Message from the President
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Message from the President
September 2006 Volume 4, Issue 1 Message from the President Dear Colleagues, Welcome to the fall session and 2006-07 year. INSIDE THIS ISSUE: Chapter Profile 3 Technical Article 4 Chapter Notes 9 Article Technique 12 Challenger 15 New Members 15 Contact Information 16 Upcoming Events: Our AGM promises to be an excellent and informative event. We hope you have been able to take in one of the site visits that have generously been hosted by Galderma, Draxis and Hospira. The presentations by Yvon R. Tessier (Laboratoires Confab), Marc Côté (Hospira), Michel Gigon (Laporte Experts-conseils), and Stuart Kozlick (Global Vision) will be helpful in keeping up to date on issues and current best practices in the industry. Vendor exhibits, networking opportunities, dinner and entertainment all round out the exciting day that Daniel Laporte has assembled for ISPE Central Canada Chapter members. This year we are happy to have Lynne Richards, ISPE Director of Chapter and Affiliate Relations, join us for the event. Every member of our Board will be returning for the upcoming year. Our next Board meeting and planning session is on 27 September where we will have details of our November breakfast seminar along with other plans for 2007 in the very near future. Please check our website for up to date events and activities. Our first event in the Winnipeg area will be held this fall. We’ll be announcing details as soon as we get the event locked in. Early in November, we have a number of members and Board members planning to attend the ISPE General Meeting in Orlando. This year Canada will be well represented by three different entries at the Student poster competition. The Board congratulates our winners and representatives. Attendees at recent General Meetings will recall the “Canada Receptions”, held on Sunday evenings as sessions get underway. Following discussion by the Board, and with specific recognition of the Disney World location, we have decided not to host a reception this year. We expect that members will have children and family joining them and would prefer to take in a Disney attraction on Sunday night. The Canada Reception will return in future years. You may want to note 7 June 2007 in your calendar. That is the date of our next Golf Tournament, being held once again in the recently expanded Club de Golf Atlantide, in Notre-Dame-de-l'Île-Perrot. Recognition of a Great Effort Last year at this time our membership elected a Board that included a number of new people. The Board took up the challenge of putting together a strong series of events while most everyone took on new roles and responsibilities. I am very happy how this turned out and think that, from one end of the program to the other, our accomplishments in 2005-06 are among the best ever. The enthusiasm of our vol- Central Canada Chapter 8000 Decarie Blvd 3rd Floor Montréal, Quebec H4P 2S4 Ph: 514-735-5651 Ext. 2297 Fx: 514-737-7988 P a ge 2 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s unteers, both on the Board and our various committees has really come through. Thank you to all the volunteers, Chapter Board, management team members, event attendees and sponsors!!! Vancouver event: On August 24, QLT Inc. hosted an event in Vancouver that was organized by the ISPE Pacific Northwest Chapter. Patrice Cloué of Getinge-La Calhène, presented the topic “Production Scale Aseptic Filling: Case Studies and Design Considerations.” We are challenged with distances in Canada, and consequently CCC is very happy to see an event held on the west coast, and applaud PacNW for their initiative and good taste in locations! Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 Member info: Finally, I just wanted to remind everyone to go to the member section of the website at www.ISPE.org and update your profile. Earlier this year, ISPE developed a new set of profile categories and is in the process of migrating from old database categories to new. You’ll make their life simpler if you can do this. It took me less than a minute to revise my profile. Kind Regards, Geoff Pilmoor President, ISPE, Central Canada Chapter Message du President Chers Collègues, Bienvenue à la session d'automne et à l'année 2007-2007. Événements à venir Notre assemblée générale annuelle promet d'être un événement à la fois intéressant et instructif. Nous espérons que vous avez été en mesure de faire une des visites de sites gracieusement organisées par Galderma, Draxis et Hospira. Les présentations par Yvon R. Tessier (Laboratoires Confab), Marc Côté (Hospira), Michel Gigon (Laporte Experts-conseils) et Stuart Kozlick (Global Vision) contribueront à nous mettre à jour sur les enjeux et les meilleures pratiques de l'industrie. Expositions de vendeurs, occasions de réseautage, dîner et divertissements, tout ceci forme la journée excitante que Daniel Laporte a organisée pour le chapitre du Canada Central de l'ISPE. Cette année, nous sommes heureux de voir Lynne Richards, directrice du chapitre et des relations avec les affiliés, se joindre à nous pour l'événement. Chaque membre de notre conseil d'administration sera de nouveau en poste pour l'année qui commence. Notre prochaine réunion et séance de planification du conseil d'administration se tiendra le 27 septembre; nous y mettrons au point les détails au sujet de notre petit-déjeunercauserie de novembre ainsi que d'autres plans pour 2007 dans un avenir très rapproché. N'hésitez pas à consulter notre site Web pour les mises à jour d'événements et d'activités. Notre première activité dans la région de Winnipeg se tiendra cet automne. Nous annoncerons les détails aussitôt que l'activité sera fixée. Tôt en novembre, nous avons un certain nombre de nos membres et de membres du conseil d'administration qui prévoient assister à l'assemblée générale de l'ISPE à Orlando. Cette année, le Canada sera bien représenté par trois participations différentes au Concours d'affiches étudiantes. Le conseil d'administration félicite nos gagnant(e)s et nos représentant(e)s. Ceux et celles qui ont assisté aux assemblées générales récentes se rappelleront les « réceptions du Canada », tenues les dimanches soirs alors que les séances poursuivent leur cours. Suite à une discussion du conseil d'administration, et reconnaissant spécifiquement la proximité de Disney World, nous avons décidé de ne pas organiser de réception cette année. Nous prévoyons que les membres seront accompagnés d'enfants ou de leur famille et qu'ils préféreront les emmener voir une attraction Disney le dimanche soir. La réception du Canada reviendra au cours des années futures. Vous pourrez vouloir marquer le 7 juin 2007 sur votre calendrier. Il s'agit de la date de notre prochain tournoi de golf, qui se tiendra une fois de plus au récemment agrandi Club de Golf Atlantide, à Notre-Dame-de-l'Île-Perrot. Reconnaissance d'un magnifique effort L'an passé vers cette date, nos effectifs ont élu un conseil administration comprenant un bon nombre de nouvelles personnes. Le conseil d'administration a relevé le défi d'organiser une excellente série d'activités alors que la plupart de ses membres assumaient de nouveaux postes et de nouvelles responsabilités. Je suis très heureux de la façon dont les choses ont tourné et je crois que, du début à la fin du programme, nos accomplissements pour l'année 2005-2006 sont parmi les meilleurs jamais réalisés. L'enthousiasme de nos bénévoles, tant ceux du conseil que ceux de nos différents comités, a vraiment fait la différence. Merci à tous les bénévoles, au conseil d'administration du chapitre, aux membres de l'équipe de direction et aux commanditaires !!! Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Activité à Vancouver Le 24 août, QLT Inc. a tenu une activité à Vancouver organisée par le chapitre de l'ISPE du Pacific Northwest. Patrice Cloué de Getinge-La Calhène a présenté le sujet “Production Scale Aseptic Filling: Case Studies and Design Considerations.” (Conditionnement aseptique à l'échelle de la production, études de cas et considérations de conception). Étant confrontés avec les distances au Canada, le CCC est, par conséquent, très heureux de voir un événement se tenir sur la Côte ouest et applaudit le Nord-ouest Pacifique pour son initiative et son bon goût à propos des emplacements! P a ge 3 Renseignements sur les membres Enfin, je désire simplement rappeler à tous de se rendre à la section des membres sur le site Web à www.ISPE.org et à faire la mise à jour de votre profil. Plus tôt cette année, l'ISPE a établi un nouvel ensemble de catégories de profils et est présentement en cours de conversion de ses anciennes catégories de base de données en nouvelles. Vous leur simplifierez la vie en le faisant vous-même. Il m'a fallu moins d'une minute pour mettre mon propre profil à jour. Mes salutations sincères à tous. Geoff Pilmoor, Président, Chapitre du Canada Central de l’ISPE Chapter Profile ISPE Bio for Daniel Laporte By Anita Koundakjian, B.Eng. Sage Engineering Services Ltd. Our featured ISPE member for the September 2006 issue is Daniel Laporte, partner of Laporte Consultants. Daniel graduated from Ecole Polytechnic and holds a degree in Mechanical Engineering. Daniel furthered his career with a Masters degree in Operation Management from Manchester University, in England. Daniel started his career at Pellemon/SNC-Lavalin Pharma (SLP), which he continued for 10 years, in the Mechanical and Process Engineering departments. He took the experience and leadership skills gained from SLP and started his own engineering group in 1999 under the name of Laporte Consultants. “After a lot of hard work, we are a company with 4 partners and 45 employees in Quebec and Montreal and we are starting operations in Toronto and Vancouver” Daniel says. Laporte consultants are actively involved in the Biotech/Pharmaceutical industry and also support the Food Industry on a smaller scale. Daniel is on the board of Directors Central Canada ISPE Chapter. He has been an ISPE member for approxi- mately 15 years and enjoys his membership. Daniel takes great pleasure from his ISPE membership; “I have met many people from the users, suppliers, engineers sides and we meet formally and informally and learn from each other”. Daniel offers his time to ISPE and participates in the board meetings. Daniel is a soccer fan; when asked who his favourite team is “Manchester United off course” he replied. Daniel has made soccer one of his few hobbies. Once actively involved playing soccer, he now coaches and enjoys being in the field; especially with his son. Daniel also enjoys skiing in the winter, travelling the rest of the year and indulging in a good bottle of wine. Daniel was born and raised in Montreal and is the youngest of four siblings. Daniel is married and is the proud father of four; he has a 9 year old son, three daughters; 7 years old, 5 years old and a 6 month old. Daniel has just returned from a three month paternity leave. During that time he took his family and his newborn daughter camping across Utah, Arizona, Wyoming and Montana. We would like to wish Daniel all the best in his future endeavours and we look forward to his continued support of the ISPE Central Canada Chapter. P a ge 4 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 Technical Article Operation Excellence – Peeling the Onion By Rafi Maslaton cResults President, [email protected] In today's intense business environment, operation challenges such as inventory and cost reduction, cycle time reduction, improved efficiency and delivery consistency, quality systems streamlining, variability elimination and schedule adherence have been recognized by corporate leaders as imperative issues that need to be addressed. Operation excellence has become an umbrella for many initiatives and approaches such as Lean Operation, Six-Sigma and Lean-Six-Sigma. All of these approaches aim at improving the overall operation performance and instituted a solid foundation for cultural changes to drive continuous improvement. Like any problem solving methodology the initial phase of discovery is like the peeling of an onion to better understand the contributors to the problem, collect the necessary data, perform the analysis, and determine the root causes that would lead toward a better understanding of the problem and help point toward potential solutions. Like the rigorous problem-solving approach of the five-step model known as DMAIC (Define, Measure, Analyze, Improve, and Control), by “peeling the onion” through appropriate data collection and analysis, a better project charter can be developed and focus efforts toward reaching the resolution faster and more effectively. This article discusses the various components of operation excellence, and just like the peeling of an onion, many layers (or facets) will be exposed, including the major contributors and influencers that affect operation performance in the life science industry. Regardless of the approach to operation excellence that is chosen, similar operation challenges can be identified as outlined in this article. The magnitude of each of the operation excellence components varies based on each business type, yet each of the components requires a thorough analysis and focus. Introduction Some operation excellence challenges are typically found in the following areas: • Poor planning and scheduling resulting in longer and unnecessary changeovers. • Lack of components and staffing deficiencies. • Changeovers and cleaning that take longer than the standard and fail QC when tested; packaging line configurations adding undesired constraints and complexity. • Products rationalization (too many non-profitable products which make packaging a nightmare). • Lack of availability because too many lines are down when needed (corrective and preventive maintenance). • Utilization and line speed