtenus de façon illégale : données
issues de l’enquête OPPIDUM en 2006 et évolution
depuis 1997
A. Roussin
L’enquête
pharmacoépidémiologique
OPPIDUM
(Observation des Produits Psychotropes Illicites ou
Détournés de leur Utilisation Médicamenteuse)
coordonnée par le réseau des CEIP (Centres d’Evaluation
et d’Information sur la Pharmacodépendance) est un travail
observationnel national permettant d’obtenir des données
de consommation de substances psychoactives à partir des
réponses à un questionnaire de sujets soit
pharmacodépendants soit sous traitement de substitution
aux opiacés. Le CEIP de Marseille a étudié l’évolution
entre 1997 et 2006 des médicaments obtenus illégalement.
En 2006, 66% des substances psychoactives consommées
par les 3743 sujets inclus étaient des médicaments : parmi
ceux-ci, 11% ont été obtenus de façon illégale (achat dans
la rue, prescriptions médicales falsifiées ou volées,…)
contre 14% en 1997. L’acquisition illégale de
buprénorphine a augmenté de 28% à 33% en 10 ans, la
plaçant en tête de ce classement 2006. L’obtention illégale
de la méthadone a fortement augmenté d’un peu moins de
2% à 14%. Dans ce groupe de médicaments obtenus de
façon illégale, on note également l’apparition du
clonazépam. A l’inverse, depuis 10 ans, le recul de la
première à la dernière place de ce classement du
flunitrazépam et la disparition du chlorazépate semblent
souligner l’intérêt des mesures réglementaires de
prescription et de délivrance.
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 12
Pharmacovigilance
Echecs des antihypertenseurs : penser à une cause
médicamenteuse !
J.L. Montastruc
Face à un hypertendu résistant au traitement prescrit, il
faut savoir rechercher une cause médicamenteuse. De
nombreux médicaments, en majorant la pression sanguine
artérielle, s’opposent aux effets des antihypertenseurs. Il
peut s’agir des corticoides (et du tétracosactide
Synacthène° surtout dans sa forme « retard »), des AINS (y
compris les coxibs) : ces deux classes entraînent une
rétention sodée (et les AINS s’opposent aux effets des
prostaglandines vasodilatatrices). On doit aussi suspecter
les sympathomimétiques [amphétaminiques « cachés »
(comme bupropion Zyban°, methylphénidate Ritaline° ou
sibutramine Sibutral°), vasoconstricteurs nasaux…], les
triptans (qui sont vasoconstricteurs), la lévothyroxine (dont
on sait les propriétés « permissives », facilitatrices
adrénergiques), les époiétines… mais aussi certains
antidépresseurs non imipraminiques (venlafaxine Effexor°,
duloxétine Cymbalta°). Penser systématiquement « Et si
c’était le Médicament ? » devant tout malade, s’avère
souvent utile (et efficient !).
Médicaments modifiant la sudation
J.L. Montastruc
De nombreux médicaments peuvent modifier la sudation
en agissant au niveau central (hypothalamus) ou périphérique
(sur les glandes sudorales ou leur innervation autonome).
En raison du rôle majeur sécrétagogue du système
parasympathique (et de son médiateur l’acétylcholine), on
comprend qu’une hyperhydrose puisse s’observer
sous
médicament
cholinomimétique
[comme
les
anticholinestérasiques (utilisés chez l’Alzheimer) ou encore
les
agonistes
muscariniques
(antiglaucomateux
ou
sialagogues, type pilocarpine)]. Les sudations exagérées sous
antidépresseurs imipraminiques relèveraient de la majoration
de l’activité adrénergique périphérique (secondaire à
l’inhibition de la recapture de la noradrénaline). Sous
antidépresseurs sérotoninergiques, on évoque l’augmentation
de l’activité sérotoninergique centrale et sous opioides, la
libération d’histamine par les mastocytes.
Une réduction de la sécrétion sudorale (hypohydrose) est
donc décrite sous atropiniques (atropine, antidépresseurs
imipraminiques, antiH1, antispasmodiques urinaires ou
digestifs,
certains
neuroleptiques,
certains
« antivertigineux »…). Un tel effet indésirable se retrouve
aussi avec certains antiépileptiques (notamment le topiramate
Epitomax° par inhibition de l’anhydrase carbonique), certains
antihypertenseurs (clonidine Catapressan° par effet central),
mais aussi la toxine botulique ou même (de façon surprenante)
les opioides… (Drug Saf 2008, 31, 109).
