Mycoses profondes et transplantation

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Mycoses profondes et transplantation
Florence Robert-Gangneuxa, Brigitte Degeilha, Sylviane Chevriera, Claude Guiguena, Jean-Pierre Gangneuxa,*
RÉSUMÉ
D nombreux
De
b
agents
t fongiques
f
i
opportunistes
t i t sontt responsables
bl de
d mycoses profondes gravissimes en cas d’altération des défenses de l’hôte.
La greffe de moelle et les transplantations d’organes solides, de part les
protocoles utilisés et les maladies de fond traitées, constituent des terrains
favorisant ces infections.
La première difficulté est diagnostique. Elle est due à la biodiversité de
ces agents, nombreux genres de levures et de filamenteux, pour lesquels
le biologiste doit savoir utiliser les outils de laboratoire nécessaires à leur
isolement et à leur identification.
La seconde difficulté est la prise en charge médicale, qui repose sur une
thérapeutique adaptée en fonction des indications mycologiques données par le biologiste, mais qui repose également sur des stratégies de
prévention, vis-à-vis des réservoirs endogènes de levures, ou du réservoir
environnemental de filamenteux.
Greffe de moelle – transplantation d’organes solides – aspergillose –
candidose – alternariose – prévention – prophylaxie.
1. Introduction
Au cours des actes de transplantation, les facteurs de risque propres au type de greffe et l’utilisation au long cours
d’immunosuppresseurs pour prévenir le rejet de greffe
peuvent favoriser l’émergence d’une infection fongique
invasive. L’incidence des septicémies et des infections
profondes est en augmentation régulière, que ce soit en
cas de greffe de moelle osseuse ou en cas de transplantation d’organes solides [9, 30, 36].
Parmi elles, les candidoses et les aspergilloses représentent les deux infections les plus fréquentes. Toutefois, une
infection par des germes plus rares est possible, et on
peut notamment observer des mycoses dues à d’autres
champignons filamenteux (Fusarium, Alternaria, Mucorales…), des cas de cryptococcose, de pneumocystose, et
a Laboratoire de parasitologie-mycologie
Centre hospitalier universitaire – Hôpital de Pontchaillou
1, rue Henri Le Guilloux
35033 Rennes cedex
Faculté de médecine de Rennes
2, rue du Professeur Léon-Bernard
35043 Rennes cedex
* Correspondance
[email protected]
article reçu le 22 février, accepté le 29 avril 2008.
© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
SUMMARY
Invasive fungal infections and transplantation
Various opportunistic fungal agents are responsible for life-threatening invasive mycoses when
host defenses are altered. Bone marrow and
solid organ transplantations are risk factors for
invasive fungal infections, due to immunosuppressive protocols and to the underlying disease.
The diagnosis of such infections is the first hard
task, notably because of the biodiversity of these
infectious agents belonging to numerous genera of yeasts and filamentous fungi. The second
difficulty is the medical management of these
diseases. The therapeutic approach must rely
on mycological data provided by the laboratory.
Beside, prevention strategies must be set up in
order to avoid infections from endogenous yeasts
or exogenous filamentous fungi.
Bone marrow transplantation –
solid organ transplantation – aspergillosis –
candidiasis – alternariosis –
prevention – prophylaxis.
en zone d’endémie, d’histoplasmose. Le pronostic de ces
infections est souvent péjoratif ; leur diagnostic est difficile
et repose sur un excellent dialogue clinico-biologique, qui
permettra de cibler au mieux les examens pertinents en
fonction du terrain sous-jacent.
2. Les facteurs de risque
d’infection fongique varient
en fonction du type de greffe
Si l’immunosuppression thérapeutique nécessaire à la
prévention du rejet du greffon par l’hôte est un facteur
de risque incontournable, indépendamment de l’organe
greffé, d’autres facteurs de risques peuvent se surajouter et sont spécifiques à chaque type de transplantation
(tableau I).
r Rôle des protocoles immunosuppresseurs
et de la pathologie sous-jacente
Chez les patients greffés de moelle, l’aplasie initiale et le
recours à des protocoles de chimiothérapie particulièrement
neutropéniants ou immunosuppresseurs (analogues des
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Tableau I – Facteurs de risque des infections fongiques
invasives en transplantation.
