Puberté précoce centrale : prise en charge thérapeutique

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2010 Tome XXXI, 6
Le CNHIM est une association indépendante à but non
lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et
diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le
médicament. Tous les articles publiés dans Dossier du
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Husson, C. Sultan, C. Tollier.
Puberté précoce centrale : prise en charge
thérapeutique
Marie NDIGO, Ariane BLANC, Olivier BOURDON
et la participation du comité de rédaction
En bref
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Rythme de parution : 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
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Dossier du CNHIM participe à
l’ISDB, réseau international de
revues
indépendantes
de
formation thérapeutique.
Marie-Caroline Husson
3
1. Introduction
5
2. Physiopathologie
2.1. Puberté normale
2.2. Puberté précoce
5
5
9
3. Traitement de la puberté précoce centrale
3.1. Historique
3.2. Mécanismes d’action des analogues de la GnRH
3.3. Médicament ayant une AMM en France : renseignements
thérapeutiques, généraux et administratifs
3.4. Agonistes de la GnRH pouvant optimiser le traitement de
la puberté précoce centrale
12
12
14
17
4. Etudes cliniques
21
5. Prise en charge des malades
5.1. Indications du traitement
5.2. Posologies et modalités d’administration
38
38
38
Conclusion
39
Acronymes
40
Glossaire
40
Références bibliographiques
41
Annexes
44
20
Fiche Interactions Médicamenteuses
F
i
c
h
e
s
- Sympathomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM
Anne-Cécile Maes, Isabelle Federspiel, Claire Chapuis, Pierrick
Bedouch, Benoît Allenet, Jean Calop
45
- Sympathomimétiques alpha par voie orale et/ou nasale
49
Anne-Laure Betegnie, Claire Chapuis, Isabelle Federspiel, Pierrick
- Sympathomimétiques indirects
Anne-Laure Betegnie, Isabelle Federspiel, Claire Chapuis, Pierrick
53
Résumés des derniers numéros parus
Au sommaire de Dossier du CNHIM
Bulletin d’abonnement 2011
57
58
59
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qui participent à l’impression de
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Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6
BAYERHEALTHCARE
BMS
SERVIER
-2-
Puberté précoce centrale :
prise en charge thérapeutique
En bref
Marie-Caroline HUSSON
Rédactrice en chef
La puberté est un ensemble de phénomènes maturatifs neuroendocriniens aboussitant à l’acquisition de la fonction de
reproduction. La puberté précoce peut avoir plusieurs origines :
« centrale » quand elle est due à une activation précoce de
l’hypothalamus avec augmentation précoce de la sécrétion des
gonadotrophines, et « périphérique » quand elle est indépendante
des gonadotrophines. Le traitement de la puberté précoce
centrale a pour but de bloquer la maturation pubertaire.
La puberté est caractérisée par l’apparition de caractères sexuels
secondaires, la maturation des organes procréateurs, la
progression de la maturation osseuse et l’accélération de la
vitesse de croissance. Elle est déclenchée par une sécrétion
pulsatile de gonadoréline. Les signes cliniques du développement
pubertaire normal sont évalués grâce à l’échelle de Tanner.
La puberté précoce se définit par l’apparition précoce d’un
développement mammaire avant l’âge de 8 ans chez la fille et
l’augmentation du volume testiculaire avant l’âge de 9 ans chez le
garçon. Elle s’accompagne d’une accélération de la vitesse de
croissance, d’une avance de maturation osseuse et d’une
réduction de la durée de croissance avec soudure précoce des
cartilages de conjugaison. On distingue les pubertés précoces
centrales, dépendantes des gonadotrophines et les pubertés
précoces périphériques, indépendantes des gonadotrophines.
Le diagnostic positif d’une puberté précoce repose sur :
- l’examen clinique permettant de coter le stade de
développement pubertaire grâce à l’échelle de Tanner et l’analyse
de la courbe de croissance déterminant la vitesse de croissance ;
- la réalisation d’examens complémentaires : échographie
pelvienne, radiographie du poignet, IRM cérébrale, dosages
hormonaux qui permettent d’une part de confirmer le début de la
puberté et d’autre part de distinguer l’origine centrale ou
périphérique de la puberté précoce.
Le test à la GnRH permet de différencier la puberté précoce
centrale de la puberté précoce périphérique. On retrouve alors
une freination des gonadotrophines hypophysaires (test à la
GnRH plat).
Les pubertés précoces centrales sont dues à une activation
précoce de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Il en existe
des formes dites « idiopathiques » quand l’imagerie cérébrale n’a
révélé aucune lésion et des formes dites « organiques » en
rapport avec une atteinte lésionnelle du système nerveux central.
Le traitement hormonal des pubertés précoces centrales
idiopathiques repose sur l’utilisation des agonistes de la
GnRH à doses élevées et répétées. Leur administration
continue entraîne une sup-pression du taux plasmatique des
gonadotrophines et des stéroïdes sexuels conduisant à une
freination du développement pubertaire.
Les agonistes de la GnRH se fixent sur les récepteurs
hypophysaires à la GnRH avec une affinité au minimum dix fois
supérieure à celle de la GnRH naturelle et induisent dans un
premier temps une stimulation de l’antéhypophyse avec sécrétion
des gonadotrophines puis dans un second temps une altération
de l’expression des gènes codant pour la sous-unité β de la LH et
une désensibilisation des récepteurs hypophysaires à la GnRH.
Mots clés : agoniste de la GnRH, gonadotrophine, histréline,
leuproréline, puberté précoce, triptoréline.
Abstract. Central precocious puberty
Puberty is a set of phenomena maturative neuroendocrine
leading the acquisition of reproductive function. Early puberty can
have several origins: "central" when it is due to early activation of
the hypothalamus with early increase in the secretion of
gonadotropins, and "device" when it is independent of
gonadotropins. The treatment of central precocious puberty is
designed to block pubertal maturation.
Puberty is characterized by the appearance of secondary sexual
characteristics, the maturation of organ progenitors, the
progression of bone maturation and accelerated growth rate. It is
triggered by a pulsatile secretion of Gonadorelin. Clinical signs of
normal pubertal development were assessed through the Tanner
scale.
Precocious puberty is defined by the early onset of breast
development before age 8 in girls and testicular volume increased
before the age of 9 years in boys. She accompanied by an
acceleration of growth rate, an advance of bone maturation and a
reduction in the duration of growth with solder early growth
plates. We distinguish central precocious puberty, dependent on
gonadotrophins and peripheral precocious puberty, gonadotropinindependent.
The diagnosis of precocious puberty based on:
- Clinical examination to grade the stage of pubertal development
using Tanner scale and analysis of the growth curve in
determining the rate of growth;
- Conducting further tests: pelvic ultrasound, radiography of the
-3-
wrist, MRI brain, hormonal assays that allow one hand to confirm
the onset of puberty and also to distinguish the origin of central
or peripheral precocious puberty.
The GnRH test can differentiate central precocious puberty
precocious puberty device. Found then the adrenal pituitary
gonadotrophins (GnRH test dish).
The central precocious puberty is due to early activation of the
hypothalamic-pituitary-gonadal.
There
are
forms
called
"idiopathic" when brain imaging revealed no lesion and forms socalled "organic" in connection with a breach of the central nervous
system lesion.
Hormonal treatment of idiopathic central precocious
puberty is the use of GnRH agonists in high doses and
repeated. Their continuous administration results in a deletion of
plasma gonadotropins and sex steroids leading to the adrenal
pubertal development.
GnRH agonists bind to receptors on pituitary GnRH with an
affinity at least ten times higher than natural GnRH and induce
initially stimulating the secretion of anterior pituitary with
gonadotrophins and then in a second time alteration of the
expression of genes encoding the β subunit of LH receptors and
desensitization of pituitary GnRH.
Key words: GnRH agonist, godanotrophin, histrelin, leuprorelin,
precocious puberty, triptorelin.
-4-
Puberté précoce centrale :
Marie NDIGO, Ariane BLANC1, Olivier BOURDON2
et la participation du comité de rédaction
1
2
Service de pharmacie, Hôpital Sainte Justine, Montréal, Québec.
Service de pharmacie, Hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris.
Remerciements : S. Cabrol (Paris), C. Sultan (Montpellier).
Cet article contient des termes
caractérisés par des astérisques
« * » définis dans le glossaire page
40. Il contient par ailleurs des
acronymes explicités en page 40.
1. Introduction
En bref
La puberté est définie comme
l’ensemble des phénomènes
maturatifs
neuro-endocriniens
aboussitant à l’acquisition de la
fonction de reproduction. La
puberté précoce peut avoir
plusieurs origines : « centrale »
quand elle est due à une
activation précoce de l’hypothalamus avec augmentation
précoce de la sécrétion des
gonadotrophines, et « périphérique » quand elle est indépendante des gonado-trophines. Le
traitement de la puberté précoce
centrale a pour but de bloquer la
maturation pubertaire.
La puberté est définie comme
l’ensemble
des
phénomènes
maturatifs
neuro-endocriniens
complexes aboutissant à l’acquisition
de la fonction de reproduction. Elle
s’accompagne de transformations
physiques
et
psychiques
chez
l’enfant. Elle se déclenche vers l’âge
moyen de 11 ans chez la fille et de
12 ans chez le garçon.
Une puberté débutant avant l’âge de
8 ans chez la fille et 9 ans chez le
garçon est considérée comme
précoce. Elle peut alors entrainer
chez l’enfant des perturbations
d’ordre
psychologique
ou
une
diminution de la taille finale adulte.
C’est un motif de consultation
fréquent en pédiatrie.
La puberté précoce peut avoir
plusieurs origines : elle est dite
« centrale » (PPC) quand elle est
due à une activation précoce de
l’hypothalamus avec augmentation
précoce de la sécrétion des gonadotrophines, et « périphérique » quand
elle est indépendante des gonadotrophines. Ce sont uniquement les
PPC qui font l’objet de cet article.
La PPC peut être évolutive, non
évolutive, ou régressive spontanément. La prise en charge thérapeutique dépendra de cette évolutivité.
Il est important de réunir les bons
critères diagnostiques avant d’envisager un traitement.
Le traitement de la puberté précoce
centrale a pour but de bloquer la
maturation pubertaire. Il repose sur
l’utilisation
d’agonistes
de
la
gonadoréline (GnRH) endogène,
dans une forme retard.
Ce traitement permet de supprimer
la sécrétion des gonadotrophines, et
de ce fait la sécrétion des stéroïdes
sexuels,
responsables
de
la
maturation
pubertaire.
Cette
suppression entraîne une régression
et/ou une stabilisation des signes
pubertaires et permet, dans certains
cas, une amélioration de la taille
finale adulte.
2. Physiopathologie
2.1. Puberté normale
En bref
La puberté est caractérisée par
l’apparition de caractères sexuels
secondaires, la maturation des
organes procréateurs, la progression de la maturation osseuse et
l’accélération de la vitesse de
croissance. Elle est déclenchée
par une sécrétion pulsatile de
gonadoréline. Les signes cliniques du développement pubertaire normal sont évalués grâce à
l’échelle de Tanner.
-5-
La puberté est caractérisée par
l’apparition des caractères sexuels
secondaires, la maturation des
organes procréateurs, la progression
de la maturation osseuse et l’accélération de la vitesse de croissance.
Elle conduit à l’acquisition des
fonctions
reproductrices.
Elle
s’accompagne
de
modifications
psychiques.
2.1.1.
Déclenchement
physiologie de la puberté
et
Cf. Figures 1 et 2.
La puberté est déclenchée par une
sécrétion pulsatile de gonadoréline
(encore appelé gonadolibérine* ou
gonadotrophin
releasing-hormone
(GnRH) ou luteinizing hormone
releasing hormone (LH-RH)) par les
neurones à GnRH hypothalamiques,
entraînant la réactivation de l’axe
hypothalomo-hypophyso-gonadique.
L’axe
hypothalomo-hypophysogonadique, actif pendant la vie
fœtale et les premiers mois de la
vie, est ensuite inactif pendant toute
l’enfance puis est réactivé au
moment de la puberté.
Les facteurs à l’origine de cette
réactivation ne sont pas encore
élucidés. Quelques hypothèses (1)
ont cependant été émises :
- la diminution de l’action inhibitrice
de l’acide gamma amino-butyrique
(GABA) dont les récepteurs se
situent au niveau des neurones à
GnRH ;
- l’augmentation de l’activité des
récepteurs du glutamate (neuromédiateur excitateur) situés sur les
neurones à GnRH ;
- l’influence des facteurs nutritionnels agissant sur :
. la levée du rôle inhibiteur du
neuropeptide Y,
. des neurones à POMC (pro-opiomélanocortine*) (activateurs de la
puberté),
Figure 1. Neurones impliqués dans la réactivation de la sécrétion de GnRH (2).
Activation par le
glutamate
Levée inhibition
du GABA
Facteurs
nutritionnels
Facteurs environnementaux
HYPOTHALAMUS
HYPOPHYSE
Synthèse et sécrétion de
LH-FSH
GONADES
Rétrocontrôle +/-
Rétrocontrôle +/-
Augmentation de la
fréquence et de l’amplitude
de la sécrétion de GnRH
Synthèse des stéroïdes sexuels
Estrogènes, progestérone,
Testostérone, Inhibine
Maturation des cellules germinales
ORGANES ET
TISSUS CIBLES
Figure 2. Représentation schématique des interactions hypothalamo-hypophyso-gonadiques et relation avec le début
de la puberté (d’après 3).
-6-
. la leptine, hormone sécrétée par le
tissu adipeux, dont la variation
inhibe ou active la puberté ;
- le rôle activateur de l’inhibine B ;
- le rôle des signaux environnementaux (stress, polluants) ;
- des gènes régulant la synthèse ou
la sécrétion de GnRH ont été
identifiés : GPR54, IAP, TTF1, Nell-2
et
FGF-Rc.
Ils
agissent
soit
directement, soit par la régulation
glutaminergique.
La sécrétion pulsatile de GnRH par
l’hypothalamus
entraîne
une
augmentation de la sécrétion des
gonadotrophines
par
l’antéhypophyse : la luteinizing hormone
(LH) et la follicle stimulating
hormone (FSH). La puberté débute
par une amplification du rythme
circadien* des gonadotrophines. La
sécrétion de la LH est le reflet de la
sécrétion de GnRH alors que la
sécrétion de la FSH est moins
dépendante de la GnRH.
La LH et la FSH stimulent à leur tour
les gonades qui vont sécréter les
stéroïdes
sexuels
(estrogènes,
progestérone,
testostérone)
qui
agiront sur divers organes et tissus
cibles (organes génitaux, squelette
et tissu musculaire).
Chez la fille, la FSH induit le
développement des follicules ovariens, l’aromatase et la sécrétion
d’estradiol par les cellules de la
granulosa* et la sécrétion d’inhibine
B. La LH stimule la sécrétion
d’androgènes (par les cellules de la
thèque*) et de progestérone. Les
androgènes sécrétés seront ensuite
transformés en estradiol grâce aux
aromatases*.
Chez le garçon, la FSH stimule les
cellules de Sertoli entraînant ainsi le
développement des tubes séminifères, la croissance des testicules, la
spermatogenèse, la sécrétion d’inhibine B et l’aromatisation de la
testostérone en estradiol par les
aromatases. La LH stimule la
différenciation des cellules de Leydig
et est responsable de la sécrétion de
testostérone par ces dernières.
Les stéroïdes sexuels exercent un
rétrocontrôle positif et négatif sur
l’antéhypophyse :
- chez la fille, durant la première
partie du cycle menstruel, l’estradiol
exerce un rétrocontrôle positif sur la
LH et la FSH, la progestérone exerce
un rétrocontrôle négatif durant la
deuxième partie du cycle ;
- chez le garçon la testostérone
exerce un rétrocontrôle négatif sur
la sécrétion de la LH et la FSH, et
l’inhibine B exerce un rétrocontrôle
négatif sur la FSH. Les gonadotrophines exercent un rétrocontrôle
négatif sur l’hypothalamus.
L’hormone de croissance, growth
hormone (GH) et l’IGF-1 (Insuline
growth factor-1) jouent un rôle dans
le développement pubertaire. En
effet, l’antéhypophyse augmente sa
sécrétion pulsatile de GH sous l’effet
de
l’augmentation
de
la
concentration des stéroïdes sexuels.
Chez la fille, l’IGF-1 augmente l’effet
de la LH et la FSH sur les cellules de
la granulosa et la GH agit en
facilitant la maturation ovarienne
après la ménarche. L’accumulation
de ces deux hormones exerce un
contrôle paracrine* intraovarien sur
la stéroïdogenèse (4).
2.1.2. Signes cliniques de la
puberté normale
Cf. Figure 3 et tableau I.
Les signes cliniques du développement pubertaire normal sont
évalués grâce à l’échelle de Tanner
(cinq stades de 1 à 5). Les cinq
stades vont de l’impubérisme (stade
1) à la puberté achevée (stade 5).
Ils sont évalués en fonction du degré
de développement mammaire chez
la fille (S1 à S5), ou testiculaire chez
le garçon (G1 à G5), la pilosité
pubienne (P1 à P5) et axillaire (A1 à
A5) dans les deux sexes. Le stade
infantile chez la fille est S1P1 et
G1P1 chez le garçon (5).
L’âge physiologique du début de la
puberté est variable selon les
individus et dépend de différents
facteurs
génétiques,
environnementaux, ethniques et nutritionnels.
(1).
La puberté débute entre 8 ans et 13
ans chez la fille (moyenne : 11 ans),
et entre 9 ans et 14 ans chez le
garçon (moyenne : 12 ans) (6). Il a
été constaté que l’âge du début de
la puberté était plus précoce dans
les ethnies afro-américaines et chez
les enfants adoptés issus de pays en
voie de développement. L’âge
moyen des premières règles est de
12,6 ans (7).
La puberté se caractérise chez la fille
par :
- le développement des seins,
- la modification de la vulve avec
croissance des petites et des
-7-
grandes lèvres, de l’hymen, l’épaississement de la muqueuse et
l’apparition de leucorrhées physiologiques,
- le développement de la pilosité
pubienne puis axillaire,
- l’apparition des premières menstruations qui surviennent 2 à 2 ans
et demi après le début des signes
pubertaires, avec des premiers
cycles anovulatoires et des règles
qui ne deviennent cycliques qu’un à
deux ans après,
- des modifications psychiques.
Chez le garçon, elle se caractérise
par :
- l’augmentation du volume des
testicules (≥ 4 mL ou 25 mm),
- le développement de la verge,
- le développement et la pigmentation du scrotum,
- le développement de la pilosité
pubienne puis axillaire,
- une possible gynécomastie*
pubertaire, fréquente, qui régresse
spontanément le plus souvent,
- la croissance du larynx, une mue
de la voix,
l’augmentation
des
masses
musculaires,
- l’augmentation du volume de la
prostate,
- la pilosité de la face, du tronc et
des membres au stade le plus tardif,
- des modifications psychiques.
L’apparition de la pilosité (pubienne
et axillaire) observée dans les deux
sexes est due à une sécrétion
d’androgènes par les surrénales.
2.1.3. Maturation osseuse,
vitesse de croissance et
masse corporelle pendant la
puberté
Pendant la puberté, il se produit une
accélération de la vitesse de
croissance staturale et de la
maturation osseuse. Cette accélération de la croissance au niveau des
os longs et des vertèbres est due à
la maturation des chondrocytes* du
cartilage de croissance épiphysaire*.
La croissance pubertaire représente
environ 15 à 20 % de la taille finale
adulte. Elle précède la fusion
définitive
des
cartilages
de
conjugaison. La moitié de la masse
osseuse est acquise lors de la
puberté.
L’hormone de croissance (GH) et
son effecteur (IGF-1), les stéroïdes
sexuels et le fibroblast growth factor
2 (FGF-2) participent à cette
maturation.
Figure 3. Stade de Tanner et Marschall (8, 9, d’après 10).
Tableau I. Description des stades de Tanner chez la fille et chez le garçon (7).
Développement des seins chez
la fille
Développement du testicule chez
le garçon
Développement de la
pilosité
S1 : Pas de sein
G1 : Volume testiculaire < 4 mL
P1 : pas de pilosité
S2 : ± 10-11 ans
Bourgeon mammaire
Soulèvement et augmentation de
diamètre de l’aréole
G2 : ± 11-12 ans
Volume testiculaire entre 4 et 6 mL
Pas de développement de la verge
P2 : Quelques poils droit
S3 : ± 11-12 ans
Augmentation de la saillie du sein
et de de l’aréole avec une
pigmentation de l’aréole
G3 : ± 12-13 ans
Allongement de la verge
P3 : Poils bouclés, plus
denses et épais
S4 : ± 12-13 ans
Saillie de l’aréole et du mamelon
en avant du sein
G4 : ± 13-14 ans
Pigmentation du scrotum
Allongement de la verge
P4 : Pilosité triangulaire
fournie, moins dense que
l’adulte
S5 : ± 14-15 ans
Sein adulte
Aréole dans le plan de la surface
du sein, sillon sous-mamaire
distinct
G5 : ± 14-15 ans
Volume testiculaire > 20 mL
Verge et scrotum de type adulte
P5 : Poils de type adulte
étendu jusqu’à la partie
interne des cuisses
La GH stimule la production d’IGF-1
par le foie et la production de FGF-2
et d’IGF-1 par les chondrocytes. Le
FGF-2 stimule la multiplication des
chondrocytes et l'IGF-1 entraîne leur
différenciation.
Le pic de croissance pubertaire est
plus précoce chez la fille que chez le
garçon. La poussée de croissance
est due à l’accroissement en taille
du rachis dans les deux sexes.
L’année précédant le début de la
puberté, il existe un ralentissement
statural physiologique prépubertaire.
La vitesse de croissance staturale
s’accélère
ensuite
pendant
la
puberté sous l’effet des stéroïdes
sexuels.
Les estrogènes, qui jouent un rôle
dans la différenciation des chondrocytes, entraînent à terme la soudure
par calcification des cartilages de
croissance.
Les androgènes agissent indirectement en se transformant en
œstrogènes grâce aux aromatases,
et directement en augmentant la
réponse des cellules somatropes
hypophysaires (sécrétrices de GH) à
la neuro-hormone hypothalamique
GHRH (growth-hormone releasinghormone ou somatocrinine*).
Les estrogènes sont impliqués dans
la maturation osseuse dans les deux
sexes.
Chez la fille, cette accélération
staturale est associée ou précède
parfois les premiers signes de
développement
pubertaire.
La
vitesse de croissance atteint en
moyenne 8 cm/an puis diminue
progressivement.
Le pic de croissance est observé
durant
l’année
qui
précède
l’apparition des règles. Le gain
statural pubertaire moyen est de 20
-8-
à 25 cm, chez la fille, soit 12% de la
taille adulte. La taille adulte est
atteinte 3 à 5 ans après le début de
la puberté (11).
