Expositions mixtes et toxicité de mélanges

2. RISQUES LIÉS AUX AGENTS CHIMIQUES DANS L'ENVIRONNEMENT GÉNÉRAL ET PROFESSIONNEL
Toxicité des substances en mélange - données expérimentales (effets additifs et synergiques) et
Effets toxiques d'expositions multiples en milieu professionnel
Période : mi-octobre 2007 à février 2008
Expositions mixtes et toxicité de mélanges
Kannan KRISHNAN - Université de Montréal - Département de santé environnementale et santé au travail - Montréal - Canada
Mots clés : Mélange, Supra-additivité, Synergie, Risque cumulatif, Interactions
Le risque pour la santé lié aux expositions mixtes est
évalué en utilisant des données toxicologiques ou
épidémiologiques obtenues suite à l’exposition à des
mélanges tels quels, à des mélanges similaires ou encore à
des composantes de mélanges prises individuellement.
Les mélanges de substances chimiques peuvent causer
des effets toxiques de type additif1, supra-additif2
(synergie3, potentialisation)4 ou infra-additif (antagonisme)5.
Dans ce contexte, des tests de toxicité in vivo et in vitro
visent à étudier les effets des substances présentes
dans les mélanges, et à identifier les combinaisons
de substances pouvant induire des effets additifs.
Par ailleurs, des études d’observation en milieu
professionnel, permettent d’identifier les nombreuses
substances responsables de l’incidence d’un effet adverse
chez les travailleurs. Ces études, qu’elles soient menées
avec le mélange lui-même ou avec des composantes prises
individuellement, aident à mieux comprendre les effets
combinés des substances retrouvées sous forme de
mélange. Cette note d’actualité scientifique présente la
synthèse de deux publications, l’une concernant l’évaluation
toxicologique in vitro des mélanges de substances
(McDermott et al.), et l’autre visant à identifier des
substances multiples associées au cancer de la vessie en
milieu professionnel (Richardson et al.).
Évaluation expérimentale de la toxicité des mélanges
binaires de solvants industriels
McDermott et al. ont évalué in vitro les interactions
toxicologiques se produisant dans des mélanges binaires
de solvants. Ces auteurs ont choisi deux solvants
hydrophobes6 (le toluène et le n-hexane) ainsi qu’un solvant
relativement hydrophile7 (le méthyle éthyle cétone [MEC]).
Des cellules T-Jurkat ont été exposées pendant cinq jours à
trois concentrations différentes de ces solvants, dont une
correspondait à la LOAEL (niveau minimal induisant des
effets adverses). La toxicité est mesurée selon 3 critères : (i)
les dommages à la membrane cellulaire (concentration de
l’enzyme lactate déshydrogénase), (ii) la perturbation de la
concentration en ions calcium (Ca2+) et (iii) le changement
du statut redox8 du glutathion9.
En utilisant les relations dose-réponse pour chaque solvant,
les auteurs ont trouvé que toutes les combinaisons de
toluène et de n-hexane induisent des interactions supraadditives pour les trois critères de toxicité. Il en est de
même pour MEC/n-hexane et MEC/toluène concernant
l’effet sur la lactate déshydrogénase et le glutathion. Seules
les combinaisons impliquant le MEC ont causé un effet
infra-additif sur la perturbation de la concentration en Ca2+.
Commentaire
McDermott et al. soulignent que les expositions mixtes à
certains solvants organiques dans le milieu professionnel
peuvent engendrer de la supra-additivité au niveau du
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stress oxydatif et des changements biochimiques, et
probablement au niveau du système immunitaire. D’après
les auteurs, les concentrations utilisées dans cette étude
in vitro sont comparables aux concentrations sanguines
dosées chez les travailleurs exposés séparément à ces
substances à un niveau inférieur ou égal aux valeurs
limites d’exposition professionnelle. Cependant, la
correspondance in vitro – in vivo de ces résultats n’est
pas connue. Dans ce contexte, il faut aussi noter qu’il a
été démontré in vivo que le toluène, le n-hexane et le
MEC interagissent entre eux au niveau métabolique
(Krishnan et Brodeur, 1991). Alors, les résultats sur
la synergie in vitro rapportés par McDermott et al.
doivent être interprétés en utilisant des modèles
pharmacocinétiques et en prenant en compte les
conséquences des interactions métaboliques. En fait, le
modèle pharmacocinétique permettra d’établir la
concentration atmosphérique de ces solvants
correspondant aux concentrations utilisées dans ces
études in vitro. Cette extrapolation in vitro - in vivo est
cruciale pour mieux comprendre les risques pour les
travailleurs exposés aux combinaisons des substances
étudiées par McDermott et al.