optimization (getting 50% of the quoted speed by the vendor and using the line only 50% of the time). • Labor efficiency and work methods contributing to already higher costs. • Quality systems and compliance resulting in poor deviation management. • Lack of structured root cause analysis and ineffective CAPA. • Material and logistics problems causing delays and operational structure. • Cumbersome roles and lack of accountability. As detailed, most cases result from a combination of many problems that contribute to the operational deficiency. Figure 1 (next page) illustrates the various area of opportunities and affected areas that are critical to the overall operation excellence in the life science industries. Peeling the onion Let’s start with the onion’s peeling process in order to have a better understanding of how each of the contributors above effects operation excellence and leads into less desired performance measures. OEE/Capacity Improvement One of the key contributors to operation excellence is overall equipment effectiveness (OEE). The OEE is one of the tools used to assess both the tool performance and work methods of an area such as compression or packaging. Although OEE is focused on the equipment, for the most part the human factor plays a significant role in effective equipment operation. OEE is defined as the percentage of time that equipment is used to produce sellable products at the maximum machine rate. This measure of tool performance captures all equipment time consumed by the six biggest losses: Sept e mb er 200 6 Ca Vol um e 4, I ss ue 1 i ty pac Down T ime PM/CM OEE / Capacity Improv ement Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s ) Cost Reduction ) Change Ov er Reduction Capacity Improvement ) Planning & Scheduling g& t ur in ufac Man ly Chain p Sup Products Rationalization Supplies Management Batch/ Campaign Size Operation Excellence Flexibility ) Cycle Time Reduction ) On--time de liv ery On ) Compliance Quality Operations Qua lit y Variability Reduction ) KPI / CPM Control Figure-1: Operation excellence contributors 1. Equipment Failure (Unscheduled Downtime) 2. Setup & Adjustment (Including PMs & Engineering) 3. Idling & Assists (Waiting for Operator, Minor Stoppages) 4. Speed Loss (Rework, Inefficient Batch Sizing) 5. Defects (Non-Fatal Defects) 6. Reduced Yield (Fatal Defects) The way OEE is related to operation excellence is clear, yet the relation between OEE / capacity to cycle time, one of the key pillars of operation excellence, is described as follows: Utilization and cycle time are related in such a way that if the line / work center is pushed to its highest achievable utilization, cycle time performance will most likely suffer (higher than desired). Therefore the pursuit of OEE improvement will enable the curve to be moved (from (1) - red to (2) - black) and Productivity Improvement X 0% Utilization Y 75% Capacity Losses Cycle Time Factor New Effective Capacity 85% Figure-2: Cycle Time and Capacity Relation 100% Labor Productivity P a ge 5 allow a shorter cycle time for a given throughput / utilization. Perhaps it can intuitively be assumed that the higher a line is utilized (one goal), the less desired, longer cycle time could be expected. The black curve (2) marks the new and improved operating condition where productivity improvement was applied. This results in reduced capacity loss in terms of higher available time, shorter and less frequent change over, and higher equipment speed. This curve is an illustration that clearly outlines the relation of cycle time to capacity improvement. Down Time PM/CM If we acknowledge the previous relationship between down time and its affect on OEE based on Figure-2, we can see that the capacity loss area is affected. By improving the overall availability of a given piece of equipment (assuming it is a bottleneck or close to bottleneck), then more can be produced, or improvement made to the cycle time by shifting the curve and extending the site capability to tolerate more throughput, while maintaining an acceptable cycle time performance. The goal regarding down time is to transition from an “As-Is” environment to a “Proactive” environment for a highly efficient and well-managed facility. Reducing the reactive management, improving the PM effectiveness, shifting focus to predictive maintenance, improving on wrench time and its effectiveness, will result in reduced change over and sets ups (performed by maintenance) and improve communications with operation and upgrade the training level. Change Over Reduction As one of the OEE components, change over and set ups provide a major operation excellence opportunity. It is even more significant when it comes to contract manufacturing or contract packaging sites, which usually ex- P a ge 6 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s perience more frequent changeovers. The ability to change over from one product / client to another is critical, and in many cases can become the most significant differentiating factor in a site capability to accept an order for a competitive price. Methods such as Single Minute Exchange Die (SMED) and various other Lean techniques help companies reduce their change over time. In addition, the planning and scheduling (which will be discussed later in this article) can be a major supporting tool to achieve operation excellence in this area. The ability to reduce the duration of activities on the critical path while optimizing the sequencing of a changeover is important; the ability to eliminate changeovers or significant changeover reduction via smart planning is a key factor in pursuing operation excellence. Planning & Scheduling Planning and scheduling at both the company level and at the site level present a significant challenge from different perspectives. The focus of this discussion is at the site level. It is important to realize the effect of the release to the manufacturing line on the operation excellence performance. This can be shown using a simple equation that is based on Little’s Law. This describes the relation between inventory levels, N = λ * T or T = N / λ cycle time, and the release rate to the manufacturing line. Based on this law, cycle time is a function of inventory level divided by the number of lots (on average) that are introduced to the line. Where N is the random variable for the number of jobs or customers in a system (inventory level), λ is the arrival rate at which jobs arrive (release rate), and T is the random variable for the time a job spends in the system, or cycle time (all of this assuming steady-state). Little's Law applies to any system, regardless of the arrival time process or what the "system" looks like inside. For example, if N = 40 lots and there are an average of 5 new lots every week (λ=5), then the expected cycle time (T) is 8 weeks. In other words, controlling the inven- Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 tory level will