Chez le garçon, la vitesse de
croissance est en moyenne de 9
cm/an la deuxième année puis
diminue progressivement. Le gain
statural moyen lors de la puberté
est de 25 à 30 cm, soit en moyenne
14 % de la taille adulte. La taille
adulte est atteinte 5 ans après le
début de la puberté. Le pic de
croissance est plus tardif et plus
ample chez le garçon, ce qui
pourrait expliquer entre autres une
différence de taille adulte de 13 cm
en moyenne par rapport aux filles
(12).
Au cours de la puberté, une
modification de l’indice de masse
corporelle est observée avec une
augmentation progressive de la
masse maigre (masse musculaire)
tout au long de la puberté et un
accroissement de la masse grasse
dans la deuxième partie de la
puberté. La prise de poids varie en
fonction des ethnies et est surtout
observée chez la fille.
2.1.4 Modification du comportement
La puberté est associée à de
nombreuses modifications du comportement, pouvant associer troubles
du sommeil, état d’hyper-sensibilité
et opposition systématique (13).
2.2. Puberté précoce
2.2.1. Epidémiologie de la
puberté précoce
Il n’existe actuellement en France
aucun registre permettant d’évaluer
la prévalence et l’incidence de la
puberté précoce centrale dans la
population. Cependant au vu des
essais cliniques réalisés, les filles
sont plus fréquemment atteintes
que les garçons avec un ratio de 10
filles pour 1 garçon. La puberté
précoce est une maladie rare avec
une
incidence
comprise
entre
1/5000 et 1/10000 cas (15). Aux
USA, les signes cliniques de puberté
sont observés avant l’âge de 8 ans
chez 48 % des filles de race noire et
15 % des filles de race blanche. Ce
début précoce de puberté
par
rapport aux données européennes
est à prendre en compte lors du
diagnostic de puberté précoce.
2.2.2.
Définition
puberté précoce
de
En bref
La puberté précoce se définit par
l’apparition précoce d’un développement mammaire avant
l’âge de 8 ans chez la fille et
l’augmentation
du
volume
testiculaire avant l’âge de 9 ans
chez le garçon. Elle s’accompagne d’une accélération de la
vitesse de croissance, d’une
avance de maturation osseuse
et d’une réduction de la durée
de croissance avec soudure
précoce des cartilages de
conjugaison. On distingue les
pubertés précoces centrales,
dépendantes
des
gonadotrophines
et
les
pubertés
précoces périphériques, indépendantes des gonadotrophines.
la
La puberté précoce se définit par
l’apparition précoce d’un développement mammaire avant l’âge de 8
ans chez la fille et l’augmentation du
volume testiculaire avant l’âge de 9
ans chez le garçon (16). Il important
de prendre en compte la précocité
du début pubertaire chez les filles de
race noire pour établir le diagnostic
de puberté précoce dans ces
populations.
La puberté précoce s’accompagne
d’une accélération de la vitesse de
croissance (8 à 10 cm par an), d’une
avance de maturation osseuse se
traduisant par un âge osseux
supérieur à l’âge chronologique et
d’une réduction de la durée de
croissance avec soudure précoce des
cartilages de conjugaison, ce qui
aboutira dans certains cas à une
taille adulte inférieure à la taille cible
(de -5 à -11 cm) (17).
Dans les pubertés précoces, on
distingue les pubertés précoces
dépendantes des gonadotrophines
dites « centrales » et les pubertés
précoces indépendantes des gonadotrophines dites « périphériques ».
Seront traitées ici les pubertés
précoces centrales.
Il existe différentes formes cliniques
de pubertés précoces centrales,
classées selon leur évolutivité et leur
indication thérapeutique :
- les pubertés précocissimes (50 à
60 % des pubertés précoces) :
(entre 1 et 4 ans). Elles se
caractérisent le plus souvent chez la
fille par des signes cliniques et
biologiques d’estrogénisation importante avec un rapport pic LH/pic FSH
inférieur à 1 et un âge osseux
avancé par rapport à l’âge chronologique.
Elles
nécessitent,
en
général, un traitement car cette
évolutivité accélère le processus de
maturation
osseuse
et
peut
entraîner une diminution de la taille
finale adulte (18),
- les pubertés lentement évolutives
(30 %) (19) caractérisées par un
développement mammaire modéré,
une
concentration
d’estradiol
inférieure à 25 pg/mL, une faible
avance de l’âge osseux par rapport
à l’âge chronologique. Cette faible
évolu-tivité ne nécessite souvent
qu’une surveillance des signes
cliniques, si ces derniers restent
stables, et de l’âge osseux,
les
pubertés
spontanément
régressives (moins de 10 %) : elles
correspondent à des PPC dont les
signes d’imprégnation oestrogénique
régressent
spontanément
et
-9-
complètement 12 mois après la
consultation pour puberté précoce.
Elles
ne
nécessitent
pas
de
traitement freinateur, mais une
évaluation à distance (6-12 mois)
systématique (20).
Cf. tableau II.
2.2.3. Diagnostic positif de
puberté précoce
En bref
Le diagnostic positif d’une
puberté précoce repose sur :
- l’examen clinique permettant
de
coter
le
stade
de
développement
pubertaire
grâce à l’échelle de Tanner et
l’analyse de la courbe de
croissance
déterminant
la
vitesse de croissance ;
- la réalisation d’examens
complémentaires : échographie
pelvienne,
radiographie
du
poignet,
IRM
cérébrale,
dosages
hormonaux
qui
permettent d’une part de
confirmer le début de la
puberté et d’autre part de
distinguer l’origine centrale ou
périphérique de la puberté
précoce.
Cf. Figure 4.
Le diagnostic positif d’une puberté
précoce repose sur :
- l’évaluation des signes cliniques et
l’analyse de la courbe de croissance
- la réalisation d’examens complémentaires.
2.2.3.1. Signes cliniques de la
puberté précoce
Les signes cliniques évocateurs
d’une
puberté
précoce
sont
caractérisés par :
•
Chez la fille :
- une poussée mammaire avant
l’âge de 8 ans,
- avec ou sans pilosité pubienne
avant l’âge de 8 ans,
- l’apparition des menstruations
- et une accélération de la vitesse de
maturation osseuse ;
•
Chez le garçon :
- l’augmentation
bilatérale du
volume testiculaire avant l’âge de 9
ans et l’augmentation de la taille de
la verge,
- avec ou sans pilosité pubienne
- et une accélération de la vitesse de
maturation osseuse.
Tableau II. Comparaison de la puberté précoce évolutive et la puberté précoce lentement progressive (6).
Puberté précoce évolutive
Puberté précoce lentement
progressive
Passage d’un stade à un autre en
moins de 6 mois
Régression spontanée des signes
Vitesse de croissance
Accélérée > 6cm/an
Normale pour l’âge
Age osseux
En général avancé d’au moins 1 an
Variable
Longueur > 34 mm ou volume > 2mL
Forme renflée en poire
Ligne de vacuité présente et totale
Longueur < 34 mm
Arrondi, en goutte
Ovaire
Peu contributif
Peu contributif
Biologie
Estradiol
Pic de LH après stimulation
Peu contributif
Dans la zone pubère : > 5 UI/L
Peu contributif
Dans la zone prépubère : < 5 UI/L
Clinique
Signes cliniques
Echographie
Utérus
L’interrogatoire des parents précisera :
- les antécédents familiaux : âge des
premières règles de la mère et des
sœurs, cas de puberté précoce dans
la famille, petite taille familiale, taille
du père, de la mère et de la fratrie
afin de déterminer la taille cible que
devrait atteindre un enfant,
- les antécédents personnels : retard
de croissance intra utérin, traumatisme crânien, infection du SNC,
- date d’apparition des premiers
signes pubertaires,
- la recherche de signes neurologiques
(céphalées,
troubles
visuels, convulsions).
L’examen clinique de l’enfant permet
de coter le stade de développement
pubertaire grâce à l’échelle de
Tanner et l’analyse de la courbe de
croissance permet de déterminer la
vitesse de croissance (cm/an).
Une vitesse de croissance staturale
supérieure à 6 cm/an ou une accélération de la vitesse de croissance
staturale supérieur à deux dérivations standard (2DS) par rapport à
la moyenne et une taille prédictive
inférieure à la taille cible (taille
théorique (en cm) : taille du père
(cm) + taille de la mère (cm)/2)
+6,5 chez le garçon et –6,5 chez la
fille) peuvent témoigner en faveur
d’une puberté débutée précocement (6).
Chez le garçon, l’augmentation du
volume testiculaire seul, oriente le
diagnostic de puberté précoce.
Pendant l’examen, le praticien doit
rechercher des tâches cutanées
« café au lait » (à bords réguliers,
dans la neurofibromatose* ou à
bords irréguliers en carte de
géographie,
évocateurs
d’un
syndrome de McCune-Albright (cf.
2.2.4. Diagnostic différentiel)).
2.2.3.2.
taires
Examens
complémen-
* Imagerie
- Echographie pelvienne
L’échographie
pelvienne
permet
d’évaluer,
chez
la
fille,
les
modifications morphologiques des
organes génitaux internes. Le degré
d’imprégnation estrogénique caractérisé par l’apparition d’un renflement fundique et d’une ligne de
vacuité, l’activité ovarienne (maturation folliculaire et augmentation du
volume ovarien supérieur à 2mL) et
une hauteur utérine supérieure à
35mm témoignent d’une puberté
débutante.
Chez la fille, l’examen clinique
permet d’observer la modification de
l’orientation de la vulve et le
développement des grandes lèvres
et les sécrétions vaginales (18).
- Radiographie du poignet gauche
La radiographie de la main et du
poignet
gauche
permet
de
déterminer l’âge osseux*. La radiographie est comparée à un recueil
de radiographies de référence (Atlas
de Greulich et Pyle) ou comparé
grâce au logiciel Maturos (qui
permet une évaluation numérique
de la maturation osseuse) (14).
L’âge osseux est un facteur de
pronostic pour la taille finale.
-10-
C’est l’un des facteurs à prendre en
compte
pour
l’instauration
du
traitement, car il permet d’évaluer
les capacités de croissance résiduelle et de calculer une taille adulte
prédictive avec les tables de Bayley
et Pinneau (23). La taille prédictive
ainsi calculée tend à surestimer la
taille adulte.
- Imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM)
L’IRM cérébrale de la région
hypothalamo-hypophysaire doit être
réalisée systématiquement devant
toute puberté précoce centrale à la
recherche d’une éventuelle cause
lésionnelle de la puberté précoce.
* Dosages hormonaux
Les dosages hormonaux permettent
d’une part de confirmer le début de
la puberté et d’autre part de
distinguer l’origine centrale ou
périphérique de la puberté précoce :
- Le test à la GnRH permet de
déterminer la quantité de gonadotrophines stockée et l’aptitude des
cellules gonadotrophes à synthétiser
de nouvelles molécules de gonadotrophines. Il consiste en une
injection intraveineuse d’un bolus de
0,1 mg de GnRH soit une ampoule
de 1 mL de RELEFACT® GnRH
contenant 100 µg gonadoréline, soit
deux ampoules de 1 mL de STIMU
LH® 50 µg/1 mL.
Après
un
dosage
initial
des
concentrations plasmatiques LH et
FSH
de
base,
un
dosage
plasmatique de ces hormones, après
stimulation par la GnRH, est ensuite
effectué à 0, 30, 45, 60 et 90
minutes
après
l’injection
et
éventuellement à 120, 180 et 240
minutes.
La limite prépubère du pic de LH est
fixée de 3,3 à 5,0 UI/L. Un pic de LH
supérieur à 5 UI/L et un rapport
LH/FSH > 1 témoigne d’une activité
antéhypophysaire et oriente le
diagnostic vers une puberté précoce
centrale (16).
Le dosage de la LH peut aussi être
réalisé 60 minutes après injection de
leuproréline sous forme soluble
(24).
Le dosage de la LH et de la FSH
dans les urines de 24 heures peut
être une bonne alternative au test à
la GnRH. Il reproduit la sécrétion
spontanée
des
gonadotrophines
avec une bonne sensibilité (au stade
II, les concentrations de LH et FSH
sont supérieures à 0,012 et 2,21
UI/24h
respectivement).
Cette
méthode est non invasive et ne
nécessite pas d’hospitalisation. Seuls
quelques
centres
spécialisés
pratiquent ce dosage (25).
- Le dosage des concentrations
plasmatiques des stéroïdes sexuels
(estradiol et testostérone) est
parfois utile pour confirmer le
diagnostic. Si le dosage de l’estradiol
n’est pas assez sensible pour
différencier la puberté précoce et la
période prépubertaire chez la fille du
fait
des
fluctuations
de
la
concentration (6), l’élévation de la
testostérone chez le garçon est un
bon marqueur en cas de puberté
précoce confirmée.
- Le dosage de la concentration
plasmatique de l’inhibine B peut être
utile au diagnostic mais est peu
utilisé en pratique. L’inhibine B est
un marqueur de la stimulation
testiculaire (index de stimulation
sertolienne) et ovarienne par la FSH.
Chez les enfants ayant une puberté
précoce,
les
concentrations
d’inhibine B correspondent au stade
pubertaire clinique atteint (26).
- Le dosage de la concentration de
l’IGF-1 est parfois intéressant car
son
élévation
témoigne
d’une
hyperestrogénie prolongée via la
production de GH.
- Le dosage des concentrations
sériques de β HCG libre et α-fœtoprotéine
(marqueurs
tumoraux)
permet de rechercher une origine
éventuelle tumorale.
- Les concentrations sériques de la
17-hydroxyprogestérone associée à
la DHEAS peuvent être dosées à la
recherche d’un dysfonctionnement
surrénalien.
* Examen psychologique
Une évaluation psychologique est
parfois nécessaire afin d’évaluer les
changements
de
comportement
pouvant être générés par la puberté
précoce (27). En effet, la puberté
s’accompagne
de
modifications
psychologiques, qui, si elles surviennent trop précocement, peuvent
induire des conduites sociales
inadaptées à l’enfant ou à son
environnement.
Lors du déclenchement précoce de
la puberté, il peut avoir un décalage
entre le développement psychique
et le développement physique en
raison de l’immaturité de l’enfant
(28). Une prise en charge psychologique est parfois nécessaire.
2.2.4. Diagnostic différentiel
En bref
Le test à la GnRH permet de
différencier la puberté précoce
centrale de la puberté précoce
périphérique. On retrouve alors
une freination des gonadotrophines hypophysaires (test à
la GnRH plat).
2.2.4.1. Pubertés précoces périphériques
Les pubertés précoces périphériques
sont indépendantes des gonadotrophines. Le test à la GnRH permet
de les différencier de la puberté
précoce centrale et retrouve alors
une freination des gonadotrophines
hypophysaires (test à la GnRH plat).
Il existe différentes causes :
- Syndrome de McCune-Albright
caractérisé par l’association de la
triade : tâches cutanées café au lait,
dysplasie fibreuse des os, puberté
précoce et parfois d’autres atteintes
endocriniennes associées (adénomes hypophysaires somatotropes,
goitres hyperthyroïdiens, hypercorticisme…). Ce syndrome est dû à
une mutation somatique activatrice
du gène GNAS1 (sous-unité alpha
des protéines Gs). Cette mutation
est responsable de l’activation
constitutive
de
l’adénylcyclase
membranaire
et
donc
d’une
-11-
production excessive d’AMPc en
l’absence de ligand avec comme
conséquence,
au
niveau
des
gonades, une production importante
de stéroïdes sexuels.
- Testotoxicose ou puberté précoce
familiale est exclusivement masculine. Elle correspond à une
autonomisation de la fonction des
cellules de Leydig par mutation
activatrice du récepteur à la LH. Elle
survient en l’absence de stimulation
de l’axe hypothalamo-hypophysogonadique et à l’exclusion de toute
pathologie
surrénalienne
et
gonadique.
- Tumeur de la granulosa : elle est
responsable
d’une
hyperestrogénisation.
- Tumeur des cellules de Leydig chez
le garçon : elle est due à une
mutation somatique et activatrice
des récepteurs à la LH comme les
testotoxicoses.
- Tumeurs sécrétant la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
avec une sécrétion de β hCG par des
tumeurs
malignes
(gonadiques,
hépatiques, du médiastin, de la
région sellaire/suprasellaire et la
région pinéale). La β hCG libre a une
structure proche de la LH et est
reconnue par ses récepteurs.
- Atteintes de la surrénale (tumeurs
surrénaliennes, blocs surrénaliens) :
elles se caractérisent par des signes
d’hyperandrogénie.
2.2.4.2.
giques
Variantes
physiolo-
* Pubertés avancées
L’avance simple de la puberté
correspond à une puberté qui
débute entre 8 et 10 ans chez la fille
et entre 9 et 11 ans chez le garçon.
Elle entraine parfois une petite taille
adulte car il est constaté une
accélération
de
la
maturation
osseuse plus rapide que l’avance
staturale.
Cette avance est fréquemment
rencontrée chez les petites filles
méditerranéennes dont les mères
ont également eu une avance de la
puberté. Un traitement freinateur
par
analogues
de
la
GnRH
n’améliore en général pas le
pronostic statural, mais peut être
envisagé en cas de troubles
psychologiques (29).
* Pubertés incomplètes ou
pubertés dissociées
Les pubertés incomplètes sont
caractérisées par le développement
isolé d’un seul caractère sexuel
secondaire, sans accélération staturale ou avance de l’âge osseux :
retrouve un utérus et des ovaires
non
stimulés
(3).
Elles
ne
nécessitent pas de traitement.
- Les thélarches* prématurées se
caractérisent par un développement
précoce isolé des seins avant l’âge
de 8 ans sans autres signes de
maturation sexuels chez la fille,
survenant souvent avant l’âge de 2
ans (30).
Le développement mammaire est
bilatéral dans la moitié des cas,
unilatéral ou asymétrique plus
rarement et a une évolution variable
: régression spontanée, persistance
ou progression du développement
mammaire.
Dans les formes importantes et
persistantes, un test à la GnRH peut
être réalisé en cas de suspicion de
démarrage pubertaire. La maturation
osseuse
est
rarement
accélérée. La thélarche précoce ne
nécessite pas de traitement mais
une surveillance.
2.2.5.
Etiologies
des
pubertés précoces centrales
Les
adrénarche-pubarches*
prématurées sont caractérisées par
l’apparition précoce et isolée d’une
pilosité pubienne avant l’âge de 8
ans chez la fille et 9 ans chez le
garçon, sans autre développement
de caractères sexuels secondaires
(31). Elles correspondent à une
maturation surrénalienne précoce
avec une augmentation de la
concentration
de
dihydroandrostérone (DHA) et de son sulfate
(DHAS) (32). Elles s’accompagnent
d’une légère accélération de la
vitesse de croissance, de la
maturation osseuse (33). Elles ne
nécessitent pas une prise en charge
thérapeutique mais une surveillance.
Cependant
il
est
nécessaire
d’éliminer un véritable dérèglement
surrénalien (tumeurs ou blocs
surrénaliens) qui nécessitent une
spécifique (6-18)
Les ménarches* prématurées se
définissent par la survenue d’un
saignement
d’origine
utérine,
mimant de petites règles, chez une
fillette ne présentant aucun signe de
développement pubertaire.
En bref
Les pubertés précoces centrales
sont dues à une activation
précoce de l’axe hypothalamohypophyso-gonadique.
Il en existe des formes dites
« idiopathiques » quand l’imagerie cérébrale n’a révélé
aucune lésion et des formes
dites « organiques » en rapport
avec une atteinte lésionnelle du
système nerveux central.
(PPC) sont dues à une activation
précoce de l’axe hypothalamohypophyso-gonadique. Il en existe
des formes dites « idiopathiques »
quand l’imagerie cérébrale n’a
révélé aucune lésion et des formes
dites « organiques » en rapport avec
une atteinte lésionnelle du système
nerveux central (SNC).
Chez la fille, la PPC est idiopathique
dans 80 % des cas et organique
dans 20 % des cas. Chez le garçon,
la PPC est organique dans 65 % des
cas et idiopathique dans 35 % des
cas (12).
Dans
les
formes
organiques,
l’hamartome hypothalamique est la
cause la plus fréquente (34).
D’autres
causes
tumorales
(astrocytome, gliome du chiasma,
kystes
arachnoïdiens,
tumeurs
suprasellaires ou tumeurs de la
région hypothalamique) peuvent
être à l’origine de PPC.
La neurofibromatose de type 1
(NF1) ou maladie de Recklinghausen
est parfois associée aux gliomes de
chiasma.
Les malformations cérébrales impliquant
l’hypothalamus
(hydrocéphalie*…) sont aussi associées des
signes de puberté (35).
Les examens biologiques confirment
l’absence d’activité gonadotrope et
ovarienne et l’échographie pelvienne
D’autres causes organiques peuvent
être à l’origine d’une PPC : des
antécédents d’irradiation cérébrale
-12-
(radiothérapie), des causes posttraumatiques et post-infectieuses
(méningites bactériennes, encéphalites).
En
l’absence
d’anomalie
l’imagerie cérébrale, la PPC est
idiopathique. Elle peut avoir
origine
familiale
ou
sporadique*.
sur
dite
une
être
observées chez les enfants adoptés
représentent 20 à 30 % des enfants
traités pour PPC en Europe (36). Ces
cas ne concernent que les adoptions
tardives (au-delà de 4 ans) et non
les adoptions précoces.
Différents
facteurs
pourraient
intervenir
parmi
lesquels
les
modalités de nutrition, le stress de
la procédure voire l’exposition à
certains toxiques (37).
L’exposition précoce à des stéroïdes
sexuels (contact ou ingestion) ou le
traitement d’une puberté précoce
périphérique
responsable
d’une
avance de la maturation osseuse,
peut entrainer une puberté précoce
centrale.
3. Traitements de la
puberté précoce centrale
3.1. Historique
Le
traitement
hormonal
des
pubertés
précoces
centrales
idiopathiques repose sur l’utilisation
des agonistes de la GnRH à doses
élevées et répétées. L’administration
continue d’agonistes de la GnRH
entraîne une suppression dela
concentration
plasmatique
des
gonadotrophines et des stéroïdes
sexuels conduisant à une freination
du développement pubertaire.
Le concept du traitement hormonal
des pubertés précoces centrales
découle des travaux de Schally V.
Andrew qui, en 1971 isole de
l’hypothalamus du porc, la GnRH
(prix Nobel de médecine en 1978) et
met en évidence la structure
décapeptide de la GnRH (38).
A partir de 1973, il synthétise
plusieurs analogues de la GnRH dont
la
triptoréline
en
1974,
par
remplacement de la glycine en
position 6 par un D-amino-acide.
