ESOMEPRAZOLE INEXIUM

INexium
®
ésoméprazole
Astra Zeneca
Anti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreux
Anne Delahaye et Magalie Schmit
PLAN GENERAL
• Le besoin médical
• Découverte et optimisation du candidat
médicament
• Méthodes d’études
• Essais cliniques
• Pharmacocinétique
• Toxicologie
1
Le besoin médical
9Pathologie
9Epidémiologie
9Concurrents
Localisation des pathologies
• Oesophagite
• Ulcère
• Infection à
Hélicobacter pylori
La maladie ulcèreuse
• Symptômes variables
• Destruction de la paroi du
tube digestif
• Inadéquation entre
agression et défense
• L’ulcère duodénal et
l’ulcère gastrique, jusqu’à
80 000 nouveaux cas
chaque année en France
• Diverses origines…
Origine iatrogène :
Exemples de médicaments
provoquant une ulcération
Origine microbiologique
• 95% des ulcères sont infectés par H. pylori
• Bactérie qui s’acquiert dès l’enfance
• Responsable de l’ulcère duodénal chez
10% des patients infectés
Autres origines ou facteurs
favorisants
• Tabac
• Stress
• L’alimentation: épices, café, jus de fruits…
Le reflux gastro-oesophagien ou
RGO
• Symptomatologie typique
• Remontées acides au niveau de
l’œsophage provoquant une irritation des
muqueuses
• Epidémiologie
• RGO quotidien: 2.3 à 4.6 millions de français
• RGO mensuel:13.7 à 20.6 millions de français
• Oesophagite par reflux: 1.2 millions de français
Médicaments destinés au traitement de la
maladie ulcèreuse et du RGO
• Anti-acides
• Protecteurs
• Anti-sécrétoires
– Antagonistes des
récepteurs H2 à l’histamine
– Prostaglandines
• Cytotec*
– Inhibiteurs de la pompe à
protons (IPP)
• INexium*
• Chirurgie
Les autres IPPs
•
3 concurrents :
– Lansoprazole LANZOR
Hoechst Houdé
– Pantoprazole INIPOMP
Sanofi Synthélabo
– Rabéprazole PARIET
Janssen Cilag
•
Le prédécesseur :
– Oméprazole MOPRAL
Astra Zeneca
•
Les génériques
2
Le projet Esoméprazole
9Découverte de l’Oméprazole
9Mécanisme d’action
9Développement de l’Esoméprazole
Evolution des composés
S
N
NH2
N
N
N
H
CMN 131
H124/26
Servier
O
N
S
1973, Cie Hongroise
CH3
O
N
S
N
N
CO2CH3
N
H
CH3
S
N
H
H149/94
H83/69
Timoprazole
Picoprazole
Vers la découverte de la cible…
• Tests in vitro:
– Muqueuse gastrique isolée de porc
– Glandes gastriques isolées de lapin
– Micro-méthode d’isolation de glandes
gastriques de biopsie humaine
• Découverte de l’étape ultime de la
sécrétion acide: la pompe à protons
– Inhibée par les benzimidazolés
Optimisation des substituants du
benzimidazole
OMe
CH3
H3C
O
N
..
