Halogènes et dérivés gazeux - Sharing Pharma
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4ème année Toxicologie Monographie Halogènes et dérivés gazeux VLE : valeur limite d'exposition à court terme : <15min sans irritation, dommage chronique irréversible, narcose suffisante pour prédisposer aux accidents, diminuer capacité de se sauver... Ne doivent pas être atteintes plus de 4 fois par jour. VME : valeur moyen d'exposition : limite majorité des travailleurs 8H/J-5J/week sans effet nocif. Chlore Gaz jaune vert, + lourd que l'air. odeur piquante et suffocante. Instable ↔ très réactif ↔ toxique. Utilisé dans : Désinfectant des eaux, toxique, gaz de combat. Etiologie intoxications : usage domestique (ex : mélanger eau de javel/acide, désinfection piscines privées...) Toxicité : Pénétration surtout pulmonaire, aussi cutanée (zone humides ++) Cl + H2O (mucus) → OCl- (hypochlorite) + … → HClO (acide hypochloreux) + HCl (corrosion tissus) Symptômes Tox aigue : ++ → Phase d'agression (irritation, sensation de brûlure suffocation douleur rétro-sternale intense) → Phase de rémission → Phase de complication retardée (jours + tard) : Spasme et œdème laryngé, dyspnée inspiratoire. Spasme bronchique dyspnée expiratoire. Insuffisance respiratoire Aiguë, SDR aiguë fatale → +/- Décès ! Disparaît sans séquelles. 0,2-3ppm détection olfactive. 5Ppm irritation modérée. 15 immédiate. 30 sévère 50 mort en 90min. 430 mort en 30min 1000 mort en quelques minutes. Tox chronique : controversée ! Chloramines : Piscine → eau javel (HClO) + matière organique → NHCl3 (trichloramine): irritant pour les yeux ++ et système respiratoire. Facteurs aggravants → T° élevée de l'eau, agitation, pollution organique (peau, urines, sueurs, cosmétiques...) Phosgène COCl2 Gaz incolore, foin moisi, + lourd que l'air Origine intoxication : résine polycarbonate et polyuréthane. Stt accidentel → Incendies → chauffage solvants chlorés, PVC (polymère chloré) Toxicité : C'est LE modèle du gaz suffocant Symptômes Tox aiguë ++ > 1ppm : brûlure oculaire, toux suffocation, vertiges, céphalées puis œdème pulmonaire +/- séquelle. Tox chronique : peu documentée Traitement : Oxygénation dès signes pulmonaires, repos 24H. Bronchodilatateur. HCO3 -si acidose. Détrese respiratoire→ N-acétyl-cystéine. Brome Br². Liquide brun rouge, Vapeurs rouges à T° ambiante, + lourd que l'air Origine intoxication : Métallurgie or et platine. Désinfectant-oxydant. Toxicité Tox pulmonaire analogue au Cl + tox cutanée (brûlures, furoncles...) Symptôme Tox aiguë : Suffocant, bronchite. Brûlures en escarres, furoncles, pustules. Séquelle vertige confusion céphalée. Tox chronique :Rare, séquelles cutanées → œdème tégument face, acné bromique caractéristique Sharingpharma.free.fr 4ème année Toxicologie Bromure de méthyle MeBr. Gaz, incolore, inodore, + lourd que l'air Origine intoxication : Insecticide (=fumigant) ++ (C sous les serres jusqu'à 3000 ppm!), agent extincteur. Symptôme Tox aiguë : • >>100ppm ↔ Forte dose = Tox cutanée : Toxique vésicant (érythème vésicule), oculaire OAP • =100ppm ↔ Toute dose = Tox nerveuse : atteinte nerveuse (cérébelleuse++) retardée.. Fatigue, troubles vision, céphalées, incoordination des propos tenus (≡alcoolisme), myoclonies d'intention → Récupération lente et incomplète Tox chronique : Acné. 0,5-2ppm : neuro ; 5ppm : manifestation neuro (≡alcoolisme), addition à la cystéine de Hb (méthylehémoglobine). Marqueur : Br sanguin >100mg/L sévère. Traitement : Oxygénation, lavage. Si convulsion BDZ. éventuellement BAL. (Évidemment, pour tt les gaz toxiques, sortir le patient de l'atmosphère contaminée) Prophylaxie : Disparition du produit. (aussi destructeur de la couche d'ozone) Solvants