Altitude

Adaptaciones cardiovasculares
a la hipoxia aguda y prolongada
Jean-Paul Richalet
CHU Bobigny
Université Paris 13
O2
CO2
Ventilation pulmonaire :
CONVECTION
O2
CO2
Transfert alvéolo-capillaire en
oxygène : DIFFUSION
Cœur
droit
Cœur
gauche
Transport de l’oxygène par le
sang : CONVECTION
Diffusion de l’oxygène vers
les tissus : DIFFUSION
cellule
O2
CO2
Consommation
d’oxygène
Production d ’énergie aérobie
Operation EVEREST III (COMEX 97)
Profil de progression
9000
8000
altitude simulée (m)
7000
Périodes d’expérimentation
NM:
niveau de la mer
HA1 à HA5: haute altitude
RNM:
retour au niveau de la mer
253
HA5
HA4
284
HA3
324
370
HA2
6000
5000
422 Pré-acclimatation
HA1
à Vallot
Récupération
avant l’ assaut
final
4000
3000
2000
1000
nuit
760
NM
RNM
0
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
10 au 16/03
1 2
25 au 31 /03
01/04
3 4
5
6 7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36
Jours dans le caisson
02/05
Le caisson
d’expérimentation
Operation EVEREST III (COMEX 97)
Variations de PO2 artérielle
altitude
simulée
120
5000
8000
8848
7000
6500
110
6000
7000
6500
5750
5000
6500
5500
0
0
100
PaO2 (mm Hg)
90
80
70
60
50
40
à 8848m:
30.7 ± 3.7
30
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
Jours dans le caisson
Operation EVEREST III (COMEX
97)
altitude
simulée
Variations de Fc et SaO2
120
0
5000
5500
6000
6500
7000
5000
% ou b/min
6500
7000
6500
5750
110
8000
8848
0
100
90
80
70
60
0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
Sa
Fc
Jours dans le caisson
Frecuencia cardiaca à l’ejercicio
en hipoxia aguda y cronica
Frecuencia cardiaca (b/min)
200
180
max, agudo
160
max, cronico
140
120
reposo, agudo
100
80
reposo, cronico
60
40
0
1
2
3
4
5
Altura (km)
6
7
8
9
La stimulacion del systema
adrenergico es permanente
• En agudo : la frecuencia cardiaca
– es mas elevada al reposo y à l’ejercicio sub-màximo
– es la misma à l’ejercicio màximo
• Despues de algunos dias, a pesar de la persistancia del
activacion adrénergica, la frecuencia cardiaca
– disminuye al reposo y a l’ejercicio sub-maximo,
pero se queda superior à su valor del nivel del mar
– disminuye a l’ejercicio maximo en relacion a su valor del nivel
del mar
La bajada de Fc max es proportional a la bajada de SaO2
L ’exposition à l ’hypoxie d ’altitude …
• augmente l ’activité adrénergique
• catécholamines dans le plasma et les urines:
augmentés
• activité dans les fibres nerveuses adrénergiques: augmentée
(Cunningham et al., 1965; Escourrou et al., 1984; Richalet, 1990)
• diminue la réponse cardiaque à la stimulation adrénergique endogène
ou exogène
• endogène, exercice: Fc max diminue
• exogène, perfusion d’ isoprénaline: réponse Fc diminuée
(Richalet et al., 1988; 1989; Antezana et al., 1994)
• augmente la réponse à la stimulation parasympathique
• blocage par l ’atropine
(Hartley et al., 1974; Savard et al., 1995)
• n’altère pas la fonction inotrope cardiaque
• études échographiques en altitude extrême (au repos)
(Suarez at al., 1987; Boussuges et al., 2000)
LV ejection fraction (%)
80
70
(%)
*
60
*
p < 0.05
vs SL
50
SL
5000
7000
Condition
8000
RSL
End diastolic left ventricle diameter
60
*
*
*
*
7000
8000
vs SL
(mm)
50
p < 0.05
40
30
SL
5000
Condition
RSL
Left atrial diameter
40
*
p < 0.05
vs SL
35
(mm)
*
*
30
*
25
20
SL
5000
7000
Condition
8000
RSL
Systolic pulmonary artery pressure
45
*
40
35
(mmHg)
*
*
p < 0.05
vs SL
*
30
*
25
20
15
SL
5000
7000
Condition
8000
RSL
Función cardiovascular normal
en altura
• Stimulación adrénergica permanente, pero hay una
proteccion progressiva del coraçón por desensibilisacion
de los ß-receptores adrenergicos
• Functión sistolica preservada, mismo a alturas extremas
• Vasodilatacion coronaria
• No o poco aumento de la presion arterial sistémica
Pero:
• Aumento de la presion arterial pulmonar
Hypoxie et fonction cardiaque
Hypoxie
Chémoréflexes
HTAP
Système nerveux autonome
HRE
HIF1α, EPAS, VEGF, NO, etc..