determine the cycle time, assuming it is impossible to impact the demands / release requirement. Although it is a simple equation that may introduce planning as a simple function, in real life we typically see a lack of robust and accurate tools for planning and scheduling. Often lacking is accurate capacity modeling, limited inventory and cycle time tracking, and lack of awareness of the equipment availability that needs to be considered as part of the schedule. Other elements also come into play, such as forecast variability and frequent changes (daily), process variability (i.e., investigation closure time sometimes taking weeks), and raw material and packaging component availability. Other challenges include lack of true understanding of manufacturing, packaging and QC constraints, lack of understanding of true capabilities, and lack of visibility for the quality systems. Products Rationalization As we are move toward the heart of the onion, another critical layer is revealed related to a fundamental question in pursuing operation excellence. Are these products adding profit to our bottom line, and if not, is there a real business justification to continue to manufacture / package these products? An important analysis that can help isolate these products is equipment requirement vs. revenue. This chart can outline high capacity consumption products with relatively smaller revenue generation. This analysis will compare the revenue vs. the cost per product and can quickly help create a Pareto chart to isolate the unprofitable product. Batch/Campaign Size Lean manufacturing can be interpreted as requiring the reduction of batch size and run with a minimal campaign size (although one can argue that a run of 1 can include a few batches). Regardless of what may be suggested by one approach or another, the campaign size should be carefully defined as it has major impact on throughput in areas where a changeover is inevitable and consumes significant time compare to the run. Areas such as QC in instruments like HPLC may benefit from a cam- Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s 2 lots 3 lots 4 lots 5 lots Average bottle/Min 6 lots 7 lots 8 lots Pct change Figure-3: Campaign size effect paign size of 4-6 samples. Packaging may benefit as well. Figure 3 shows the tradeoff between efficiency vs. cycle time as well as the diminishing return of a larger number of lots. The added efficiency gain is insignificant compared with the added cycle time in the two contradicting matrices. In order to achieve operation excellence we must pay attention and challenge opinion or the popular response of “always doing it this way,” and use a fact-based approach to quantify the efficiency gain versus the added cycle time, for the n-1 batches that are accompanied by the first batch that arrives at the work center. Quality Operations Quality operation includes laboratories, quality assurance, and all related quality systems. These areas can often provide a major opportunity for operation excellence initiatives. It is becoming increasingly apparent that quality systems are playing a significant role in the overall disposition of a batch, and therefore receive the most visibility nowadays. Many of the observations cited by the FDA directly relate to the quality systems such as CAPA, deviation, and complaints. For some organizations, the quality systems are either a paper-based or S Ma upp na l ier ge me nt Ch C o ange ntr ol it 1 lot PA CA e im T cle Cy P a ge 7 hybrid system. n ti o nt Co m They do not proe vi a p la De gem iin nt na a vide accurate and M up-to-date information. Records get lost, or are hard to find. Applying an Quality electronic quality Systems system as seen in Figure 4, provides robust key performn ts ance indicators, T ra t me in in ocu emen g D and help to priorinag Ma tize the pending documentation for review, increase Figure-4: Electronic Quality System accountability, and improve training and communications. These are some of the opportunities to help quality operation add value to operation excellence, and to help reduce the overall cycle time and improve on-time delivery. When peeling the onion even further, we reach the laboratories that are being asked to control Cost of Goods (COGs) and improve their efficiency and cycle time in the QC Labs. Issues such as lack of advanced planning and scheduling tools, inefficiencies related to work methods, reoccurrences of OOS and re-test, tight instrument capacity, and high-dedication, poor LIMS implementation are only few of the challenges. There is no silver bullet for these situations, and for QC it is not any different. The journey toward operation excellence requires following a robust problem-solving methodology such as DMAIC, or other available approaches, to help Pareto the potential initiatives and support the implementation of improvements. Aud Efficiency gain Vol um e 4, I ss ue 1 Bottle per minute Sept e mb er 200 6 The heart of the onion As the list of operation excellence contributors is exhausted, let’s review the following table. It outlines several initiatives (listed in the left hand column) that have been seen in various life science companies; the right columns list the expected impact on operation excellence, including the expected cost to implement these Pa ge 8 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Area of focus Low Impact Med impact Corporate performance management (CPM) $$ Overall planning and scheduling $$$ Layout changes to improve material / people flow Improve forecast $$$$$ $$ High Impact Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 that contribute to the operational deficiency, requiring a coordinated effort between the various owners. The question that always needs to be answered is how to convert an ambitious concept into tangible lasting improvement. That is a topic that deserves an article by itself. Mr. Maslaton has over 15 years of diversified experience in operations, manufacturing engineering, information systems, and business management Quality systems automation $$$ issues for Fortune 500 firms. Prior to joining cResults he served as COO of Sparta Systems, the Batch record release streamlining $$ maker of TrackWise. Prior to working at Sparta, Mr. Maslaton was a senior partner at Operational ManQC planning and test allocation $$ agement Consulting, responsible for the PharmaStaffing level, shift structure, work method, $$$ ceutical and Biotech sectors. Over the last fifteen standards years, Rafi has managed projects for Fortune 500 Manufacturing paperwork and documentation $$$ errors clients such as: Abbott, Amgen, Baxter, Bausch and Lomb, Bayer, Centocor/OBI, C.R. Bard, Eli Overall Equipement Effectivenss (OEE) $$ Lilly, Genentech, J&J, Novartis, Pfizer, Pharmacia, MES Implementation $$$$$ Roche, Schering-Plough, Teva and Wyeth, Agere Systems, Alpha Industry, Anadigics, HADCO, IBM, Intel, Lucent, Motorola, Nortel Network, Philips, Rayinitiatives. It