Risque de cancer de la vessie chez les travailleurs
exposés aux mélanges de substances
Richardson et al. ont étudié l’association de l’incidence
du cancer de la vessie avec l’exposition aux substances
chimiques en milieu de travail. Dans cette étude, des
expositions cumulatives à 12 456 différents produits
chimiques industriels sont estimées en utilisant
l’information d’historique de l’emploi des participants et
une matrice métier-exposition (développée aux ÉtatsUnis). La population étudiée est constituée d’hommes
âgés de 20 ans et plus au moment du diagnostic (entre
1983 et 1990) sélectionnés à partir de la liste des patients
dans la province de la Colombie Britannique du Canada
(British Columbia Cancer Registry). L’exposition aux
différentes substances en milieu professionnel est évaluée
en utilisant des données du National Occupational
Exposure Survey (Etats-Unis) qui sont basées sur la
matrice métier-exposition. Ces données présentent la
probabilité d’exposition à une substance spécifique pour
un métier, ou encore pour un poste spécifique d’un
secteur industriel donné. Une analyse de régression
logistique révèle une association significative avec
l’exposition aux produits pétroliers ou additifs, aux huiles
lubrifiantes, aux peintures, et aux savons ou détergents.
Une analyse en composantes principales10 indique que cinq
composantes (représentant 29 substances chimiques par
exemple : heptane, hexane, methyl-tert-buthylether, acide
propénoïque, acide sulfonique) comptent pour plus de 75 %
de la variance totale. Les expositions comprenant la première
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*«L’environnement étant ici considéré comme l’ensemble des agents - d’ordre physique, chimique ou microbiologique
auxquels l’homme est exposé directement ou indirectement au travers de ses milieux de vie, compte non tenu des facteurs liés aux comportements individuels».
et la deuxième composante principale sont principalement
dues à des emplois dans l’industrie de l’abattage et dans des
stations de service pétrolières. La troisième composante
principale correspond à des expositions dans les domaines
de la construction et de la réparation de voiture. Une
proportion considérable des expositions dans la quatrième
composante principale est attribuable à la profession de
chauffeur-routier. Les membres des 4ème et 5ème composantes
principales avaient aussi des expositions dans les stations
de service pétrolières. Sur les sept agents chimiques pour
lesquels les données sont disponibles pour évaluation,
une relation dose-réponse significative et un risque
statistiquement élevé sont observés pour 4 agents : les
huiles minérales, le benz(a)anthracène, le 4-chloro-orthotoluidine et le gaz d’échappement de moteur diesel.
Commentaire
L’étude de Richardson et al. représente une évaluation
exhaustive et systématique de l’association entre l’incidence
du cancer de la vessie chez les travailleurs et les expositions
multiples aux agents chimiques en milieu professionnel. Une
limite de cette recherche est la possibilité d’erreur de
classement de l’exposition. Ces résultats ne permettent pas
non plus d’évaluer les effets synergiques ou additifs entre les
différentes substances chimiques. Des données plus
spécifiques sur la dose d’exposition sont nécessaires pour
effectuer une analyse de risque quantitative.
Publications analysées
McDermott C, Allshire A, van Pelt PF et al. In vitro exposure of
jurkat T-cells to industrially important organic solvents in binary
combination: interaction analysis. Toxicol. Sci. 2008 ; 101(2):263-74.
Richardson K, Band PR, Astrakianakis G et al. Male bladder
cancer risk and occupational exposure according to a job-exposure
matrix-a case-control study in British Columbia, Canada. Scand. J.
Work Environ. Health. 2007 ; 33(6):454-64.
Publication de référence
Krishnan K, Brodeur J. Toxicological consequences of combined
exposure to environmental pollutants. Arch. Complex Environ. Stud.
1991 ; 3(3):1-106.
Publications non sélectionnées
Conclusion générale
L’étude de Mc Dermott et al. montre, en utilisant trois
critères de toxicité in vitro, des interactions supra-additives
pour une majorité de mélanges binaires de toluène, nhexane et Méthyle éthyle cétone. Ces résultats doivent être
interprétés avec l’information sur la pharmacocinétique et
les interactions métaboliques, de façon à mieux comprendre
leur signification pour l’organisme entier. Subséquemment,
le seuil pour ces interactions pourra être évalué par rapport
aux valeurs limites d’exposition de ces solvants.