Surcharge VD:
étirement
Fonction cardiaque
Hypoxie et hypertrophie VD
Hypoxie
Activation adrénergique
HTAP
α-AR ?
Hypertrophie VD
Insuffisance cardiaque droite
L ’exposition à l ’hypoxie d ’altitude ...
induit une vasoconstriction pulmonaire
qui retentit sur le ventricule droit
Pulmonary arterial pressure (PaP)
50
∗
mm Hg
45
40
35
30
∗ ∗
∗
∗
∗
PaP
25
20
0
NX
5
10
15
20
Days
Hypoxia
From Favret et al., Am J Physiol, 2001
Le développement de l’hypertrophie VD est proportionnel
à la pression artérielle pulmonaire
RVw
(RV/LV+S) w
NPhy
NNif
HPhy
HNif
0.50
0.55
NPhy
NNif
HPhy
HNif
0.50
0.45
0.45
0.40
0.40
0.35
0.35
0.30
0.30
0.25
0.15
15
0.25
NPhy: normoxia, physio
NNif: normoxia, nifedipine
HPhy: hypoxia, physio
HNif: hypoxia, nifedipine
0.20
Fulton ’s ratio
Right ventricular weight (g)
0.55
0.20
0.15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Mean systolic right ventricular pressure (mmHg)
From: Morel et al., 2001
Au niveau cellulaire :
Comment se comportent les récepteurs impliqués dans le contrôle de la fonction
cardiaque
?
Système sympathique
Système parasympathique
+
Système adénosinergique
Cardiomyocyte
-
Autres
Fréquence cardiaque
norepinephrine
Myocyte
cell
membrane
β-AR
adenosine
Gs
Gs
+
-
A1
acetylcholine
Gi
M2
+
Gi
+
Adenylate
cyclase
-
+
AMPc
ITl IF ICa
cytosol
From: Lerman and Belardinelli, Circulation, 1991
IK Ach, Ado
Densité des récepteurs
(VG, rats 30 j à 380 mmHg)
Normoxia
30
**
300
Hypoxia
200
20
*
*
10
100
0
0
ßAR
A1
M2
Type of receptor
From: Kacimi et al. Am. J. Physiol. 1995
Evolution des récepteurs adrénergiques lors de 21 jours d’exposition à
l’hypoxie: rôle des processus d’acclimatation ?
β-adrenoceptor density
receptor density
(fmol/mg protein)
100
#
∗
75
∗
50
∗
LV
∗
#
#
25
0
NX
5
#
RV
10
15
#
20
Days
Hypoxia
From Favret et al., Am J Physiol, 2001
Evolution des récepteurs muscariniques : upregulation
M-Ach receptor density
∗
LV
(fmol/mg protein)
receptor density
900
∗ ∗
700
∗
#
∗
#
500
#
#
#
RV
#
300
0
NX
5
10
15
20
days
Hypoxia
From Favret et al., Am J Physiol, 2001
ARNm Gs et Gi2
(Northern blot et Slot blot, rats 30 j à 380 mmHg)
control
hypoxic
Gi2 mRNA
Gs mRNA
150
*
Relative level
150
100
50
0
100
50
0
Left ventricle
Right ventricle
Left ventricle
Right ventricle
From: Kacimi et al. Am. J. Physiol. 1995
Activité de Gs
( technique de reconstitution avec des cellules cyc-, déficientes en Gs)
control
Gs activity (pmol/10 min)
Left ventricle
25
20
15
10
5
0
0
2
4
6
8
hypoxic
10
12
Right ventricle
25
20
15
10
5
0
0
2
4
6
8
10
12
Sarcolemma (µg)
From: Kacimi et al. Am. J. Physiol. 1995
Régulation différentielle de l ’expression de Gαi2 et Gαs
dans des cœurs de rats en hypoxie chronique
Rats exposed for 30 days to hypobaric hypoxia (380 mmHg)
Gαs gene expression (mRNA)
Gαi2 gene expression (mRNA)
Gαs concentration (immunoblotting)
Gαi2 concentration (immunoblotting)
Gαs functional activity (reconstitution)
Right ventricle
hypoxia
hyper adrenerg.