Un nouvel effet indésirable (EI) rare mais grave des
neuroleptiques : les entérocolites nécrosantes
J.L. Montastruc
Le Centre de PharmacoVigilance de Montpellier a
étudié le risque d’entérocolites nécrosantes sous
neuroleptiques. Cet EI, rare mais d’évolution souvent
fatale, doit être évoqué devant la survenue de douleurs
abdominales avec vomissements et/ou diarrhées chez des
patients recevant ces médicaments. Tous les neuroleptiques
ont été imputés et le mécanisme implique, au moins en
partie leur propriété atropinique (antimuscarinique)
latérale. Ainsi, une attention toute particulière doit être
apportée aux patients sous neuroleptiques recevant, en
plus, des médicaments connus pour provoquer une
constipation, et notamment ceux possédant des effets
atropiniques : antidépresseurs imipraminiques, anti-H1,
antispasmodiques digestifs ou urinaires, antiparkinsoniens
« correcteurs » antimuscariniques… (Afssaps, Commission
Nationale de PharmacoVigilance du 28 janvier 2008).
Paracétamol : gare aux effets indésirables hépatiques
aux doses thérapeutiques
N. Tavassoli
Malgré une utilisation reconnue comme inoffensive à
dose recommandée, la marge thérapeutique du paracétamol
reste étroite. Son potentiel hépatotoxique est très variable
d’un individu à l’autre et dépend fortement de la présence
ou non de facteurs de risque pouvant mener aux effets
indésirables hépatiques sévères même à dose
thérapeutique. Il faudrait toujours rechercher ces facteurs
de risque avant toute administration à dose élevée et/ou
prolongée, ainsi que devant une élévation inexpliquée des
transaminases. Les facteurs de risque pouvant entrainer la
survenue d’hépatotoxicité à dose thérapeutique sont : jeûne
prolongé ou dénutrition associée à une déplétion majeure
des réserves en glutathion (nécessaire à la détoxification et
l’élimination du métabolite toxique du paracétamol) ;
consommation excessive et chronique d’alcool (>140
g/semaine chez la femme et >210 g/semaine chez
l’homme) induisant l’isoforme CYP-2E1 du cytochrome P450 et une déplétion en glutathion hépatique aboutissant à
une production plus importante du métabolite toxique de
paracétamol ; consommation régulière de paracétamol
induisant un déclin régulier et asymptomatique du stock de
glutathion hépatique ; prise concomitante de 2 ou plusieurs
préparations à base de paracétamol (à l’origine de 35% des
surdosages
non
intentionnels) ;
interactions
médicamenteuses (phénobarbital, phénytoïne, tabac,…) ;
hépatopathies chroniques et variabilités interindividuelles
et interethniques portant sur le pool hépatique de
glutathion, l’activité du CYP-2E1 et les phénotypes de
glucuronidation du paracétamol rendant certains sousgroupes de la population plus vulnérables au paracétamol
(Rev Med Suisse 2007, 3, 2345).
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 13
Les facteurs de risque hémorragique lors
d’anticoagulation orale
Attention aux effets systémiques des médicaments utilisés
par voie locale !
P. Olivier
N. Tavassoli
La complication la plus redoutée de l’anticoagulation
orale est l’hémorragie majeure. L’incidence de cette
complication est de 2-3% par année chez les patients
anticoagulés dans les conditions optimales d’études
cliniques. Toutefois, en dehors du cadre de ces études,
l’incidence peut être considérablement plus élevée. Les
facteurs influençant le risque hémorragique peuvent être
regroupés en 3 catégories : les facteurs liés à
l’anticoagulation orale, ceux en rapport avec le patient et la
comédication.
Facteurs liés à l’anticoagulation orale : de nombreuses
études rapportent une association entre l’intensité
d’anticoagulation orale et le risque d’hémorragie majeure,
en particulier, d’hémorragie intracrânienne (Chest 2004, 126,
287S). Le risque d’hémorragie intracrânienne et sa sévérité
augmentent exponentiellement quand l’INR est >4.
L’incidence des complications hémorragiques majeures
pour un INR entre 2 et 3 est réduite de plus de la moitié par
rapport à celle observée avec un INR supérieur à 3. Il est
probable que le risque hémorragique soit plus élevé à
l’initiation d’anticoagulation orale. Il passe de 3% le 1er
mois de traitement, à 0,8%/mois les 11 mois suivants (Am J
Med 1989, 87, 144). Il existe aussi une forte association entre
la qualité d’anticoagulation (le pourcentage des INR qui se
trouvent dans l’intervalle thérapeutique, par ex. entre 2 et
3) et le risque hémorragique (Chest 2004, 126, 204S).