halogénés (solvant chloré) Liquide volatil ininflammable. Gaz CH3Cl, solide CHI3. Détection : par CPG et réaction colorée de Fujiwara (solvant + pyridine en alcalin à chaud : violet). Etiologie intoxications : industrie chimique++ : produit ménager (détournement ↔ sniffing, trhichloroéthylène), anesthésique, insecticide, fréon, extincteur, solvants (mécanique, extraction). Absorption inhalation ++, cutanée. Distribution : Lipophile → graisses+, SNC, MO, glandes surrénales Métabolisme : Hépatique (voie oxydative) Élimination : expiration, et urine. Dichlorométhane Voie réductive 1.Conjugaison : GSH/GST 2.Hydrolyse → alcool conjugué, puis formation aldéhyde conjugué Voie oxydative 1.Oxydation → HCl Cl → CO (2% du DCM, pas très grave) 2. Conjugaison → formation en aldéyde conjugué Commun aux deux voies : 3.Oxydation en acide formique 4. Adduits covalents avec l'ADN ou élimination sous forme de CO2 Toxicité globalement faible → A privilégier par rapport aux autres Sharingpharma.free.fr 4ème année Toxicologie Chloroforme Très toxique par sa métabolisation. • Trichlorométhanol : toxique ++. Hydrolysé → entraîne formation d’un HCL (danger). • Le vrai problème : Phosgène → Très toxique et réactif sur acides nucléiques et protéine : nécrose et cancer. ↔ 1er responsable de la tox du chloroforme Surtout nécrose centro-lobulaire du foie (riche en CYP450). Lésions cutanées possibles. Système de protection : conjugaison au glutathion, à l’ammoniac (urée) et par hydrolyse. Beaucoup plus toxique (n'est plus utilisé dans les labos), toxicité hépatique liée au phosgène Tetrachlorométhane Métabolisation toxifiante réductrice Tous les métabolites sont toxiques ! A bannir de tout usage Toxicité hépatique++ (zone centrolobulaire car riche en CYP450) Formation de CCl3°, extrêmement réactif : attaque toutes les macromolécules présentes surtout CYP 450. Deux voies pour CCl3° : Conjugaison avec O² donne peroxyde trichloré puis phosphogène. Formation CCl2- : très toxique (dichlorocarbène). Dérivés d’éthylène Chlorure de vinyle ClCH=CH2 Etiologie : industrie du PVC CYP450 → Epoxydation + conjugaison au GSH → saturation stock GSH → Epxyde → cytotoxicité directe (formation d'adduits ↔ potentiel cancérogène, ici hépatique) Trichloréthylène Étiologie : milieu du textile et de l’industrie, utilisation domestique CYP450 →Epoxydation + conjugaison aux GSH → Saturation du stock de GSH → réarrangement ↔ Aldéhyde trichloré (chloral) → détoxification réductrice → TCE (trichloroéthanol) → détoxification oxydative → TCA (ac trichloroacétique) Potentiellement cancérigène. TCE et TCA se retrouvent dans les urines (moyen de détection) • trichloréthylène → TCE (trichloroéthylène)++ • perchloréthylène → TCA (trichloroAcétate) ++ Sharingpharma.free.fr 4ème année Toxicologie En général Toxicité → liposolubilité (neurotrope), action toxique cutanée et percutanée → Toxicité hépatique (biotransformation toujours par CYTP450) → Néphrotoxicité (propre au tétrachlorure de carbone) Reniflement aggrave le risque (cardiotoxicité voire mort subite), la toxicité ↑ lorsque la T°c ↑ (extincteurs) Alcools Acidose pour diagnostic de tous des alcools. Méthanol CH3OH liquide incolore inflammable, odeur agréable. Soluble dans l'eau ++ (Excellent solvant chimique). Stable. Dialysable, Oxydable en formaldéhyde et acide formique Fréquemment rencontré lors de décès. Etiologie intoxication : enfant, suicide, alcoolique chronique. Produit domestiques ++ : alcool à brûler, l’alcool dénaturé (5% méthanol), alcool frelaté (maison), dissolvant . Industrielle : agent d’extraction, diluant de peinture, encre, colorant, synthèse organique. Absorption digestive ++ → pic plasmatique rapide (30-60min). Distribution : très large [LCR]> sang. Métabolisme Métabolisme oxydatif hépatique → toxicité hépatique Élimination Excrétion rénale ++ et pulmonaire. Élimination très lente → t½ longue(dizaines d'heures). Méthanol → (ADH) → formaldéhyde : très réactif vis à vis amine primaires : formation base de Schiff avec lysines des protéines/enzymes → modif structurale des protéines/enzymes). → (ALDH) → acide formique : • chélation Fe3+ (inhibition CYP car besoin de cofacteur ferrique) • très forte affinité pour le nerf optique → toxicité → Dégradation lente (catalase déshydrogénase) en eau et CO² Symptômes Tox aiguë Effets retardés et plus graves que l'éthanol. Phase de latence de quelques heures → délai d'apparition important donc surveiller si on suspecte une intoxication au méthanol. En 1er : neuro-digestifs avec douleurs GI + excitation cérébrale douloureuse (dure à supporter, ≠éthanol : bienêtre) . Phase d'état : agitation (auto mutilation), fureur +++, contractions musculaires importantes, ivresse méchante, convulsion, coma, troubles oculaires (diag direct). Variabilité inter individuelle → défaut métabolisation → symptômes neurologiques ++ → excès métabolisation → troubles oculaires ++ Tox chronique : problèmes oculaires → cécité Biologie : acidose métabolique, diagnostique avec présence d’acide formique. Variabilité ! Traitement : • intubation (élimination méthanol par voie respiratoire) + Valium (ttt convulsions) Alcalinisation pour acidose et correction perte hydrique. • Spécifique : éthanol 1g/L (surveiller la glycémie) → inhibiteur compétitif de l'ADH fomépizole (inhibe ADH) ++ • Cas grave : épuration extra rénale (hémodialyse) (coma, acidose sévère) et lavage gastrique précoce (1 à 2h), charbon actif inefficace. Analytique : colorimétrique. Dosage par CPG et enzymatique (très rapide). Sharingpharma.free.fr 4ème année Toxicologie Ethylène glycol.CH2OH-CH2OH. Liq incolore inodore, très hygroscopique, sirupeux, saveur chaude et sucrée (donc enfants → risque!) Soluble dans eau et alcool. Stable ms oxydable si t° élevé. Étiologie intoxications : Produit domestique ++ (antigel, détergeant, assouplissant, lave vitre, dentifrice) Absorption digestive ++, distribution très large dont le SNC. Métabolisme oxydatif hépatique. Excrétion rénale lente + ( et un peu pulmonaire). Demi-vie 3-6 H. Métabolisme → acide oxalique (insoluble) : précipitation avec Ca2+ → symptomatologie différente selon localisation ; cerveau (coma convulsif), rein (nécrose tubulaire), cœur (myocardie), perturbation hémostase (CIVD) CIVD). → toxicité grave, multiforme, peu réversible. Symptômes Apparition en 1 à 12h. Neuro-encéphalie au début et GI → Puis, effets cardiaque, et enfin tubulopathie rénale. Biologie Acidose métabolique, atteinte tubulaire (protéinurie tubulaire, créatininémie, hypocalcémie). Identification comme colorimétrique par ion Cu². Dosage CPG, enzymatique, colorimétrique. Traitement précoce → pas de séquelles mais possibilité de décès par décompensation cardiovasculaire si intox +++ ou alors séquelles neuro/rénales. Traitement : comme méthanol. Prophylaxie : flacon à bouchon bloquant + addition d'agent répulsif (vomitifs) Éthanol CH3CH2OH Liquide incolore, volatil, inflammable ; odeur caractéristique. Miscible à l'eau. Excellent solvant chimique. Dialysable. Oxydable en acétaldéhyde et acide acétique. Étiologie intoxication : Solvant industriel (cutanée et inhalation). Boisson (Alcoolisme 10% pop). Absorption digestive : pic à 1H (2h si nourriture). Distribution uniforme (y compris dans placenta). Métabolisme oxydatif hépatique. Élimination urinaire après conjugaison (10% par voie respiratoire → éthylotest).