Type de transplantation
Facteurs de risque
Greffe de moelle
- Neutropénie profonde et prolongée
- Corticothérapie à forte dose et prolongée
- Autres immunosuppresseurs (anticorps monoclonaux,
anti-TNFalpha, inhibiteurs de mTOR)
- Allogreffe plus à risque qu’autogreffe
- Donneurs non apparentés
- Réaction du greffon contre l’hôte
- Antécédent d’aspergillose invasive
Toutes transplantations
d’organe solide
- Colonisation préalable du patient
- Altération de la réponse immune
- Infection par le cytomégalovirus
- Traitements immunosuppresseurs dont
corticothérapie à forte dose et prolongée
- Dialyse après transplantation
Transplantation pulmonaire
- Colonisation préalable du greffon
- Transplantation d’un poumon unique
- Bronchiolite oblitérante
Transplantation hépatique
- Réintervention ou retransplantation
- Greffe pour hépatite fulminante
- Insuffisance rénale avec créatinine > 180 micromol/L
- Choledocojéjunostomie
- Transfusions peropératoires
- Colonisation fongique
- Prophylaxie par fluconazole
purines tels que la fludarabine ou anticorps monoclonaux
tels que les anti-CD52, anti-CD20 ou anti-CD22) sont les
facteurs favorisants majeurs.
r Rôle de la colonisation préalable du patient
par un champignon
La colonisation préalable du patient au niveau pulmonaire,
par Aspergillus, ou au niveau digestif, par les levures du
genre Candida, est une situation à risque dans tous les
types de transplantation, organes solides ou greffe de
moelle osseuse. Des protocoles de décontamination digestive ont été proposés chez les greffés de moelle, patients
les plus à risque. La colonisation digestive à Candida est
également une porte d’entrée fréquente d’infections fongiques systémiques chez les greffés hépatiques, liée aux
soins d’urgence et de réanimation dans la transplantation
hépatique.
r Rôle de la colonisation préalable du greffon
par un champignon
Cette situation est surtout observée dans le cadre des
transplantations d’organe solide. Il peut s’agir soit 1) d’une
colonisation liée à une infection disséminée évoluant chez
le donneur lors du prélèvement d’organe, soit 2) d’une
contamination de l’organe lors du prélèvement au bloc
opératoire (contamination lors de la résection digestive avec
une souche endogène saprophyte digestive ou souillure
du liquide de conservation d’organe, voir § 3.1.) ou encore
3) de la colonisation banale de l’organe prélevé. Ce dernier
cas de figure est observé dans le cas des greffons pulmonaires, dont la colonisation asymptomatique banale par des
spores d’Aspergillus peut conduire à une infection gravissime chez le receveur en l’absence de prophylaxie.
r Rôle de l’exposition du patient transplanté
à des facteurs de risque environnementaux
Outre les facteurs de risque directement liés à l’acte de
greffe et à son état sous-jacent, le patient est soumis, en
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post-transplantation, à l’acquisition d’infections variées,
liées à son environnement et à son traitement immunosuppresseur au long cours. C’est ainsi que l’on peut observer
chez tous types de transplantés, des aspergilloses invasives,
des pneumocystoses, et plus rarement des cryptococcoses,
des alternarioses ou encore des mucormycoses.
3. Les deux infections fongiques
invasives les plus fréquentes
chez les patients transplantés :
les candidoses et les aspergilloses
3.1. Les candidoses
La greffe de moelle osseuse et la greffe hépatique sont
les deux transplantations les plus à risque de candidémie
ou de candidose invasive, pour lesquelles des protocoles
de chimioprophylaxie antifongique ont été évalués. L’origine du champignon est essentiellement endogène et
Candida albicans, commensal couramment retrouvé sur les
muqueuses, est l’espèce la plus fréquemment responsable.
Cependant, la tendance épidémiologique de ces dernières années a mis en évidence l’incidence croissante des
espèces « non albicans » avec l’émergence notamment de
Candida krusei ou Candida glabrata, dont la sensibilité au
fluconazole, antifongique largement utilisé en prophylaxie,
est diminuée [1, 2, 21, 28, 35, 45]. En transplantation rénale,
l’infection à Candida peut compromettre l’anastomose
vasculaire et induire une dilatation anévrysmale jusqu’à la
rupture de l’artère rénale, et imposer de fait une détransplantation précoce [3, 22].