can be clearly seen that layout changes are theon, and Siemens. usually the most expensive solution, while providing relatively low impact on operation excellence. Often, after References performing value stream mapping the first temptation is to rip the layout and start all over. While perhaps it is (1) Hopp, W.J., and Spearman, M.L., Factory Physics, feasible in a general manufacturing environment, this is Foundations of Manufacturing Management, IRWIN, not the preferred avenue to pursue when it comes to the Boston, 1996. life sciences industry. This leads to an important consid(2) Ronald D. Snee and Roger W. Hoerl, Leading Six eration when implementing Lean; to make sure that the Sigma: A Step-by-Step Guide Based on Experiences team members have a full understanding of the industry at GE and Other Six Sigma Companies, 2003 regulations and constraints before rushing into a Kaizen event, VSM implementation, or other actions. (3) Rafi Maslaton, CREATING MANUFACTURING EXCELLENCE THROUGH CYCLE TIME REDUCTION, Summary ISPE 2001 As can be seen from the examples above, no matter what approach is taken, whether it is Lean, Six Sigma, or (4) Leachman, R., Closed-loop measurement of equipLean/Six-Sigma, the contributors to operation excellence ment efficiency and equipment capacity, ESRC 95are usually the same. In most cases operation excel03/CSM-2, Department of Industrial Engineering, lence is resultant of a combination of many problems Automation $$$$ Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Pa ge 9 Chapter Notes 2006 Annual General Meeting Our Annual General Meeting will be held on 28 September 2006 at the Sheraton Hotel near Dorval (Montréal-Trudeau) airport, in Montreal. Book this day in your agenda! Two plant visits will take place in the morning followed by guest speakers sharing their industrial pharmaceutical process experience. The day will conclude with a nice dinner and the long-awaited annual speech from our treasurer (Rudy). Seal Your Career in Gold with CPIP™ Credentials The eligibility application process will open as of November 2006 for the new Certified Pharmaceutical Industry Professional™ (CPIP™) — the first international professional certification for pharmaceutical professionals worldwide covering the range of competencies from drug product development through manufacturing. Here are some important dates to note: November 2006 — eligibility application handbook (free) and study guide available for purchase. July 2007 – First CPIP exam. For details or to order go to: http://www.ispe-pcc.org. Technical Articles Wanted Do you have an article or the idea for one? We are looking for technical articles that would be relevant to the pharmaceutical industry and Chapter Members. All articles of a non-promotional nature will be considered. To submit, please send your information to the newsletter committee: [email protected]. Reference Links The Canadian Association of Professional Regulatory Affairs is the premier pharmaceutical regulatory affairs organisation in Canada. http://www.capra.ca/links.html Virtual Library with pharmaceutical company links: http://www.pharmacy.org/company.html It's almost here and excitement is building for the host of important discussions, educational seminars and inventive networking activities planned for ISPE's Annual Meeting from 5-8 November in Orlando, Florida, USA. To get your name on the Annual Meeting delegate list, simply visit http://www.ispe.org/annualmeeting.htm. Movers and Shakers LKM Consulting Engineers Joins SNC-Lavalin SNC-Lavalin Inc. is pleased to announce LKM Consulting Engineers has joined SNC-Lavalin's engineering & technology operations. LKM has offices in Toronto and Sudbury, and has been providing mechanical and electrical engineering consulting services for a variety of projects since 1962. LKM's 90 engineers, designers and support staff combine practical experience, technical expertise and innovative approaches to create outstanding, award winning designs and solutions to the healthcare, pharmaceutical, educational, commercial, multi-residential and light industrial sectors. The LKM team joins a critical mass of over 1,500 SNC-Lavalin engineers and advanced technology specialists based in the Toronto offices of a number of SNC-Lavalin divisions and subsidiaries. If you have information for the Movers and Shakers section, please forward your press releases (approx 125 words) to Anita Koundakjian at [email protected]. Pa ge 1 0 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 Article Technique Un tutoriel sur le développement d'un cycle de nettoyage en place par Simon Forder et John M. Hyde JM Hyde Consulting, Inc. , San Francisco Développement d'un cycle de nettoyage en place (NEP) Pourquoi s’embarrasser du développement d'un cycle NEP de plateforme (figure 1) durant la mise en service ? La question se pose souvent et elle mérite d'être discutée. Cet article examine l'importance du développement d'un cycle de nettoyage en place exhaustif et offre bon nombre de moyens pratiques pour une opération efficace de nettoyage de circuit. La mise au point d'un cycle NEP efficace requiert l'optimisation de différents facteurs, notamment : • produits chimiques de nettoyage • températures de lavage • durées des contacts au lavage • durées des rinçages • volumes de remplissage des circuits • équilibrage hydraulique des circuits Alors, retournant à la question, pourquoi s’embarrasser avec pareil développement? Eh bien, développer un cycle NEP est important pour un bon nombre de raisons. En premier lieu, la mise au point d'un cycle NEP assurera l'efficacité des opérations de nettoyage. Souvent, durant un échéancier de mise en service accéléré, les circuits sont mis en service avec une efficacité plus ou moins adéquate. En outre, la mise au point du cycle NEP assurera l'efficacité des opérations. Souvent, à cause du manque de temps et d'autres contraintes, les circuits NEP sont mis en service selon une recette style «taille unique» rarement optimisée une fois que les opérations de fabrication ont débuté. Dans bon nombre de cas, ces circuits moins optimisés gaspillent l'eau et les agents de lavage et, dans certains cas, laissent des résidus même après la qualification. Enfin, le développement de circuits NEP améliorera grandement les chances de passer les essais de classification de la performance de nettoyage dès la première fois que les circuits seront testés. Bon nombre de sociétés ne sont pas disposées à investir du temps initial pour le développement de cycles, et pourtant, elles sont prêtes à exécuter, trois, quatre, cinq ou même plus d'essais de qualification de rendement en effectuant des mises au point des circuits de nettoyage pour réussir à passer les essais de qualification de rendement ! Figure 1 – Plateforme NEP à deux réservoirs, courtoisie de Sani-Matic Inc., Madison, WI Stratégie de cycle/circuit de nettoyage Le développement d'un cycle efficace requiert une planification initiale de