hypertrophy
=
increased
=
=
decreased
Left ventricle
hypoxia
hyper adrenerg.
0
=
=
=
=
decreased
From: Kacimi, Moalic, Aldashev, Vatner, Richalet and Crozatier. Am. J. Physiol. 1995
Au total, chez des rats exposés pendant 30 jours à une
hypoxie hypobare (380 mmHg)
L'expression des gènes, la concentration en protéine et
l'activité fonctionnelle des protéines régulatrices Gs et Gi2
font l'objet d'une régulation différentielle.
La désensibilisation du système adrénergique en hypoxie
semble liée à une baisse de l'activité fonctionnelle de Gs,
malgré une activité transcriptionnelle normale.
L'hypoxie ou l'activation adrénergique qu'elle induit est
responsable de cette baisse d'activité, indépendament d'un
processus hypertrophique.
Régulation différentielle des récepteurs α1-et β-AR et de leurs voies de
transduction en hypoxie chronique (HC) et lors d’une perfusion
continue de noradrénaline (NAd)
β-AR
α1-AR
density
Adenylate
cyclase
Gs
Gi
density
HC
-
NAd
---
---
=
+++
=
+
=
HC
-
---
=
=
=
NAd
--
=
=
=
--
LV
RV
From: Leon-Velarde et al., Am. J. Physiol., 2001
Au total :
L ’exposition à l ’hypoxie d ’altitude ...
• desensibilise la voie adrénergique
– down regulation des beta-récepteurs
– diminution de l ’activité de Gs
– diminution de l ’activité de l ’adénylate cyclase
(Kacimi et al., 1992; 1995; Antezana et al., 1994)
• sensibilise la voie cholinergique
– up regulation des récepteurs cholinergiques (M2)
– augmentation de l ’ARNm de Gi
– diminution de l ’activité de l ’adénylate cyclase
(Kacimi et al., 1993; Richalet, 1990)
• desensibilise la voie adénosinergique
– down regulation des récepteurs à l’adénosine
– augmentation de l ’ARNm de Gi
– diminution de l ’activité de l ’adénylate cyclase
(Kacimi et al., 1993; 1995)
Evolution des récepteurs α-adrénergiques
α-adrenoceptor density
(fmol/mg protein)
receptor density
300
∗
∗
200
#
100
0
NX
5
10
LV
∗
RV
#
15
20
Days
Hypoxia
From Favret et al., Am J Physiol, 2001
Expression différentielle des isoformes de la PKC en hypoxie (dans le VD)
PKC α
1.5
2.5
1.25
1.5
0.75
0.5
1
0.25
0.5
0
NPhy
2
*
2
1
NPhy: normoxia, physio
NNif: normoxia, nifedipine
HPhy: hypoxia, physio
HNif: hypoxia, nifedipine
PKC ε
NNif
PKC δ
HPhy
HNif
0
NPhy
2.5
*
#
NNif
PKC ζ
HPhy
*
2
1.5
1.5
1
#
#
#
#
1
0.5
0.5
0
0
NPhy
NNif
HPhy
HNif
cytosolic fraction
From: Morel et al., 2001
HNif
NPhy
NNif
HPhy
particular fraction
HNif
L ’exposition à la hypoxie d ’altitude ...