N
S
N
oméprazole
1988
OMe
• Stabilisation du composé
à pH neutre par rapport à
l’ester du Picoprazole
• La fonction sulfoxyde,
centre d’asymétrie –
mélange racémique
• Gain d’une unité de pKa
par rapport au
Timoprazole
Oméprazole
• Meilleur inhibiteur sur la sécrétion acide
gastrique in vivo
• Absence d’effets indésirables au niveau
de la thyroide, du thymus et du système
vasculaire
Mécanisme d’action
9 Description de la cible:
La pompe H+/K+ATPase
9Activation d’un inhibiteur de pompe à
protons
Description de la pompe à protons
• Localisation:
– Rein, côlon mais surtout estomac
• Assure la sécrétion d’ions H+ responsables
de l’acidité du liquide gastrique
– Gradient de pH de plus de 6 unités
(pHsang=7,3 pHliquide gastrique=1)
Formation de l’acide chlorhydrique
Drug discovery vol2 fevrier 2003
Mécanisme d’action des IPP
• Pas d’action directe avec la muqueuse
gastrique : Absorption intestinale
• Distribution dans l’organisme sous forme
non ionisée
• Transformation en molécule active dans le
canalicule, au niveau du micro-canal où le
pH est voisin de 2
L’inhibition d’un point de vue
chimique
OMe
En 3 étapes
dans le canalicule acide
OCH3
H3C
N
CH3
O
S
CH3
H3C
H+
N
+
N
OMe
N
N
N
H
SULFENAMIDE:
METABOLITE ACTIF
S
+
HS
H+/K+-ATPase
POMPE
OMEPRAZOLE = PRO-DRUG
OMe
Interaction
covalente
avec l’enzyme
OMe
CH3
H3C
N
+
S
N
La pompe est inhibée de façon
irréversible
NH
+
S H , K+ATPase
OMe
Etudes
• In vitro
– La pompe n’est bloquée que suite à des prétraitements acides
• In vivo
– L’administration au préalable d’un antagoniste
H2 diminue l’activité inhibitrice de
l’oméprazole
Les secrets des IPPs
• Une transformation est nécessaire pour
faire de l’IPPs une espèce réactive.
• Les IPPs ne sont actifs qu’en milieu acide
après protonation, ainsi:
– Aucune activité sur la H+/K+ATPase du rein
et du côlon
– La forme active n’est pas absorbée et serait
trop diluée pour accéder à la cible
– Nécessité d’une forme gastro-résistante
Résumé des propriétés de
l’Oméprazole
• Lipophilie
– Pénétration facilitée à travers les membranes
cellulaires
• Base faible
– Augmentation de la concentration dans le
compartiment acide
• Très instable en milieu acide
– Transformation rapide en molécule active
Développement de l’Esoméprazole
OMe
CH3
H3C
O
N
N
S
..
N
Esoméprazole
OMe
L’Oméprazole avait-il besoin d’être
amélioré?
• D’un point de vue biologique:
– Variabilité inter-individuelle très importante
– Réponse au traitement différente d’un patient à l’autre
• D’un point de vue commercial:
– commercialisé en 1988
– expiration du brevet en 1999 en Europe
– 6,2 milliards de dollars de chiffre d’affaire en 2000
• Intérêt pour le marché des génériques
• Dès 1987, Astra Zeneca lance un nouveau
programme de recherche!!!
De 1987 à 1994
• Plus de 30 chercheurs, plus de 100
molécules pour trouver celle qui pourrait
surpasser l’Oméprazole
• Depuis 1989: 4 composés présentaient
une meilleure biodisponibilité, chez le rat
• Paramètres-clé évalués: seul un le
surpassait:
Son S isomère,
L’Esoméprazole
Obtention de l’isomère pur
• L’Oméprazole est un racémique de par sa
fonction sulfoxyde
• Séparation des 2 stéréoisomères
– Systèmes enzymatiques et microbiologiques
non-concluants
– Méthode de chromatographie de séparation
• Obtention d’un sel, alcalin, cristallin
3
Méthodes d’études
Méthodes d’études
• Isomère pur et racémique étudiés dans le but de
suivre les concentrations plasmatiques et les
effets sur la stimulation de la sécrétion acide
• Chez le rat
– Meilleur potentiel inhibiteur et meilleure
biodisponibilité pour l’isomère R
• Chez le chien
– Aucune différence entre les deux isomères
• Chez l’homme
– Meilleur potentiel inhibiteur pour l’isomère S
4
Essais cliniques
92 essais
Essai 1
• PRINCIPE:
– Mesure du ph intragastrique
• OBJECTIF:
– Comparaison avec l’ésoméprazole 40mg
• METHODE ET RESULTATS
– Etude A : Pantoprazole 40mg
– Etude B : Lanzoprazole 30mg
– Etude C : Oméprazole 20mg
– Etude D : Rabéprazole 20mg
Eur J Clin Pharmacol. Oct 2004; 60(8):531-9
% de patients avec pH
>4
% de patients ayant un pH gastrique
supérieur à 4 le 1er jour de l'étude.