La souche à l’origine de ces infections peut provenir soit
du receveur, par contamination endogène lors de la transplantation, soit du donneur, par contamination du greffon
lors des étapes de prélèvement, de conservation ou de
transport. Les situations de prélèvements d’organe à risque septique élevé sont les prélèvements multi-organes,
les prélèvements chez les donneurs ayant séjourné plus
de 7 jours en soins intensifs et chez les donneurs en arrêt
cardiaque. Une alerte sur les infections graves à Candida
a conduit, dès 2005, l’Agence de la biomédecine à proposer des recommandations sur l’analyse des liquides
de conservation d’organe par culture bactériologique et
mycologique. En 2006, la positivité de 650 cultures de
liquides de conservation d’organe a été signalée, dont
8 ayant conduit à un événement grave chez le receveur
(détransplantation, candidose invasive, décès). De nouvelles
recommandations, plus drastiques, ont été émises par un
groupe de travail piloté par l’Agence de la biomédecine
courant 2007, et requièrent : 1) une analyse systématique
du liquide de conservation d’organe par culture bactériologique et mycologique sur 25 ml minimum chacune,
prélevés dès ouverture du flacon au bloc opératoire, 2) un
dépistage infectieux systématique du donneur, le plus
proche du passage au bloc, avec prélèvements de sang
et d’urine à la recherche d’agents bactériens et fongiques, 3) un prélèvement profond pulmonaire en cas de
prélèvement de greffon pulmonaire, 4) le signalement et le
prélèvement pour cultures de toute brèche digestive chez
le donneur, au moment de l’incision, afin qu’un traitement
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prophylactique puisse être donné au receveur en attente
du résultat des cultures et que son suivi soit resserré. Ces
directives devraient être publiées et mises en ligne prochainement (www.agence-biomedecine.fr). Par ailleurs, en
cas de détransplantation, quelle qu’en soit la cause, une
recherche à la fois bactériologique et mycologique doit
être effectuée sur le greffon. Ces différents prélèvements
sont transmis aux laboratoires spécialisés concernés, en
lien avec les coordinations hospitalières de prélèvement
et de greffe. Toute souche isolée doit être identifiée, doit
bénéficier d’un antifongigramme complet, et doit être
conservée au moins 12 mois.
Le diagnostic des candidoses invasives repose sur la mise
en évidence des levures dans les flacons d’hémoculture
ou sur un prélèvement profond. Un seul flacon d’hémoculture positif à Candida doit être pris en considération du
fait de la mortalité encore élevée de ces infections (30 à
50 % de mortalité dès le premier flacon d’hémoculture
positif selon les différentes études). Un bilan de colonisation permet d’identifier la porte d’entrée et parfois d’être
prédictif d’une infection systémique. La recherche d’une
localisation secondaire doit systématiquement être effectuée : fond d’œil, auscultation cardiaque et échographie
trans-œsophagienne, examen mycologique des urines et
recherche de foyer profond hépatique ou splénique par
exemple. Les sérologies anticorps et antigènes Candida
n’ont pas fait formellement la preuve de leur supériorité
par rapport aux hémocultures. L’intérêt de la PCR est
encore en évaluation. En cas de culture positive, l’identification d’espèce et l’étude de la sensibilité aux différents
antifongiques systémiques sont des arguments de choix
thérapeutique [38].
3.2. Les aspergilloses
Il s’agit d’un risque majeur puisque la mortalité des aspergilloses invasives reste très élevée malgré l’utilisation
d’antifongiques récemment arrivés sur le marché. La contamination aspergillaire a lieu via l’inhalation des spores disséminées dans l’environnement. L’omniprésence de ces
spores justifie l’isolement des patients neutropéniques en
chambre à flux et le contrôle de leur environnement comme
nous le verrons plus bas.
L’incidence de l’aspergillose invasive est la plus élevée au
cours de la greffe de moelle, avec deux pics bien identifiés :
la période initiale de neutropénie, puis les épisodes de
réaction du greffon contre l’hôte [32]. Les allogreffes sont
à risque plus élevé que les autogreffes, et les nouveaux
protocoles d’allogreffe non myélo-ablatifs qui diminuent la
période de neutropénie mais qui majorent l’immunosuppression lymphocytaire T n’ont finalement pas d’impact
évident sur le nombre d’infections opportunistes ; ils semblent seulement les retarder.