Facteurs liés au patient : la majorité des études cliniques
ont trouvé une association indépendante entre l’âge et le
risque hémorragique (Chest 2004, 126, 287S). Une étude
chez des patients ambulatoires a montré une augmentation
significative des hémorragies selon l’âge, passant de
0,5%/an chez les patients <60 ans à 4,5%/an chez les >80
ans (Arch Intern Med 2005, 165, 1527). Des données
controversées concernent l’influence du genre sur la
survenue de complications hémorragiques majeures. Une
étude récente montre un risque 4 fois plus élevé chez les
femmes (J Gen Intern Med 2007, 22S, 73). Le risque
hémorragique est également associé à plusieurs
comorbidités (hypertension artérielle, diabète, maladie
cérébrovasculaire, insuffisance rénale…). Contrairement
aux croyances répandues, l’anamnèse d’ulcère peptique
sans hémorragie précédente ne semble pas s’associer à un
risque de saignement accru.
Comédication : les antiplaquettaires (aspirine, dérivés de
thiénopyridines ou AINS) doublent le risque hémorragique
(BMJ 2006, 333, 726). Une multitude de médicaments peuvent
aussi interférer avec la pharmacocinétique ou la
pharmacodynamique des AVK entrainant une augmentation
ou une diminution de l’effet anticoagulant (Thromb Haemost
2005, 94, 537).
Nombreux sont ceux qui pensent que le risque d’effet
systémique grave lié à une administration locale (cutanée,
auriculaire, oculaire…) d’un médicament n’est que pure
théorie. Un récent article (Lancet 2008, 371, 596) vient
contredire de façon éloquente ce postulat : une femme de 28
ans, d’origine africaine, est venue consulter pour une prise
de poids de 12kg et une infertilité. L’examen clinique
(hirsutisme, faciès lunaire, vergetures, pseudofolliculite…)
et biologique (taux d’ACTH et de cortisol effondrés) était
tout à fait compatible avec un tableau de Cushing. Après
une longue discussion, la jeune femme avouait s’appliquer
régulièrement une crème destinée à éclaircir sa peau, et ceci
depuis 7 ans (soit 60g par semaine). Cette crème renfermait
un corticoïde (clobétasol), vendu de façon illégale dans une
« boutique » proposant une large gamme de crèmes de ce
type.
Au-delà du problème de vente illégale des crèmes
« éclaircissantes », ce cas clinique rappelle un effet connu
bien que rare des corticoïdes, même utilisés par voie
locale, en particulier dans de mauvaises conditions
d’utilisation (longue durée d’action et forte posologie).
Substitution des antiépileptiques : qu’en penser ? que
faire ?
J.L. Montastruc
BIP31.fr (2007, 14, 18) a déjà évoqué les discussions
sur la substitution des antiépileptiques, à la suite,
notamment, de la position de la Ligue Française contre
l’Epilepsie, déconseillant cette pratique. Le 28 janvier
2008, la Commission Nationale de PharmacoVigilance a
revu l’ensemble des données. Elle a conclu que « des
observations isolées issues de la notification spontanée
suggèrent que la substitution pourrait être à l’origine de
déséquilibre de l’épilepsie chez des patients préalablement
équilibrés. Néanmoins, les données ne sont pas suffisantes
pour apporter la démonstration scientifique d’une relation
entre la substitution et le déséquilibre de la pathologie
épileptique…Les données… ne permettent pas d’affirmer
que les cas rapportés sont liés à un défaut de
bioéquivalence des génériques par rapport aux princeps ».