développement d'une stratégie de cycle de nettoyage. Cette stratégie de nettoyage doit être conçue en fonction de l'économie de temps, d'eau et d'agents de lavage. Selon les caractéristiques des résidus, le rinçage à l'eau seule peut s'avérer efficace pour nettoyer les cuves et la tuyauterie sans l'ajout d'agents de lavage. Généralement, un cycle NEP complet comprenant l'utilisation d'agents de lavage est utilisé pour le nettoyage des équipements et des systèmes en contact avec des protéines, lesquels pouvant également contenir des lipides et autres résidus d'origine biologique. Ce cycle de nettoyage complet, lequel comprend des agents de lavage, enlèvera la plupart des résidus biologiques rencontrés dans les équipements de fabrication biopharmaceutique. Un cycle de rinçage seul peut être utilisé pour la préparation des systèmes tampons, des systèmes de stockage et des systèmes de distribution. La majorité des tampons sont composés de sels et autres composants hautement solubles à l'eau, de sorte qu'ils ne requièrent pas d'agents de lavage additionnels pour être enlevés. Toutefois, il est souvent utile, généralement durant le cycle de mise en service, de développer un cycle de nettoyage qui utilise l'utilisation périodique d'agents de la- Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 vage en plus de l'eau pour l'équipement tampon. Ce cycle peut s’avérer précieux pour les nettoyages ou l'entretien de l'équipement d'écoulement entre les campagnes. La figure 2 montre les phases types de NEP pour le nettoyage des réservoirs à liant, des bioréacteurs, centrifuges et microfiltres, équipements de récupération primaire, systèmes de purification et systèmes finaux de remplissage en vrac. Si les résidus de liant sont entièrement solubles, on peut utiliser un cycle abrégé de rinçage à l'eau purifiée pour le nettoyage de ce type d'équipement. Bien que certains résidus en cours de fabrication soient rapidement solubles à l'eau seule, ce n'est pas le cas pour un bon nombre d'autres. En conséquence, les solutions aqueuses de nettoyage sont employées pour dégrader chimiquement les résidus non solubles à l'eau (par le biais d'agents peptisants, saponifiants, mouillants et/ou émulsifiants). Voici une description des étapes types et des objectifs de nettoyage pour les systèmes de procédés biopharmaceutiques. La phase 1 consiste en des prérinçages et des vidanges intermittents du système. L'eau à température ambiante (potable ou purifiée) est utilisée pour rincer les résidus solubles à l'eau de l'équipement de fabrication et de sa tuyauterie d'intercommunication. L'eau circule une fois à travers le circuit NEP et est envoyée vers un drain. Le prérinçage enlève les résidus de postproduction solubles à l'eau, minimisant la charge totale de résidus dans les lavages alcalins subséquents (ce qui rend le lavage alcalin aussi court et efficace que possible). Les vidan- Phase 1 Phase 4 Phase 7 Prérinçage Rinçage à Rinçage à l'eau Phase 2 Phase 5 Phase 8 Lavage alcalin Lavage acide Soufflage par jet Phase 3 Phase 6 Soufflage par jet Soufflage par jet Figure 2 – Les phases d'un cycle de nettoyage en place (NEP) chimique courant Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Pa ge 1 1 ges intermittentes maximisent la turbulence au fond des cuves pour l'enlèvement optimal des résidus. L'eau potable est utilisée dans certaines installations de fabrication biopharma-ceutique pour toutes les opérations de rinçage durant la séquence de NEP sauf pour le rinçage final à l'eau pour préparation injectable (eau p.p.i.). L'utilisation d'eau potable peut réduire les coûts de l'eau et, avec les contrôles adéquats en place, constitue une méthode satisfaisante pour le rinçage du circuit. L'eau à température ambiante est préférée pour les prérinçages afin de minimiser la dénaturation des protéines pouvant résulter d'une eau à température plus élevée. La phase 2 est le lavage alcalin. L'eau circule à travers le circuit, et les agents de lavage alcalins sont ajoutés avec une concentration déterminée. Ensuite, la solution de nettoyage est chauffée à une température préréglée au moyen d'un échangeur thermique. Cette température est basée sur les caractéristiques des résidus. La température du circuit de retour (telle que mesurée à la plateforme NEP) est contrôlée et utilisée en mode interverrouillé pour faire en sorte que toute la tuyauterie et l'équipement de la ligne soient lavés à la température spécifiée pour une durée spécifiée. Le lavage alcalin enlève presque tous les résidus matériels produits en cours de fabrication qui n'ont pas été enlevés par le prérinçage lui-même, en particulier les substances hydrophobes. La phase 3 consiste à souffler au jet d'air et à vidanger le circuit. Le soufflage par jet d'air élimine la solution alcaline des conduits d'alimentation du circuit NEP, et la vidange nettoie les conduites de retour du NEP. Ceci réduit le temps de rinçage et la quantité d'eau requise pour éliminer le produit chimique alcalin du circuit au cours des rinçages et des vidanges subséquents. Un soufflage par jet d'air et un drainage efficace assurent des rinçages et des éliminations de résidus plus fiables et davantage reproductibles. La phase 4 consiste en des rinçages à température Pa ge 1 2 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s ambiante ou à l'eau chaude et des vidanges intermittents. Les rinçages circulent une fois à travers le circuit et s'acheminent vers le drain, enlevant le gros de l'agent de lavage alcalin et les résidus de matières du produit en cours de fabrication complexés avec les agents de lavage. La phase 5 est le lavage acide. De manière similaire au lavage alcalin, l'eau circule dans le circuit avec les agents de nettoyage acide, et la solution de nettoyage est chauffée à une température préréglée au moyen d'un échangeur thermique. Le lavage acide sert à neutraliser tout agent de lavage alcalin, déminéraliser les surfaces de l'équipement de fabrication et enlever les ions métalliques de la surface, contribuant à la passivation après le nettoyage. Certaines unités de production ont éliminé (ou envisagé d'éliminer) le lavage acide de la séquence de NEP afin de réduire la durée du cycle. Toutefois, cette réduction augmente la durée du cycle et la consommation d'eau nécessaire à l'élimination du détergent alcalin et peut augmenter le risque d'accumulation de dépôts minéraux sur les surfaces des équipements de fabrication. La phase 6 consiste à souffler au jet d'air et à vidanger le circuit pour éliminer la solution acide. Ceci réduit le temps de rinçage et la consommation d'eau. La phase 7 constitue l'étape finale de rinçage, laquelle utilise de l'eau chaude purifiée ou de l'eau p.p.i. circulée une fois en trombes saccadées à travers le circuit avec des vidanges intermittentes. Le rinçage à l'eau p.p.i. élimine l'agent de lavage acide et tous les autres résidus avant l'achèvement du cycle. La conductivité du retour est utilisée pour déterminer le point final du cycle. Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 toyage des résidus biopharma-ceutiques ne s'accomplit pas en général par des moyens physiques. Plutôt, le nettoyage des équipements de fabrication biopharmaceutiques s'effectue au moyen de l'interaction chimique des résidus avec les produits chimiques de nettoyage. Ce procédé de transfert de masse assisté chimiquement permet l’élimination efficace des résidus. Pour faciliter ce processus de transfert de masse chimiquement assisté, les solutions de nettoyage doivent venir en contact complet avec les surfaces de l'équipement de fabrication et de la tuyauterie. Ce résultat s'obtient au moyen des mélanges et de la turbulence. Une turbulence plus forte augmente grandement les taux de réaction entre les produits chimiques et les résidus et augmente également le taux de transfert de masse. Pour le nettoyage des réservoirs, un dispositif de pulvérisation fixe est utilisé pour assurer la couverture complète et continue des surfaces avec les solutions de nettoyage. Un film de turbulence descendante (RE > 3 000) est requis pour assurer un nettoyage par turbulence adéquat. Un film de turbulence descendante est généré sur les parois intérieures des réservoirs verticaux à un débit de 2,5 gal/min par pied linéaire pour de l'eau à température ambiante. La turbulence augmente avec l'augmentation de température due à la réduction de la viscosité à températures supérieures. Par exemple, le débit requis pour nettoyer un réservoir avec un diamètre intérieur de 5 pi peut être calculé comme suit : Réservoir de 5 pi de diamètre * П (pi ou environ 3,14) * 2,5 = 39,3 gal/min La phase 8 est constituée d'un soufflage par jet d'air et d'un drainage finaux, laissant le système à la fois « vidangé et sec ». En assurant un débit d'environ 40 gal/min à 20-25 lb/ po² à la boule de pulvérisation, on est assuré d'obtenir un film de turbulence descendante efficace sur les parois du réservoir. Ceci assurera un débit suffisant pour un nettoyage efficace. Principes chimiques du nettoyage Contrairement à l'opinion généralement reçue, le net- Instrumentation du système NEP L'instrumentation de la plateforme NEP et du circuit est Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 essentielle au développement et à la validation du cycle. L'utilisation d'une instrumentation clé assurera le développement efficace du cycle NEP, contribuera à la vérification de validation, offrira une assurance d'avenir pour le fonctionnement du cycle à l'intérieur de limites validées et permettra la mise en œuvre de la technologie d'analyse de procédé (PAT pour Process Analytical Technology) pour le nettoyage. Les facteurs assurant l'efficacité du NEP sont mesurés et contrôlés par les moyens suivants : Température d'alimentation et de retour: la température de la solution de nettoyage est un paramètre vital pour l'efficacité et la reproductibilité du procédé de nettoyage. La température est contrôlée du côté alimentation de la plateforme au moyen d'un échangeur thermique. Toutefois, la température du circuit est contrôlée par la température de retour du NEP. Ceci fera en sorte que tout le métal soit à la bonne température avant de démarrer les chronomètres de lavage. Pression d'alimentation et débit: ces paramètres sont également d'importance vitale pour indiquer si la turbulence est adéquate. Les deux mesures sont généralement nécessaires car il se peut qu'il existe une situation de bon débit avec pression incorrecte (p. ex., s'il manque une boule de pulvérisation ou si celle-ci est obstruée). Interrupteur de débit: vous voudrez vous assurer que la solution qui sort vers l'usine retourne à la plateforme NEP ! Conductivité de l'alimentation et du retour: la conductivité est utilisée pour mesurer la concentration de l'agent de lavage durant les phases de lavage au détergent du cycle et la pureté de l'eau de rinçage final durant la phase de rinçage final du cycle. Chaque mesure fournit une indication vitale au sujet de l'efficacité des cycles. La conductivité du lavage est mesurée par le conductimètre d'alimentation (en mS/cm) et la conductivité du rinçage final est mesurée à la conductivité du retour (en µS/cm). Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Pa ge 1 3 Une fois que les stratégies de cycle/circuit de nettoyage ont été établies, le développement du cycle NEP peut débuter. Optimisation des cycles : équilibrage hydraulique L'équilibrage hydraulique assure le rendement optimal du nettoyage et contribue à l’obtention de la capacité de nettoyage maximale. Un circuit de nettoyage est hydrauliquement équilibré lorsque les taux de débit entrants de rinçage ou de lavage et les taux de vidange sont équivalents. Ceci fait en sorte que les solutions de NEP ne s'accumulent pas dans la cuve qui est nettoyée. Les réservoirs qui accumulent le liquide durant un cycle NEP ne se nettoient pas aussi bien que les réservoirs à drainage libre, et cette accumulation de solutions de nettoyage occasionne l'entraînement de résidus et des opérations de nettoyage non fiables. Les volumes de remplissage des circuits NEP sont établis en partie intégrante d'un équilibrage hydraulique du circuit, et les vitesses des pompes d'alimentation sont modulées pour maintenir des valeurs de débits prédéterminées. Les volumes de remplissage (le volume d'eau requis pour remplir la tuyauterie d'alimentation et de retour) devraient fournir une charge nette absolue à l'aspiration (NPSH) adéquate à la pompe de retour du circuit NEP. Le volume de remplissage devrait être minime afin d'éviter le « puddlage » dans l'équipement et une turbulence inadéquate. Optimisation des cycles : températures/durées du nettoyage chimique Les températures de nettoyage et les temps de contact doivent être fondés sur les caractéristiques chimiques des résidus (y compris la dénaturation des protéines) et des agents de lavage. Les températures de lavage alcalin sont généralement de 60-70 °C. Toutefois, s'il y a présence d'agents antimoussants à base de silicone, les températures de lavage alcalin sont de 70-80 ºC. Les températures de lavage acide sont généralement de 25-35 °C car ceci est adéquat pour la neutralisation et la déminéralisation, lesquels sont la raison d'être d'un Pa ge 1 4 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s lavage acide. Certaines compagnies spécifient des températures acides plus élevées, ce qui comporte peu d'avantages mais qui n'est pas nuisible. Le lavage alcalin devrait éliminer la plupart des résidus de produit en 5 à 15 minutes (8 à 10 volumes de circuit sur tous les sous-circuits). Les zones de résidus tenaces peuvent recevoir de 15 à 25 minutes d'exposition au lavage alcalin. Les zones de résidus faciles peuvent recevoir de 5 à 10 minutes d'exposition au lavage alcalin. Les lavages acides devraient éliminer les résidus alcalins et minéraux en 5 à 15 minutes (recirculer 4 à 6 volumes de circuit). Optimisation des cycles : concentrations chimiques Les résidus biopharmaceutiques sont