Plus récemment, les patients non-neutropéniques ont
également été identifiés comme terrains à risque [7, 17,
32, 36, 38]. La transplantation pulmonaire, du fait de l’exposition importante de cet organe aux spores aspergillaires, correspond ensuite à l’acte de transplantation le plus
pourvoyeur d’infection, en moyenne 6 % des patients
transplantés. Le délai moyen d’apparition d’une aspergillose
invasive après transplantation pulmonaire est de 4 mois.
Pour les autres organes, l’incidence varie de 5,2 % en
Tableau II – Incidence, délai d’apparition et mortalité
de l’aspergillose invasive chez les patients transplantés
(d’après [2]).
Type de transplantation
Incidence
moyenne
Délai moyen
d’apparition
Mortalité
moyenne
Greffe de moelle
- allogénique
- non myélosuppressive
- autologue
10 % (5-26)
11 %(8-23)
4,8 % (2-6)
78 jours (46-120)
107 jours (4-282)
20 jours (7-456)
78 % - 92 %
63 % - 67 %
78 % - 92 %
Transplantation pulmonaire
6 %(3-14)
120 jours (4-1.410)
68 %
Transplantation cardiaque
5,2 % (1-15)
45 jours (12-365)
78 %
Transplantation hépatique
2 % (1-8)
17 jours (6-1.107)
87 %
Transplantation du petit intestin
2,2 % (0-10)
289 jours (10-956)
66 %
Transplantation pancréatique
1,1 % - 2,9 %
Non disponible
100 %
Transplantation rénale
0,7 % (0-4)
82 jours (20-801)
77 %
transplantation cardiaque à 0,7 % en transplantation rénale,
et le délai moyen d’apparition varie de 15 jours à 10 mois
après la transplantation (tableau II). Les espèces à l’origine
d’aspergillose invasive sont majoritairement A. fumigatus
(> 80 %), puis les espèces A. flavus, A. terreus et plus
rarement A. nidulans.
L’atteinte pulmonaire est la plus fréquente, suivie par la
localisation cérébrale. Les signes cliniques de l’aspergillose
invasive sont peu différents chez les transplantés d’organes
solides comparativement aux greffés de moelle (dyspnée,
douleur, toux), si ce n’est une fièvre moins fréquente [7].
La documentation du diagnostic d’aspergillose invasive
repose sur un faisceau d’arguments :
- mycologiques (examen direct à la recherche de filaments
septés ramifiés à angle aigu (figure 1) + culture sur milieu
Sabouraud ou Malt) à partir d’échantillons profonds (lavage
bronchiolo-alvéolaire principalement, mais aussi divers
sites normalement stériles) ;
- anatomopathologiques, qui pourront authentifier les
phénomènes d’angio-invasion ;
Figure 1 – Filaments aspergillaires colorés
au May Grunwald Giemsa.
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Figure 2 – Cryptococcus neoformans dans le liquide
céphalo-rachidien (examen à l’encre de Chine).
- radiologiques notamment grâce à l’utilisation du scanner
haute résolution ;
- sérologiques, principalement la détection d’antigènes
circulants galactomannanes d’Aspergillus fumigatus qui
signera la dissémination hématogène de l’infection.
La détection d’antigènes galactomannanes sériques est
souvent un élément précoce du diagnostic et justifie un
dosage bi-hebdomadaire chez les patients à risque, en
suivi préventif. La sensibilité et la spécificité du dosage
par technique ELISA sont très bonnes, mais la survenue
possible de faux positifs doit être connue et analysée en
fonction des interférences possibles (notamment traitement
antibiotique et aliments).
