Pharmacologie 18/10/11 Lucile Liegard JL Freslon Rémi Claure II. 4

Pharmacologie 18/10/11
J.L. Freslon
Lucile Liegard
Rémi Claure
II. 4) Effets de l'Ach sur le Système Nerveux Central (SNC).
L'injection en intra-veineuse d'Ach entraine des effets périphérique très fugace. En effet,
l'Ach possède un ammonium quaternaire, qui rend l'Ach (chargée) incapable de franchir la barrière
hémato-encéphallique (BHE). De plus, la forte présence de cholinestérases au niveau périphérique
réduit sa durée d'action.
L'injection dans les ventricules cérébraux (dans le LCR) permet l'observation d'effets divers
dus à l'activation de récepteurs muscarinique (M) et nicotinique (N).
-(M) centraux:
rôle modulateur des effets des neuromédiateurs excitateurs (Ach sur (N) et Glutamate sur ses
récepteurs ionotropiques). Ces récepteurs M2 et M4 sont localisés au niveau:
-somato-dendritique, ils hyperpolarisent le Neurone.
-pré-synaptique, ils diminuent l'exocytose du médiateur en diminuant le Ca2+
intracellulaire.
Exemple des effets physiopathologiques des M2, M4: lorsque l'on injecte de l'Ach dans le
mésencéphale, qui contient les noyaux gris centraux, sièges des voies nigro-striées (régulation fine
des mouvements), on reproduit les symptômes Parkinsoniens: rigidité musculaire, tremblements,
akinésie (ralentissement voir arrêt du mouvement). On observe une diminution de l'activité
dopaminergique et une augmentation de l'activité cholinergique.
-(N) centraux, cibles ou futurs cibles de médicament: 2 isoformes étudiées
- l'isoforme α4 β2: impliquée dans les phénomènes addictifs, par la libération
de Dopamine qui stimule le nucleus accumbens donnant la sensation de plaisir.
Un agoniste partiel de cette isoforme est la Varénicline (CHAMPIX®).
Cette isoforme intéresse les chercheurs pour les troubles cognitifs d'Alzheimer et les déficits
d'attention des sujets hyperactifs.
Petite parenthèse sur la nicotine:
Molécule basique (pKa= 8,5), elle est absorbée sous forme protonée dans la circulation pulmonaire
(dans le cas de la cigarette) et atteint la circulation cérébrale en 8 secondes. Sa demi-vie est de 2h,
une cigarette contient environ 20mg de nicotine.
Son effet périphérique est excito-ganglionnaire, cela induit une hyperactivité parasympathique
fugace, puis une activité sympathique qui dure plus longtemps.
La fumée de cigarette contient, en plus, des radicaux libres qui altèrent les membranes, notamment
celles des cellules endothéliales.
La nicotine est utilisée en thérapie, pour faciliter le seuvrage tabagique. La forme patch permet une
diffusion nicotinique sans pics, ce qui évite les acouts tensionnel. On trouve aussi la forme gomme,
en pastille et en comprimés sublinguaux.
La Varénicline (CHAMPIX®), agoniste partiel des (N) centraux était utilisée pour le seuvrage
tabagique, mais ses effets secondaires variés et parfois très lourds, comme des troubles digestif
(nausée, constipation), des troubles psychiques (insomnies, céphalées, perturbation des rêves,
idéation agressive, poussées suicidaire...) ainsi que des évènements ischémique sévère ont poussé la
revue « prescrire » à prôner sa substitution à la nicotine (en plus c'est moins cher).
Fin de la parenthèse nicotinique; l'isoforme α4 β2 est aussi impliquée dans l'intégration
douloureuse: l'épibatibine, alcaloïde d'Epipedobates tricolor (grenouille), est agoniste d' α4 β2 et
cette molécule est 200 fois plus analgésique que la morphine.
- L'isoforme α7 n'est pas encore bien définit, mais il représente un secteur de
recherche, d'agonistes sélectif qui améliorerait les troubles de mémoire et de concentration dans les
maladies d'Alzheimer et de schizophrénie.
III.
Modulation de la transmission cholinergique au niveau des
synapses neuro-effectrices.
