Néphropathies interstitielles héréditaires Du phénotype au

Néphropathies interstitielles héréditaires
Du phénotype au génotype
INSERM UMR U645 / IFR133 / EFS BFC, Besançon, France
Service de Néphrologie, CHU Besançon, France
CIC Biothérapie Besançon, France
Didier DUCLOUX (05/02/2010)
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Fréquence des néphropathies interstitielles héréditaires
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Incidence IRC terminale en France : 137 / M d’habitants
Néphropathies interstitielles : 3,7%
Causes indéterminées : 12,6%
Causes « vasculaires » et HTA : 23,4%
Registre REIN 2006
IRC terminale de cause indéterminée (n= 271)
Recherche mutation UMOD (n=8 / 3%)
Amoroso Abstract ASN 2008
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Néphropathies interstitielles héréditaires
MCKD
FHJN
UMOD
HNF1B
MCKD1 locus
Néphronophtise
de l’adulte
NPHP1
10
…
…
3
UMOD
Le gène UMOD
• Code pour l’uromoduline
• Se situe sur le chromosome 16 (16p12=locus MCKD2)
80% des mutations concernent l’exon 4
4
UMOD
5
Uromoduline
Découverte en 1950 par Tamm et Horsfall
Protéine de 90 kD ancrée dans la membrane plasmique
Pôle apical des cellules tubulaires de la BALAH
Fixe E. Coli et l’empêche de se fixer aux cellules urothéliales
Empêche la formation des calculs oxalo-calciques (domaines EGF)
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Phénotype et mutations
Mutation UMOD
Transmission autosomique dominante
FJHN
MCKD
(GCKD)
Hyperuricémie et goutte
Maladies rénales UMOD
Insuffisance rénale
Kystes rénaux
40% FJHN / MCKD
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Hyperuricémie et goutte
• Hyperuricémie présente chez 80% des patients
• Crise de goutte précoce chez 45% des patients
• Age de début des crises de goutte
– Avant 40 ans chez la plupart des patients ayant une hyperuricémie
– Souvent dans l’enfance ou dans l’adolescence
• Hyperuricémie parfois présente dès les premiers mois de vie
8
Hyperuricémie et goutte
9
Hyperuricémie et goutte
L’hyperuricémie est due à une
diminution d’excrétion d’acide
urique avec une diminution de
la fraction d’excrétion d’acide
urique
Nécessité de tenir compte
de la fonction rénale
Aspirine, AINS, diurétiques
Si DFG normal, Fe(AcU) > 6%
Calabrese Q J Med 1990
10
Hyperuricémie et goutte
Un défaut d’excrétion urinaire d’AcU est fréquent chez les patients
atteints de goutte
La ↓ Fe(AcU) est peu spécifique
Perez-Ruiz Arthritis Rheum 2002
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Hyperuricémie et goutte
84% des patients UMOD
ont une ↓ de FE(AcU)
Hyperuricémie : 97%
↓ Fe(AcU) 84%
Goutte < 25 ans : 30%
Calabrese Q J Med 1990
L’absence d’hyperuricémie rend
le diagnostic peu probable
Sa présence est peu spécifique
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Insuffisance rénale chronique
• Néphropathie d’allure tubulo-interstitielle non spécifique
• Grande variabilité inter- et intra-familiale
– Insuffisance rénale parfois avant 10 ans
– Fonction rénale parfois normale après 50 ans
• Evolution
– IRC terminale 40-60 ans
– Exceptionnelle avant 20 ans
Rezende Lima Kidney Int 2004
Dahan J Am Soc Nephrol 2003
Bleyer Pediatr Nephrol 2005
Wolf Kidney Int 2007
13
Insuffisance rénale chronique
Variabilité interfamiliale (11 patients / 11 familles)
14
Insuffisance rénale chronique
Vylet’al Kidney Int 2006
Dahan J Am Soc Nephrol 2003
Wolf Kidney Int 2003
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Histologie rénale
Néphrite tubulo-interstitielle peu
inflammatoire
Inclusions dans les cellules tubulaires
Dépôts dans le RE (µE)
16
Histologie rénale
Rein
normal
Rein
UMOD
Perte de l’expression apicale d’uromoduline
Accumulation d’uromoduline dans des tubes parfois kystiques
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Kystes rénaux
Kystes : 26%
Unilatéraux : 2/3
Bilatéraux : 1/3
Caractéristiques de MCKD2
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Concentrations d’uromoduline
Diminution de l’excrétion urinaire d’uromoduline
Valeur diagnostique si DFG normal
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Traitement : effets de l’allopurinol ?