• a un effet variable sur le système alphaadrénergique
– up regulation initiale des récepteurs alpha
– down regulation à plus long terme
– expression différentielle des isoformes de la PKC
(Leon-Velarde et al., 2001 ; Favret et al., 2001)
IMPORTANCE FONCTIONNELLE DE LA DOWN-REGULATION
DES BETA-RECEPTEURS ?
La down regulation des β-récepteurs induite par l ’hypoxie
limite les capacités aérobies maximales
VO2max (ml/min/kg)
Rats acclimatized for 3 weeks at 0.5 atm
90
paced
80
Normoxic exercise
70
paced
60
Hypoxic exercise
50
60
80
100
120
TO2max (ml/min/kg)
From: Gonzalez et al. J Appl Physiol, 1998
L ’entraînement en normoxie (3 sem.) limite la désensibilisation
du système adrénergique induite par l ’hypoxie (0,5 atm, 10 j)
600
NS
NT
HT
(b / min)
550
HS
500
HR
450
400
350
Ct
From: Favret et al., 2001
Atp
0.01
0.1
1
10
Isoproterenol, μg/kg
L ’entraînement en normoxie (3 sem.) augmente la Fcmax
proportionnellement à la densité des β-récepteurs
Hrmax (b/min)
600
550
NS
r = 0.968
NT
HS
HT
500
30
40
50
60
70
β-AR density in RV
(fmol/mg of protein)
From: Favret et al., 2001
80
90
100
Courbe « dose/réponse » : Fc max = f (densité β-AR)
Hr max ml/(min.kg)
600
550
RV r=0.994
LV r=0.998
500
25
50
75
β -adrenoceptor density
100
(fmol/mg protein)
From Favret et al., Am J Physiol, 2001
Interaction entraînement / hypoxie
Hypoxie
Entraînement aérobie
HRE
Système nerveux autonome
Transport de l’oxygène
Système cardio-vasculaire
L ’aspect génétique: la spécificité
d ’espèce
Plusieurs de ces modifications sont observées dans
diverses espèces:
– Homme
– Rat
– Cobaye (génétiquement adapté à la haute altitude: 35
millions d ’années):
• hémoglobine à haute affinité
• absence de polyglobulie
• adaptation de la réponse ventilatoire à l ’hypoxie pour des PO2 basses
Est-ce que la modulation des systèmes adrénergiques et
cholinergiques est encore présente chez un animal typique
de la haute altitude, le cobaye ?
•Animaux :
cobayes (Cavia porcellus)
»natifs de Lima (150 m) étudiés à Lima et après 5 sem. à 4300m
»natifs de Cerro de Pasco (4300m) étudiés à 4300m et après 5 sem à Lima
•Mesures:
–réponse chronotrope cardiaque à l ’isoprénaline (dose 1,6 à 2,12 mg/kg)
–densité et affinité des récepteurs β-adrénergiques (125I-iodocyanopindolol)
–densité et affinité des récepteurs muscariniques (3H-quinuclidinyl benzilate)
–contenu en noradrénaline et dopamine dans les ventricules (HPLC)
Chronotropic response to isoproterenol in guinea-pigs (Cavia porcellus) from low and high altitude (4300 m).
Léon-Velarde, Richalet et al. J. Appl. Physiol. 1996
Cobayes natifs du niveau de la mer (SL) ou de haute altitude (HA)
avant et après 5 semaines dans l ’environnement alternatif:
réponse à l ’isoprénaline
100
HR-Iso
( b / min / mg Iso / kg )
80
60
*
40
**
*
SL at SL
SL to HA
HA at HA
HA to SL
20
0
Sea level
High altitude
Léon-Velarde et al. J. Appl. Physiol. 1996
Cobayes natifs du niveau de la mer (SL) ou de haute altitude (HA)
avant et après 5 semaines dans l ’environnement alternatif:
densité des récepteurs
ß-AR density
M2 -R density
( fmol / mg prot )
90
225
80
200
70
*
60
50
SL at SL
SL to HA
HA at HA
HA to SL
175
***
***
150
40
125
30
100
Sea level High altitude
( fmol / mg prot )
**
Sea level
High altitude
Léon-Velarde et al. J. Appl. Physiol. 1996
• Quelque soit leur origine, les cobayes présentent une
désensibilisation de leur système adrénergique, quand ils sont
en altitude
• Cependant, ce phénomène est amoindri chez les animaux
natifs de haute altitude
• La downregulation des β-récepteurs et la upregulation des
récepteurs M2 sont préservées chez les natifs de haute
altitude, suggérant que ce processus joue un rôle important
dans l ’adaptation à la haute altitude .