Signes cliniques évocateurs de puberté précoce :
Fille : développement mammaire < 8 ans ± pilosité pubienne
Garçon : augmentation du volume testiculaire < 9 ans ± pilosité pubienne
Dans les deux sexes : accélération staturale
Examens complémentaires :
Age osseux (2 sexes)
Fille : Echographie pelvienne :
Utérus : longueur utérine > 35 mm,
ligne de vacuité, renflement fundique
Ovaire : taille, présence de follicules
Garçon : Testostérone plasmatique
Test à GnRH (LH-RH)
RELEFACT®
Test plat
(pas d’élévation FSH et LH)
Test non plat
Pic LH < 5 UI/L
Puberté précoce
périphérique
Pas de puberté
précoce
Pic LH > 5 UI/L
LH / FSH > 1
Puberté précoce
centrale
IRM cérébrale systématique
Absence de
lésion
Puberté précoce
centrale idiopathique
Lésions
Puberté précoce
centrale organique
Figure 4. Démarche diagnostique devant une suspicion de puberté précoce (d’après 12).
En 1978, Belchetz PE et Knobil E
démontrent que l’hypophyse répond
positivement à la GnRH administrée
de façon pulsatile, selon une
fréquence donnée et que la
perfusion continue entraine un
effondrement des sécrétions des
gonadotrophines (39).
C’est à partir de 1981 que les
agonistes de la GnRH sont utilisés
dans le traitement de la puberté
précoce centrale. Avant leur utilisation, la puberté précoce centrale
était traitée par la médroxyprogestérone et l’acétate de cyprotérone qui ont un effet antigonadotrope, stoppant la progression des
caractères sexuels secondaires mais
ayant peu d’effet sur la maturation
osseuse et sur la croissance.
Quelques années après l’instauration
des agonistes de la GnRH dans le
-13-
traitement de la PPC, les formes
retard
d’agonistes
ont
été
disponibles afin de réduire le
nombre d’injections.
d’origine
organique
nécessitent
parfois un traitement local de la
lésion selon leurs caractéristiques
(radiothérapie, chimiothérapie), ou
une abstention thérapeutique avec
surveillance.
3.2. Mécanisme d’action
des analogues de la GnRH
En bref
Le traitement hormonal des
pubertés précoces centrales
idiopathiques
repose
sur
l’utilisation des agonistes de la
GnRH à doses élevées et
répétées. Leur administration
continue entraîne une suppression du taux plasmatique
des gonadotrophines et des
stéroïdes sexuels conduisant à
une freination du développement pubertaire.
Les agonistes de la GnRH se
fixent
sur
les
récepteurs
hypophysaires à la GnRH avec
une affinité au minimum dix
fois supérieure à celle de la
GnRH endogène et induisent
dans un premier temps une
stimulation de l’antéhypophyse
avec sécrétion des gonadotrophines puis dans un second
temps
une
altération
de
l’expression des gènes codant
pour la sous-unité β de la LH et
une
désensibilisation
des
récepteurs hypophysaires à la
GnRH.
assure une meilleure stabilité,
allonge la demi-vie (3 heures contre
3-4 minutes) du décapeptide de
synthèse et augmente son activité
biologique. Le changement de l’acide
aminé en position 10 par un radical
éthylamide potentialise l’affinité au
niveau du récepteur. Cette modification n’est pas systématique (41).
Les différents agonistes synthétisés
à partir de ce procédé sont :
- la triptoréline dont la glycine en
position 6 est remplacée par un Dtriptophane,
- la leuproréline avec en position 6
une D-Leucine et à la place de
l’acide aminé en position 10 un
groupement N-éthylamine,
- l’histréline avec en position 6 une
D-histidine avec un groupement
benzyle (Bzl) et en position 10 un
groupement hydrazide sous forme
d’azaglycinamide,
- la goséréline avec en position 6
une D-sérine et un groupe O-tertbutyl- et en position 10 une
azaglycinamide,
- la buséréline, avec en position 6
une D-sérine et un groupement
O’Bu et en position 10 un
groupement N-éthylamine,
- la nafaréline, avec en position 6
une D-2-Naphtyl-alanine.
3.2.2. Mécanisme d’action
3.2.1. Propriétés pharmacologiques
communes,
relation structure-activité
Cf. Figures 5 et 6 et tableau III.
Les acides aminés en position 1, 2 et
3 de la GnRH endogène sont
indispensables à l’action pharmacologique. Les acides aminés en
position 1 et 10 permettent la
reconnaissance du récepteur membranaire des cellules gonadotropes.
La GnRH endogène est clivée entre
les acides aminés 1 et 2 par une
pyroglutamate-aminopeptidase,
entre les acides aminés 5 et 6 par
une endopeptidase et entre les
acides aminés 9 et 10 par une
enzyme de clivage post-proline (41).
Les agonistes de la GnRH sont
synthétisés par réaction chimique en
substituant la glycine en position 6
(point fragile de la molécule) par un
D-aminoacide hydrophobe. L’effet
superagoniste est dépendant de la
résistance
à
la
dégradation
enzymatique. Cette modification
Cf. Figures 7 et 8.
Les agonistes de la GnRH se fixent
sur les récepteurs hypophysaires à
la GnRH avec une affinité au
minimum dix fois supérieure à celle
de la GnRH endogène et induisent
dans un premier temps une
stimulation de l’antéhypophyse avec
sécrétion des gonadotrophines (effet
flare-up) puis dans un second
temps, du fait de la fixation
continue, ils entraînent une internalisation du complexe agonisterécepteur (down-régulation) qui est
transféré dans l’appareil du Golgi et
les lysosomes où il est accumulé et
dégradé avec pour conséquence une
altération de l’expression des gènes
codant pour la sous-unité β de la LH
et
une
désensibilisation
des
récepteurs hypophysaires à la GnRH
lors de leur recyclage (41).
Les gonadotrophines sont hétérodimériques*. Elles présentent une
sous-unité α commune et une sousunité β différente (121 acides
aminés pour la LH et 111 acides
-14-
aminés pour la FSH). La GnRH
endogène, en se fixant sur son
récepteur hypophysaire, augmente
la synthèse d’ARNm des sous-unités
α et β de la FSH et β de la LH. Les
agonistes de la GnRH agissent
principalement sur la LH.
Ils inhibent sa production en
bloquant la transcription des gènes
codant pour la sous-unité β alors
que la sous-unité α n’est pas
atteinte (Lahlou N., 2005). La sousunité α augmente tout au long du
traitement pour atteindre un plateau
(index d’imprégnation thérapeutique) (figures 7 et 8). Les agonistes
de la GnRH ne ralentissent pas la
sécrétion pulsatile de GnRH endogène.
L’anomalie de synthèse de la LH
entraine une régression de la
sécrétion de stéroïdes sexuels.
L’effet des agonistes de la GnRH est
réversible (43). A l’arrêt du
traitement, la puberté reprend son
cours au bout de 4 à 12 semaines.
3.2.3. Pharmacocinétique
Les agonistes de la GnRH existent
sous différentes formes :
- les formes solubles nécessitent
une
administration
quotidienne
d’agonistes de la GnRH, elles sont
encore utilisées aux USA.
- les formes à libération prolongées
(formes retard) permettent une
administration mensuelle, trimestrielle (voire annuelle) d’agonistes,
avec un relargage progressif du
principe actif.
Les formes retard sont principalement utilisées dans le traitement
de la puberté précoce centrale.
Les agonistes de la GnRH sous
formes retard sont piégés en surface
et en profondeur du polymère et
sont libérés de manière biphasique
avec une libération immédiate des
molécules peptidiques à la surface
du polymère puis une libération
lente et longue des molécules
piégées en profondeur. Après la
phase initiale de libération, un taux
stable d’agoniste est atteint à la fin
de la quatrième semaine d’administration. Il a été calculé que 38% de
triptoréline ou de leuproréline
(forme retard) est libéré pendant les
treize premiers jours et que 0,9%
de la dose est libéré quotidiennement (41).
Figure 5. Structure de la GnRH endogène et modifications pour l’obtention de ses agonistes (41).
Figure 6. Différence entre la GnRH endogène et ses analogues agonistes (comparaison avec la triptoréline)
(www.kup.at).
Tableau III. La GnRH et ses analogues agonistes (42).
GnRH endogène
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Triptoréline
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Leuproréline
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt
Histréline
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DHis(Bzl)-Leu-Arg-Pro-AzaglyNH2
Goséréline
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DSer (O’Bu)-Leu-Arg-Pro-AzaglyNH2
Buséréline
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DSer (O’Bu)-Leu-Arg-Pro-NHEt
Nafaréline
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
-15-
Figure 7. Phénomène de « down-régulation » des récepteurs à la GnRH (www.kup.at).
Figure 8. Evolution des concentrations sériques de LH et sa sous unité α chez l’enfant traité par triptoréline (40).
3.2.3.1. Administration
La biodisponibilité des analogues de
la GnRH dépend de la voie
d’administration :
• les voies sous-cutanée ou
intramusculaire ont une biodisponibilité supérieure à 90 %. Après un
pic initial de 2 à 3 jours dû à un
relargage de principe actif qui se
trouve à la surface des microsphères, la concentration se stabilise
en un plateau ;
• la voie nasale a une faible
biodisponibilité (2,5 %). La voie
nasale nécessite de fortes doses
d’agonistes pour être efficace ;
• la voie orale ne peut être utilisée
car la molécule est rapidement
dégradée au niveau digestif (42).
acide lactique puis en acide
glycolique, eux-mêmes dégradés en
eau et en dioxyde de carbone (45).
3.2.3.2.
Métabolisme
élimination
3.2.3.3. Pharmacodynamie
et
Les analogues de la GnRH sont
dégradés au niveau hypophysaire
par des enzymes : ils sont coupés
entre les acides aminés 1-2, 2-3 et
5-6.
Les
enzymes
hépatiques
dégradent ce qui reste de la
molécule en tripeptides voire en
dipeptide.
Le polymère DL lactide coglycolide
se résorbe en se décomposant en
-16-
L’effet inhibiteur des agonistes ne
débute qu’après un temps de
latence. Dans un premier temps, il
existe une stimulation hypophysaire
qui va entrainer une libération
importante des gonadotrophines et
des stéroïdes sexuels (effet flareup*). Parallèlement les taux de la
sous-unité α s’élèvent. Les cellules
gonadotropes restent sensibles à
l’administration de GnRH mais seule
la sous-unité α libre est sécrétée.
Après la phase de stimulation, les
concentrations de LH et FSH
s’effondrent progressivement après
le troisième jour alors que la sousunité α reste élevée. La suppression
complète n’est obtenue qu’au bout
de trois à cinq semaines (figure 9).
La
suppression
complète
des
gonadotrophines après test à la
GnRH peut être obtenue après cinq
semaines, et est complète à trois
mois,
si
le
traitement
est
correctement administré.
L’effet inhibiteur est maintenu à des
concentrations d’agonistes supérieures à 50 pg/mL. Les formes
retards assurent des taux circulants
d’agoniste
stables
et
élevés
(supérieur à 100 pg/mL) (47).
microcapsules fabriquées à partir de
polymère de DL lactide coglycolide
(copolymère d’acide lactique et
d’acide glycolique), de mannitol, de
carmellose
sodique
et
de
polysorbate 80.
externe supérieur de la fesse, ou par
voie sous-cutanée (par exemple
dans la peau de l’abdomen, de la
fesse ou de la cuisse). Le site
d’injection doit être changé à chaque
renouvellement.
GONAPEPTYL® 3,75 mg (acétate de
triptoréline)
est
constitué
de
microcapsules fabriquées à partir de
polymère de DL lactide coglycolide,
de propylène glycol dicaprylocaprate, et est mis en suspension
dans un solvant composé de dextran
70, de polysorbate 80, de chlorure
de sodium, de phosphate dihydraté,
de hydroxyde de sodium et d’eau
pour préparations injectables.
GONAPEPTYL® 3,75 mg
Pour
la
reconstitution
du
médicament, le manipulateur doit
tout d’abord sortir la boîte de
GONAPEPTYL® du réfrigérateur. Il
retire le capuchon de la seringue
jetable contenant la poudre. Il doit
tenir verticalement la seringue pour
éviter de répandre la poudre, ouvrir
l'emballage contenant le connecteur,
sans retirer celui-ci.
Ces formes galéniques permettent
une libération lente et prolongée de
la substance active.
Il faut ensuite visser la seringue
contenant la poudre (microcapsules
à libération prolongée) sur le
connecteur
encore
dans
son
emballage, puis retirer l'emballage,
puis visser fortement la seringue
contenant le diluant pour suspension
injectable sur l'extrémité libre du
connecteur
et
vérifier
que
l'ensemble est parfaitement fixé.
3.3. Médicaments ayant
l’autorisation de mise sur
le marché en France :
renseignements
thérapeutiques, généraux
et administratifs
3.3.1.3 Renseignements thérapeutiques (81)
Deux agonistes de la GnRH, sous
forme retard, ont l’AMM en France
dans le traitement de la puberté
précoce centrale : la triptoréline et
la leuproréline.
DECAPEPTYL® LP 3 mg
Pour
la
reconstitution,
le
manipulateur doit utiliser le solvant
fourni. La totalité du solvant pour
suspension doit être aspiré dans la
seringue en utilisant une des
aiguilles fournies et transféré dans le
flacon contenant la poudre.
Le flacon doit être agité doucement
pour bien disperser les particules et
obtenir une suspension laiteuse et
homo-gène. La suspension obtenue
doit être aspirée dans la seringue,
l'aiguille changée et la suspension
injectée immédiatement.
3.3.1.
Triptoréline
:
DECAet
PEPTYL®
LP
3
mg
GONAPEPTYL® 3,75 mg
3.3.1.1. Renseignements administratifs (81)
Cf. Tableau IV.
3.3.1.2. Renseignements galéniques (81)
DECAPEPTYL® LP 3 mg (pamoate de
triptoréline)
est
constitué
de
Cf. Tableau V.
3.3.1.4.
Précision
sur
la
manipulation, la reconstitution
et l’administration (81)
L’injection doit être réalisée en
intramusculaire au niveau du cadran
Pour
la
reconstitution
de
la
suspension, le manipulateur doit
injecter le liquide dans la seringue
contenant la poudre, puis pratiquer
des allers-retours dans la première
seringue - les deux ou trois
premières
fois
sans
pousser
complètement le piston de la
seringue. Répéter cette manœuvre
une dizaine de fois ou jusqu'à ce que
la
suspension
ait
un
aspect
homogène et laiteux.
Pendant la préparation de la
suspension injectable, il est possible
qu'une certaine quantité de mousse
se forme. Il est important de
dissoudre cette mousse ou de
l'éliminer de la seringue avant
d’injecter la suspension.
Figure 9. Effet « flare-up » après administration continue d’agonistes de la GnRH (84) ;
-17-
Pour injecter la préparation, le
manipulateur
doit
retirer
le
connecteur en même temps que la
seringue vide, monter l’aiguille
d’injection contenant la suspension
injectable préparée.
3.3.2. Leuproréline : ENANTONE® LP 3,75 mg et 11,25
mg
Cf. Tableau IV.
La suspension doit être administrée
immédiatement après la reconstitution.
L’injection doit être réalisée en
intramusculaire au niveau du cadran
externe supérieur de la fesse. Le site
d’injection doit être changé à chaque
renouvellement.
La leuproréline est un nanopeptide
qui est 80 fois plus puissante que la
GnRH endogène (50). La forme
retard est constituée de microsphères composées de copolymères
biodégradables d’acide DL lactide
coglycolide
pour
les
formes
mensuelles et de polymère d’acide
polylactique
pour
les
formes
trimestrielles.
La différence entre les formes retards
mensuelles et trimestrielles repose
sur la nature du polymère et sur le
diamètre moyen des microsphères :
entre 10-20 µm pour la forme
mensuelle et 10-30 µm pour la forme
trimestrielle (51). La poudre est
reconstituée dans un solvant de
carmellose sodique, de mannitol, de
polysorbate 80 et d’eau ppI.
Tableau IV. Renseignements administratifs des formes retard d'agonistes de la GnRH ayant l’indication pour le
traitement de la puberté précoce centrale (81).
Spécialité
DECAPEPTYL®
LP 3 mg
GONAPEPTYL®
3,75 mg
ENANTONE®
LP 3,75
ENANTONE®
LP 11,25 mg
SUPPRELIN® LA
Substance
active
Pamoate de
triptoréline
Acétate de
triptoréline
Acétate de
leuproréline
Acétate de
leuproréline
Acétate
d’histréline
Pays de commercialisation
France
France
France
France
USA
Forme
galénique
Poudre et
solvant pour
suspension
injectable IM
Poudre et
solvant pour
suspension
injectable IM-SC
Poudre et
solvant pour
suspension
injectable IM-SC
Microsphères et
solution pour
usage parentéral
IM-SC
Implant souscutané
Conservation
Avant reconstitution : 24 mois à
température
ambiante.
une température
comprise entre
+ 2°C et 8°C.
température
ambiante, à
l’abri de la
chaleur.
Avant reconstitution : à conserver 36 mois à
température
ambiante, à
l’abri de la
chaleur
Implant
A conserver à
température
entre 2 et 8°C à
l’abri de la
lumière.
Après reconstitution : à injecter
immédiatement.
Excipients
Poudre :
- Carmellose
sodique (E466)
- Polysorbate 80
- Mannitol
- Polymère DL
lactide
coglycolique
Solvant
- Mannitol
- Eau PPI
Laboratoire
IPSEN PHARMA
Après reconstitution : 3 min
maximum.
Poudre
- Polymère DL
lactide
coglycolide
- Propylène
glycol
dicaprylocaprate
Solvant :
- Dextran 70
- Polysorbate 80
- Chlorure de
sodium
- Phosphate
monosodique
hydrate
- Hydroxyde de
sodium
- Eau PPI
FERRING SAS
Kit d’implantation : à conserver à température ambiante
(< 25°C).
Poudre
- Gélatine
- Copolymère DL
lactique et
d’acide
glycolique
(75/25 mol pour
cent)
- D-Mannitol
Solvant :
- Carmellose
sodique
- D-Mannitol
- Polysorbate 80
- Eau PPI
TAKEDA
Poudre
- Polymère acide
polylactique
- Mannitol
Solvant
- Carmellose
sodique
- Mannitol
- Polysorbate 80
- Eau PPI
TAKEDA
Noyau
- Acide stéarique
Réservoir
- Méthacrylate
d’hydroxyéthyl
- Méthacrylate
d’hydroxypropyl
Triméthacrylate
de
triméthylolpropa
ne,
- Ether
méthylique de
bensoïne
- Perkadox-16,
- Triton X-100
ENDO
PHARMACEUTICALS
INDEVUS
PHARMACEUTICALS
Statut
- Liste I
- Liste I
- Liste I
-18-
- Liste I
Commercialisé
aux USA
Tableau V. Renseignements thérapeutiques des formes retard d'agonistes de la GnRH ayant l’indication pour le
traitement de la puberté précoce centrale (81).
Spécialité
DECAPEPTYL® LP
3 mg
GONAPEPTYL®
3,75 mg
ENANTONE® LP
3,75 mg
ENANTONE® LP
11,25 mg
SUPPRELIN® LA
Substance
active
Pamoate de
triptoréline
Acétate de
triptoréline
Acétate de
leuproréline
Acétate de
leuproréline
Acétate d’histréline
Autres
indications
- Cancer de la
prostate avancé ou
métastatique ;
- Endométriose à
localisation génitale
et extragénitale ;
- Traitement
préopératoire des
fibromes utérins ;
- Infécondité
féminine.
- Cancer de la
prostate hormonodépendant.
- Traitement de
l’endométriose.
- Traitement
préopératoire des
fibromes utérins.
- Cancer de la
prostate avancé
ou métastasé ;
- Endométriose à
localisation
génitale et
extragénitale ;
- Cancer du sein
hormonodépendant ou
métastasé ;
- Traitement
préopératoire des
fibromes utérins.
- Cancer de la
prostate avancé
ou métastasé ;
- Endométriose à
localisation
génitale et
extragénitale ;
- Traitement du
cancer de la prostate
Posologie
et mode
d’administration
50 µg/kg.
- Poids < 20 kg :
1,87 mg (demidose).
- Poids entre 2030 kg : 2,5 mg
(2/3 dose).
- Poids > 30 kg :
3,75 mg (dose
complète).
1 flacon complet
si poids > 20 kg.
1 flacon complet
si poids > 20 kg.
50 mg avec une
libération de 65 µg/j.
1/2 flacon si
poids < 20 kg.
1/2 flacon si
poids < 20 kg.
Injection SC
toutes les 4
semaines.
Injection SC
toutes les 12
semaines.
- Bouffées de
chaleur.
- Nausées.
- Vomissements.
- Céphalées.
- Fatigue.
- Hémorragies
génitales après la
première injection
chez les jeunes
filles.
- Intolérance locale
à type de réaction
inflammatoire ou
de nodule souscutané au point
d’injection
observée chez 4 %
des enfants.
- Très rares cas
d’apoplexie
hypophysaire au
cours de la
première
administration
chez les malades
porteurs d’un
adénome
hypophysaire.
- Très rares cas
d’adénomes
hypophysaires.
- Bouffées de
chaleur
- Nausées
- Vomissements
- Céphalées
- Asthénies
- Hémorragies
génitales après la
première injection
chez les jeunes
filles
-Intolérance locale
à type de réaction
inflammatoire ou
de nodule souscutané au point
d’injection a été
observée chez 4 %
des enfants
- Fréquence accrue
d’épisodes
d’intolérance
cutanée liée à une
mauvaise
tolérance aux
microsphères :
signes
inflammatoires
parfois sévères au
point d’injection et
parfois pseudoabcès stériles.
Injection IM toutes
les 4 semaines.
Initiation
du
traitement : une
injection à J0, J14
et J28.
Pose d’un implant au
niveau du bras dans le
sillon entre le triceps
et le biceps, après une
anesthésie locale ou
générale, tous les ans.
Injection IM ou SC
toutes les 4
semaines.
Effets indésirables
(chez
l’enfant)
- Bouffées de chaleur.
- Nausées
- Vomissements.
- Céphalées.
- Asthénies.
- Prise de poids.
- Hypertension
artérielle.
-Troubles de
l'humeur.
- Fièvre.
- Anomalies visuelles.
- Douleurs au point
d'injection.
- Réactions
allergiques à types
urticaires, de rash
cutanés, de prurit et
d'exceptionnels
œdèmes de Quincke
ont été signalés.
- Réactions
allergiques à types
urticaires, de rashs
cutanés, de prurit
et d'exceptionnels
œdèmes de
Quincke.
-Nausées,
-Vomissements,
- Prise de poids,
- Hypertension
artérielle,
-Troubles de
l'humeur,
- Fièvre,
- Anomalies
visuelles
- Douleurs au point
d'injection.
