Médicament émergent

Médicament émergent
INFLIXIMAB
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
NO
Dénomination générique
(commerciale) :
54
FÉVRIER
2004
Infliximab (Remicade®)
Fabricant :
Schering Canada Inc.
Indication :
Le traitement de la spondylite ankylosante (SA) en présence de symptômes axiaux graves
et d'élévation de la concentration sérique de marqueurs de l'inflammation lorsque la
réponse au traitement habituel est insuffisante1.
État actuel :
Au Canada, Schering Canada Inc. commercialise l'infliximab sous l'appellation commerciale Remicade®, dans les indications de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de
Crohn active2. Schering-Plough a annoncé que la Commission européenne a autorisé la
mise sur le marché centralisée dans l'Union européenne de l'infliximab dans le traitement
de la SA, comme il est mentionné ci-dessus1. La réglementation canadienne à cet égard
n'était pas connue au moment de la rédaction de la présente monographie.
Description :
Anticorps chimérique monoclonal, l'infliximab se lie de façon sélective au facteur de
nécrose tumorale alpha (TNF-α) et inhibe son activité2. Le TNF-α intervient tôt dans la
pathogénie de la SA. À la suite de l'administration parentérale, l'infliximab a une demi-vie
terminale d'environ huit à 9,5 jours. La voie d'élimination du médicament est toujours
inconnue. Au Canada, Remicade® se présente en flacon de poudre lyophilisé sans agent
de préservation renfermant 100 mg d'infliximab2.
Traitements existants :
Forme la plus courante de spondylarthropathie, la SA frappe plus les hommes que les
femmes. Les premiers signes sont habituellement la raideur et la dorsalgie qui se manifestent, en règle générale, à la fin de l'adolescence ou au début de la vingtaine. L'inflammation sacro-iliaque peut être visible à la radiographie; certains cas sont caractérisés par
une uvéite antérieure aiguë.
La prise en charge symptomatique consiste généralement en un régime d'exercice
physique personnalisé et des thérapies particulières (p. ex., hydrothérapie, physiothérapie), accompagnées d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). La sulfasalazine
est considérée comme un agent de deuxième intention. Les antirhumatismaux en traitement de fond (DMARD = disease-modifying antirheumatic drug), comme l'hydroxychloroquine et les sels d'or, ont été étudiés, sans que les résultats soient probants. Les
stéroïdes en injection locale font preuve d'une certaine efficacité dans le traitement de la
maladie réfractaire. Les immunosuppresseurs ou les immunomodulateurs, tels le chlorambucil, la cyclosporine et l'azathioprine, sont rarement utilisés. Des thérapies auxiliaires
faisant intervenir des analgésiques ou des myorelaxants ont également été employées3,4.
Les médicaments étudiés récemment dans cette indication sont l'étanercept, la thalidomide et le pamidronate5,6.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
INFLIXIMAB
Coût :
Données probantes :
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
Au Canada, le prix de Remicade® est de 940 $ le flacon de 100 mg7.
Un essai clinique de trois mois, contrôlé par placebo, conçu pour évaluer l'utilité de
l'infliximab dans le traitement de la SA, compte 70 participants répartis au hasard
dans les groupes sous placebo et sous infliximab à la dose de 5 mg/kg en perfusion
intraveineuse en une série de trois cures (semaines 0, 2 et 6). Le principal critère de jugement de l'efficacité est une amélioration minimale de 50 % de l'indice Bath d'activité de
la maladie (BASDAI). Dans le groupe de l'intervention active, les malades dont l'indice
s'améliore dans la proportion voulue sont plus nombreux [53 %; intervalle de confiance
(IC) de 95 % : de 37 à 69] que dans le groupe sous placebo (9 %, IC de 95 % : de 3 à 22)
au terme de l'étude. En outre, l'emploi des AINS diminue dans le groupe de l'intervention
active (p=0,004)8.
Pendant la phase d'observation subséquente9, les personnes (n=65) sont suivies de façon
ouverte pendant près de 54 semaines. L'infliximab est administré à la même dose à intervalles de six semaines, sauf en ce qui concerne les personnes du groupe du placebo qui
reçoivent une perfusion supplémentaire la semaine 14. L'analyse suivant le principe de
vouloir traiter au terme de l'étude révèle que l'indice d'activité de la maladie de 47 % des
participants du groupe de l'infliximab et de 51 % des participants du groupe sous placebo
et infliximab est conforme au critère de jugement de l'efficacité indiqué au paragraphe
précédent. La réduction de la prise des AINS est encore évidente9.