généralement de nature biologique. Ces résidus comprennent débris cellulaires, protéines dénaturées, lipides, sucres, sels, acide nucléique, endotoxines et possiblement organismes vivants. Les concentrations de lavage alcalin devraient être basées sur les quantités et les types de résidus laissés dans les systèmes de procédés postproduction. Une attention aux concentrations de produits chimiques de nettoyage peut réduire les coûts d'exploitation et minimiser l'usage de produits chimiques. Une analyse hors ligne et une compréhension des résidus de procédés aidera à déterminer les concentrations de produits chimiques de lavage. Les concentrations d'agent de lavage se situent habituellement dans ces fourchettes (mesurées en tant que conductivité d'alimentation) : • Agents de lavage alcalin: • 20–25 mS/cm pour les bioréacteurs et les systèmes de récoltes (concentration la plus élevée de résidus) • 10–12 mS/cm pour la préparation des milieux de culture (concentrations moyennes de résidus) • 8–10 mS/cm pour les systèmes de purification (concentrations plus faibles de résidus) • Agents de lavage acide 4–6 mS/cm Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 • Les cuves tampon et les canalisations sont souvent rincées uniquement à l'eau Optimisation des cycles : durée des cycles de rinçage à l'eau Établissez les durées de rinçage à l'eau de façon à minimiser les temps de rinçage et l'utilisation de l'eau. La conductivité du retour, mesurée à la canalisation de retour de la plateforme NEP, est utilisée pour établir les durées de rinçage. • Le premier prérinçage (phase 1) est utilisé pour éliminer le gros des résidus dans l'équipement et les canalisations de fabrication. Le rinçage des résidus devrait se poursuivre jusqu'à ce que la conductivité du retour atteigne 100–50 µS/cm pour les résidus conducteurs ou jusqu'à ce que l'eau de rinçage soit visuellement exempte de résidus non conducteurs. • Le post-rinçage alcalin (phase 4) élimine le gros du lavage alcalin. Établissez la durée en rinçant jusqu'à ce que la conductivité du retour atteigne 150–75 µS/ cm. • Le rinçage final (phase 7) élimine tous les résidus restants. La conductivité du retour devrait être inférieure à 2 µS/cm. Résumé Le développement de cycles efficaces aura pour effet que vos cycles NEP seront efficients, reproductibles et fiables. La mise au point des paramètres de cycle NEP, y compris température de solution, temps de contact, concentration d'agent de lavage et turbulence, est capitale. La documentation sur les essais de développement de cycles fournira des renseignements précieux pour le travail de recherche futur et pourra servir de base de données pour les activités de gestion des risques subséquentes. La mise au point des circuits NEP est essentielle à l'exécution rapide et efficace d'une qualification de rendement. Le développement de cycles durant une exécution de qualification de rendement est coûteux et exige beaucoup de temps, outre le fait que ceci peut donner l'impression que les opérations de nettoyage sont hors de contrôle. Sept e mb er 200 6 Vol um e 4, I ss ue 1 Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s Pa ge 1 5 New Members Welcome NAME TITLE COMPANY Alexandra Stefanescu, Jr. Colin McKechnie Dr. Mahmoud Mirmehrabi Dr. Pawan K. Agrawal Edwige Dormond Elizabeth L.B. Logan Eric Martin Jonathan Millette Josette Lapierre Leonard D. Apps Louis-Philippe Page-Morin Majid Hosseini Melanie L. Vani Natalie S. Chavane Nathalie Monast Olga Lapina Renaud Jacquemart Robert A. Poleyko Robert Legros Subba Reddy Inta Sven Ansorge Vashishtha Patel Quality Director Dextran Products Limited Degussa Building Systems Wyeth Research Canadian Food Inspection Agency Ecole Polytechnique De Montreal University of Toronto Trillium Machinery Ecole Polytechnique De Montreal Consultants Premiere Rockwell Automation Ecole Polytechnique De Montreal Virox Technologies Inc. Invensys Validation Tech Ecole Polytechnique De Montreal Groupe Cadec O'Hara Technologies Inc. Ecole Polytechnique De Montreal Industry Air Sales Ltd. Ecole Polytechnique QLT Inc Ecole Polytechnique De Montreal University of Toronto Student Student Student Account Manager Student Manager Of Special Projects Student Student Student Student Student Central Canada Challenger Our July 2006 newsletter quiz has yet to be correctly answered and, as such, no winner declared. We will leave it open for a little while yet for you to take another shot at it. This issue’s quiz contest closes October 13 at 12:00 pm at which time all correct answers will be entered into our draw for a mystery prize. The correct answer and winner’s name will be published in the next newsletter issue. Good Luck to all! Please send your answers to: [email protected]. Here is the quiz: An ISPE member is trying to solve a puzzle. Complete this addition problem if you can: CROSS + ROADS DANGER The letter S equals 3. Solve for the numerical representation of the word DANGER. CONTACT INFORMATION ISPE Central Canada Chapter 8000 Decarie Boulevard., 3rd Floor Montreal, Quebec, H4P 2S4 Bus: 514-735-5651 ext. 2297, Fax:514-737-7988 Geoff A. Pilmoor President [email protected] Richard Poulin Vice-President [email protected] Rudy W. Dietrich Treasurer [email protected] Raymond F. Marcoux Secretary [email protected] Cassie Kelly Director [email protected] Ken McKay Director [email protected] Rick Hargreaves Director [email protected] Daniel Laporte Director [email protected] Iva Sola Director [email protected] David Barrett Director [email protected] Mark Butterworth Past President [email protected] Sylvie Lachapelle Chapter Manager [email protected] Sims Moelich Associates Ltd. 277 Lakeshore Road East, Suite 408 Oakville, Ontario Tel: 905.849.1833 ext. 413 Fax: 905.849.9734 SNC-Lavalin Pharma 8000 Decarie Boulevard, 3rd floor Montreal, Quebec Tel: 514.735.5651 ext . 2439 Fax: 514.737.7988 Prostructive Associates Inc. 119 Lowe Boulevard Newmarket, Ontario Tel: 416.954.1110 Fax: 416.954.0001 SNC-Lavalin Pharma Inc. 8000 Decarie Boulevard, 3rd floor Montreal, Quebec Tel: 514.735.5651 ext . 2496 Fax: 514.737.7988 AMEC Americas Limited, Industrial & Pharmachem Division 2020 Winston Park Drive, Suite 700 Oakville, Ontario Tel: 905.403.5046 Fax: 905.403.5026 AstraZeneca Canada Inc. 1004 Middlegate Road Mississauga, Ontario Tel: 905.803.5767 Fax: 905.275.0706 Grantek Systems Integration Inc. 4480 Harvester Road Burlington, Ontario Tel: 905.634.0844 x270 Fax: 905.634.9548 Laporte Engineering 5250 rue Ferrier, suite 517 Montréal, Québec Tel: 514.733.1073 Fax: 514.733.6114 Taro Pharmaceuticals Inc 130 East Drive Brampton, Ontario Tel: 905.789.2742 Siemens Building Technologies Inc. 2 Kenview Boulevard Brampton, Ontario Tel: 905.602.1959 Fax: 905.602.1910 GlaxoSmithKline Inc. 7333 Mississauga Road North Mississauga, Ontario Tel: 905.819.3254 Fax: 905.819.7099 ISPE Central Canada Chapter 8000 Decarie Boulevard, 3rd floor Montreal, Quebec H4P 2S4 Tel: 514.735.5651 ext . 2297 Fax: 514.737.7988