- Quelques cas
d'épiphysiolyse de
la tête fémorale
-19-
Lié au principe actif :
- Nausées
- Vomissements
- Céphalées
- Fatigue
Liés à la pose de
l’implant :
réaction
inflammatoire,
douleur,
blessure,
érythème modéré au
point d’insertion,
déplacement de
l’implant ou l’expulsion
de l’implant 6
semaines après sa
mise en place
- Chéloïdes
Tableau V (suite et fin). Renseignements thérapeutiques des formes retard d'agonistes de la GnRH ayant l’indication
pour le traitement de la puberté précoce centrale (81).
Spécialité
DECAPEPTYL® LP
3 mg
GONAPEPTYL®
3,75 mg
ENANTONE® LP
3,75 mg
ENANTONE® LP
11,25 mg
SUPPRELIN® LA
Substance
active
Pamoate de
triptoréline
Acétate de
triptoréline
Acétate de
leuproréline
Acétate de
leuproréline
Acétate d’histréline
(chez
l’enfant)
Contreindications
- Très rare cas
d’apoplexie
hypophysaire
rapportés au cours
de la première
administration chez
les malades
porteurs d’un
adénome
hypophysaire.
Très rares cas
d’adénomes
hypophysaires
Hypersensibilité
connue aux
analogues de la
GnRH ou à l’un
des excipients.
Hypersensibilité
connue aux
analogues de la
GnRH ou à l’un
des excipients.
Contre-indiqué
si tumeur
cérébrale
évolutive.
- Hypersensibilité
connue aux
analogues de la
GnRH
- Hémorragie
génitale de cause
non déterminée.
- Hypersensibilité
connue aux
analogues de la
GnRH
- Hémorragie
génitale de cause
non déterminée.
USA mais ne possède pas d’AMM en
Europe ou en France.
Cf. Tableau V.
3.3.2.4.
Précisions
sur
la
manipulation, la reconstitution
et l’administration (81)
Pour la reconstitution, le manipulateur doit utiliser le solvant
fourni. La totalité du solvant pour
suspension doit être aspiré dans la
seringue en utilisant une des
aiguilles fournies et transféré dans le
flacon contenant la poudre. Le flacon
doit être agité doucement pour bien
disperser les particules et obtenir
une suspension laiteuse et homogène. La suspension obtenue doit
être aspirée dans la seringue.
L'aiguille doit être changée et la
suspension
doit
être
injectée
immédiatement. L’injection doit être
réalisée en sous-cutané.
3.4. Autres agonistes de la
GnRH dont le développement
pourrait
optimiser
le
traitement de la puberté
précoce centrale
3.4.1. Implant
SUPPRELIN® LA
d’histréline
Cf. Tableau IV (page 20).
L’histréline est un nonapeptide, 30 à
40 fois plus puissante que la GnRH
endogène.
SUPPRELIN® LA n’est pas commercialisée en France, mais elle est
commercialisée et utilisée aux EtatsUnis dans le traitement de la
puberté précoce centrale. Elle se
présente sous forme d’implant souscutané.
L’implant d’histréline ressemble à un
tube flexible mince. Il est composé
d’un noyau constitué de 50 mg
d’acétate d’histréline et d’acide
stéarique comme excipient. Le
noyau est à l’intérieur d’un réservoir
d’hydrogel, non biodégradable, de
forme cylindrique, mesurant 3,5 cm
de long et 3 mm de diamètre (Cf.
figure 11).
L’implant d’histréline est indiqué
dans le traitement de la PPC aux
Le réservoir d’hydrogel est composé
de méthacrylate d’hydroxyéthyl, de
méthacrylate d’hydroxypropyl, de
triméthacrylate
de
triméthylol-
-20-
propane, de l’éther méthylique de
bensoïne, de Perkadox-16, et de
Triton X-100.
L’histréline diffuse à travers la
structure microporeuse hydratée.
Cette diffusion est modulée par la
pression osmotique.
L’implant est conservé dans un
flacon en verre transparent de type
I, de 3,5 mL contenant 2 mL de
chlorure de sodium 1,8 %, fermé
par un bouchon enrobé de Teflon®
et scellé à l’aide d’une capsule
d’étanchéité en aluminium. L’implant
est fourni avec un kit d’implantation
stérile.
Cf. Tableau V (pages 21-22).
3.4.1.4. Précisions sur l’administration et le retrait (81)
La pose de l’implant se fait en souscutanée au niveau du sillon entre le
triceps et le biceps, après une
anesthésie locale ou générale.
Une petite incision est réalisée au
point d’insertion et l’implant est
injecté à l’aide d’une aiguille
spécifique.
Le
retrait
de
l’implant
nécessiter la réalisation
peut
d’une
échographie quand l’implant s’est
déplacé. Ce dernier peut se briser
lors de l’extraction.
suppression
de
gonadotrophines
l’étude.
3.4.2. Agonistes de la GnRH
commercialisés en France
hors indication de la puberté
précoce centrale
Les avantages qu’ils apporteraient
par rapport aux analogues de GnRH
seraient l’absence de la phase
stimulatrice initiale avec une action
directement inhibitrice (54).
Les
antagonistes
de
GnRH,
contraire-ment
aux
agonistes,
bloquent totalement le récepteur à
GnRH et n’ont de ce fait pas de
rémanence à l’arrêt du traitement
(40). Les effets indésirables des
antagonistes de la GnRH devront
être pris en compte pour déterminer
le traitement le plus adapté pour la
puberté
précoce
centrale.
Cependant, il n’existe pour l’instant
pas d’antagonistes de la GnRH sous
forme retard.
Cf. Tableau VI
Les agonistes de la GnRH suivants
ne possèdent pas d’AMM en France
pour le traitement de la PPC mais
dans d’autres indications.
Cependant, ils pourraient permettre
une optimisation de traitement dans
la PPC en diminuant le nombre
d’injection.
La forme retard de triptoréline 11,25
mg fait actuellement l’objet, en
France, d’un essai clinique qui a
pour objectif de tester son efficacité
sur le traitement de la puberté
précoce centrale chez l’enfant en
vue de l’obtention d’une AMM.
3.4.3. Les antagonistes de la
GnRH
L’utilisation des antagonistes de la
GnRH à action prolongée pour la
sécrétion
des
est encore à
4. Etudes cliniques
Cf. Tableaux VII à XVI.
De nombreuses études cliniques ont
été réalisées au niveau international,
afin de démontrer l’efficacité des
agonistes de la GnRH dans le
traitement des PPC. Certaines
d’entre elles évaluent sur de
relativement courtes périodes leur
innocuité et leur efficacité chez
l’enfant, d’autres se concentrent sur
l’analyse des facteurs influençant le
gain de taille et leurs effets au long
cours. Pour des raisons éthiques, il
n’existe pas d’études randomisées.
Dix études réalisées sur de courtes
ou longues périodes sont décrites
dans les tableaux ci-après :
- trois concernent la leuproréline,
formes mensuelles et trimestrielles ;
- quatre concernent la triptoréline :
une étude prospective réalisée dès
le début de l’utilisation des agonistes
de la GnRH dans le traitement de la
PPC (1986) intéressante pour
observer l’évolution de la prise en
charge ; deux études prospectives;
une étude rétrospective regroupant
un nombre relativement important
de garçons, intéressante à analyser
du fait du petit nombre de garçons
atteints par cette maladie (ce qui ne
permet pas d’étude prospective
dans cette population) ;
trois
concernent
l’implant
d’histréline utilisé depuis 2007 dans
la PPC.
Tableau VI. Agonistes de la GnRH commercialisés en France mais n’ayant pas d’AMM pour la puberté précoce
centrale.
Dénomination
commune
internationale
Spécialité
Dosage
Posologie
Indications
ENANTONE®
30 mg
Injection
semestrielle
Traitement du cancer de la
prostate métastasé
ELIGARD®
45 mg
Injection
semestrielle
prostate métastasé
22,5 mg
Injection
semestrielle
prostate hormonodépendant localement
avancé ou métastatique
Injection
trimestrielle
prostate localement avance
ou métastatique
Endométriose à localisation
génitale ou extra génitale
Leuproréline
Triptoréline
DECAPEPTYL® LP
11,25 mg
-21-
Tableau VII. Leuproréline 3,75 mg forme retard : efficacité (46).
Treatment of central precocious puberty with Depot Leuprolin – 1995 (46)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer
la
suppression
de
l’activité sécrétrice de l’hypophyse et des gonades après
injection mensuelle de 3,75 mg
de leuproréline en sous-cutanée.
Inclusion
- Développement clinique de la
puberté (seins, testicules) avant
8 ans chez la fille et 10 ans chez
le garçon.
- Pic de LH après stimulation au
test à la GnRH > 5 UI/L.
- Taux plasmatique de testostérone > 0,5 ng/mL.
- Longueur utérine > 36 mm.
- Début du traitement avant l’âge
de 10 ans chez la fille et 11 chez
le garçon.
49 malades.
Le traitement a été débuté 1,1 ±
0,9 ans après le début de la
puberté.
Type d’étude
Etude prospective de phase III.
Schéma posologie
Injection sous-cutanée de 3,75
mg de leuproréline chez les
enfants ayant un poids supérieur
à 20 kg ou 1,875 mg si le poids
est inférieur à 20 kg tous les 28
jours.
La
dose
peut
être
augmentée si la suppression n’est
pas obtenue.
Durée de l’étude
24 mois
Malades
49 malades :
garçons.
40
filles
&
9
Exclusion
Non précisé dans la publication
Evaluation
Critère principal
- Suppression des gonadotrophines : pic LH ≤ 3 UI/L ;
- Suppression des stéroïdes
sexuels : taux de testostérone <
0,3 ng/mL et taux d’estradiol <
20 pg/mL ;
- Taux plasmatique de la sousunité α.
Critères secondaires :
- Signes cliniques.
- Vitesse de croissance.
- Age osseux.
- Indice de masse corporelle.
- Taux plasmatique de leuproréline : dosage à J3, J7, J14, J25
et J28 chez un sous groupe de
malades.
- Tolérance.
Critère principal
Suppression de la sécrétion de
gonadotrophines :
Diminution du pic de LH et FSH à
M3 (p < 0,001) :
M0
M3
Pic de LH
(UI/L)
17.2 ± 8.7
1.6 ± 2.1
Pic de FSH
(UI/L)
4.0 ± 2.6
0.7 ± 0.7
6 malades ont une réponse
incomplète à M3 : 2 ont eu une
réaction locale au point d’injection.
Chez les 4 autres le dosage a été
doublé et le pic de LH après
stimulation est < 3 UI/L à M6.
Le niveau de suppression obtenu
est équivalent à tous les temps de
dosage chez le garçon et la fille :
Pic LH à M3 : 1,36 ± 0,59 UI/L
chez le garçon et 1,66 ± 2,3 UI/L
chez la fille
Suppression
des
stéroïdes
sexuels :
Mesures effectuées entre M1 et
M24 :
Sur 56 mesures de testostérone
effectuées 49 (88 %) indiquent
une suppression (p < 0,001).
Sur 208 mesures d’estradiol
effectuées 203 (98 %) indiquent
une suppression (p < 0,001).
Taux plasmatiques de la sousunité α réalisé chez 8 malades
durant
les
premiers
mois :
augmentation du taux 3 jours
après l’injection et taux maintenu
stable 28 jours après.
…/…
-22-
Tableau VII (suite et fin). Leuproréline 3,75 mg forme retard : efficacité (46)
Résultats (suite)
Critères secondaires
Signes cliniques :
- Signes cliniques stabilisés chez tous les malades sauf un (malade 9)
-Règles présentes avant le traitement chez 2 filles
- 4 filles ont eu de saignements après la première injection
- 9 filles ont eu les règles ensuite
- Diminution de la longueur utérine de 42 ± 7 mm à 38 ± 8 mm (p = 0.006) à M12, et à 39 ± 7 à M24
Vitesse de croissance : diminution
M0 : 10 ± 3,5 cm/an
M12 : 5,6 ± 2,0 cm/an (p < 0,02 vs M0)
M24 : 6,4 ± 3,4 cm/an (p < 0,03 vs M0)
Ratio âge osseux/âge statural : diminution
M0 : 1,11 ± 0,17
M12 : 1,08 ± 0,14
M24 : 1,05 ± 0,09 (p= 0,002 vs M0)
Indice de masse corporelle : augmentation
M0 : 17,6 ± 2,2 kg/m²
M12 : 18,7 ± 2,9 kg/m² (p< 0,001)
M24 : 19 ± 3,9 kg/m² (p = 0,02)
Taux de leuproréline :
Relevé chez 8 malades le 1er mois puis avant les injections mensuelles.
Le taux moyen de leuproréline augmente du 3ème au 25ème jour. Le taux résiduel stable entre 180 et 280 pg/ml
durant la première année de traitement.
Tolérance
Deux effets indésirables principaux :
- chez 6 malades : maux de tête transitoires
- chez 5 malades : bouffées de chaleur après la première injection
2 filles ont eu une intolérance au point d’injection après la deuxième injection : douleur, érythème qui a duré
plusieurs jours après l’injection.
Chez les 2 filles : suppression inadéquate de l’axe hypothalomo-hypophyso-gonadique. Les signes cliniques ont
progressé et les taux de LH et d’estradiol ont augmenté. Le traitement a été arrêté.
Malade 9 : absence de suppression de la LH et de l’estradiol après avoir doublé la dose. Le taux de leuproréline
a augmenté pour atteindre un maximum puis diminué rapidement jusqu’à un taux indétectable. Le taux
résiduel de leuproréline était indétectable
Conclusion des auteurs
L’administration de 3,75 mg de leuproréline en injection sous-cutanées tous les 28 jours chez un enfant pesant
plus de 20 kg a entraîné une suppression des gonadotrophines. L’utilisation de la voie sous-cutanée a permis
une visualisation rapide et précoce des réactions inflammatoires locales, et a été moins douloureuse.
Conclusion du CHNIM
Cette étude prospective a permis de montrer l’efficacité de l’utilisation de la leuproréline dans le traitement de
la PPC en supprimant les gonadotrophines et les stéroïdes sexuels et en améliorant ainsi les signes du
développement pubertaire.
-23-
Tableau VIII. Leuproréline 11,25 mg forme retard : efficacité (36).
Treatment of central precocious puberty by subcutaneous injection of leuprolin 3months depot (11,25mg) – 2002 (36)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Evaluer
l’efficacité
de
la
leuproréline 11,25 mg chez
l’enfant :
suppression
de
l’activation gonadotropique et
des signes pubertaires chez
l’enfant ayant une puberté
précoce centrale.
Inclusion
Développement
clinique
pubertaire avant l’âge de 8 ans
chez les filles et 10 chez les
garçons.
- Age osseux en avance sur l’âge
chronologique.
- Pic de LH après stimulation > 5
UI/L.
Taux
plasmatique
de
testostérone > 1,7 nmol/L.
- Longueur utérine > 36 mm.
- Début du traitement avant l’âge
de 9 ans chez la fille et 11 ans
chez le garçon.
44 malades
1 malade a été perdu de vue
après la première injection
1 malade a arrêté à M3 car il
trouvait le traitement
trop
contraignant
2 malades avaient un pic de LH
après stimulation < 5 UI/L (4,8
et 4,9 UI/L) avant le début du
traitement,
mais
ont
été
maintenu car ils présentaient
d’autres signes de puberté
précoce centrale (analyse en
intention de traiter).
Type d’étude
Etude ouverte multicentrique
prospective de phase III.
Schéma posologie
Injection sous-cutanée à M0 et
M3 de 11,25 mg de leuproréline
chez les enfants de plus de 20 kg
(moitié de la dose prévue chez
les enfants de moins de 20 kg :
cas non présenté).
Traitement a été débuté en
moyenne à l’âge de 8,2 ± 0,7
ans chez la fille et 10,8 ± 0,3 ans
chez le garçon.
Six mois soit 2 injections.
Malades
44 malades :
garçons
40
filles
et
4
Critère principal
Exclusion
Non précisé dans la publication
Evaluation
Critère principal : pic LH après
stimulation < 3 UI/L.
- Taux basal de LH et FSH ;
- Taux de testostérone < 1
nmol/L ;
- Taux d’estradiol < 73 pmol/L ;
- Taux de la sous-unité α ;
- Taux de la leuproréline ;
- Signes cliniques ;
- Taux de croissance/âge osseux.
Suppression des gonadotrophines :
- Diminution du pic de LH à M3
et maintiens jusqu’à M6 (p <
0,0001 à M3 et M6 par rapport à
M0) :
M0 : 15,6 ±10,9 (4,8; 46,6) UI/L
M3 : 1,3 ± 0,8 (0,2; 3,9) UI/L
M6 : 1,3 ± 0,9 (0,3; 4,9) UI/L
81 des 85 tests à la GnRH
réalisés avaient un pic de LH < 3
UI/L.
- Diminution du pic de FSH (p <
0,001)
M0 : 10,6 ± 4,5 UI/L
M3 : 1,9 ± 1,5 UI/L
M6 : 2,2 ± 1,6 UI/L
- Diminution des taux de base de
LH et FSH à M1 par rapport à M0
et maintien.
- Taux des stéroïdes sexuels :
Diminution des stéroïdes :
Testostérone détectable à M1
(en moyenne 1,7 nmol/L).
De M2 à M6, 17 déterminations
du
taux
plasmatique
de
testostérone sur 20 < 1 nmol/L.
1 malade avait 1,11 nmol/L à
M3 ; 1 malade avait 1,11 nmol/L
à M4 et 2 nmol/L à M6.
- Diminution significative de
l’estradiol durant le traitement
77 ± 48 pmol/L (n = 40) à 26 ±
7 pmol/L (n = 38) (p < 0,0001)
Tous les 231 taux d’estradiol
réalisés pendant le traitement
étaient < 73 pmol/L vs 55%
avant le traitement.
…/…
-24-
Tableau VIII (suite et fin). Leuproréline 11.25 mg forme retard : efficacité (36).
Résultats (suite)
Concentration de la sous-unité α
La sous-unité α augmente jusqu’à une valeur maximale à M1 puis forme un plateau à partir de M2 ou M3
Taux circulant de leuproréline :
M1 : leuproréline détectable dans 96 % des prélèvements ;
M6 : leuproréline détectable dans 98 % des prélèvements.
Le taux plasmatique moyen de leuproréline augmente pendant les 60 premiers jours et puis forme un plateau.
Une légère augmentation de leuproréline plasmatique est observée un mois après la seconde injection (p <
0,005).
Aucune relation retrouvée entre la concentration et la dose de leuproréline et la sous-unité α.
Signes cliniques
Régression du développement des seins chez 39 filles (41%) à M3 et M6 respectivement et stabilisation chez
les autres.
Diminution de la longueur utérine
M0 : 43 ± 8 mm
M3 : 39 ± 8 mm
M6 : 38 ± 6 mm (p = 0.004)
2 filles ont eu des saignements après la première injection et pour une seule d’entre elles après la seconde
injection.
M0 : 8,3 ± 1,7 cm / an
M6 : 6,6 ± 2,0 cm / an (p < 0,001)
Progression de l’âge osseux
M0 : 2,3 ± 0,9 ans
M6 : progression de 5 ± 7 mois
Tolérance
Principaux effets indésirables :
- maux de têtes transitoires chez 16 malades (36 %),
- des bouffées de chaleur chez 3 malades (7 %),
- des troubles gastro-intestinaux (douleur abdominale : 10 malades, nausées 2 malades, vomissements : 4
malades, - diarrhées : 2 malades) Disparition spontanée des symptômes ou après traitement symptomatique.
- Réactions au point d’injection ;
- Douleur (3), tuméfaction (2) érythème (1) après la 1ère injection : intensité légère chez 4 malades et
modérée chez 2 malades.
- Douleur (2), tuméfaction (2) érythème (2) après la 2ème injection : 1 malade a eu un effet indésirable
modéré et sévère après les deux injections : arrêt du traitement à M6.
La leuproréline LP trimestrielle inhibe l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique chez 95 % des enfants
présentant une puberté précoce centrale. Cependant, une attention particulière doit être portée sur la tolérance
cutanée. Le traitement doit être arrêté si la réaction cutanée est sévère. La réduction du nombre d’injection de
12 à 4 pourrait améliorer l’acceptabilité et la tolérance du traitement de la puberté précoce centrale.
Conclusion du CNHIM
L’efficacité de la leuproréline, même sous une forme trimestrielle, a été une fois de plus démontrée dans cette
étude. Cependant la survenue d’une intolérance locale sévère doit être prise en compte dans la balance
bénéfice/risque.
-25-
Tableau IX. Leuproréline forme retard : effets à long terme (67).
Results of long-term follow-up after treatment of central precocious puberty with leuprolin
acetate: evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function. The
TAP-144-SR Japanese study group on central precocious puberty – 2005 (67)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Evaluer les effets de la leuproréline
sur la taille adulte et la fonction
reproductrice des enfants traités
pour puberté précoce centrale.
Inclusion
Malades ayant été traités
pour une puberté précoce
centrale
par
de
la
leuproréline
durant
leur
enfance et dont un suivi a
pu être réalisé.
76 malades
- 48 malades âgés de 8.2 ± 2.2 avec
une PPC idiopathique
- 24 malades âgés de 7.8 ± 2.3 ont
une PPC organique : 10 enfants âgés
de 7.4 ± 2.0 ayant un hamartome
hypothalamique :
. 4 avec une hydrocéphalie
. 3 avec un astrocytome
. 1 avec une microcéphalie
. 1 avec un germinome supracellaire
. 1 enfant avec un kyste pinéale
. 1 avec un hamartome pinéal
. 1 avec un infarctus cérébral
. 1 enfant ayant un ictère nucléaire
- 4 malades avec une PPC induite par
les hormones sexuelles :
. 2 avec une hyperplasie congénitale
surrénalienne,
. 1 avec un cancer des testicules,
. 1 avec une forme non classique de
déficit en 3β-hydroxydéshydrogénase.
Type d’étude
Etude multicentrique prospective
sur le suivi à long terme d’enfants
inclus dans 2 études prospectives
de phase II et phase III.
Schéma posologie
Les malades ont reçus de l’acétate
de leuproréline :
Etude de phase II :
5 enfants : 10 µg/kg
Etude de phase III : 55 enfants :
30 µg/kg
Evaluation
Critère principal :
Evaluation de la taille adulte
en fonction de différentes
variables :
- la taille prédictive,
- la taille à l’âge adulte,
- la taille cible.
Evaluation de la fonction
reproductrice : taux plasmatiques d’estradiol ou de
testostérone.
Début de l’étude en 1989
Critère de jugement principal
Taille adulte (TA):
Sur les 57 filles et 11 garçons dont la
taille cible (TC) était disponible, 51
filles (89,5 %) et 10 garçons ont
atteint leur taille cible.
34 filles (59,6 %) et 3 garçons (27,3
%) ont eu une taille adulte supérieure
à leur taille cible.
