Une option thérapeutique prometteuse pour le cancer du foie

Une option thérapeutique prometteuse pour le cancer du foie : bloquer le microARN
miR-34a
Le cancer du foie constitue la troisième cause mondiale de morts par cancer, du fait d’un manque de
traitements efficaces. Il est donc essentiel d’identifier de nouveaux marqueurs permettant d’améliorer la prise
en charge de cette pathologie. Ainsi, l’équipe de Sabine Colnot (UMR 1016, Institut Cochin) s’intéresse aux
acteurs épigénétiques dans les cancers du foie présentant des mutations activatrices du gène de la βcaténine, à l’aide d’un modèle murin mimant la pathologie humaine.
Récemment, l’équipe de Sabine Colnot a montré le rôle majeur de la β-caténine pour l’expression d’un
programme transcriptionnel oncogénique à l’origine de l’apparition des carcinomes hépatocellulaires (CHC)
mutés pour la β-caténine, soit environ 30% des CHC. Angélique Gougelet (UMR 1016, Institut Cochin )
montre maintenant que miR-34a est un acteur majeur de ce programme oncogénique. En effet, miR-34a est
une cible de la β-caténine, surexprimée dans les CHC. MiR-34a joue ainsi, et, pour la première fois, un rôle
oncogénique au cours de la tumorigenèse. Par une approche originale d’acide nucléique bloqué dirigé contre
miR-34a (LNA-34a), l’équipe a identifié miR-34a comme le premier acteur ciblable dans le CHC muté pour la
β-caténine. De manière très prometteuse, le LNA-34a freine le développement tumoral (figure 1A), et limite le
nombre de nouvelles tumeurs apparaissant en cours de traitement, sans effet majeur sur le tissu non tumoral.
Par un décryptage moléculaire, l’équipe a ainsi montré que le LNA-34a active un programme pro-apoptotique
et anti-prolifératif (figure 1B).
A présent, l’équipe souhaite mettre en place un outil diagnostic basé sur la mesure sérique de l’expression de
miR-34a, permettant d’administrer cet agent thérapeutique en accord avec le statut mutationnel de la βcaténine.
Liver cancer constitutes the third cause of cancer-related death worldwide, mainly due to absence of efficient
drugs. It is crucial to identify new biomarkers to improve the disease management. In this attempt, the team of
S. Colnot focused on epigenetic markers in a subtype of hepatocellular carcinoma (HCC), with activating
mutations in the β-catenin gene, using a transgenic mouse model very closed to the human pathology.
In a recent work, the team of S. Colnot showed the key role of the β-catenin to regulate an oncogenic
transcriptional program, which promotes the development of HCC mutated for β-catenin, in around a third of
HCC. Angelique Gougelet now demonstrates that miR-34a plays a crucial role in this oncogenic program.
Indeed, miR-34a is directly targeted by β-catenin, and regulates the expression of the tumor suppressor
HNF4α. In conclusion, miR-34a appears, for the first time, as an oncogenic mediator in the tumorigenesis
process. Using an original locked nucleic acid approach against miR-34a (LNA-34a), the team highlights miR34a as the first druggable actor in β-catenin-mutated HCC. Very promisingly, the LNA-34a, injected to mice
with tumors activated for the β-catenin, slows down tumor progression (Figure 1A), and limits the number of
new tumors appearing during treatment, with minor effects on non-tumoral tissue. By a molecular deciphering,
the team has shown that the LNA-34a promotes a pro-apoptotic and anti-proliferative program (figure 1B).
The team now would like to develop a robust and non-invasive diagnosis tool, which allows to administrate
this therapeutic agent according to the mutational status of the β-catenin gene; this diagnosis tool could be
based on the expression of miR-34a in serum.
Références
Antitumour activity of an inhibitor of miR-34a in liver cancer with β-catenin-mutations. Gougelet A, Sartor C,
Bachelot L, Godard C, Marchiol C, Renault G, Tores F, Nitschke P, Cavard C, Terris B, Perret C, Colnot S.
Gut. 2015 Mar 19. pii: gutjnl-2014-308969. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308969.
Contact chercheur
Angélique Gougelet, Chercheure Inserm
Institut Cochin, Inserm U1016, Equipe
Tél. : 01 44 41 24 46 - [email protected]
Figure 1. Mécanisme d’action d’un inhibiteur de miR-34a.
A : Suivi échographique des tumeurs du foie dans le modèle murin après traitement pendant 15 jours avec un inhibiteur
contrôle ou dirigé contre miR-34a. Le traitement au LNA-34a réduit de manière significative le développement de la
tumeur. B : Dans les hépatocytes présentant une activation de la voie β-caténine, et surexprimant donc miR-34a, un
inhibiteur dirigé contre miR-34a (LNA-34a) active un programme pro-apoptotique via la caspase 2, et restaure le niveau
d’expression de la cycline D1 via HNF4α. Ces effets pro-apoptotiques et anti-polifératifs permettent de limiter le
développement tumoral, comme le montrent ces images d’échographie.@Angelique Gougelet