(l'alcoolique élimine plus rapidement) • Éthanol → acétaldéhyde par ADH (cofacteur NAD). → mitochondrie + ALDH → acide acétique → Acétyl CoA → Krebs : ↓NAD. Compensation de la perte de NAD : pyruvate → lactate : accumulation lactates → acidose (marqueur biologique) Chronique → ↑↑ voie (éthanol → inducteur enzymatique, gonflement RE, hypertrophie du foie). • 20% Éthanol → microsome : CYP2E1 : oxydation puis déshydratation → acétaldéhyde. Surtout si ingestion trop importante. Remarque: variabilité inter-individuelle liée à l’ethnie (ADH et ALDH), interactions médicamenteuses Sharingpharma.free.fr 4ème année Toxicologie Symptômes Tox aiguë : Excitation. Euphorie. Désinhibition, incoordination. Ivresse pathologique. Risque psy. Puis dépression nerveuse vigilance perception réflexe. Ischémie (2g/L). 3g/L : hypothermie, coma, détresse respiratoire. Tox chronique : neuro (NO, encéphalo), CV (hta idm avc), cancer, pancréatite. Fœtale. Tolérance augmente avec le temps de la dose ingérée. Dépendance : psychique (craving), physique (système dopaminergique). Marqueurs biologiques (pas de preuve de dépendance ni d'info exacte sur la conso d'alcool) → γGT : N<35 ;Origine hépatique, ↑avec l'âge grossesse tabac. Alcoolique chronique sans hépatopathie ↔ 2 à 3N. + hépatopathie ↔ 10 à 20 fois la normale. Détecté 8 à 10 j après conso, indicateur le plus utilisé (mais non spécifique!). Attention au paracétamol (↑ γGT) → VGM non spécifique → ASAT : ↑ lorsque cytolyse (hépatite alcoolique aiguë). ASATm : origine mitochondriale (N :6%) : plus élevée dans cas d'intoxications chronique (alcoolisme chronique). Rapport ASAT/ALAT permet de différencier alcoolisme chronique d'alcoolisme occasionnel. → CDT : ↑ si conso régulière et excessive (non modifié en aiguë).Non influencé par présence pathologie hépatique. Apparaît en 8jours, régresse en 2-4semaines. Intérêt : Surveillance abstinence, repérage rechute... Traitement : intox zigue : symptomatique → PLS, surveillance hémodynamique, ventilation, pas d'évacuateur, pas d'antidote. Intox chronique : sevrage, vitaminothérapie, bdz, (disulfiram : intolérance à alcool). Analytique : CPG. Mesure dans l'air alvéolaire. Éther de glycol Nomenclature : • Dérivé de l'éthylène glycol ↔ série E → EGxE (x pour le groupement). Ether-ester : EGxEA (acétate). 2 EG ↔ DEGxE (di). • Dérivé du propylène glycol ↔ série P → asymétrique 1PG2xE (propylène glycol en 1, alkyléther en 2) Liquide, moyennement volatil. Légèrement visqueux. Incolore. Odeur éthérée agréable. Amphiphile. Miscible à eau et solvant organique. Solvant résine, cire, huile. Étiologie intoxications : Peinture à l'eau, encre, ménager, biocide, cosmétique, médicament, colles. 30K tonnes en 2006. ↓EG (40%) au profit des PG (60%) car un peu moins toxique. Produits reprotoxiques ! Absorption importante qq soit la voie. Distribution tous tissus (y compris placenta) Métabolisme : hydrolyse ester → libération éthers de glycols → dégradés par enzymes en métabolites toxiques. → Absorption voie pulmonaire : Proportionnelle aux concentrations atmosphérique, ↑ lors effort, chauffage produit, utilisation en aérosol. + l'éther est de courte taille + l'absorption est facile. → Absorption voie cutanée : Contact (liq ou vapeur), voie majeure pour EG de bas PM (↓PM ↔ ↑absorption). Facilité par lésion, présence d’eau ou co-solvant et ambiance chaude. → Absorption par voie orale : efficace ++Tous les éthers glycols sauf PEG. Absorption rapide par estomac et tous les tractus (à 95%). Distribution : En qq min! (amphiphile) dans tous les compartiments pour toutes voies. Concentrations importantes : foie, rein, graisses. Acétate rapidement transformé en éther correspondant. Variations inter-individuelles urinaire et sanguine. Sharingpharma.free.fr