La taille adulte était proportionnelle :
- à l’âge chronologique
Fille : r = 0,66 p < 0,01
Garçon : r =0,69 p< 0,01
- à l’âge osseux
Fille : r = 0,35 p < 0,01
Garçon : r = 0,83 p< 0,01
- à la vitesse moyenne de croissance
au début du traitement
Fille : r = 0,32 p < 0,05
Garçon : r = 0,57 p< 0,05
Malades
106 enfants initialement inclus dans
l’étude
76 malades évaluables pour le suivi
à long terme : 63 filles et 13
garçons
Durée de traitement : 3,8 ± 1,9
ans chez les filles et 4,1 ± chez les
garçons
Suivi post traitement : 3,5 ± 1,3
ans pour les filles et 2,6 ± 1,1 chez
les garçons.
Pendant le traitement ces facteurs ont
influencé la taille adulte chez les filles
(r = 0,83, R2 = 0,69).
Le gain de taille est positivement
corrélé à :
- la vitesse de croissance moyenne
pendant le traitement
Filles : r = 0.58, p < 0.001
Garçons : r = 0.81, p < 0.01
- le changement de l’âge osseux
pendant le traitement
Filles : r = 0.58, p < 0.01
Garçons : r = 0.28, p = 0.35
…/…
-26-
Tableau IX (suite et fin). Leuproréline forme retard : effets à long terme (67)
Résultats (suite et fin)
Le gain de taille est négativement corrélé à :
- l’âge chronologique au début du traitement
Filles : r = - 0.73, p < 0.01
Garçons : r = - 0.47, p = 0.11
- l’âge osseux au début du traitement
Filles : r = - 0.40, p < 0.01
Garçons : r = - 0.45, p = 0.12.
L’âge osseux, l’âge chronologique au début du traitement, la durée du traitement et la vitesse de croissance
moyenne pendant le traitement influencent le gain de taille chez la fille (r = 0.82, R2 = 0.66)
Fonction reproductrice :
Règles : 61 filles (96,8 %) après l’arrêt du traitement à l’âge 13,1 ± 1,5 ans
Délai d’apparition des règles entre dernière injection et premier jour des règles : 17,5 ± 11,2 mois
Temps d’apparition des règles plus court chez les filles ayant déjà eu des règles :
Cycle régulier : 53 filles
Chez toutes les filles atteintes de puberté précoce centrale idiopathiques et les 2 filles ayant une puberté précoce
centrale organique ont eu des cycles ovulatoires.
Chez tous les garçons le taux de testostérone a atteint un taux normal adulte à la fin du traitement.
Tolérance
Aucun effet indésirable sévère n’a été observé durant le traitement.
Une prise en charge thérapeutique précoce de la puberté précoce centrale par de la leuproréline a permis un
meilleur gain de taille. De plus les effets de cet analogue de la GnRH sont réversibles, la fonction reproductrice
n’est pas altérée.
Conclusion du CNHIM
Cette étude a mis en évidence les facteurs influençant le gain de taille lors du traitement par la leuproréline.
Cependant, l’absence d’une analyse plus détaillée de la tolérance, limitée ici aux effets indésirables sévères, est
regrettable.
-27-
Tableau X. Triptoréline pendant 15 ans : évaluation de l’efficacité (65).
Treatment of central precocious puberty: lessons from a 15 years
prospective trial - 2000 (65)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Analyser les paramètres déterminant la taille finale et le gain de
taille en comparaison avec la taille
cible individuelle chez les filles
ayant une PPC et traitées par
GnRHa dépôt à long terme.
Inclusion
- Stades pubertaires B2 à B5
et P2 à P4.
- Réponse pubère de la LH
après stimulation par la
GnRH :
. Pic de LH après stimulation
> 11 UI/L ;
. Pic de LH après stimulation
/
pic
de
FSH
après
stimulation > 1.0.
- Age osseux avancé d’au
moins un an.
52 malades répartis en 2 groupes :
- groupe 1 : 29 sujets ayant une
puberté débutant avant l’âge
chronologique de 6 ans ;
- groupe 2 : 23 sujets ayant une
puberté qui a débuté après l’âge de
6 ans.
Age osseux (AO) au début du
traitement compris entre 4.2 et
12,5 ans.
Rajout âge chrono 1,9 – 9,7.
Type d’étude
Etude prospective, multicentrique.
Schéma posologie
Administration de 75 µg/kg de
triptoréline en IM tous les mois.
Durée du traitement 1,1 à 9,9 ans.
Arrêt du traitement sur critères en
fonction du malade.
15 ans : suivi après l’arrêt du
traitement de 1.2 à 11.0 ans (âge
chronologique : 12.9 à 23.4 ans).
Malades
52 filles traitées.
La majorité des malades ont une
PPC idiopathique. Les causes
organiques
sont :
hamartome
hypothalamique,
adénome
hypophysaire, hydrocéphalie.
Exclusion
Non renseigné.
Evaluation
Corrélation entre la taille
finale, l’âge chronologique
(AC), l’âge osseux (AO), la
croissance
à
l’arrêt
du
traitement, la taille prédictive
au début du traitement.
Groupe 1 :
- Taille prédictive significativement
plus basse que le groupe 2 (p =
0.032) avant le traitement.
- Temps de traitement groupe 1 >
temps de traitement groupe 2 (p <
0.0001).
- Taille finale
Groupe 1 : 161.6 ± 1.4 cm ;
Groupe 2 : 159 ± 1.8 cm ;
(p = NR)
- Gain de taille : p = 0,003
Groupe 1 : 9.5 ± 2.3 cm
Groupe 2 : 1.6 ± 1.0 cm
Les malades du groupe 2 ont un
déficit en taille plus important
comparé à la taille finale que ceux
du groupe 1 (p = 0.023).
- Taille cible (TC)
A l’inclusion, 19/41 (46 %) malades
ont une taille prédictible dans
l’intervalle de la taille cible.
78 % des malades à la fin du
traitement ont atteint leur TC (p <
0.0035).
22 % n’ont pas atteint leur TC (11
malades) : pour 6 : taille finale >
taille prédictive adulte.
Le pourcentage de sujets pouvant
atteindre leur TC :
M0 : 19.5 %
Age adulte : 41.5 % (taille finale)
(p = 0.035).
63% des sujets ont montré une
taille prédictive adulte initiale dans
le 3ème percentile de la population
normale (156 cm) à la taille finale
…/…
-28-
Tableau X (suite et fin). Triptoréline pendant 15 ans : évaluation de l’efficacité (65)
Résultats (suite)
La taille finale a une corrélation significative avec :
- la taille cible (r = 0.351, p = 0.014)
- la taille au début du traitement (r = 0.31, p = 0.025)
- la taille à la fin du traitement (r = 0.876, p < 0.0001).
Le gain de taille est positivement corrélé à l’AO au début du traitement et négativement corrélé à l’AC au début
du traitement (r et p NR).
Le gain de taille est fortement corrélé à l’avance de l’AO au début du traitement (r = 0.751, p < 0.0001).
Le gain de taille après l’arrêt du traitement est significativement et négativement corrélé à l’AO à la fin du
traitement (r et p NR).
La taille finale est positivement et significativement influencée par :
- la taille (SDS) à l’arrêt du traitement (F = 290.3, p < 0.0001),
- l’AC d’apparition des règles après l’arrêt du traitement (F = 14.1, p < 0.0009).
La taille finale est négativement corrélée à l’AO au début du traitement (F = 4.23, p = 0.047) et à l’avance de
l’AO à l’arrêt du traitement (F = 20.4, p = 0.0001).
62% des valeurs de la taille finale sont expliqué par 3 variables :
=> Corrélation positive : AO (F = 4.72, p = 0.035) et taille (SDS) (F = 59.82, p < 0.0001)
=> Corrélation négative : Avance de l’AO (F = 11.26, p < 0.0016).
64 % de la variabilité de la croissance après l’arrêt du traitement est expliquée par l’AO (F = 51.8, p < 0.0001)
et l’avance de l’AO (F = 1.73, p = 0.0018).
La variabilité du gain de taille est expliquée, à 68 % par la durée du traitement (F = 5.54, p < 0.026), et par
l’avance de l’AO initiale (F = 28.57, p < 0.0001).
La forme retard de triptoréline a restauré la taille finale au niveau de la taille cible génétique chez la majorité
des malades, et préserve la taille potentielle chez la plupart des autres malades. Le gain de taille a été le plus
important chez les enfants ayant une forte accélération de l’AO. La chance d’avoir une taille finale acceptable
est plus grande chez les malades ayant un AO jeune et semble diminuer avec l’AC. La poursuite du traitement
au-delà d’un AO de 12 à 13 ans ne semble pas être avantageuse pour la taille finale et le gain de taille.
Conclusion du CNHIM
Cette étude prospective a été très intéressante car elle a permis un suivi quasi complet des malades atteints de
PPC, du début du traitement à son arrêt, et au-delà du traitement. Elle a permis de visualiser les variabilités du
gain de taille liées à la durée du traitement, et à certains facteurs tels que l’AO et l’AC au début du traitement.
-29-
Tableau XI. Histréline implant sous-cutané : évaluation de l’efficacité chez les enfants atteints de puberté précoce
centrale (52).
The Histrelin implant : a novel treatment for central precocious puberty – 2005 (52)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Evaluer
si
l’implant
d’histréline entraîne une
suppression des gonadotrophines et de l’estradiol chez
les filles ayant une puberté
précoce centrale pendant 12
mois et le comparer à un
traitement standard.
Inclusion
- Age < 11 ans ;
- Age osseux avancé ;
- Taux plasmatique d’estradiol > 20 pg/mL ;
- Pic de LH pubère après
stimulation.
11 filles traitées par triptoréline au
préalable (10 ont été traitées pendant 26
mois et 1 pendant 39 mois).
Type d’étude
Etude prospective, randomisée sur la durée de
présence de l’implant.
Schéma posologie
Insertion dans le sillon
interne du bras d’implant de
50 mg d’histréline dans un
implant : libération de 65
µg/jour.
Les filles ayant un poids >
40 kg ont reçu un ou deux
implants et celles ayant un
poids < 40 kg ont reçu un
implant.
6 filles ont eu une seule
implantation et ont été
suivies 15 mois après
l’insertion (groupe A).
5
filles
ont
eu
un
changement d’implant au
bout de 9 mois et ont été
suivies 15 mois au total
(groupe B).
Exclusion
Malades ayant une puberté
précoce périphérique, qui
nécessitent un traitement <
un an et pour lesquels
d’autres maladies peuvent
interférer dans le suivi et
ceux pour lesquels de la non
compliance a été observée.
Evaluation
A M1, M3, M6, M9, M12 et
M15
Critère principal :
Diminution du pic de LH (< 4
UI/L) et FSH (< 2,5 UI/L)
après
stimulation :
test
réalisé juste avant l’insertion,
à M6 M9 pour chaque malade
et à M12 et M15 pour les
filles suivies pendant 15
mois.
Critère secondaire :
- Taux plasmatique d’estradiol < 20 pg/mL (73
pmol/L) ;
- Réduction du ratio âge
osseux/âge chronologique ;
- Réduction de la vitesse de
croissance ;
- Signes cliniques.
Tolérance
2 questions de « qualité de
vie » sous traitement.
La puberté précoce centrale peut être traitée efficacement et
en toute sécurité par l’administration de l’implant d’histréline.
L’implant est efficace pendant 15 mois.
Conclusion du CNHIM
L’efficacité de l’histréline en implant SC est démontrée dans
cette étude. Un interrogatoire plus poussé sur la qualité de vie
pendant le traitement serait nécessaire.
-30-
Critère principal
Taux de base de LH et FSH diminués sous
triptoréline (p < 0,01 et p < 0,005,
respectivement)
et
maintien
de
la
suppression après insertion de l’implant.
Diminution des taux de base de LH à M6 et
M9 comparé à l’insertion (p < 0,05 et p <
0,005).
Les pics de LH après stimulation étaient
significativement bas à chaque visite
comparés aux analogues de la GnRH
standard (p = NR).
Le pic de FSH était significativement bas à
M6 et M9 :
M0 : 1,68 ± 1,08 UI/L ;
M6 : 1,13 ± 0,53 UI/L (p < 0,05) ;
M9 : 1,13 ± 0,55 UI/L (p < 0,05).
Les
taux
d’estradiol
ont
diminué
significativement après le traitement
standard et se sont maintenus à un taux
prépubère après l’insertion de l’implant.
A M12, taux diminué par rapport à baseline
M0 : 9,83 ± 6,39 pg/mL.
M12 : 6,52 ± 4,02 pg/mL (p < 0,05)
L’avance de l’âge osseux diminue de 0,6 ±
0,4 ans à M9 (p<0,003)
La vitesse de croissance (GV –SDS ± SD)
en augmentation avant le traitement initial
(2,5 ± 1,7) a diminué significativement de
-3,1 ± 2,2 à M9 (p < 0,005)
Signes cliniques
Le développement des seins est passé d’un
stage de Tanner 3,3 (2–4) à l’insertion à un
stade de Tanner 2,7 (1–3) à M9.
Tolérance
1 malade a eu une infection locale mineure
à l’insertion et a nécessité la prise
d’antibiotiques.
1 suture a touché l’implant chez un malade.
1 malade a eu une extrusion spontanée de
l’implant 6 semaines après l’insertion.
A M9 les malades ont rapporté qu’ils ont
moins mal et que l’implant est moins
inconfortable (p < 0,005) que les injections
mensuelles.
Il y a moins d’interférence avec une activité
scolaire et le travail par rapport aux
injections mensuelles (p < 0,05).
Tableau XII. Implant d’histréline : efficacité (80).
Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious
puberty : a multicenter trial – 2007 (80)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Evaluer l’efficacité et la
sécurité
de
l’implant
d’histréline pour le traitement
de
la
puberté
précoce
centrale chez les enfants naïfs
et déjà traités.
Inclusion
- Fille de 2 à 8 ans non traitées
ou de 2 à 10 traitées au moins
pendant
6
mois ;
et
développement des seins au
stade II de Tanner ;
- Garçons de 2 à 9 ans non
traités ou de 2 à 11 ans déjà
traités au moins pendant 6 mois ;
et volume testiculaire > 4 mL ; et
âge osseux ≥ 2 DS.
36 malades
Type d’étude
Etude prospective de phase
III en ouvert dans 9 centres
américains.
Traitement
Insertion
dans
le
sillon
interne du bras d’implant
dosé à 50 mg d’histréline:
libération de 65 µg/jour.
1 an
Malades
- 33 filles âgées de 7,9 ± 1,7
ans dont 20 naïves de
traitement
et
16
déjà
traitées ;
- 3 garçons âgés de 6,6, 9,8
et 11,6 ans tous déjà traités.
Exclusion
Non renseigné
Evaluation
Avant traitement M0, à 1 mois de
l’implantation M1, puis tous les 3
mois).
Critère principal : mesure des
gonadotrophines :
suppression
définie par un pic de LH < 4 UI/L
et de FSH < 2,5 UI/L.
Taux plasmatique de testostérone
chez
les
garçons ;
suppression définie par un taux <
0,3 ng/ml (0,8 nmol/L) ; taux
plasmatique d’estradiol chez les
filles ; suppression définie par un
taux < 20 pg/mL (73 pmol/L) ;
réduction
du
ratio
âge
osseux/âge chronologique (radios
os réalisées à M0 et M12) ;
évaluation de la vitesse de
croissance ; signes cliniques ;
dosages d’histréline ; tolérance.
L’implant d’histréline apporte une suppression rapide de l’axe
hypothalamo-hypophyso-gonadique. L’effet a été identique chez
tous les malades déjà traités ou naïfs. Il faut tenir compte des
contraintes de la pose et des complications possibles des
anesthésies. La satisfaction des malades et des parents est notée
face à ce type de traitement sans qu’une évaluation formelle ait été
réalisée.
Conclusion du CNHIM
Bien que montrant une efficacité dans la suppression de l’axe
hypothalomo-hypophyso-gonadique, l’absence d’une évaluation
formelle ne permet pas de conclure objectivement sur l’amélioration
du confort des malades.
-31-
Critère de jugement principal
- Malades naïfs
Diminution du pic de LH: 28,2 ± 20 UI/L
à 0,8 ± 0,4 UI/L (p < 0,0001) à M1 et
maintien sur les 12 mois.
Diminution du pic de FSH: 14,5 ± 6,7
UI/L à 1,1 ± 0,5 UI/L (p < 0,0001) à M1
puis augmentation à 2,5 ± 1,4 UI/L à
M12.
- Malades traités
Diminution du pic LH: 2,1 ± 2,1 à 0,5 ±
0,3 UI/L (p = 0,0056) à M1 et maintien
sur les 12 mois.
Diminution du pic de FSH de 2,8 ± 2,1 à
1,5 ± 0,9 UI/L (p= 0,0055) à M1 puis
augmentation à 2,7 ± 2,4 UI/L à M12.
Chez les garçons (tous traités) une
suppression de la testostérone était
initialement retrouvée : 0.106 ± 0.012
ng/mL (0,36 ± 0,04 nmol/L) et s’est
maintenue sur 12 mois.
Estradiol :
- chez les filles naïves : diminution de
24,5 ± 22,3 pg/mL (90 ± 82 pmol/L) à
5,8 ± 2,4 pg/ml (21 ± 8,8 pmol/L) à M1
(p < 0,0016) puis maintien sur les 12
mois ;
- chez les filles traitées : taux d’estradiol
présentaient
initialement
une
suppression et se sont maintenus sur les
12 mois.
Le ratio âge osseux/âge chronologique a
significativement diminué chez les
malades naïfs (p = 0,0002) et traités (p
< 0,0001).
Signes cliniques et croissance :
Taux de croissance en dessous du 50ème
percentile chez tous les malades.
Maintien ou régression des caractères
sexuels secondaires.
Pharmacocinétique :
concentration
moyenne d’histréline maximale à M1
puis décroissance sur 12 mois en restant
au-dessus de la limite de détection.
Sécurité : inflammation et douleur au
site d’implantation : 18/36 malades
(50 %), le plus souvent modérées et se
résolvant en 1 à 2 semaines. Difficulté
de retrait de l’implant. 7 cas d’implants
cassés. 1 cas a nécessité une radio pour
retirer l’implant. Sur 32 enfants
susceptibles de continuer un traitement,
31 ont choisi un deuxième implant.
Tableau XIII. Histréline implant annuel : résultats d’une seconde année d’utilisation dans le traitement de la puberté
précoce centrale (78).
Result of second year of therapy with the 12-month histrelin implant for the treatment of
central precocious puberty – 2009 (78)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Evaluer
l’efficacité
du
renouvellement
de
l’implant d’histréline chez
des
malades
traités
pendant un an dans un
essai de phase III par un
premier implant.
Inclusion
Malades dont le traitement doit
être poursuivi ou démarré par
GnRHa.
31 malades
Type d’étude
Etude
multicentrique
prospective
ouverte
pendant un an.
Schéma posologie
Insertion dans le sillon
interne du bras d’un
second implant de 50 mg
d’histreline à la place de
l’ancien.
Malades
Age : 8,7 ± 1,6 ans (5 –
11)
- 29 filles réparties en
deux groupes :
. groupe 1 : 18 filles
naïves
. groupe 2 : 12 filles déjà
traitées ;
- 2 garçons.
Exclusion
Non renseigné
Evaluation
Tous les 6 mois
- Suppression des gonadotrophines : pic de LH après
stimulation < 4 UI/L ; pic FSH
après stimulation < 2,5 UI/L ;
test à la GnRH réalisé à M0,
M6, M12.
- Suppression des stéroïdes
sexuels
à
des
taux
prépubères : estradiol < 70
pmol/L ; testostérone < 0,3
nmol/L.
- Age osseux, vitesse de
croissance,
taille
prédictive
adulte.
- Indice de masse corporelle.
- Signes cliniques.
- Sécurité/Tolérance.
- Dosage histréline à M1 M6 et
M12.
- Sécurité lors du retrait de
l’implant.
Durée de l’étude : 1 an
L’implant d’histréline est bien toléré, efficace et sans risque
après une seconde insertion. Une évaluation à long terme est
nécessaire.
Conclusion du CNHIM
L’utilisation d’implant d’histréline semble être efficace dans la
prise en charge de la PPC. Cependant, cette étude n’a pas
permis de conclure à une meilleure tolérance de l’implant par
rapport aux autres formes (étude ouverte), ni à la tolérance à
long terme.
Maintien de la suppression du pic de LH
Pic de LH après stimulation :
Groupe naïf :
Diminution de 0,92 ± 0,58 UI/L à M12 à
0,51 ± 0,33 UI/L à M24 (p < 0,001)
Groupe traité :
Diminution de 0,74 ± 0,50 UI/L à M12 à
0,45 ± 0,35 UI/L à M24 (p = 0,0081)
Pic de FSH après stimulation :
Groupe naïf : 2,40 ± 1,11 UI/L ;
Groupe traité : 2,45UI/L ± 1,2 UI/L ;
sans différence significative avec M12.
Estradiol : taux prépubère maintenu la
seconde année (valeurs non renseignées).
Testostérone :
Garçon 1 : 6.8 ng/dL ; Garçon 2 : 13 ng/dL.
Taux d’histréline détectable tout au long du
traitement.
Etude radiographique, paramètres de
croissance
Diminution du ratio âge osseux/âge chronologique de 1,29 à M12 et de 1,23 à M24 (p
< 0,0001).
Groupe naïf : pas de différence entre M12 et
M24 (p = NR).
Groupe traité : diminution de 1,50 ± 2,70 à
M12 à -2,52 ± 2,68 à M24 (p = 0,005).
Taille prédictive moyenne chez les
garçons : 165 cm avant le traitement à
163,7 cm à M24 (p = 0,84).
Diminution de l’indice de masse
corporelle : 89,9 ± 12,5 % à la base à
88,0 ± 19,6 % à M24 (p < 0,001).
Signes cliniques :
Pas d’évolution des stades de Tanner
Garçon 1 : volume testiculaire : 3-6 mL
Garçon 2 : volume testiculaire : 6-10 mL
Pas de différence entre M12 et M24 chez les
deux garçons (p : NR)
Sécurité :
61 % de réactions (ecchymose, douleur) au
site d’implantation immédiatement après la
réimplantation ; toutes de courte durée et
résolutives spontanément ; 1 malade :
cicatrice chéloïde.
Retrait
A M12 : 8 malades (22,2%) ont eu un bris
de l’implant et 2 malades ont nécessité une
échographie pour localiser l’implant.
A M24 : 5 malades (16,1%) ont eu un bris
de l’implant à l’extraction et 3 malades ont
nécessité une échographie pour localiser
l’implant.
-32-
Tableau XIV. Triptoréline 3.75 mg LP en IM mensuelle : effets sur la taille du garçon (79).
Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in boy with central precocious
puberty: final heigth results – 2001 (79)
Méthodologie
Objectif
Evaluer
l’efficacité
de
la
triptoréline sur la taille finale
de
garçons
traités
pour
puberté précoce centrale.