4. Autres mycoses opportunistes
chez les greffés d’organes
4.1. Cryptococcose
La porte d’entrée des infections à Cryptococcus neoformans est le plus souvent pulmonaire, par inhalation
de levures présentes en forte densité dans les fientes
d’oiseaux, en particulier de pigeons. L’infection pulmonaire initiale peut être symptomatique ou non, et
conduire à une dissémination de l’infection, se traduisant le plus souvent par une atteinte cérébrale de type
méningo-encéphalite, et plus rarement à une atteinte
disséminée multi-organes avec localisations cutanées
secondaires. Une localisation cutanée primaire est
également possible en transplantation [10]. La cryptococcose est plus souvent observée chez l’homme
que chez la femme (sex ratio 3,5 : 1), et semble résulter
d’une production plus forte de cytokines à action proinflammatoire chez la femme, permettant l’élimination
accrue du champignon [26]. En France, on rencontre
deux sérotypes de cryptocoques, A et D ; les infections
à sérotype A étant souvent plus sévères. C’est essentiellement une infection opportuniste du sujet VIH+ (environ
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75-80 % des cas). Une étude approfondie, multicentrique
nationale prospective sur les années 1997-2001, a été
pilotée par le Centre national de référence des mycoses
(CNR, Institut Pasteur), en lien avec les membres du réseau
Cryptocoque (« French cryptococcosis study group ») [11].
Les données issues de cette étude montrent que parmi
les patients séronégatifs pour le VIH (53/230 patients),
les greffés représentent 21 % des patients développant
une cryptococcose, et que les patients présentant une
maladie hématologique sous-jacente représentent 36 %
(lymphomes et leucémies lymphoïdes, dont on ne sait
rien sur le statut potentiel de greffé de moelle). Parmi
les transplantés, la greffe de rein semble la plus à risque (8/11 cas). La mortalité globale dans cette étude est
de 12 % à 3 mois, avec un taux de décès précoce non
négligeable de 38 %, et une mortalité attribuable élevée
(86 %), sans distinction du statut VIH. D’une manière
générale, la cryptococcose représente la 2 e cause de
méningo-encéphalite, après la listériose, chez le transplanté d’organe. L’infection survient en général à partir
du 4e mois après la transplantation. D’autres localisations
sont possibles, notamment cutanées, pouvant précéder
l’atteinte neurologique.
Le diagnostic de cryptococcose repose sur l’isolement de la levure à partir du sang, du liquide céphalorachidien, des urines ou encore de produits pulmonaires.
La culture est longue (3 à 4 semaines), de préférence à
27-30° C. Les levures capsulées caractéristiques peuvent être également mises en évidence à l’examen direct
du LCR à l’encre de Chine (figure 2). La recherche et
le dosage d’antigène cryptococcique dans les liquides
biologiques (sang, LCR) permet un diagnostic rapide, et un
titre élevé (> 1/512) est corrélé à un échec thérapeutique
à 2 semaines de traitement [11]. Outre une antigénémie
élevée, la persistance de levures dans les prélèvements
profonds (sang, LCR) après deux semaines de traitement
est liée à une infection disséminée initiale, et l’absence
de bithérapie antifongique associant la flucytosine à
l’amphotéricine B en induction pendant 2 semaines.
Aucun échec de ce type n’a toutefois été observé chez
les transplantés. Le traitement doit être poursuivi en
monothérapie (fluconazole 400 mg/j minimum) pendant
10 semaines et une prophylaxie secondaire en cas de
persistance de facteurs d’immunodépression.
4.2. Pneumocystose
Bien que la pneumocystose pulmonaire reste la première
infection opportuniste parasito-fongique au cours du
sida (4 e rang en terme de mortalité chez les patients
atteints de sida) [27], le nombre d’infections à Pneumocystis jiroveci est croissant chez les patients VIH-.
En effet, 27 % des pneumocystoses déclarées dans le
réseau APHP surviennent chez des patients VIH-, en
particulier chez des greffés (21 %) et des porteurs de
pathologies tumorales diverses (57 %). Les facteurs de
risque chez ces patients sont liés à une neutropénie,
une corticothérapie ou un traitement immunosuppresseur au long cours [14].
Parmi les transplantés, les plus à risque sont les greffés de
moelle osseuse (8 % des cas), et de rein (8 %) [27], mais
cette infection peut concerner tous types de greffes.