L’étude cas-témoin de Richardson et al. révèle une
association positive significative entre le risque de
développer un cancer de la vessie et l’exposition à 29 agents
chimiques associés à des métiers particuliers. Les huiles
minérales, le benz(a)anthracène, le 4-chloro-ortho-toluidine
et le gaz d’échappement de moteur diesel sont les 4 agents
chimiques qui expliquent une augmentation d’au moins
50 % du cancer de la vessie observée chez la population de
travailleurs étudiés. Une meilleure connaissance de la dose
d’exposition et le mécanisme d’action de ces substances
permettront de réévaluer les niveaux d’exposition sans
risque significatif.
Lexique
Effet additif : Situation lorsque les mélanges produisent une
réponse toxicologique qui est égale à celle prédite par l’addition de
la dose ou des réponses de chacune des composantes présentes
dans le mélange.
2
Effet supra-additif (synergie, potentialisation) : Situation observée
lorsque la toxicité des mélanges est plus élevée que la somme des
doses ou des réponses des composantes du mélange.
3
Synergie : Un effet supra-additif d’un mélange dans lequel les
composantes sont toutes actives (p.ex. 5 + 3 =10).
4
Potentialisation : Un effet supra-additif dans lequel au moins une
composante de mélange n’est pas active (p.ex. 5 + 0 =9).
5
Effet infra-additif (antagonisme) : Situation observée lorsque la
toxicité des mélanges est moins élevée que la somme des doses
ou des réponses des composantes du mélange.
1
Hydrophobe : Se dit d’une substance qui ne montre pas d’affinité
pour l’eau mais plutôt pour l’huile ou le gras.
7
Hydrophile : Se dit d’une substance qui montre une forte affinité
pour le milieu aqueux.
8
Redox : Terme décrivant l’état d’oxydation et de réduction d’une
molécule.
9
Glutathion : Une protéine antioxydante retrouvée dans le tissu des
organismes vivants.
10
Analyse en composantes principales (ACP) : Une méthode
statistique utilisée pour transformer un grand nombre de variable
corrélée entre elles, en un petit nombre de variables non corrélées
(i.e. composantes principales).
6
Ces publications ont des limites par rapport à la méthodologie
utilisée, à l’originalité de l’étude et/ou à l’applicabilité des résultats
obtenus
Toxicité de mélanges
Banerjee P, Talapatra SN, Mandal N et al. Genotoxicity study
with special reference to DNA damage by comet assay in fission
yeast, Schizosaccharomyces pombe exposed to drinking water.
Food Chem. Toxicol. 2008 ; 46(1):402-7.
Jadhav SH, Sarkar SN, Ram GC et al. Immunosuppressive effect
of subchronic exposure to a mixture of eight heavy metals, found
as groundwater contaminants in different areas of India, through
drinking water in male rats. Arch. Environ. Contam. Toxicol. 2007 ;
53(3):450-8.
Padhi BK, Pelletier G, Williams A et al. Gene expression profiling
in rat cerebellum following in utero and lactational exposure to
mixtures of methylmercury, polychlorinated biphenyls and
organochlorine pesticides. Toxicol. Lett. 2008 ; 176(2):93-103.
Staal YC, Hebels DG, van Herwijnen MH et al. Binary PAH
mixtures cause additive or antagonistic effects on gene
expression but synergistic effects on DNA adduct formation.
Carcinogenesis. 2007 ; 28(12):2632-40.
Expositions mixtes en milieu professionnel
Argo J. Chronic disease and early exposure to air-borne mixtures.
2. Exposure assessment. Environ. Sci. Technol. 2007 ;
41(20):7185-91.
Gyorffy E, Anna L, Kovács K et al. Correlation between
biomarkers of human exposure to genotoxins with focus on
carcinogen-DNA adducts. Mutagenesis. 2008 ; 23(1):1-18.
Sabatini L, Barbieri A, Indiveri P et al. Validation of an HPLCMS/MS method for the simultaneous determination of
phenylmercapturic acid, benzylmercapturic acid and
o-methylbenzyl mercapturic acid in urine as biomarkers of
exposure to benzene, toluene and xylenes. J. Chromatogr. B
Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2008 ; 863(1):115-22.
Mots clés utilisés pour la recherche bibliographique
Mixture, Toxicity, Risk, Interaction, Potentiation, Additivity,
Antagonism, Synergism, Cumulative risk mixture, Occupational,
Co-exposure, Worker, Mixed exposure.
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*«L’environnement étant ici considéré comme l’ensemble des agents - d’ordre physique, chimique ou microbiologique
auxquels l’homme est exposé directement ou indirectement au travers de ses milieux de vie, compte non tenu des facteurs liés aux comportements individuels».
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