Inclusion
Développement pubertaire
avant l’âge de 9 ans avec
un volume testiculaire ≥ 4
ml et un pic de LH.
Type d’étude
Etude
rétrospective,
regroupant les garçons de trois
pays (Italie, France Pays-Bas)
Exclusion
NR
Schéma posologie
Sujets traités par 3.75 mg de
triptoréline
LP
en
IM
mensuelle.
Evaluation
Comparaison de la taille
finale estimée au début et
la taille finale obtenue à la
fin du traitement.
Age osseux.
Résultats
26 malades
Âge au début du traitement : 6.4 ± 2.2 ans
Durée du traitement : 4.75 ± 2.1 ans
L’âge osseux (AO) : 13.6 ± 1.0 à la fin du
traitement : augmentation de l’AO de 0.57 ±
0.1 an par an
La TF est de 172.9 ± 6.6 cm. TF (SDS) est de
-0,66 ± 1,22 et n’est pas significativement
différent de la TC (SDS) (p = 0,09).
La croissance après le traitement jusqu’à la
TF est de 14,7 ± 8,1 cm (entre 4,3 et 43,7).
Elle est significativement corrélée à l’AO à
l’arrêt
du
traitement
(coefficient
de
corrélation de Spearman = -0,64 (p < 0.01).
Gain moyen : taille finale prédictible – taille
actuelle (selon table moyenne) : 6.2 ± 8.7
cm
Gain moyen (en fonction de la taille ajustée
sur l’AO) : 0.3 ± 8.6 cm
Traitement au moins pendant
1,5 ans.
Malades
26 garçons (9 au Pays-Bas, 11
en Italie, 6 en France) dont 5
précédemment
traités
par
l’acétate de cyprotérone ou
GnRHa intranasal. 12 malades
ont une PPC organique dont 5
neurofibromatoses
et
4
tumeurs cérébrales.
Comparaison entre les pays et les sousgroupes :
- garçons ayant débuté leur puberté avant
l’âge de 6 ans (n = 8) : gain de taille (table
moyenne) significativement supérieur aux
autres garçons (p < 0.05) (TF SDS non
significativement différent).
Le traitement de la PPC des garçons par la forme retard
d’agonistes de la GnRHa, ici la triptoréline, a permis d’atteindre
une taille finale non significativement différente de la taille cible.
Conclusion du CNHIM
Cette étude rétrospective multicentrique a permis de montrer
l’amélioration de la taille finale adulte et les facteurs influençant le
gain de taille chez des garçons traités par la triptoréline LP en IM
mensuelle. Son principal intérêt est dans la sélection des
malades : il s’agit uniquement de garçons qui sont généralement
faiblement représentés voire absents dans les cohortes
habituelles.
La TF chez les 12 garçons ayant une PPC
organique (169.6
±
5.1
cm)
est
significativement différente (p < 0,005) de
celle des garçons ayant une PPC idiopathique
(175.7 ± 6.5 cm)
Il n’y a pas de différence significative en ce
qui concerne l’AO ou AO/AC au début du
traitement, ni le gain de taille entre les sujets
à PPC idiopathique et ceux à PPC organique.
Pour le sous-groupe des malades ayant une
neurofibromatose (n = 5) comparé aux
autres malades avec une PPC organique : TFSDS et gain de taille est significativement
inférieurs (p < 0.01 et p < 0.05
respectivement) dans le groupe des malades
ayant une neurofibromatose.
Corrélation et régression :
Le gain de taille est négativement corrélé à
l’AO au début du traitement (-0,44 ; p <
0,005 selon la table des gains de taille
moyens), et positivement à l’avance de l’AO
au début du traitement (0,46 ; p < 0,005)
La croissance est fortement corrélée à l’AO à
l’arrêt du traitement (r = -0.60, p < 0.01).
-33-
Tableau XV. D-Trp-6-LHRH (= triptoréline) : évaluation de l’efficacité (48).
Long term treatment of male and female precocious puberty by periodic administration
of a long-acting preparation of D-Trp6-luteinizing hormone-releasing hormone
microcapsules – 1986 (48)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Description des résultats
obtenus après traitement
de plus de 6 mois par des
microcapsules de D-Trp6LHRH analogue (LHRHa).
Inclusion
- Signes cliniques de puberté
précoce (seins, augmentation
du volume des testicules) ;
- Avance de l’âge osseux ;
- Pic pubère de LU et FSH
après stimulation à la LHRH.
26 malades.
Durée de traitement garçons et filles : 55
– 115 semaines et 55 – 91 semaines
respectivement.
Type d’étude
Etude prospective.
Schéma posologie
Administration de 60 µg/kg
pour un poids > 25 kg à J1,
J21 puis tous les 28 jours.
6 mois
Malades
16 filles âgées de 0,9 à 8,8
ans. 10 garçons âgés de
2,0 à 10,5 ans.
4 garçons et 1 fille ont une
puberté précoce centrale
organique.
1 enfant a un syndrome de
Klinefelter ;
1
a
des
calcifications au niveau du
thalamus, des corps du
striatum et de la région
hypothalamique ; 1 enfant
a un retard de maturation
osseuse et un retard de
croissance lié à un déficit de
la GH.
9 filles et 6 garçons ont été
« prétraités »
avec
de
l’acétate de médroxyprogestérone
(MPA)
et/ou
l’acétate de cyprotérone
(CA).
Exclusion
Non définis
Evaluation
- Critères de jugement
Compliance
/
effets
indésirables
- Taux de LHRHa
- Vitesse de croissance
- Maturation osseuse,
- Ratio : taille par rapport à
l’âge / âge osseux
- Caractères sexuels
- Pic LH et FSH après
stimulation (test à la LHRH
réalisé à J7, J23, J43 et J77)
- Taux plasmatiques des
stéroïdes sexuels
- Examen clinique
- Effets indésirables
- Compliance pour les filles
- Ovaires et utérus à M6 et
M12
Critères de jugement
Compliance/effets indésirables :
Parmi les 15 enfants prétraités, aucun n’a
voulu reprendre la thérapie antérieure.
3 enfants (1 garçon et 2 filles) ont eu des
douleurs après la 1ère injection ou la 2ème
injection.
5 filles ont eu des saignements vaginaux
10 jours après la 1ère injection et 2 filles
10 jours après la 2ème injection. 1 fille a
eu une éruption cutanée transitoire après
la 4ème injection.
1 fille a présenté une éosinophilie
transitoire.
Taux de LHRHa (13 enfants)
J3 : 295 ± 44 pg/mL J7 : 218 ± 31 pg/mL
J14 : 215 ± 45 pg/mL J21: 224 ± 39 pg/mL
P NS
A J28 valeur moyenne dans 80 prélèvement
= 203 pg/mL et 35 % indétectable.
Vitesse de croissance : ralentie (valeur
NR) normale par rapport à l’âge
chronologique.
Chez 1 garçon et 1 fille, une accélération
de la vitesse de croissance persiste par
rapport aux enfants normaux du même
âge.
Maturation osseuse ralentie.
Les rapports entre l’augmentation de la
taille et l’augmentation de l’âge osseux
sont > 1 (1,36 ± 0,11 et 1,78 ± 0,27 ; p <
0,02).
Les valeurs moyennes de ce ratio ne
diffèrent pas entre les filles et les garçons (p
> 0,1).
Les valeurs ne sont pas significativement
supérieures chez les enfants prétraités par
les inhibiteurs de stéroïdes (0,8-3,2) que
chez les enfants non traités par la LHRHa
(0 ,6 – 2,4 ; p > 0,05).
Chez les enfants prétraités, le ratio moyen
pendant le traitement par la LHRHa n’est pas
significativement supérieur que le ratio de
l’année précédant le traitement (1,2 ± 0,5).
Caractères sexuels
- Réduction des poils pubiens chez 6
garçons et 8 filles à M6
- Réduction des seins chez toutes les filles
à M2
…/…
-34-
Tableau XV (suite et fin). D-Trp-6-LHRH (= triptoréline) : évaluation de l’efficacité (48).
Résultats (suite)
- Longueur utérine : M0 : 44,4 ± 2,5mm - M6 : 38,1 ± 3,1 mm (p<0,02)
- Diamètre des ovaires : M0 : 23,0 ± 1,5 - M6 : 16,2 ± 1,5 mm (p<0,01)
- Chez le garçon : disparition des érections à M1-M2
- Volume testiculaire : M0 : 8,1 ± 1,2 -M6 : 6,7 ± 1,2 mL (p<0,02)
Taux de base de LH et FSH
Chez la fille :
Taux plasmatique de FSH :
diminution significative
M0 : 210 ± 22
M6 : 65 ± 12 ng/mL à S3 (p < 0,001)
- Taux plasmatique de LH :
diminution progressive avec la 5ème injection
M0 : 39 ± 4
M5 : 31 ± 2 ng/mL (p < 0,05)
Chez le garçon :
- Taux plasmatique de FSH : diminution significative
S0 : 100 ± 15 ng/mL
S3 : 40 ± 5 ng/mL (p < 0,01)
(Sujet 18 exclu de ces calculs car le taux plasmatique de FSH chute de 440 à 110 ng/mL)
- Taux plasmatique de LH : diminution significative
S0 : 37 ± 4 ng/mL
S7 : 27 ± 2 ng/mL (p < 0,05)
(sujet 18 exclu de ces calculs car le taux plasmatique de LH chute de 292 à 48 ng/mL)
A l’inclusion : Pic de LH et FSH après stimulation
Chez la fille :
pic de FSH 493 ± 45 ng/mL
pic de LH : 342 ± 51 ng/mL
Chez le garçon :
pic de FSH : 175 ± 20 ng/mL
pic de LH : 227 ± 25 ng/mL
Les valeurs sont significativement basses à S7 (p = NR)
Pas de différence significative entre les valeurs de S7 et S23 :
Fille
Pic LH ng/mL
Pic FSH ng/mL
S7
52 ± 5
69 ± 6
S23
60 ± 3
98 ± 13
Garçon
Pic LH ng/mL
Pic FSH ng/mL
S7
56 ± 13
51 ± 13
S23
44 ± 5
45 ± 6
Taux plasmatiques des stéroïdes sexuels
Taux d’estradiol : diminution significative
S0 : 37 ± 6 pg/mL
S3 : 17 ± 4 pg/mL (p < 0,02)
S7 : taux moyen à 10 pg/mL et maintenu ensuite
Taux de testostérone : diminution significative
Sujet 17 :
S0 : 4,2 ± 0,8 ng/mL
S3 : 0,34 ± 0,1 ng/mL (p < 0,001)
S7 : taux moyen entre 0,10 et 0,20 ng/mL
S3 : diminution du taux de testostérone (valeurs NR)
S7 : augmentation (6,4 ng/mL)
Valeurs suivantes < 0,20 ng/mL les 27 mois suivants
Sujet 26 : pas de 5ème injection car intervention chirurgicale : S19 : augmentation du taux de testostérone à
1,1 ng/mL ; puis diminution dès la reprise du traitement (valeur NR).
La forme retard injectable de D-Trp6-LHRHa (= triptoréline) a été au moins aussi efficace que les formes
solubles sous-cutanées et les formes administrées par voie nasale. Une injection tous les 28 jours est plus
pratique pour les malades et pourrait améliorer l’observance.
Conclusion du CNHIM
Cette étude a montré que dès le début de l’utilisation des formes retard d’agonistes de la GnRH, une réduction
des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels était observée. Il est cependant difficile de conclure à une
suppression efficace de ces derniers car les unités utilisées n’étaient pas les unités actuelles de référence et
aucune norme de suppression n’a été fixée.
-35-
Tableau XVI. Triptoréline 3,75 mg en injection mensuelle : évaluation de la taille finale des enfants atteints de
puberté précoce centrale (49).
Final height, in central precocious puberty after long term treatment with a slow
release GnRH agonist – 1996 (49).
Méthodologie
Résultats
Objectif
Etudier la reprise de la puberté et
la taille finale atteinte par les
enfants ayant une PPC et traités
par la forme à libération prolongée
de triptoréline.
Inclusion
NR
36 malades
Type d’étude
Etude prospective
Schéma posologie
Tous les malades ont reçu une
injection mensuelle 96µg/kg de
triptoréline 3,75mg pendant au
moins 2 ans
Au moins 2 ans, durée précise NR
Malades
36 malades : 31 filles et 5 garçons
- 28 malades (25 filles et 3
garçons) naïfs
- 8 malades (6 filles et 2 garçons)
ont au préalable été traités par des
injections
sous-cutanées
de
buséréline pendant 27 à 30 mois
ou par de l’acétate de cyprotérone
per os pendant 6 à 40 mois.
Les résultats des malades n’ont pas
été analysés séparément.
Exclusion
NR
Evaluation
de
la
croissance tous les 3 mois
pendant le traitement et tous
les 6 à 12 mois après l’arrêt
du traitement
Caractères
sexuels
secondaires,
effets
indésirables,
pathologies
apparues après le traitement.
- Vitesse de croissance.
Modification
de
la
maturation osseuse (évaluer
par le rapport ∆Age Osseux
(AO)/∆Age
Chronologique
(AC) et de la taille adulte
prédictive.
- Taille finale
- Corrélation entre la taille
finale et les autres variables
Modification
de
la
composition
et
de
la
proportion corporelle
Menstruations
et
modification pelviennes.
Caractères sexuels secondaires
Régression des caractères sexuels
secondaires avec l’obtention de
taux prépubères d’estradiol et de
testostérone.
pas de réactions locales et
systémiques.
1 fille a développé un diabète
sucré plusieurs mois après
l’arrêt du traitement.
Vitesse
de
croissance
Diminution
*Chez la fille :
- M0 : 8.0 cm/an
- Pendant le traitement : 4.5cm/an
(n = 31)
- dernière année de traitement :
3.7cm/an (n = 25)
- 1 an après arrêt : 4.8cm/an (p<
0.001 vs dernière année de
traitement) (n = 25)
- 2 ans après arrêt : 2.9cm/an (p<
0.01 vs dernière année de
traitement et première année
après arrêt du traitement) (n = 25)
*Chez le garçon, des résultats
similaires ont été observés (valeurs
NR)
…/…
Résultats (suite)
Maturation osseuse et taille adulte prédictive
Diminution de la maturation osseuse pendant le traitement avec une augmentation de la taille adulte
prédictive :
Fille
Avant le traitement
Arrêt du traitement
Garçon
Avant le traitement
Arrêt du traitement
Rapport ∆AO/∆AC
1.40
0.52
Rapport ∆AO/∆AC
NR
0.56
TAP
158.2cm
163.9cm
TAP
177.4cm
182.5cm
A l’arrêt du traitement une augmentation du Rapport ∆AO/∆AC est observée dans les deux sexes.
Taille finale
Taille finale (cm)
Filles (n = 31)
Garçon (n = NR)
161.6
171.5
Taille adulte
prédictive à la fin du
traitement (cm)
163.9
< (valeur NR)
-36-
Taille adulte
prédictive au début
du traitement (cm)
158.2
> (valeur NR)
Taille cible (cm)
168.7
NR
Tableau XVI (suite et fin). Triptoréline 3,75 mg en injection mensuelle : évaluation de la taille finale des enfants
atteints de puberté précoce centrale (49).
Résultats (suite et fin)
Corrélation entre la taille finale et les autres variables :
Corrélations positives entre la taille finale et:
- la taille au début du traitement (r = + 0.75, p < 0.001)
- la taille à la fin du traitement (r = +0.84, p< 0.001)
Corrélation négative entre la taille finale et
- l’âge osseux à la fin d traitement (r= -0.52, p = 0.03)
Corrélation négative entre l’âge osseux, l’âge chronologique à la fin du traitement et le gain de taille après le
traitement (r= -0.45, p = 0.005 et r = -0.85, p < 0.001 respectivement)
Aucune corrélation linéaire entre la taille finale, l’âge osseux ou l’âge chronologique au début du traitement ou
la durée du traitement.
Une faible corrélation entre la taille finale et la taille cible (r = +0.32, p = 0.05).
24 filles sur 31 ont une augmentation positive de la TAP (groupe A)
7 filles sur 31 ont une taille finale inférieure à la TAP avant le traitement (groupe B).
La différence entre les 2 groupes :
- Age au début du traitement plus précoce dans le groupe A
- Groupe A : 7.5 ans
- Groupe B : : 8.4 ans (p = 0.01)
- Le ratio AO/AC au début du traitement: plus élevé dans le groupe A
- Groupe A : 1.45
- Groupe B : 1.29 (p = 0.02)
- La durée du traitement : plus longue dans le groupe A
- Groupe A : 3.7 ans
- Groupe B : 2.5 ans
Composition et proportion corporelle
IMC SDSCA (score de l’IMC en fonction de l’AC) au début du traitement est supérieur à celui de la population de
référence chez les filles
IMC SDSBA (score de l’IMC en fonction de l’AO) a augmenté pendant le traitement et n’a pas changé à l’arrêt
du traitement chez les filles.
Dans résultats similaires sont observés chez le garçon.
Comparaison entre triptoréline et buséréline (groupe de 23 filles) :
- Pas de différence entre les IMC SDSCA (p : NR) au début et à la fin du traitement
- Pas de différence entre les IMC SDSBA au début du traitement
- La IMC SDSBA chez les filles sous triptoréline à la fin du traitement est plus élevée que les filles sous
buséréline (p< 0.001).
Menstruations et modification pelviennes
Apparition des règles 1.1 ans après l’arrêt du traitement (0.4-2.6 ans).
Cycles réguliers chez 26 filles sur 31
22 filles ont réalisé une échographie pelvienne :
- 4 filles prenant une contraception ont des ovaires normaux
- 18 filles : volume utérin 33.9 cm3, volume des ovaires : 7.9 cm3 (référence 7.4 cm3).
chez les 18 filles :
- 4 filles ont 1 ovaire plus large que la normale : 2 filles ont 2-3 kystes et les 2 autres filles ont 8-10 kystes,
de diamètre ≤ 0.6 cm
- 14 filles ont 2 à 6 kystes de diamètre ≤ 0.9 cm.
Le traitement par la forme dépôt de triptoréline a augmenté la taille finale chez la fille sans entraîner d’anomalie
de la proportion corporelle. A l’arrêt du traitement la puberté a repris rapidement, sans évidence d’un
développement du syndrome des ovaires polykystiques. La triptoréline semble augmenter l’IMC. Le traitement
devrait être arrêté vers un AO de 12.0 à 12.5 ans chez la fille.
Conclusion du CNHIM
Cette étude a apporté un grand nombre d’informations sur l’efficacité de la triptoréline 3,75 mg en injection
mensuelle, aussi bien sur le plan clinique que paraclinique, chez la fille. Les résultats observés chez le garçon
sont restreints.
-37-
5. Prise en charge des
malades
La Haute Autorité de Santé (HAS)
recommande aux médecins généralistes, aux pédiatres de ville et aux
médecins scolaires d’effectuer un
dépistage de la puberté précoce
chez l’enfant âgé de 28 mois à 7 ans
(82). En cas de suspicion d’une
puberté précoce, l’enfant doit être
adressé à un pédiatre endocrinologue.
Aucun consensus n’est publié sur la
stratégie de prise en charge de la
puberté précoce. Une conférence de
consensus a été publiée en 2009 sur
l’utilisation
du
traitement
par
agonistes de la GnRH. (16) ; la
plupart des conclusions de cette
conférence internationale sont d’un
faible niveau de preuve : la
littérature sur le sujet est riche mais
manque comme cela est souligné
dans cet article d’études contrôlées,
prospectives et rigoureuses au plan
statistique. Les conclusions de cette
conférence présentent les grandes
lignes du traitement, elles sont
reprises ci-dessous.
5.1. Indication du traitement
L’objectif du traitement est de
bloquer le développement pubertaire, de restaurer une chronologie
physiologique prépubertaire, d’optimiser la taille finale adulte.
La prise en charge thérapeutique
n’est pas systématique et dépend de
plusieurs critères :
- l’âge réel du début de puberté :
la puberté doit cliniquement avoir
débutée avant l’âge limite. Ce critère
n’est pas toujours précis car les
parents ne peuvent parfois pas
révéler avec exactitude l’âge du
début de la puberté ;
- l’âge chronologique : chez les
filles,
le
traitement
bénéficie
particulièrement aux enfants de
moins de 6 ans. L’instauration du
traitement au-delà de 6 ans doit
être étudiée au cas par cas. Chez le
garçon, le traitement est en général
instauré devant toute puberté
précoce centrale progressive avant
l’âge de 9 ans. Le traitement a
démontré une inefficacité sur la
taille adulte s’il est débuté après
l’âge de 9 ans chez la fille et 11 ans
chez le garçon (55) ;
- l’évolutivité de la PPC : il est
important de différencier la PPC
évolutive de la PPC peu évolutive car
cette dernière ne nécessite pas de
traitement.
La progression du développement
pubertaire et de la croissance doit
être observée sur une période de 3
à 6 mois avant l’instauration du
traitement sauf si l’enfant a atteint
ou dépasse un stade III de Tanner.
Cependant une surveillance clinique
est nécessaire jusqu’à l’âge de 9
ans, pour dépister les enfants qui
pourraient nécessiter secondairement un traitement.
- le pronostic de taille finale : le
traitement est mis en place quand la
taille adulte est compromise. Le gain
de taille le plus important sous
traitement, est observé chez les
filles ayant débuté leur puberté
avant l’âge de 6 ans (gain de taille
compris entre 9 et 10 cm) (56-61).
Les filles âgées de 6 à 8 ans
appartiennent à un groupe hétérogène dans lequel on observe un gain
de taille modéré compris entre 4,5 ±
5,8 et 7,2 ± 5,3 cm (56).
Les données sont insuffisantes chez
le
garçon
pour
trouver
une
corrélation entre l’âge chronologique
et le gain de taille ;
- les critères hormonaux : Le
dosage de la LH est l’élément
important au plan biologique. Elle
doit être mesurée au niveau basal et
après stimulation par la GnRH. Les
concentrations d’estradiol et de
testostérone
apportent
des
informations complémentaires mais
moins discriminantes.
- des critères d’imagerie : tous
les garçons présentant une PPC et
les filles avant l’âge de 6 ans doivent
subir une IRM cérébrale ; cela est
plus controversée chez les filles
entre 6 et 8 ans.
- les critères psychologiques : le
traitement peut être discuté chez la
jeune fille qui ne peut accepter la
survenue des règles et chez l’enfant
qui présente des difficultés psychologiques (difficultés à accepter les
changements physiques qui s’opèrent, difficultés de supporter le
regard et les commentaires des
autres).
Des études permettant d’évaluer
l’effet du traitement sur la qualité de
vie et les relations psychosociales
doivent être réalisées.
-38-
5.2. Posologies et modalités d’administration (81)
Cf. Tableau VI.