• Pas d’étude randomisée / Evolution lente
• Deux études suggèrent une stabilisation de l’IRC sous allopurinol
• Autres études : aucun impact
Fairbanks QJM 2002
Pirson Arch Int Med 1993
Traitement non spécifique
Méthodes de suppléance
Transplantation
Dépistage familial
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UMOD-related kidney diseases : take home message
Transmission autosomique dominante
Hyperuricémie / goutte chez un sujet jeune
Diminution de l’excrétion d’acide urique
Sédiment urinaire pauvre
Kystes (30%)
IRC progressive
NIC + dépôts d’uromoduline
Recherche mutations gène UMOD (exons 4 et 5)
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Néphropathies interstitielles héréditaires
MCKD
FHJN
UMOD
HNF1B
MCKD1 locus
Néphronophtise
de l’adulte
NPHP1
10
…
…
22
Mutations HNF1B
• Le gène HNF1B (17q22) code pour HNF1B, un facteur de
transcription principalement exprimé dans les cellules épithéliales
rénales, hépatiques et pancréatiques
• HNF1B est impliqué dans la néphrogénèse
• Mutations HNF1B
– Transmission autosomique dominante
– Phénotype très variable
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Phénotypes cliniques associés aux mutations HNF1B
Mutations HNF1B
Diabète MODY 5
Fréquent
Peu manquer
Atteinte rénale
Kystes
Hypoplasie
Dilatation PC
GCKD
FJHN atypique
…
Autres
Malformations génitales
Anomalies biologiques
hépatiques
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Néphropathies interstitielles héréditaires
MCKD
FHJN
UMOD
HNF1B
MCKD1 locus
Néphronophtise
de l’adulte
NPHP1
10
…
…
25
Mutations MCKD1
Phénotype clinique très proche des mutations UMOD
Liés au locus MCKD1 (1q21)
Pas de gène identifié
MCKD3 (1q41)
26
Mutation de la rénine
Zivna Am J Hum Genetics 2009
3 familles
Mutation gène de la rénine
Délétion Leu16 (ou LeuArg)
↓ formation pré-pro-REN
Transmission autosomique dominante
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Mutations de la rénine
Anémie précoce
Hyperuricémie hypouricosurique
Insuffisance rénale
28
Histologie rénale
Expression de la rénine
(Rein normal)
Expression de la rénine
(cas)
Rénine et Prorénine
(Vx cas)
Histologie
(Cas)
29
Néphropathies interstitielles héréditaires
MCKD
FHJN
UMOD
HNF1B
MCKD1 locus
Néphronophtise
de l’adulte
NPHP1
10
…
…
30
Néphronophtise de l’adulte
Maladie rénale autosomique récessive affectant principalement l’enfant
Age médian de survenue d’IRC terminale : 13 ans
10 gènes identifiés (NPHP 110)
Manifestations extra-rénales
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Néphronophtise de l’adulte
Survenue plus tardive de l’IRC terminale si mutation NPHP3
Age médian : 19 ans (16-25)
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Néphropathies interstitielles héréditaires
MCKD
FHJN
UMOD
HNF1B
MCKD1 locus
Néphronophtise
de l’adulte
NPHP1
10
…
…
33
Etudier l’arbre généalogique
Rechercher des signes extra-rénaux
Explorer les apparentés
IRCt < 30 ans
kystes rénaux +/Atteinte extra-rénale
(dystrophie rétinienne, …)
Autosomique récessive
Autosomique dominant
Goutte/HyperU/<40ans
+/- kystes rénaux
Pas d’atteinte extra-rénale
Marquage UMOD
UMOD
MCKD1
NPHP1
NPHP3
Goutte/HyperU +/kystes rénaux
Atteinte extra-rénale
(Diabète, OG, …)
HNF1B
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