Un essai clinique semblable (n=40), d'une durée de trois mois et contrôlé par placebo,
constate que l'infliximab selon la même posologie produit des résultats positifs10. L'étude
porte sur des personnes souffrant d'une forme ou d'une autre de spondylarthropathie, dont
25 % souffrant de SA accompagnée dans certains cas d'arthrite périphérique.
Les résultats d'une étude de suivi de deux ans ont été dévoilés en octobre 2003 à l'assemblée générale annuelle de l'American College of Rheumatology. Dans l'ensemble, les
chercheurs concluent que l'efficacité se maintient longtemps sans que la nocivité prenne
de l'ampleur11. L'évaluation économique constate que l'infliximab améliore la qualité de
vie des personnes souffrant de SA, et que son utilisation se traduit par une diminution de
31 % des coûts relatifs à la maladie (à l'exclusion des coûts des médicaments)12.
Plusieurs essais cliniques non contrôlés13-19 et deux exposés de cas20,21 examinent l'efficacité ou l'innocuité de l'infliximab. Dans deux essais, certains patients manifestent une
réponse à une dose inférieure à 3 mg/kg13,14.
Une étude publiée portant sur certaines des données probantes disponibles se penche
sur une étude contrôlée, quatre essais cliniques ouverts, quelques exposés de cas et des
renseignements d'ordre histologique22.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
INFLIXIMAB
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
Effets indésirables :
Dans le plus vaste essai clinique contrôlé8, les infections des voies respiratoires
supérieures constituent l'effet indésirable le plus fréquemment mentionné (51 % s'agissant
de l'infliximab comparativement à 35 % quant au placebo; p=0,227). Des effets
indésirables graves se sont produits dans le groupe sous infliximab, à savoir un cas de
tuberculose systémique, un cas de fièvre, d'adénopathie et de lésions pulmonaires, et un
cas de leucopénie transitoire8. Pendant la phase de prolongation, des effets indésirables
graves nécessitant le retrait de l'étude sont survenus, notamment l'élévation des transaminases, une éruption apparentée au lupus et des symptômes potentiellement liés aux anticorps antinucléaires (arthrite périphérique) dans trois cas. Des anticorps antinucléaires
sont décelés chez 25 % des participants au terme de l'étude, comme en témoignent les
données regroupées des deux groupes d'intervention9.
Commentaire :
La documentation étudiant de nouvelles technologies axées sur l'activité du TNF-α dans
la SA est de plus en plus abondante. La Société canadienne de rhumatologie a publié des
lignes directrices consensuelles sur l'utilisation de ces médicaments dans le traitement des
spondylarthropaties dans lesquelles elle les recommande chez certains malades réfractaires au traitement usuel (à savoir, AINS, sulfasalazine dans l'arthrite périphérique)23. Le
document consensuel des évaluations dans la SA sur la scène internationale, publié après
les lignes directrices canadiennes, propose un encadrement différent mais préconise tout
de même qu'un médecin spécialiste prescrive un inhibiteur de l'activité du TNF-α en cas
de maladie rebelle.
Plusieurs aspects peuvent être préoccupants pour les décideurs et les gestionnaires de
régime d'assurance médicaments, notamment le coût du médicament, le schéma d'utilisation à long terme et le risque d'un « glissement » dans la prescription si le médicament
est prescrit à une dose plus élevée ou plus fréquente que la dose préconisée.
Reste encore à déterminer la dose optimale, l'innocuité au long cours et l'effet sur l'évolution de la maladie23,24. Bien qu'aucun essai clinique ne compare l'infliximab à d'autres
inhibiteurs du TNF-α comme l'étanercept, la voie d'administration (l'étanercept s'administre par injection sous-cutanée) et la perception du risque de nocivité influenceront
sans doute le choix du médicament24.
Références :
1.
Remicade® (infliximab) approved in European Union for the treatment of ankylosing spondylitis
[news release]. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Corporation; 2003 May 21. Available:
http://www.sch-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=415229 (accessed 2003
Nov 21).
2.
Remicade® [product monograph]. Point Claire (QC): Schering Canada Inc; 2002 Sep 10.
3.
Khan MA. Update on spondyloarthropathies. Ann Intern Med 2002;136(12):896-907.
4.
Toussirot E, Wendling D. Current guidelines for the drug treatment of ankylosing spondylitis. Drugs
1998;56(2):225-40.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
INFLIXIMAB
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
5.