Le choix de l’agoniste de la GnRH
dépend
du
malade
et
du
prescripteur parmi les différents
médicaments autorisés en France.
La dose recommandée d’agoniste à
chaque injection pour la prise en
charge de la PPC est dépendante du
poids de l’enfant.
Les agonistes de la GnRH sont
administrés par injection intramusculaire, ou sous-cutanée en cas
de troubles d’hémostase.
En cas d’inefficacité du traitement,
les
injections
peuvent
être
rapprochées à toutes les trois
semaines
pour
les
formes
mensuelles, ou les doses peuvent
être augmentées (150 à 200 % de
la dose habituelle).
5.2.1. Médicaments pouvant
être associés aux analogues
de
la
GnRH
pour
le
traitement de la puberté
précoce
L’addition d’hormone de croissance
ou d’oxandrolone (non commercialisée en France) aux agonistes de
la GnRH a démontré une augmentation de la taille adulte par rapport
à l’utilisation d’analogues de la
GnRH seuls (62, 63, 64).
Cette
pratique
n’est
pas
recommandée
en
routine
et
nécessite d’autres études cliniques,
en particulier pour évaluer les effets
secondaires.
5.2.2.
Surveillance
objectifs biologiques
et
La surveillance lors de la prise en
charge thérapeutique consiste en
(16) :
l’enregistrement
des
dates
d’injection d’analogues,
- l’évaluation des stades de Tanner
et de la croissance (poids et taille)
tous les trois à six mois,
- une surveillance de l’âge osseux
tous les six mois à douze mois,
- une échographie pelvienne en cas
de mauvaise réponse clinique,
- le dosage des stéroïdes sexuels
chez le garçon (testostérone),
- un contrôle du test à la GnRH sous
traitement en cas de mauvaise
réponse clinique.
Les objectifs biologiques du
traitement sont :
- l’absence de réponse de la LH au
test à la GnRH avec la limite du pic
fixée à 3UI/L pour une réponse
efficace ;
- une concentration en testostérone
(représentatif
de
la
sécrétion
hormonal chez le garçon) ≤ 0,30
ng/mL ;
- une concentration en estradiol
(peu discriminant) ≤ 20 pg/mL.
5.2.3. Durée du traitement
La durée du traitement dépend de
l’âge à l’instauration de traitement
et doit être au minimum de 2 ans.
La décision d’arrêt du traitement
doit prendre en compte différents
facteurs :
- les objectifs thérapeutiques,
- l’âge moyen du début du
traitement,
- l’âge osseux et l’âge chronologique
: l’âge d’arrêt du traitement en
général est compris entre 10,6 et
11,6 ans avec un âge osseux moyen
compris entre 12,1 à 13,9 ans et un
âge moyen d’apparition des règles à
12,3 ans. L’arrêt à un âge
chronologique de 11 ans et un âge
osseux de 12 ans sont associés à
une taille adulte maximale (65),
- la taille cible, la taille prédictive et
la vitesse de croissance : le
traitement peut être arrêté si la
vitesse de croissance est inférieure à
3 cm/an (55).
5.2.4. Effets à court terme
Les
agonistes
de
la
GnRH
permettent une stagnation voire une
régression des signes cliniques :
chez la fille, la glande mammaire
régresse partiellement ou totalement, et chez le garçon le volume
testiculaire se stabilise.
Pendant le traitement, la vitesse de
croissance
et
la
vitesse
de
maturation osseuse ralentissent en
général après la première année du
traitement. Pendant la deuxième
année, l’arrêt de la progression de la
maturation osseuse est associé à
une amélioration du pronostic de la
taille finale (55).
5.2.5. Effets à long terme
5.2.5.1. Tolérance
Les agonistes de la GnRH sont en
général bien tolérés. Les principaux
effets indésirables rencontrés avec
les agonistes de la GnRH sont
principalement liés à l’hypogonadisme induit par le traitement. Les
effets indésirables les plus fréquents
chez l’enfant sont les bouffées de
chaleur (15 à 20 %), l’asthénie, les
nausées, les céphalées transitoires.
Les réactions locales au site
d’injection concernent entre 5 et
15 % des malades. L’intolérance
locale sévère ou persistante impose
l’arrêt du traitement et l’essai d’un
autre agoniste de la GnRH (36).
Les phénomènes d’intolérance locale
au point d’injection semblent plus
fréquents avec les injections souscutanées qu’avec les injections
intramusculaires.
Les
réactions
locales
sévères
s’accompagnent d’une inefficacité du
traitement, du fait d’un relargage
massif et précoce du médicament à
partir des microsphères avec une
réduction importante de la durée
d’action (46).
La forme trimestrielle de l’ENANTONE®
semble entraîner une fréquence
accrue (12) d’épisodes d’intolérance
cutanée liée à une mauvaise
tolérance aux microsphères. Cette
intolérance se manifeste par des
signes
inflammatoires
parfois
sévères au point d’injection et
parfois par des pseudoabcès stériles.
5.2.5.2. Taille finale
Le gain de taille est variable selon
les études (4 à 10 cm). Il semble
être plus important chez le garçon et
est d’autant plus important que le
traitement est débuté plus jeune
(inférieur à 6 ans) (56).
5.2.5.3. Fonction reproductrice
La fonction reproductrice après
l’utilisation des analogues ne semble
être altérée dans les études
réalisées. Chez les filles, les
menstruations débutent entre 2 et
61 mois après l’arrêt du traitement
(16 mois en moyenne). Un cycle
ovarien régulier est observé chez 60
à 96 % des malades (sans
différence avec la population de
référence) (66, 67). Des cas de
grossesse ont été rapportés.
Chez le garçon, aucune atteinte des
gonades n’a été relevée.
5.2.5.4.
Indice
corporelle
de
masse
Le surpoids est souvent associé à la
PPC. Sous agonistes de la GnRH, on
observe une augmentation en
moyenne modérée de l’IMC (+2
kg/m2 en 2 ans). Cette augmen-39-
tation est souvent très marquée
chez les malades ayant un surpoids
préexistant, imposant une vigilance
dans la conduite du traitement
(soutien diététique). Cependant des
études confirment une augmenation de la masse grasse et une
diminution de la masse maigre sous
traitement (68-69).
5.2.5.5.
osseuse
Densité
minérale
La
densité
minérale
osseuse,
augmentée avant le traitement,
semble
diminuer
pendant
le
traitement de la puberté précoce
centrale par analogues de la GnRH.
Cependant, le pic de croissance
osseuse n’est pas négativement
affecté par le traitement chez les
enfants traités par agonistes de la
GnRH et évolue dans les mêmes
marges que chez les enfants non
traités (70).
Une supplémentation en calcium et
en vitamine D semble avoir un effet
favorable sur la maturation osseuse
chez les enfants traités. Certains
praticiens
ont
proposé
une
supplémentation systématique (71).
5.2.5.6. Risque de développer un
syndrome
des
ovaires
polykystiques
Le
syndrome
des
ovaires
polykystiques est observé chez 0 à
12 % des filles suivies ayant une
PPC (72, 73) comparé à 5 à 12 %
dans la population générale (74).
Une étude parue en 2010 a
démontré que les agonistes de la
GnRH semblent être un facteur de
risque indépendant de développer
un
syndrome
des
ovaires
polykystiques (75).
5.2.5.7. Impact
du traitement
psychologique
Aucune
étude
spécifique
sur
l’observation de l’impact psychologique de l’utilisation des analogues
de la GnRH n’a pour l’instant été
réalisée. Cependant une étude
prospective a démontré que les
malades ont, en général, une bonne
estime d’eux après le traitement
(76).
6. Conclusion
La PPC est une maladie rare,
caractérisée par l’activation précoce
des neurones à GnRH, responsable
d’une activation précoce de l’axe
hypothalamo-hypophyso-gonadique.
Elle est plus fréquente chez la fille
que chez le garçon. La réalisation
systématique d’une IRM cérébrale
en cas de PPC permet de distinguer
les
causes
idiopathiques
ou
organiques, les formes idiopathiques
étant plus fréquentes chez la fille et
les
formes
organiques
plus
fréquentes chez le garçon.
Les examens cliniques et paracliniques permettent de confirmer le
diagnostic de PPC et d’évaluer
l’évolutivité de la PPC. Le test à la
GnRH permet de préciser en cas de
puberté
précoce,
son
origine
centrale ou périphérique.
La prise en charge thérapeutique
dépend de nombreux critères et
repose sur l’administration continue
et à doses élevées d’agonistes de la
GnRH sous leur forme retard. Les
agonistes de la GnRH utilisés en
France
sont
la
triptoréline
(DECAPEPTYL® LP 3 mg et GONAPEPTYL®
3,75
mg)
en
administration
mensuelle,
et
la
leuproréline
(ENANTONE® LP 3,75 mg et ENANTONE®
LP 11,25 mg) en administration
mensuelle et trimestrielle.
Aux USA, l’implant d’histréline est
indiqué dans le traitement de la PPC
et
permet
une
administration
annuelle
du
traitement.
Cette
réduction du nombre d’administrations allège ainsi le traitement.
En France, l’obtention d’une AMM
dans le traitement de la PPC pour
les agonistes ayant une forme à
libération prolongée semestrielle
voire annuelle (implant d’histréline)
faciliterait la prise en charge des
malades.
Acronymes
AC : Age chronologique.
AMM : Autorisation de mise sur le
marché.
AMPc : Adénosine monophosphate
cyclique.
AO : Age osseux.
ARG: Arginine.
DHA : Dihydroandrostérone.
DHAS : Sulfate de dihydroandrostérone.
FGF-Rc : Fibroblast growth factor.
FGF-2: Fibroblast growth factor 2.
FSH: Follicle stimulating hormone.
GABA : acide gamma aminobutyrique.
GnRH : gonadolibérine ou gonadotrophin releasing-hormone ou
luteinizing hormone-releasing hormone.
GH: Growth Hormone.
GH-RH: growth-hormone releasinghormone ou somatocrinine.
GLY: Glycine.
HCG: Gonadotrophine chorionique
humaine.
HIS: Histidine.
IAP : Inhibitor of apoptosis.
IGF-1: Insuline growth factor-1.
IMC : Index de masse corporel.
LEU: Leucine.
LH: Luteinizing hormone.
LH-RH:
Luteinizing
hormonereleasing
hormone
ou
gonadolibérine ou gonadotrophin
releasing-hormone.
LP : Libération prolongée.
NR : Non Renseigné.
pGLU: pyroGlutamate.
POMC : pro-opio-mélanocortine.
PRO : Proline.
QSP : Quantité suffisante pour.
PPC : Puberté précoce centrale.
PPI : Pour préparation injectable en
parlant d’un soluté.
SDS : Standard derivation score.
SER : Serine.
SNC : Système nerveux central.
TAH : Taille adulte prédictive.
TC : Taille cible.
TF : Taille finale.
TTF1 : Thyroid transcription factor1.
TRP: Tryptophane.
TYR: Tyrosine.
- Chondrocyte : cellule cartilagineuse ayant atteint sa maturité.
Glossaire
- Paracrine : se dit d’une sécrétion
interne locale dans laquelle la cellule
productrice agit sur les tissus
voisins, tout en restant insensible à
sa propre sécrétion.
Cet article contient des astérisques
«*» caractérisant les termes définis
ci-dessous.
Adrénarche
prématurée :
l’apparition précoce et isolée d’une
pilosité pubienne avant l’âge de 8
ans chez la fille et 9 ans chez le
garçon, sans autre développement
de caractères sexuels secondaires.
- Age osseux : stade du
développement du squelette, mis en
évidence grâce à des radiographies
(fontanelles chez le nourrisson ;
poignet, main chez l’adolescent ;
synostose des sutures crâniennes
chez l’adulte.
- Aromatase : enzyme du groupe
Cytochrome P450 qui permet de
convertir
les
androgènes
surrénaliens comme la testostérone
en œstrogène
Cartilage
de
croissance
épiphysaire : cartilage séparant
chez l’enfant la diaphyse et
l’épiphyse des os longs, dont il
permet la croissance longitudinale.
-40-
- Granulosa : couche de cellules
granuleuses entourant l’œuf et la
cavité liquidienne du follicule ovarien.
- Gynécomastie : hypertrophie des
mamelles chez l’homme.
- Hétérodimérique : se dit d’un
composé dont les sous-unités sont
différentes.
- Hydrocéphalie : épanchement de
liquide séreux dans la cavité des
ventricules cérébraux ou bien en
dehors du cerveau entre les
méninges, provoquant parfois une
augmentation du volume du crâne.
Ménarche
prématurée :
survenue d’un saignement d’origine
utérine, mimant de petites règles,
chez une fillette ne présentant
aucun signe de développement
pubertaire.
- Neurofibromatose (maladie de
Recklinghausen) : affection héréditaire transmise selon le type
autosomique
dominant
et
à
expression occasionnelle, d’évolution
lente, caractérisée par la présence
de tumeurs cutanées, pédiculées ou
non, de tumeurs des nerfs (gliomes)
ou du système nerveux central et de
taches pigmentaires de la peau
(taches « café au lait »).
Pro-opiomélanocortine
:
précurseur de l’ACTH ou corticostimuline, de l’hormone mélanotrope
et des endorphines.
- Rythme circadien : rythme dont
la période est d’environ 24 heures.
- Somatocrinine : facteur déclenchant la synthèse d’hormone de
croissance
- Sporadique : se dit d’une maladie
quand elle atteint un individu isolément par opposition à épidémique et
endémique qui s’appliquent aux
maladies frappant à la fois tout un
groupe de population.
Thélarche
prématurée :
développement précoce isolé des
seins avant l’âge de 8 ans sans
autres signes de maturation sexuels
chez la fille, survenant souvent
avant l’âge de 2 ans.
- Thèque : enveloppe conjonctive
des follicules ovariques mûrs.
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81. Documents
des
laboratoires :
ENANTONE® LP 3,75 mg et LP 11,25 mg
(laboratoire Takeda) ; GONAPEPTYL®
3,75 mg, STIMU® GH (laboratoire Ferring
-43-
SAS) ; DECAPEPTYL® 3 mg (laboratoire
Beaufour Ipsen Pharma) ; SUPPRELIN®
LA (laboratoire Endo Pharmaceuticals
Solutions Inc.).
82. HAS. Recommandations pour la
pratique clinique : Propositions portant
sur le dépistage individuel chez l’enfant
de 7 à 18 ans, destinées aux médecins
généralistes, pédiatres et médecins
http://www.has-sante.fr
scolaires.
Dernière visite le 3 septembre 2010
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LA. http://www.rxlist.com/supprelin_ladrug.htm. Dernière visite le 3 septembre
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Médecine-ups.
Hugues
JN :
Pharmacologie
de
la
stimulation.
http://www.medecine.upstlse.fr/desc/fichiers/JNH%20Pharmacolog
ie%20de%20la%20stimulation.pdf
Dernière visite le 3 septembre 2010
Annexes
Annexe 1 : Centres de
référence des maladies
endocriniennes rares
Région Ile de France
Coordonnateur: Pr. Juliane LEGER
Service d’endocrinologie diabétologie pédiatrique
CHU de Paris - Hôpital Robert Debré
48 Boulevard Sérurier
75019 PARIS
Service d’endocrinologie et médecine de la reproduction
CHU Hôpital Pitié-Salpêtrière
47-83 Boulevard de l’Hôpital
75651 PARIS cedex 13
Laboratoire d’explorations fonctionnelles endocriniennes
CHU Hôpital d’Enfants ArmandTrousseau
26 Avenue du Docteur Arnold Netter
Service d’endocrinologie
CHU Hôpital Saint-Antoine
184 Rue du Faubourg Saint-Antoine
Service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie de l’enfant
Hôpital Necker - Enfants Malades
149 Rue de Sèvres
Service d’endocrinologie et maladies
de la reproduction
CHU de Bicêtre
78 Rue du Général Leclerc
94275 LE KREMLIN BICÊTRE cedex
Centres de compétence des
maladies endocriniennes rares
incluant les maladies rares du
calcium et du phosphore
Région Alsace
CHU Hôpital Civil
1 Place de l’Hôpital BP 426
67091 STRASBOURG cedex
Région Aquitaine
CHU de Bordeaux - Hôpital HautLévêque
Avenue Magellan
33604 PESSAC cedex
Région Auvergne
CHU de Clermont-Ferrand
58 Rue Montalembert BP 69
63003 CLERMONT-FERRAND cedex 1
Région Champagne Ardenne
Service d’endocrinologie - maladies
métaboliques, Pôle Digestif
CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
Avenue du Général Koenig
51092 REIMS cedex
Région Franche Comté
Centre Régional de Traitement des
Hémophiles
EFS - Bourgogne/Franche-Comté
1 Boulevard Fleming
25020 BESANCON cedex
Région Languedoc-Roussillon
Service d’hormonologie
CHRU Montpellier - Hôpital Lapeyronie
371 Avenue Doyen Gaston Giraud
34295 MONTPELLIER cedex 5
Région Lorraine
Service de médecine infantile 3 et
de génétique clinique
CHU Hôpital d’enfants Brabois
5 Allée du Morvan
54511 VANDOEUVRE-LES-NANCY
Région Nord-Pas-de-Calais
Service d’endocrinologie diabétologie
gynécologie pédiatrique, Pôle Enfant
CHRU de Lille - Hôpital Jeanne de
Flandre, Avenue Eugène Avinée
59037 LILLE cedex
Région Bourgogne
Service de pédiatrie 1
CHU de Dijon - Hôpital du Bocage
2 Boulevard Maréchal de Lattre de
Tassigny
BP 77908 -21079 DIJON cedex
-44-
Région Bretagne
Pôle Diabétologie-endocrinologie /
maladies métaboliques
CHU Hôpital de la Cavale Blanche
Boulevard Tanguy Prigent
29609 BREST cedex
Région Pays de Loire
Service de pédiatrie, Pôle endocrinologie-diabétologie
CHU de Nantes - Hôtel Dieu
Place Alexis Ricordeau
44093 NANTES cedex 1
Région Picardie
Service d’endocrinologie pédiatrique,
Pôle Pédiatrie médicale
CHU Hôpital Nord
Place Victor Pauchet
80054 AMIENS cedex 1
Région
Provence-Alpes-Côte
d’Azur
CHU Hôpital l’Archet 2
151
Route
Saint-Antoine
de
Ginestière BP3079
6202 NICE cedex 3
Région Rhône-Alpes
Service d’Endocrinologie
CHU de Grenoble - Hôpital Albert
Michallon
BP 217 - 38043 GRENOBLE cedex 9
Annexe 2 : Association
de malades
Association Grandir - association
de parents d'enfants ayant des
problèmes de croissance
Président : Albert PERRAUDIN
84 Avenue Pasteur
10000 TROYES
http://www.grandir.asso.fr
Fiche IAM : sympathomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM
Interactions médicamenteuses des sympathomimétiques alpha et bêta
par voie IV et IM
adrénaline/épinéphrine, dopamine, noradrénaline/norépinéphrine
Anne-Cécile Maes, Isabelle Federspiel, Claire Chapuis, Pierrick Bedouch, Benoît Allenet, Jean Calop
Pôle pharmacie, CHU de Grenoble
Remerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris)
Niveaux de contrainte
Association Contre-indiquée (CI)
Précaution d’emploi (PE)
Association Déconseillée (ASDEC)
Association à prendre en compte (APEC)
= IAM de la classe
= IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classe
Sympathomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM
(Adrénaline/Epinéphrine, Dopamine, Noradrénaline/Norépinéphrine) Troubles du rythme
ventriculaires
Hypertension paroxystique avec
possibilité de troubles du rythme
Action pressive
Anesthésie
Psychiatrie
Psychiatrie
Anesthésiques volatils
halogénés
Antidépresseurs
imipraminiques
IMAO non sélectifs *
Médicaments mixtes
adrénergiquessérotoninergiques
Psychiatrie
IMAO-A sélectifs *
Infectiologie
Linézolide *
Interactions médicamenteuses de l’adrénaline par voie sous-cutanée et
buccodentaire
Troubles du rythme
ventriculaires
Hypertension paroxystique avec
possibilité de troubles du rythme
Action pressive
Anesthésie
Psychiatrie
Psychiatrie
Anesthésiques volatils
halogénés*
Antidépresseurs
imipraminiques*
IMAO non sélectifs*
Médicaments mixtes
adrénergiquessérotoninergiques*
*cf. au verso : conduite à tenir spécifique
D’après : Thesaurus Afssaps, Juin 2009
-45-
Fiche IAM : symapthomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM
par voie IV et IM
Commentaires, mécanismes, conduites à tenir
1. Commentaires généraux
2.2. IAM indépendantes d’une interaction
avec le cytochrome P450
L’adrénaline (ou épinéphrine), la dopamine et la
noradrénaline
(ou
norépinéphrine)
sont
des
catécholamines provenant d’une même suite de
réactions chimiques physiologiques. En effet, la
phénylalanine est transformée en tyrosine, puis en
dopa qui donne la dopamine, elle-même conduisant à
la formation de noradrénaline qui aboutit au produit
final : l’adrénaline.
Les amines sympathomimétiques ont une action
fugace (moins de 2 minutes). Ce sont des agonistes
des récepteurs alpha et bêta-adrénergiques, exceptée
la dopamine qui a un effet seulement alphaadrénergique lorsqu’elle est administrée à forte dose.
Les sympathomimétiques, par action sur les
récepteurs alpha, provoquent une vasoconstriction
avec augmentation de la pression artérielle et
élévation des résistances périphériques à partir de la
dose de 1 µg/kg/min ; en dessous de ce seuil, on
observe une vasodilatation prédominante. Par leur
effet sur les récepteurs bêta, les catécholamines
augmentent le débit cardiaque (effet inotrope positif,
la conduction électrique du cœur (effet dromotrope
positif) et l’excitabilité cardiaque (effet bathmotrope
positif) et accélèrent la fréquence cardiaque (effet
chronotrope positif). Ce sont donc des agents
tonicardiaques.
Les sympathomimétiques sont dégradés au niveau
neuronal par les monoamines oxydases (MAO) et au
niveau
synaptique
par
les
catécholorthométhyltransférases (COMT).
L’association entre deux agonistes des récepteurs
adrénergiques
expose
à
un
risque
majoré
d’hypertension artérielle et de tachycardie avec
troubles du rythme.
Un sympathomimétique associé à une substance
active empêchant son entrée dans la fibre
sympathique potentialise les effets hypertenseurs et
inotropes du sympathomimétique.
De même, la diminution de la dégradation des amines
sympathomimétiques
augmente
les
propriétés
vasoconstrictrices et tonicardiaques de ces amines par
allongement de leur demi-vie.
2. Mécanismes des IAM
2.1. IAM dépendantes d’une interaction avec
le cytochrome P450
Les sympathomimétiques alpha et bêta n’étant pas
métabolisés par le cytochrome P450, il n’y a pas
d’IAM.