60
50
40
30
20
10
0
E
S
O
M
E
P
R
A
Z
O
L
E
L
A
N
Z
O
E
S
O
M
E
P
R
A
Z
O
L
E
R
A
B
E
études
E
S
O
M
E
P
R
A
Z
O
L
E
P
A
N
T
O
% de patients avec pH
>4
% de patients ayant un pH supérieur à 4 le
5eme jour de l'étude.
80
60
40
20
L
A
N
Z
O
R
A
B
E
O
M
E
0
études
P
A
N
T
O
Essai 2
• PRINCIPE:
– Taux de guérison sur 8 semaines chez des
patients atteints d’oesophagite
• OBJECTIF:
– Comparaison pour les mêmes posologies
entre Oméprazole et Esoméprazole à
différents dosages
• RESULTATS:
Esoméprazole 40mg: 94,1%
Esoméprazole 20mg:89,9%
Oméprazole 20mg: 86,9%
Drugs 2002; 62: 1091-1118
5
Pharmacocinétique
9Absorption
9Demi-vie
9Métabolisme
9Élimination
Absorption et demi-vie
• Absorption rapide, premiers effets 1 à 2h
après la prise
• Demi-vie faible de la molécule libre dans
le sang
• Demi-vie longue pour son complexe avec
l’enzyme
Métabolisme
• Métabolisation par un cytochrome P450
– Métaboliseurs rapides:
Majeure partie du métabolisme par le CYP2c19
Faible partie du métabolisme par le CYP3a4
– Métaboliseurs lents :
CYP2c19 non fonctionnel
Comparaison de l’Esoméprazole
avec l’Oméprazole d’un point de
vue pharmacocinétique
Oméprazole
20mg
Biodisponibilité 65%
Esoméprazole
20mg
68%
Effet de la
nourriture
Métabolisme
Aucun
Aucun
CYP2c19
CYP3a4
0,5 - 1h
CYP2c19
CYP3a4
0,8 - 1,5h
Demie-vie
d’élimination
6
Toxicologie
9Les effets indésirables
9Les interactions médicamenteuses
Les effets indésirables et
interactions
•
•
•
•
Troubles digestifs
Rares cas de confusions mentales
Anomalies hématologiques
Hypergastrémie
• Alcool, Tabac
• Diazépam, Ketoconazole, sels ferreux et
Digoxine
Conclusion
Traitements par l’Esoméprazole
• Traitement de l’oesophagite de reflux:
– 20mg par jour en traitement préventif
– 40mg en Traitement symptomatique au stade
érosif
• Pour les ulcères associés à la présence de H
Pylori :
amoxicilline 1g matin et soir et clarithromycine
500mg le matin et IPP à double dose pendant
une semaine puis à doses standards durant 3
semaines
L’INexium, quelques chiffres
– Commercialisé en 2000
– Représente en 2002: 2 milliards de dollars
– Placé en 2003 6ième au classement des ventes
mondiales
• En montant remboursé, responsable de la
diminution de 0,84% de l’oméprazole en 2003
(alors que les génériques ne sont pas encore
arrivés sur le marché)
• Médicament récent, coûteux, à effet volume
important
Ce qu’on en pense…
• Du point de vue sientifique: pas de réelle
différence
– Mécanisme d’action, pharmacocinétique, pH
intra-gastrique, temps de guérison
• Du point de vue commercial: bonne
communication!!!
• Un phénomène à la mode: « le chiral
switch »