III. 1) Stimulation de la libération d'Ach: le cisapride (PREPULSID®).
Le cisapride stimule la libération d'Ach, à partir des terminaisons nerveuses cholinergique, par son
activité agoniste au niveau des récepteurs 5-HT3 et 5-HT4, récepteurs sérotoninergiques présents
dans les plexus mésentériques, dans la partie supérieure de l'estomac et dans l'intestin grêle. La
stimulation par le cisapride entraine donc une libération secondaire d'Ach qui augmente l'activité
oesophagienne et le tonus du tractus gastro-intestinal.
C'est un médicament à usage hospitalier pour le traitement de la gastroparésie chronique chez
l'adulte et du reflux gastro-oesophagien de l'enfant.
Des effets secondaires: bradycardie sinusale et allongement de l'espace QT (sur l'ECG) qui
entrainent des troubles du rythme ventriculaire ce qui peut provoquer des « torsades de pointes »
III. 2) Stimulation des récepteurs muscariniques: les
parasympathomimétiques.
On se place au niveau des synapses neuro-effectrices, les récepteurs muscariniques sont en postsynaptique. Les cholinestérases vont facilement hydroliser la liaison ester de l'Ach et de la
métacholine, en revanche l'amide du carbachol ou du béthanéchol rend la molécule moins
facilement hydrolysable par ces cholinestérases (Cf tableau).
Le MIOCHOLE® et le MIOSTAT®, servent à provoquer un myosis lors d'opérations
ophtalmiques.
L'ISOPTOCARBACHOL® est utilisé en traitement du glaucome, pour les sujets réfractaires à la
pilocarpine.
La pilocarpine est un alcaloïde extrait de Pilocarpus microphyllus, agoniste partiel des (M).
- On l'utilise dans la spécialité SALAGEN® pour le traitement de l'hyposialie (= sécheresse
buccale) provoquée par un traitement ionisant de la face (avec atteinte des glandes salivaires) ou
dans le cas de déficit d'innervation des glandes salivaires.
- En intra-oculaire, avec le collyre CHIBRO-PILOCARPINE®, elle diminue la pression
intra-oculaire (PIO) en augmentant la résorption de l'humeur aqueuse et à un effet myotique.
- Associée à l'aténolol dans le CARPILO® ou le thymolol dans le PILOBLOQ®, qui
bloquent la production d'humeur aqueuse.
L'Arécoline a des effets quasiment similaires à la pilocarpine. C'est un alcaloïde extrait d'Areca
catechu.
Les effets secondaires, dus au passage systémique de ces 2 dernières molécules, miment les effets
du parasympathique: stimulation du TGI (peut entrainer des colliques) ; augmentation des
sécrétions (notamment bronchique, lacrymale et sudoripare).
III. 3) Inhibition de l'inactivation de l'Ach: les anticholinestérasiques.
Ce sont des molécules qui interragissent avec le site catalytique des cholinestérases, soit par
carbamylation (réversible), soit par phosphorylation (irréversible, l'enzyme doit être
néosynthétisée).
Elles renforcent l'effet parasympathique de l'Ach. Et en fonction de leurs capacité à passer la BHE,
leurs effets seront périphérique ou centraux (cas du traitement d'Alzheimer, ces molécules auront
des effets secondaires à cause de leur présence en périphérie...).
Les inhibiteurs périphériques:
− L'ésérine = physostigmine (GENESERINE®) est un inhibiteur réversible,
par transfert du groupement carbamate sur l'enzyme; utilisée pour le
traitement symptomatique des troubles de la digestion.
− La néostigmine (PROSTIGMINE®); agent carbamylant; elle est utilisée
pour le traitement de la myasthénie, des atonies intestinales et vésicales
post-opératoire; elle est aussi utilisée comme décurarisant en post-op pour
déplacer les curares des plaques motrices.
− La pyridostigmine (MESTINON®) possède les mêmes compétences que
la néostigmine, avec une action plus longue.
Les organophosphorés: non ionisés, ils diffusent dans les lipides (d'où leurs toxicité) et vont
phosphoryler les cholinestérases, les inhibant irréversiblement. On les retrouve dans des
antiglaucomateux retirés du marché (dyflos®), dans les insecticides (parathion®, malathion®...),
dans des gaz de combat (sarin, tabun...)
L'atropine va pouvoir contrer les effets parasympathique, surstimulé en cas d'intoxication par les
organophosphorés; le pralidoxine (CONTRATHION®) va favoriser la rupture de la liaison
phosphate, donc la régénération de l'enzyme.