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Le mode d’infestation par P. jiroveci, agent de la pneumocystose humaine, est encore mal connu, bien que l’on
suspecte fortement que le réservoir est humain et que la
transmission est interhumaine, par dissémination de kystes
dans l’air environnant. En effet, de l’ADN parasitaire a été
mis en évidence dans des prélèvements d’air en milieu
hospitalier [31], et des porteurs sains ont été identifiés
parmi les soignants en contact avec des patients infectés [29, 43]. Le contact avec le champignon a lieu dans le
plus jeune âge, puisque l’on estime que plus de 80 % des
enfants de moins de 4 ans ont des anticorps spécifiques,
témoins d’un contact, mais ne protégeant pas contre une
réinfection. La prévalence élevée de cette infection justifie une prophylaxie primaire (par cotrimoxazole le plus
souvent) chez les patients les plus immunodéprimés, au
cours des premiers mois suivant la greffe. Une prophylaxie secondaire après un premier épisode est également
conseillée si l’état d’immunodépression persiste. Toutefois,
les effets secondaires de ces traitements entraînent parfois
un abandon de cette prophylaxie.
Le diagnostic repose sur l’examen direct d’un lavage
bronchiolo-alvéolaire (à défaut, d’une expectoration induite),
à l’aide de techniques de colorations spécifiques (Giemsa,
Gomori-Grocott, Bleu de toluidine, marquage par immunofluorescence) (figure 3). Pneumocystis n’est pas cultivable.
La recherche par PCR est possible, mais l’interprétation
doit tenir compte de la possibilité d’un portage sain.
Figure 3 – Kystes de Pneumocystis jiroveci
(coloration de Gomori Grocott).
Figure 4 A – Alternariose cutanée chez un greffé rénal.
4.3. Autres infections à filamenteux
4.3.1. Alternariose
Les alternarioses sont des affections cosmopolites causées
par différentes espèces appartenant au genre Alternaria.
Elles appartiennent aux phaeohyphomycoses, mycoses
provoquées par des champignons filamenteux dématiés
(mycélium brun).
Les Alternaria, moisissures saprophytes des plantes et du
sol, peuvent se comporter comme parasites tant pour les
végétaux que pour l’homme. L’inhalation des spores présentes dans l’atmosphère explique les manifestations d’allergie
respiratoire, pathologie la plus fréquemment rencontrée.
Chez l’immunodéprimé, ces champignons peuvent être
à l’origine de pathologies opportunistes, à type d’atteintes cutanées le plus souvent [5]. La pénétration cutanée du champignon se produit à l'occasion de microtraumatismes ou d'inoculation traumatique. Les lésions
surviennent préférentiellement sur les zones découvertes et
sont plus fréquentes chez les agriculteurs ou les jardiniers.
L'alternariose cutanée a été décrite principalement chez
les patients sous corticothérapie au long cours ou ayant un
traitement immunosuppresseur suite à une greffe rénale ou
hépatique [12, 13, 23]. La corticothérapie induit une fragilité
cutanée favorisant la pénétration du champignon.
Les lésions cutanées peuvent être uniques ou multiples.
Elles n'ont pas de caractère spécifique, elles sont indolores et se présentent soit sous forme de simple papule
soit de lésions plus ou moins florides parfois ulcérés soit
de nodules parfois violacés (figure 4 A).
Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’éléments fongiques à l’état frais (figure 4 B) et après biopsie. Ils peuvent
revêtir plusieurs aspects : soit des formes rondes, vésiculaires,
Figure 4 B – Filament d’Alternaria à l’examen direct.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403 //
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soit des filaments septés courts dont la paroi se colore bien
au PAS et au Grocott. L’aspect histologique se caractérise
par des lésions de type granulome mixte bien limité siégeant
dans le derme superficiel mais pouvant atteindre le derme
profond. Seule la culture mycologique permet l’identification
de l’espèce en cause. Les principales espèces responsables
sont Alternaria alternata et A. tenuissima.
Le diagnostic différentiel en anatomo-pathologie se pose
avec une infection à Fusarium qui se caractérise aussi par
l’association de formes rondes et de filaments septés. Mais
le contexte clinique est différent car il existe alors une
atteinte de l’état général avec fièvre élevée et le pronostic
est très sombre (voir ci-dessous). L’évolution de l’alternariose est en règle générale favorable. Il n’a jamais été décrit
d’envahissement viscéral et les décès observés étaient liés
à la maladie sous-jacente. Le simple arrêt du traitement
immunosuppresseur peut suffire à la régression des lésions.