La Commission a proposé de ne pas restreindre la
substitution pour cette classe de médicaments. En
revanche, elle a souhaité que « soit rappelé aux
prescripteurs la possibilité d’exercer leur droit d’exclusion
de la substitution en apposant, sur leurs ordonnances, « non
substituable » avant la dénomination de la spécialité
antiépileptique prescrite (qu’il s’agisse d’un princeps ou
d’un générique) ». www.afssaps.sante.fr
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 14
Iatrogénie médicamenteuse motivant une hospitalisation
aux Urgences Pédiatriques
G. Durrieu
Une étude nationale étatsunienne (J Pediatr 2008, 152,
416), réalisée sur une période d’un an auprès de 63 services
hospitaliers d’Urgences de Pédiatrie, a voulu évaluer les
caractéristiques
des
événements
indésirables
médicamenteux ayant motivé l’hospitalisation d’enfants et
d’adolescents âgés de 18 ans et moins. Dans la majorité
des cas (88,7%), l’hospitalisation a été inférieure à 24
heures. Presque la moitié de ces événements indésirables
(49%) sont survenus chez des enfants âgés de 1 à 4 ans. De
1 à 4 ans, le taux d’hospitalisation supérieure à 24 heures
était plus élevé (environ 10 fois plus) que dans les autres
groupes d’âge. Les principaux événements indésirables
médicamenteux concernaient en premier des effets
indésirables [(53%), avec en majorité des réactions
allergiques (35%)] suivis par des surdosages involontaires
(45%). Les médicaments les plus fréquemment impliqués
dans les surdosages involontaires étaient les antalgiques
(20%, principalement paracétamol et ibuprofène) et les
médicaments
du
système
respiratoire
(16%,
antihistamiques H1, antitussifs et médicaments contre le
rhume). La population la plus à risque dans ces cas de
surdosage était encore les enfants âgés de 1 à 4 ans. Pour
les effets indésirables médicamenteux, les anti-infectieux
(22%, principalement l’amoxicilline) ont été rapportés en
premier, suivis par les psychotropes (13%) et les
médicaments du système respiratoire (10%). Les taux
d’hospitalisation les plus élevés ont été observés avec les
anticancéreux et les cardiotropes. Une meilleure
connaissance des caractéristiques des événements
indésirables chez l’enfant (surdosage ou effet indésirable,
population à risque, médicaments suspects…) permettrait
une prise en charge plus adéquate de ces jeunes patients et
une utilisation optimale des Urgences Pédiatriques.
contribuez ainsi à une meilleure connaissance des
médicaments (anciens comme nouveaux). Vos déclarations
sont pour nous le seul moyen de vous informer en retour !
AINS et Grossesse : le risque existe aussi en application
cutanée !
C Damase-Michel
Plusieurs cas d’atteintes cardio-pulmonaires et rénales
fœtales et néonatales ont été décrits lors d’utilisation
maternelle
d’AINS
appliqués
par
voie
cutanée
(http://afssaps.sante.fr/htm/1/pharmaco/cr-pv-080101.pdf).
Les observations imputent l’acide niflumique (Niflugel°,
Nifluril pommade°) et le diclofenac (Voltarene gel°). Un
dossier concerne une exposition professionnelle chez une
femme enceinte exerçant la profession de masseurkinésitherapeute et pratiquant des massages à mains nues
avec un gel contenant de l’acide niflumique. Les données
pharmacocinétiques montrent une absorption cutanée
pouvant atteindre 20% de la dose d’AINS administrée après
une application unique. La résorption est d’autant plus
importante que la zone traitée est large, bien vascularisée,
lésée, sous occlusion.
Une étude de prescription des AINS réalisée en
Haute-Garonne montre qu’en 2005, 1,8% des femmes
enceintes se sont vues prescrire et délivrer des AINS par voie
cutanée au 3ème trimestre de grossesse, ce qui correspond à
plus de 200 femmes par an recevant une prescription à risque
(Presse Med 2008, 37, 727).
Compte tenu de l’efficacité « toute relative » des
AINS par voie cutanée, gardons nous de ces prescriptions et
délivrances potentiellement dangereuses et informons sur le
risque d’exposition professionnelle !
NDLR : il y a longtemps que les AINS en
application cutanée ne sont plus admis (et donc plus
utilisés) au CHU de Toulouse pour ces raisons !
IMPORTANT : Ce bulletin sera désormais diffusé gratuitement par
courriel. Merci de signaler dès maintenant vos adresses électroniques
à [email protected] en indiquant votre spécialité.
Cependant, vous pouvez continuer à recevoir le BIP par voie postale,
en nous adressant un chèque de 5,00 € (frais d'édition et
H. Bagheri
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA
II) et inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et
grossesse : les antihypertenseurs antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC), déjà strictement contreindiqués pendant le deuxième et troisième trimestre de
grossesse sont désormais déconseillés lors du premier
trimestre. En effet, une faible augmentation du risque de
malformations cardiaques a été mise en évidence lors
d’exposition au cours du premier trimestre de grossesse
dans une étude. Des données complémentaires sont
nécessaires pour confirmer ce risque. Rappelons que ces
médicaments peuvent être aussi responsables d’atteinte de
la fonction rénale fœtale avec oligoamnios et parfois mort
in utero ou insuffisance rénale néonatale irréversible lors
d’utilisation aux deuxième et troisième trimestres de
grossesse.