Implications de ces mécanismes dans les
processus de contrôle de la fonction cardiaque ?
Hypothèse 1 : Protection du myocarde en limitant sa
consommation d’ O2 pour de forts niveaux
énergétiques ?
– Modèle de transport de l’O2 dans le myocarde:
Faible apport d’O2 / forte activation adrénergique
= potentiellement dangereux pour le cœur: nécessité d’un contrôle
de la PO2 tissulaire
PO2 capillaire
.
Qmyoc.CaO2
k
PO2 tissulaire
.
VO2myoc
Besoins
énergétiques
PO2 veineuse myocardique (calculée)
(mmHg)
25
Modèle de PO2 myocardique à l’exercice maximal
avec Fc max réelle
20
15
10
5
avec Fc max constante
0
-5
- 10
4000
5000
6000
7000
8000
9000
Altitude (m)
From: Richalet, 1990
Implications de ces mécanismes dans les
processus de contrôle de la fonction cardiaque ?
Hypothèse 2.
Limitation de la désaturation en O2 à l’exercice, par
l’augmentation du temps de transit pulmonaire ?
Oxygen sensing
.
Qc. Cv
LUNGS
PaO2
CaO2
-
?
Hb
HEART
OTHER TISSUES
.
Qc. CaO2
.
Qc
Limiter la désaturation à l ’exercice, en augmentant le temps de transit intra-pulmonaire ?
- Il n ’existe pas de boucle de régulation connue permettant un tel contrôle
- cœur = organe vital versus performance aérobie maximale = état extrême.
HYPOXIE
Processus d’upregulation
Activation de divers gènes
et de boucles réflexes =
Réaction contre l’hypoxie
« Etat d’activation »
Processus de downregulation
Desensibilisation de récepteurs =
Protection contre l’hyperactivation
« Etat de résistance »
Cœur pathologique et altitude
Principes de base
1. Toute pathologie aggravée par une activation du système
adrénergique sera plus à risque en haute altitude
2. Toute pathologie aggravée par une hypertension
artérielle pulmonaire sera plus à risque en haute altitude
3. Toute pathologie déjà associée à une hypoxémie au
niveau de la mer sera aggravée en haute altitude.
4. A niveau absolu d’exercice égal, la fréquence cardiaque,
donc la consommation d’oxygène du myocarde augmente
en altitude.
L’intensité
relative
augmente avec
l’altitude
V02 max (% NM)
100
80
60
40
50%
max
60%
max
75%
max
100%
max
20
0
760 700
600
500
400
300
200
PB (mmHg)
0
1
2
3
4
5
6 7 8 9 10
Altitude (km)
Dans la littérature...
... l'autocensure limite la portée des conclusions possibles.
• Pathologies diverses
– sur 1273 patients cardiaques connus, entre 1500 et
3000 m :
• 1 seul infarctus (Halhuber et al., 1985)
– sur 148000 trekkeurs au Népal, 8 morts dont aucun
d'origine cardiaque (Shlim and Houston, 1989)
– étude faite sur 80 villes des USA: mortalité liée aux
maladies coronariennes diminue avec l'altitude
(Weinberg et al., 1987)
Dans la littérature… (suite)
• Pathologie coronarienne
– sur 9 sujets coronariens avec épreuve effort à 3100
m:
• les signes d'ischémie cliniques ou électriques surviennent
pour les mêmes valeurs du double produit Fc x PAS
• et donc pour une charge de travail inférieure en altitude
(Morgan et al., 1990)
Dans la littérature... suite
• Hypertension artérielle
– sur 935 patients hypertendus, entre 1500 et 3000 m :
» aucun cas d'AVC ou d'IC (Halhuber et al., 1985)
- pendant les premiers jours, des poussées hypertensives peuvent
se voir (Hultgren, 1997; Roach et al, 1995)
– baisse progressive de PAS et PAD en altitude (<3000m), qui
persiste 3 à 8 mois aprés le retour au niveau de la mer (Halhuber,
1985; Scholing, 1985)
• Réadaptation des coronariens
– deux équipes (Pérou et Asie centrale) utilisent l'exposition à
3200m et 4000m , associée à un exercice progressif pour la
réadaptation post-infarctus (Marticorena, 1990; Mirrakhimov, 1990)
– critères: patient motivé, pas de trouble du rythme grave, pas
d'insuffisance cardiaque
Docteur, je voudrais aller en altitude...