Sinon, le recours à l’exérèse chirurgicale suivie d’une cure
d’antifongique permet le plus souvent la guérison.
4.3.2. Fusarioses
Mycoses cosmopolites, elles sont occasionnées par des
champignons filamenteux appartenant au genre Fusarium.
Ces champignons peuvent provoquer des pathologies
localisées chez l’immunocompétent (onyxis, kératite chez
les porteurs de lentilles...) mais ils peuvent également se
comporter en opportunistes, responsables d’atteintes
profondes chez les patients immunodéprimés. Classiquement, elles surviennent chez les patients neutropéniques
ou greffés de moelle osseuse, mais un nombre croissant
de cas sont décrits chez les transplantés d’organes solides (5 cas chez des transplantés rénaux, 2 cas chez des
transplantés de poumon, 1 cas après greffe cœur-foie et
1 cas après transplantation hépatique) [4, 16, 19, 25].
Les Fusarium sont des moisissures communes de l’environnement (sol, eau, air, végétaux). Les principales espèces
incriminées en pathologie humaine sont Fusarium solani,
F. oxysporum. Les portes d’entrée sont multiples, inhalation
ou ingestion de spores, traumatismes cutanés pouvant être
iatrogènes, ou tout simplement onyxis méconnu ou négligé,
pouvant être à l’origine d’une dissémination secondaire
hématogène. Les fusarioses ont donc les mêmes facteurs
favorisants que les aspergilloses et leurs signes cliniques
sont proches (fièvre élevée résistante aux antibiotiques,
parfois symptomatologie pulmonaire associée). Les lésions
cutanées sont consécutives à la dissémination hématogène
du champignon et se présentent sous forme de papules
ou nodules érythémateux nécrotiques.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du champignon à l’examen direct, et en culture à partir des produits
pathologiques (lavage bronchiolo-alvéolaire, hémoculture,
biopsie). Les colorations spécifiques classiques (Giemsa,
Gomori-Grocott) peuvent mettre en évidence des filaments
septés ramifiés. À la différence des Aspergillus, les hémocultures sur milieux spécifiques peuvent être positives.
L’examen anatomopathologique permet de visualiser, après
coloration PAS ou Grocott, les filaments hyalins septés
au sein d’un granulome inflammatoire avec tendance à
l’envahissement des parois vasculaires. Le pronostic des
fusarioses est très sombre en cas d’atteinte disséminée
et dépend de la pathologie sous-jacente.
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4.3.3. Mucorales
Chez les patients greffés, comme chez les patients neutropéniques, des infections fongiques invasives liées à
des mucorales sont diagnostiquées. L’augmentation de
leur incidence chez les patients traités par voriconazole
fait encore débat [39, 41]. La source d’infection est environnementale et les modalités diagnostiques sont superposables à celles de l’aspergillose invasive.
4.4. Mycoses exotiques
Des champignons dimorphiques (Histoplasma capsulatum, Coccidioïdes immitis), non présents en France,
peuvent être responsables d’infections gravissimes chez
les patients immunodéprimés, vivant en zone d’endémie.
Des cas d’histoplasmose à H. capsulatum ont été rapportés chez des greffés de moelle osseuse ou d’organe
solide, principalement rein et foie. Il s’agit très majoritairement de patients vivant en zone d’endémie (États-Unis
en particulier). Tandis que l’infection est souvent asymptomatique chez le sujet immunocompétent, elle revêt un
caractère disséminé chez l’immunodéprimé. Les études
américaines rapportent une incidence de 0,5 % en moyenne
pour l’histoplasmose dans la population de transplantés
vivant en zone endémique [42]. Cette incidence subit une
augmentation parallèle aux pics épidémiques observés
dans la population générale, pouvant multiplier par cinq
le taux d’incidence de base. Le mode d’acquisition majeur
de l’histoplasmose chez ces patients immunodéprimés
semble donc principalement la primo-infection classique,
par inhalation de spores issues de l’environnement, après
la greffe et à la faveur du traitement immunosuppresseur.