Méthadone gélule : Le chlorhydrate de méthadone a été
récemment commercialisé sous forme de gélule (dosées à
1, 5, 10, 20 et 40 mg) dans l'indication substitution des
pharmacodépendances majeures aux opiacés. Les gélules
de méthadone sont réservées aux patients préalablement
traités par le sirop de méthadone. La forme sirop reste la
forme utilisée lors de l'instauration du traitement. Seuls les
patients stabilisés, notamment au plan médical, et les
conduites addictives, pourront bénéficier d'un passage à la
gélule. Dans tous les cas, le passage à la gélule ne pourra
se faire qu'à l'issue d'une période après au moins un an sous
sirop de méthadone. En cas de mésusage de la gélule
(tentatives d'ingestion, usages illicites), le médecin devra
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 15
obligatoirement arrêter le traitement par la gélule et
prescrire à nouveau au patient la méthadone sous forme
sirop ou envisager un autre traitement.
ASMR de nouveaux
médicaments
A. Pathak
CERVARIX, vaccin indiqué dans la prévention des
néoplasies intra-épithéliales cervicales de haut grade et du
cancer du col de l’utérus dus aux Papillomavirus Humains
(HPV) de types 16 et 18.
FORSTEO, solution pour injection de teriparatide, un
dérivé de l’hormone PTH, indiqué dans le traitement de
l’ostéoporose masculine chez les patients à risque élevé de
fracture.
RASILEZ, comprimés d’aliskiren, inhibiteur de l’enzyme
rénine, indiqué dans la prise en charge de l’HTA essentielle
(le suffixe « kiren » permettra de reconnaître les molécules
de cette classe pharmacologique).
par un médicament en le comparant aux autres médicaments de
même classe. La Commission de Transparence de la Haute
indésirables et/ou de commodité d'emploi. L'avis de la
Commission de transparence est disponible sur le site internet de
la Haute Autorité de Santé (www.has-sante.fr) et doit, selon
l'article R5047-3 du Code de Santé Publique, "être remis en
mains propres lors de la visite médicale". Voici une sélection des
A.S.M.R. récemment délivrées par l’HAS pour les médicaments
récemment commercialisés.
ASMR de niveau III (Amélioration « modérée »)
ISENTRESS, comprimés de raltegravir, anti retroviral
appartenant à la classe des inhibiteurs de l’intégrase,
apporte une amélioration du service médical rendu
modérée en association à un traitement antirétroviral
optimisé. [Population limitée aux patients adultes
prétraités, ayant une charge virale détectable sous
traitement antirétroviral en cours et une résistance
confirmée par des tests génotypiques et phénotypiques à :
au moins 1 inhibiteur nucléosidique (IN), 1 inhibiteur non
nucléosidique (INN) et à plus d’un inhibiteur de protéase
(IP).]
Note : nous faisons le choix de présenter une sélection de
spécialité dont l’usage est le plus large possible. Ainsi, les
spécialités réservées à l’usage en collectivités sont rarement
retenues dans ce paragraphe.
PHARMACOVIGILANCE ?
efficacité démontrée, interactions médicamenteuses, utilisation chez
le sujet à risque, pendant la grossesse, allaitement…).
La loi rend obligatoire la déclaration de tout effet indésirable “grave”
(entraînant un décès, une hospitalisation, une mise en jeu du
pronostic vital ou des séquelles) même connu des médicaments (ou
des médicaments dérivés du sang) ainsi que tout effet indésirable
"inattendu" (c'est-à-dire non mentionné dans le Vidal) par tout
professionnel de santé (médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien,
sage-femme,...). La déclaration doit se faire au Centre Régional de
Pharmacovigilance (Coordonnées en première page).
A.S.M.R. de niveau V (Absence d’amélioration)
LOVENOX (enoxaparine sous cutanée) HBPM indiquée
dans l’infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du
segment ST, en association avec un thrombolytique, chez
les patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire
secondaire (attention à l’utilisation des HBPM chez le sujet
âgé et insuffisant rénal).
SEROPLEX (comprimés d’escitalopram), inhibiteur de
la recapture de la sérotonine, indiqué dans les troubles
obsessionnels compulsifs, d’anxiété généralisés et
d’anxiété sociale («phobie sociale»).
AVAMYS (pulvérisation nasale de fluroate de fluticasone)
spécialité à base de corticoïdes par voie intranasale indiquée
dans le traitement symptomatique de la rhinite allergique
(l’administration par voie locale de corticoïdes peut
entraîner des effets indésirables systémiques).
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 16
BIP31.fr 2008, 15 (2), page 9

Les vrais nouveaux médicaments pour le générali

Transcription

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2007 n°1 - BIP31.fr - Bulletins d`Informations de Pharmacologie