1. Tenir compte des éléments propres au terrain
–
–
–
–
altitude envisagée, dénivelé journalier
niveau d’engagement physique, marche, alpinisme, ski
nature du terrain, plat, raide, sentier, neige, etc...
degré d’isolement, proximité d’une structure de soins,
facilités d’appel au secours, présence d’un médecin dans le
groupe.
2. Tenir compte des habitudes antérieures et des
motivations du patient
– “S’aventurer dans les montagnes est une entreprise sûre pour
ceux qui pensent qu’ils sont capables de le faire...” (Rennie,
1989)
Seuil d’ischémie plus précoce ?
• Chez des coronariens, l’ischémie myocardique est reproduite lors
de tests en hypoxie simulée
(Levy 1941, Kassembaum 1967)
• Les signes d'ischémie à l’ECG d’ effort à 3100 m surviennent
pour un même double produit [FC x PAS] qu’au n.m.,
mais pour une charge de travail inférieure en altitude, soit plus
précocement.
(Morgan et al., 1990)
Exclure les patients à « haut risque »
• Ischémie résiduelle
• Dysfonction ventriculaire
gauche
• Troubles du rythme
ventriculaire
* Toute cardiopathie instable, non
corrigée
Cas « idéal » : coronarien montagnard
• trekkeur expérimenté,
• acclimatation optimale,
bonne tolérance à l ’altitude
• bonne performance physique
* Asymptomatique
* Thallium ou test d’effort négatifs
* Revascularisé, stable sous
traitement
En pratique...
• Sujet asymptomatique, sans facteur de risque CV,
quel que soit l'âge
– stop !..
– Test à l'hypoxie pour évaluer le risque lié au MAM
• Sujet asymptomatique, avec facteurs de risque CV
– épreuve d'effort si altitude envisagée > 3500 m
• Sujet coronarien connu, post-infarctus ou postangioplastie, asymptomatique, épreuve d'effort négative
6 mois après événement
– conseils adaptés, voir en fonction du terrain
– limitation de la fréquence cardiaque (cardiofréquencemètre)
• Sujet symptomatique
– prévenir de la diminution du seuil d'ischémie
– limiter l'altitude à 2500 m
En pratique...
On peut dégager un certain nombre de contreindications absolues à un séjour au delà de 2500m:
• insuffisance cardiaque,
• troubles du rythme sévères,
• cardiopathies congénitales ou acquises
s’accompagnant d’une surcharge ventriculaire
droite et/ou d’un shunt droit-gauche,
• hypertension artérielle pulmonaire, quel que soit le
type ou l’origine,
• toute pathologie cardiaque sévère, invalidante, non
équilibrée.
Déroulement d’une consultation de médecine d’altitude
oui
ECG d’effort
Facteurs de risques
cardiovasculaires
non
CI médicales
Négatif
oui
Positif
non
Test à l’hypoxie
Stop
Négatif
Cardio
Positif
Dénivelé rapide
Conseils selon objectif
Contre-indication
Diamox
oui
Diamox
non
OK
Patients traités par ß-bloquants
VO2 = Fc.VES.(Ca-Cv)
Au niveau de la mer, la performance aérobie est peu modifiée
car
la non- augmentation de Fc est en partie compensée par
une augmentation de Ca-Cv.
En altitude, un degré de liberté est perdu et
la non-augmentation de Fc ne peut plus être compensée
par
une augmentation de Ca-Cv, car Ca est diminué.