Toutefois, la réactivation d’une infection ancienne est également possible, bien que sans doute moins fréquente,
et de rares cas de transmission par le greffon (rein) d’un
donneur ayant vécu en zone d’endémie ont été rapportés
chez des receveurs ne vivant pas en zone d’endémie et
n’ayant jamais voyagé [24]. Le délai de survenue, même
en cas d’acquisition via le greffon est long (8-9 mois) [35],
et peut atteindre 18 mois chez les greffés rénaux vivant en
zone d’endémie (primo-infection probable) [44].
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du champignon
par culture et/ou examen direct de moelle osseuse, sang ou
biopsies diverses. À l’examen direct au MGG, le champignon
se présente sous forme de petites levures intracellulaires,
dans les cellules histio-monocytaires. Un test de détection
antigénique sur sérum et une sérologie peuvent compléter
le diagnostic. La culture offre un aspect de champignon
filamenteux et ne peut être manipulée qu’en milieu protégé
pour éviter toute contamination de l’opérateur.
5. Prévention et chimio-prophylaxie
des infections fongiques invasives
chez les greffés d’organes
L’incidence élevée des infections fongiques invasives chez
les transplantés a conduit à développer deux stratégies
de prévention : la prévention physique de l’exposition aux
spores et la chimioprophylaxie antifongique. La population
la plus à risque pour laquelle ces recommandations ont
été proposées est la population de patients greffés de
$0.1-*$"5*0/4*/'&$5*&64&4"13ž453"/41-"/5"5*0/
moelle. En revanche, il n’y a pas de consensus pour les
transplantés d’organe solide.
5.1. Prévention de l’exposition au
réservoir fongique environnemental
Elle est basée sur les mesures physiques, essentiellement
pour diminuer l’incidence des infections à champignons
filamenteux [15]. La protection maximale à l’heure actuelle, validée par le CDC d’Atlanta, est l’hébergement des
patients à très haut risque en chambres à flux laminaire
(filtration de l’air de haute efficacité + cascade de pression
positive + haut renouvellement d’air). Des alternatives
sont en cours d’évaluation, notamment l’épuration de l’air
grâce à la technologie Plasmair® (AirInSpace) via le système Immunair® récemment évalué en multicentrique [33].
Bien évidemment, l’introduction des biens (alimentation,
effets personnels) et des personnes et les protocoles de
bionettoyage doivent répondre à des règles strictes [16].
En transplantation d’organe solide, il n’y a pas à l’heure
actuelle de recommandation d’un environnement protecteur
pour l’hébergement des patients, même si des expériences
isolées en ont prouvé l’intérêt [34].
5.2. Chimioprophylaxie antifongique
L’indication d’une chimioprophylaxie par fluconazole pour
la prévention des candidoses invasives chez les greffés
de moelle a été consensuelle dès la parution des premiers
essais cliniques de Slavin et Goodman [18, 37]. Plus récemment, l’arrivée du posaconazole a permis de disposer d‘un
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dans la prophylaxie des infections fongiques invasives chez
les greffés de moelle présentant une réaction du greffon
contre l’hôte et chez les patients atteints de leucémie
aiguë [6, 40]. Il convient bien sûr de rester vigilant sur l’éventuelle émergence de souches résistantes, comme on a pu
l’observer dans plusieurs études évaluant le fluconazole.
En transplantation pulmonaire, l’utilisation de l’itraconazole en prophylaxie fait toujours débat, mais des données
récemment publiées montrent l’intérêt du voriconazole
dans cette indication [20]. En transplantation hépatique,
la prophylaxie antifongique réduit le nombre d’épisodes
d’infections fongiques (principalement candidoses) et la
mortalité attribuable, mais n’a pas d’effet sur la mortalité
globale selon une méta-analyse publiée en 2006 [8].
6. Conclusion
Les greffes de moelle et transplantations d’organes solides
sont des facteurs favorisants des mycoses invasives. En
fonction des signes cliniques d’appel, pulmonaire, cutané,
cérébral etc., le biologiste doit non seulement envisager le
diagnostic d’une candidose ou d’une aspergillose, mais
également celui de mycoses plus rares. Les données mycologiques, et notamment d’identification précise du germe,
sont d’autant plus importantes que l’arsenal thérapeutique
s’est récemment élargi et permet d’adapter au plus près
la thérapeutique au champignon impliqué.
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