Davis JC, Huang F, Maksymowych W. New therapies for ankylosing spondylitis: etanercept, thalidomide, and pamidronate. Rheum Dis Clin North Am 2003;29(3):481-94, viii.
6.
Mease PJ. Disease-modifying antirheumatic drug therapy for spondyloarthropathies: advances in treatment. Curr Opin Rheumatol 2003;15(3):205-12.
7.
PPS pharma publication. Moncton (NB): Total Pricing Systems; 2004 Jan.
8.
Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing
spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359(9313):
1187-93.
9.
Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Burmester G, et al. Long-term efficacy and safety of
infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis: an open, observational, extension study of a
three-month, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48(8):2224-33.
10. Van Den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, Herssens A, de Keyser F, Mielants H, et al. Randomized
double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (infliximab)
versus placebo in active spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2002;46(3):755-65.
11. Ingram J. ACR: infliximab may help patients with active ankylosing spondylitis. Doctor's Guide
[database online] 2003 Oct 31. Available:
http://www.docguide.com/news/content.nsf/news/8525697700573E1885256DD0007208BA (accessed
2003 Nov 28).
12. Study finds remicade® (infliximab) treatment increases patients' quality of life and reduces cost burden of ankylosing spondylitis [news release]. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Corporation; 2003
Oct 28. Available: www.schering-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=463632
(accessed 2003 Nov 28).
13. Maksymowych WP, Jhangri GS, Lambert RG, Mallon C, Buenviaje H, Pedrycz E, et al. Infliximab in
ankylosing spondylitis: a prospective observational inception cohort analysis of efficacy and safety. J
Rheumatol 2002;29(5):959-65.
14. Brandt J, Haibel H, Reddig J, Sieper J, Braun J. Successful short term treatment of severe undifferentiated spondyloarthropathy with the anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody infliximab.
J Rheumatol 2002;29(1):118-22.
15. Breban M, Vignon E, Claudepierre P, Devauchelle V, Wendling D, Lespessailles E, et al. Efficacy of
infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open-label study. Rheumatology
2002;41(11):1280-5.
16. Stone M, Salonen D, Lax M, Payne U, Lapp V, Inman R. Clinical and imaging correlates of response
to treatment with infliximab in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2001;28(7):1605-14.
17. Van Den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, de Keyser F, Mielants H, Veys EM. Effects of a loading dose
regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59(6):428-33.
18. Brandt J, Haibel H, Cornely D, Golder W, Gonzalez J, Reddig J, et al. Successful treatment of active
ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab.
Arthritis Rheum 2000;43(6):1346-52.
19. Brandt J, Haibel H, Sieper J, Reddig J, Braun J. Infliximab treatment of severe ankylosing spondylitis:
one-year followup. Arthritis Rheum 2001;44(12):2936-7.
20. Boeger CA, Wittwer H, Schattenkirchner M, Kellner H, Kellner W. Treatment of ankylosing spondylitis with infliximab. Ann Rheum Dis 2001;60(12):1159-60.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
INFLIXIMAB
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
21. Hadi A, Hickling P, Brown M, Al Nahhas A. Scintigraphic evidence of effect of infliximab on disease
activity in ankylosing spondylitis. Rheumatology 2002;41(1):114-6.
22. Generali JA, Cada DJ. Infliximab: ankylosing spondylitis, spondyloarthropathies. Hosp Pharm
2002;37(11):1167-78.
23. Maksymowych WP, Inman RD, Gladman D, Thomson G, Stone M, Karsh J, et al. Canadian
Rheumatology Association Consensus on the use of anti-tumor necrosis factor-alpha directed therapies
in the treatment of spondyloarthritis. J Rheumatol 2003;30(6):1356-63.
24. Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, van der LS, Dougados M, et al. International ASAS consensus
statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann
Rheum Dis 2003;62(9):817-24.
Cette publication met en relief des technologies médicales qui ne sont pas encore répandues
au Canada, susceptibles d'exercer une incidence de taille sur le système de santé. Le contenu
reflète l'expérience préliminaire concernant la technologie en question; toutefois d'autres faits
démontrés à son sujet viendront probablement s'ajouter à l'avenir. Ces sommaires ne sont
pas conçus pour tenir lieu d'expertise médicale professionnelle. Les renseignements
techniques sont rassemblés à titre de service d'information offert aux personnes participant
à la planification et à la prestation des soins au Canada.
Ces résumés n'ont pas été critiqués à l'externe par des pairs.
ISSN 1496-9521 (enligne seulement)
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)