-46-
Troubles du rythme ventriculaires graves par
augmentation de l’excitabilité cardiaque lors de
l’association avec les anesthésiques volatils halogénés
(desflurane,
enflorane,
halothane,
isoflurane,
méthoxyflurane, sévoflurane).
Hypertension paroxystique avec possibilité de
troubles du rythme par inhibition de l’entrée du
sympathomimétique dans la fibre sympathique, lors
de
l’association
avec
les
antidépresseurs
imipraminiques
(amitriptyline,
amoxapine,
clomipramine, désipramine, dosulépine, doxépine,
imipramine, maprotiline, nortriptyline, opipramol,
trimipramine)
et
les
médicaments
mixtes
adrénergiques-sérotoninergiques
(amitriptyline,
clomipramine, duloxétine, imipramine, minalcipran,
oxitriptan, sibutramine, venlafaxine).
Augmentation
de
l’action
pressive
du
sympathomimétique, le plus souvent modérée, lors
de l’association avec les IMAO non sélectifs
(iproniazide, nialamide), et par extrapolation avec les
IMAO-A sélectifs (moclobémide, toloxatone) et le
linézolide.
3. Conduites à tenir
3.1. Générale
Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle
de la posologie du médicament concerné.
3.2. Spécifiques (substances actives avec *)
3.2.1. Précaution d’emploi
IMAO non sélectifs, IMAO-A sélectifs et
linézolide :
l’association
avec
les
sympathomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM
n’est à n’utiliser que sous contrôle médical strict.
Anesthésiques
volatils
halogénés,
antidépresseurs imipraminiques, médicaments
mixtes adrénergiques-sérotoninergiques, IMAO
non sélectifs : limiter l'apport d’adrénaline par voie
sous-cutané ou buccale, par exemple : moins de 0,1
mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure
chez l'adulte.
Pour une bonne utilisation des fiches Interactions
médicamenteuses :
Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalités
d’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 3
Fiche IAM : sympathomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM
par voie IV et IM
Deux exemples d’interventions pharmaceutiques
Cas clinique n°1
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mme P., 47 ans, 58kg
Antécédents :
Dépression depuis 4 ans traitée par ANAFRANIL®
(clomipramine) 75 mg 1 cpr le matin
Histoire de la maladie :
Consulte son médecin généraliste suite à une
réaction allergique provoquée par une piqûre
d’hyménoptère.
Ordonnance :
- ANAPEN® (adrénaline) stylo auto-injectable à 0,30mg
une injection IM en cas de choc allergique.
Evénement intercurrent :
Mise en place d’un traitement sympathomimétique
alpha et bêta par voie IM en prévention d’un choc
anaphylactique en cas de nouvelle piqûre par un
hyménoptère.
Interaction médicamenteuse :
L’antidépresseur imipraminique par inhibition de la
recapture
de
l’adrénaline
majore
le
risque
d’hypertension artérielle avec possibilité de troubles
du rythme.
Intervention pharmaceutique
Le pharmacien a averti le médecin de l’interaction et lui propose de changer de classe
d’antidépresseurs si possible en remplaçant l’antidépresseur imipraminique ANAFRANIL® par un
antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine comme DEROXAT® (paroxétine) par
exemple, afin d’éviter tout risque de troubles cardiaques iatrogènes lors de l’utilisation éventuelle de
L’ANAPEN®.
Cas clinique n°2
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mr T., 56 ans, 74kg
Antécédents :
- insuffisance cardiaque (FEVG=15%) traitée par
CARDENSIEL® 7.5 mg/jour, RENITEC® 20 mg/jour et
LASILIX® 20 mg/jour
- « grosse baisse de moral » depuis quelques
semaines, initiative de prise d’EFFEXOR® (venlafaxine)
75 mg 3/jour depuis 7 jours (traitement habituel de
sa femme).
Hospitalisation pour décompensation cardiaque
Ordonnance (entre autres) :
Dopamine 5 µg/kg/min en IV.
Traitement par un sympathomimétique alpha et bêta
par voie IV pour traiter l’hypoperfusion périphérique
réfractaire aux autres traitements et pour bénéficier
des effets natriurétiques de la dopamine.
La prise concomitante d’un médicament mixte
adrénergique-sérotoninergique (venlafaxine) avec
un sympathomimétique alpha et bêta par voie IV
potentialise le risque d’apparition d’hypertension
paroxystique avec possibilité de troubles du rythme
par inhibition de l’entrée de la dopamine dans la fibre
sympathique.
Le pharmacien a détecté l’interaction et a averti le médecin de la prise sans ordonnance d’un
traitement antidépresseur mixte adrénergique-sérotoninergique. Il a recommandé une surveillance
accrue des chiffres tensionnels et a conseillé une prise en charge adaptée du syndrome dépressif du
patient en précisant bien que les antidépresseurs mixtes, les imipraminiques et les IMAO sont à éviter
chez lui (risque important de nouvelle décompensation cardiaque et de traitement par dopamine).
-47-
Fiche IAM : symapthomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM
-48-
Fiche IAM : sympathomimétiques alpha par voie orale et/ou nasale
Interactions médicamenteuses des sympathomimétiques alpha
par voie orale et/ou nasale
étiléfrine, midodrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine, tétryzoline, tuaminoheptane
Anne-Laure Betegnie, Claire Chapuis, Isabelle Federspiel, Pierrick Bedouch,
Benoît Allenet, Jean Calop
= IAM de la classe
Interactions médicamenteuses des
sympathomimétiques alpha Interactions médicamenteuses des
sympathomimétiques alpha (sauf la
midodrine) Risque de vasoconstriction et/ou de poussées
hypertensives
Crise hypertensive
Sympathomimétiques indirects
Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques
Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs
Interactions médicamenteuses de la midodrine Troubles de l'automatisme (majoration de l'effet
bradycardisant) et troubles de la conduction auriculoventriculaire
Crise hypertensive
Digitaliques*
-49-
Fiche IAM : symapthomimétiques alpha par voie orale et/ou nasale
étiléfrine, midodrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine, tuaminoheptane
2.2. Potentialisation de l'effet
vasoconstricteur
Les sympathomimétiques alpha sont des agonistes des
récepteurs adrénergique alpha 1 (post synaptiques) et
provoquent une contraction des fibres musculaires lisses
induisant une vasoconstriction artérielle, artériolaire et
veineuse. Ils sont indiqués par voie orale dans
l’hypotension orthostatique (étiléfrine, midodrine) et par
voie orale (phényléphrine) et/ou nasale (naphazoline,
oxymétazoline, phényléphrine, tétryzoline, tuaminoheptane) dans les états congestifs au cours d’affections
rhinopharyngées.
L'effet indésirable principal des sympathomimétiques par
voie nasale est local et se décrit par la sensation de
sécheresse nasale. Si leur usage est prolongé, des effets
indésirables systémiques sont susceptibles de survenir. Ils
peuvent se traduire par des céphalées, des troubles
cardiovasculaires (palpitations, tachycardies, poussée
hypertensive), des sueurs, une crise de glaucome par
fermeture de l'angle, des troubles urinaires (dysurie,
rétention) mais aussi anxiété, insomnie, sécheresse
buccale, nausées, vomissements.
Les interactions médicamenteuses des sympathomimétiques peuvent être à l’origine d’une majoration de
ces effets indésirables.
2.1. Augmentation de la concentration en
catécholamines
Par
augmentation
de
la
libération
de
noradrénaline
au
niveau
des
synapses
:
sympathomimétiques indirects (éphédrine, méthylhenidate, phényléphrine, pseudoéphédrine)
- Par diminution de la dégradation de la
noradrénaline : IMAO non sélectifs (iproniazide,
nialamide)
Il en résulte une augmentation de la concentration en
noradrénaline, d'où une augmentation de la stimulation
des récepteurs alpha conduisant à une vasoconstriction
puissante.
-50-
Les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques
(bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) et
vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine,
méthylergométrine, méthysergide) exercent également
une action agoniste sur les récepteurs alpha à l'origine
d'un effet vasoconstricteur, par action sur la
musculature lisse vasculaire.
2.3. Autre IAM
Digitaliques (deslanoside, digitoxine, digoxine) et
midodrine : Risque de troubles de l’automatisme
(majoration de l’effet bradycardisant) et troubles de
la conduction auriculo-ventriculaire.
3.1. Générale
L'utilisation
conjointe
de
médicaments
vasoconstricteurs augmente le risque de poussées et de
crises hypertensives. Si une telle association est
nécessaire, une surveillance étroite de la tension
artérielle doit être mise en place.
- digitaliques : si cette association ne peut être
évitée, renforcer la surveillance clinique et ECG
- IMAO non sélectifs : l’interaction est encore
possible 15 jours après l'arrêt de l'IMAO. Il est donc
recommandé d’éviter la prise de sympathomimétique
alpha durant cette période.
médicamenteuses :
d’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.
Fiche IAM : sympathomimétiques alpha par voie orale et/ou nasale
Quatre exemples d’interventions pharmaceutiques
Cas clinique n°1
Malade et contexte
Problématique
Médicamenteuse
Mr P, 63 ans
Antécédents :
Maladie de Parkinson traitée depuis 6 mois par
PARLODEL® (bromocriptine) 5 mg 3 fois par jour.
Consultation de son médecin généraliste pour une
sensation de faiblesse et une perte de l'équilibre le
matin après le lever.
Ordonnance :
EFFORTIL® (étiléfrine) 5 mg : 2 cpr matin (avant le
lever), midi et 16 h.
Mise en place d'un traitement par sympathomimétique alpha oral dans le cadre d'une
hypotension orthostatique, probablement secondaire
au traitement par agoniste dopaminergique.
La prise concomitante de bromocriptine et d’étiléfrine
potentialise l'effet vasoconstricteur et présente un
risque d’ischémie distale (doigts, pieds).
Le pharmacien a informé le médecin généraliste de cette IAM et du risque encouru. Selon les
recommandations, les médicaments de l'hypotension orthostatique sévère sont plutôt la midodrine ou
la fludrocortisone (hors AMM). Si le traitement est indispensable, le pharmacien a suggéré de
substituer l'étiléfrine par de la fludrocortisone, qui n'interagit pas avec le traitement antiparkinsonien
du malade.
Cas clinique n°2
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mme D, 54 ans
Antécédents :
- Dépression majeure traitée par EFFEXOR® 75mg LP
(venlafaxine) 4 cpr/jour après échec d'un 1er
traitement par DEROXAT® (paroxétine).
- Traitée depuis 4 jours par DERINOX® (naphazoline +
prednisolone) 1 pulvérisation dans chaque narine 4
fois/jour, pour une rhinite congestive.
Résistance du traitement antidépresseur, mise en
place d'un traitement de dernière intention.
Ordonnance :
MARSILID® (iproniazide) 50mg : 1 cpr matin et soir.
Apparition d’une tension artérielle à 185/110mmHg
après relais du traitement antidépresseur (passage
IRSNa à IMAO non sélectif)
La
prise
d'un
sympathomimétique
alpha
(naphazoline)
par
voie
nasale
associée
à
l'iproniazide a augmenté la concentration en
catécholamines
et
a
provoqué
une
crise
hypertensive.
IRSNa = Inhibiteur de la Recapture de
Sérotonine et de la NorAdrénaline
IMAO = Inhibiteur de la MonoAmine Oxydase
la
Le pharmacien a recommandé vivement au médecin l’arrêt du DERINOX®, et éventuellement la
substitution par un spray nasal désinfectant ou à base de corticoïdes seuls, si l’affection
rhinopharyngée persiste. Il lui a proposé également une surveillance de la tension artérielle jusqu’à
retour à la normale. Enfin, le pharmacien a pris soin de bien informer la malade sur les nombreuses
IAM que présente son nouveau traitement antidépresseur, afin qu’elle évite toute automédication et
qu’elle informe tous professionnels de santé de la prise de ce médicament.
-51-
Fiche IAM : symapthomimétiques alpha par voie orale et/ou nasale
Par voie orale et/ou nasale)
Quatre exemples d’interventions pharmaceutiques (suite)
Cas clinique n°3
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mme A, 76 ans
Antécédents :
Fibrillation auriculaire traitée par SECTRAL®
200 mg (acébutolol) : 1 cpr matin et soir,
HEMIGOXINE NATIVELLE® 0,125 mg (digoxine) : 1
cpr/jour et COUMADINE® 2 mg (warfarine) : 1,5
cpr/jour.
- Hospitalisée pour une chute à domicile après le
lever du matin.
- Test hypotension orthostatique : TA au repos =
115/85 ; TA après lever rapide = 85/65 mm Hg.
Mise
en
place
d'un
traitement
par
sympathomimétique alpha oral dans le cadre d'une
hypotension orthostatique.
La midodrine peut majorer l'effet bradycardisant de
la digoxine entraînant des troubles de l'automatisme
et des troubles de la conduction auriculoventriculaire.
Ordonnance :
GUTRON® (midodrine) 2,5 mg : 1 cpr matin (avant le
lever), midi et 16 h.
Si cette association est inévitable, le pharmacien a proposé un suivi clinique régulier (fréquence
cardiaque, tension artérielle) et la réalisation un d’ECG à l’instauration du traitement, puis
régulièrement lors des consultations chez son cardiologue pour le suivi de sa fibrillation auriculaire.
Cas clinique n°4
Problématique
médicamenteuse
Malade et contexte
Mme M, 47 ans
Antécédent :
Migraine traitée par SEGLOR® (dihydroergotamine)
1 cpr matin et soir.
Devant un rhume et la sensation de nez bouché, la
malade retrouve dans son armoire à pharmacie une
boite de RHINOFLUIMUCIL® non entamée et non
périmée.
Automédication par un sympathomimétique alpha par
voie nasale. Trois jours après le début du traitement,
la malade présente une légère perte de sensibilité
des extrémités des doigts.
L'association de la dihydroergotamine par voie orale
et du tuaminoheptane par voie nasale a provoqué
une
vasoconstriction
des
extrémités,
par
potentialisation de l’effet vasoconstricteur.
Ordonnance :
RHINOFLUIMUCIL® (tuaminoheptane, acétylcystéine,
benzalkonium) : 2 pulvérisations dans chaque
narine 3 fois/jour.
Le pharmacien a recommandé l’arrêt du RHINOFLUIMUCIL® et de toute automédication. Il a conseillé à la
malade de bien vérifier la reprise de la sensibilité au niveau des extrémités, dans le cas échéant :
prendre contact avec son médecin traitant. Enfin, il a informé la malade de l’existence de nombreuses
interactions médicamenteuses avec son traitement antimigraineux et de l’importance d’éviter toute
automédication.
-52-
Fiche IAM : sympathomimétiques indirects
Interactions médicamenteuses des sympathomimétiques indirects :
éphédrine, méthylphénidate, phényléphrine, pseudoéphédrine
Anne-Laure Betegnie, Isabelle Federspiel, Claire Chapuis, Pierrick Bedouch,
Benoît Allenet, Jean Calop
= IAM de la classe
Interactions médicamenteuses des sympathomimétiques indirects Hypertension paroxystique
Hyperthermie pouvant être fatale
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées
hypertensives
Autres sympathomimétiques indirects
Sympathomimétiques alpha (voie orale et/ou nasale)
Poussée hypertensive per opératoire
Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques
Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs
Anesthésiques volatils halogénés*
IMAO-A sélectifs
Linézolide
-53-
Fiche IAM : symapthomimétiques indirects
Les sympathomimétiques indirects agissent de façon
indirecte par l’intermédiaire des catécholamines dont ils
augmentent la concentration au niveau des synapses.
L’augmentation de la concentration en noradrénaline et
en dopamine au niveau de la fente synaptique entraine
une augmentation de la stimulation des récepteurs
correspondant.
Les effets résultants de cette stimulation peuvent être
périphériques, par action de la noradrénaline essentiellement, ou centraux. L’augmentation de la
concentration en noradrénaline en périphérie provoque
une stimulation cardiaque (contraction, palpitation,
tachycardie), une vasoconstriction (hypertension
artérielle), une broncho-dilatation, une mydriase ou
encore une difficulté à la miction en cas d’hypertrophie
prostatique. Au niveau central, l'augmentation de la
noradrénaline dans la fente synaptique semble être
responsable d'une stimulation de l'humeur (effet
antidépresseur), d'une stimulation de la vigilance et
peut-être d'un effet anorexigène. L'augmentation de
la dopamine au niveau synaptique va, en fonction de
son importance et de sa localisation cérébrale,
entraîner des effets de type antiparkinsonien, parfois
de type antidépresseur et tend à créer une
dépendance.
En fonction de leur effet prédominant, périphérique ou
central, noradrénergique ou dopaminergique, ils ont
des indications thérapeutiques préférentielles : soit
vasoconstricteurs, soit stimulants de la vigilance et
anorexigènes, soit antidépresseurs, soit antiparkinsoniens.
NB : Le linézolide est un inhibiteur réversible, non
sélectif de la monoamine oxydase (IMAO), mais il n'a
aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles il est
utilisé comme antibiotique
2.2. Potentialisation de l'effet vasoconstricteur
- Sympathomimétiques alpha : étiléfrine, midodrine,
naphazoline,
oxymétazoline,
phényléphrine,
tétryzoline, tuaminoheptane.
- Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques :
bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide.
- Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs :
dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine,
méthysergide.
Ils exercent une action agoniste sur les récepteurs alpha
à l'origine d'un effet vasoconstricteur, par action sur la
musculature lisse vasculaire (additivité des effets
vasoconstricteurs des deux médicaments).
3.1. Générale
L'utilisation
conjointe
de
médicaments
vasoconstricteurs augmente le risque de poussées et
de crises hypertensives. Si une telle association est
nécessaire, une surveillance étroite de la tension
artérielle doit être mise en place.
2.1. Augmentation de la concentration en
catécholamines
- IMAO non sélectifs : l’interaction est encore
possible 15 jours après l'arrêt de l'IMAO. Il est donc
recommandé d’éviter la prise sympathomimétique
indirect durant cette période.
- Par augmentation de la libération des
catécholamines au niveau des synapses : autres
sympathomimétiques
indirects
(éphédrine,
méthylphénidate, phényléphrine, pseudoéphédrine)
- Par diminution de la dégradation des
catécholamines : IMAO non sélectifs (iproniazide,
nialamide),
IMAO-A
séléctifs
(moclobémide,
toloxatone) et le linézolide.
Il en résulte, notamment, une augmentation de la
concentration en noradrénaline, d'où une augmentation de
la stimulation des récepteurs alpha conduisant à une
vasoconstriction puissante.
- Anesthésiques volatils halogénés : en cas
d'intervention chirurgicale programmée, il est
préférable
d'interrompre
le
traitement
par
sympathomimétique indirect quelques jours avant
l'intervention. Dans la plupart des cas où un
traitement médicamenteux est indispensable, il n'y a
pas lieu de l'arrêter avant l'anesthésie générale. Il
suffit d'en informer l'anesthésiste
médicamenteuses :
d’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.
-54-
Fiche IAM : sympathomimétiques indirects
Deux exemples d’interventions pharmaceutiques
Cas clinique n°1
Malade et contexte
Problématique
Médicamenteuse
Timothée, 15 ans
Antécédents :
Trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité,
traité par RITALINE® (méthylphénidate) LP 30mg : 1
cpr le matin.
Automédication par un sympathomimétique indirect
dans le cadre d'une rhinite congestive
La mère de Thimothée se présente à sa pharmacie
afin d'acheter de l'ACTITED RHUME® pour son fils qui
se plaint de nez bouché (vu à la télé).
ACTIFED RHUME® (paracétamol, chlorhydrate de
pseudoéphédrine, chlorhydrate de triprolidine) : 1
cpr toutes les 6 heures.
La prise concomitante de deux sympathomimétiques
indirects (méthylphénidate et pseudoéphédrine) par
voie orale est contre-indiquée car elle présente un
haut risque de vasoconstriction et de poussées
hypertensives.
Le pharmacien a expliqué à la mère du malade qu'il ne pouvait pas délivrer ce médicament car il est
contre-indiqué avec la RITALINE®. Pour traiter le syndrome de nez bouché de son fils, il lui a conseillé un
simple lavage du nez avec du sérum physiologique pendant quelques jours. Enfin, il lui a recommandé
de n'administrer à son fils aucun médicament contenant de la pseudoéphédrine (ACTIFED RHUME®,
ANADVIL RHUME®, DOLIRHUME®, NUROFEN RHUME®...) tant qu'il sera sous RITALINE®.
Cas clinique n°2
Malade et contexte
Problématique
médicamenteuse
Mme G, 56 ans
Antécédents :
Traitée par MOCLAMINE® (moclobémide) 150 mg 3 fois
par jour pour épisode dépressif majeur.
La malade a les yeux rouges depuis 3 jours. Sous
conseil de sa voisine, elle utilise un collyre :
VISIODOSE®, à haute dose pour une meilleure
efficacité.
Ordonnance :
VISIODOSE® (gluconate de chlorhexidine, chlorhydrate
de phényléphrine) : 3 gouttes/œil toutes les 2
heures.
Automédication à dose supra-thérapeutique par un
collyre de la classe des sympathomimétiques
indirects dans le cadre d'une probable congestion
conjonctivale. Après quelques jours de traitement,
la malade ressent des maux de tête importants et
une sensation de malaise. Elle se rend aux
urgences où sa tension artérielle est mesurée :
190/120 mm Hg.
La
prise
d'un
sympathomimétique
indirect
(phényléphrine) associée à l'IMAO-A sélectif
(moclobémide) a provoqué une crise hypertensive
par
augmentation
de la
concentration
en
catécholamines.
Après entretien avec la malade, le pharmacien a découvert l'automédication par VISIODOSE® et a
recommandé vivement son interruption. Il a mis en garde la malade de l'existence de nombreuses
interactions médicamenteuses avec son traitement antidépresseur, notamment les médicaments
vasoconstricteurs, et a recommandé d'éviter toute automédication à l'avenir. Quant à sa congestion
conjonctivale, il lui a recommandé une consultation chez un ophtalmologue.
-55-
Fiche IAM : symapthomimétiques indirects
-56-
Dossier du CNHIM
N°4, 2010 : Polyarthrite rhumatoïde (1ère partie) : nouvelles biothérapies ciblant les cellules du système
immunitaire, rituximab et abatacept
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un rhumatisme
inflammatoire chronique touchant plusieurs articulations et
associé à une inflammation de la membrane synoviale. C’est
une pathologie auto-immune évoluant par poussées et
selon des schémas de gravité hétérogènes. En l’absence de
traitement, la PR entraîne des destructions articulaires et des
déformations. L’origine de cette pathologie est multifactorielle.
Le diagnostic, avant tout clinique, doit être le plus précoce
possible. Une fois installée, la PR s’aggrave progressivement
avec une extension des atteintes articulaires puis des atteintes
extra-articulaires de plus en plus fréquentes pouvant mettre en
jeu le pronostic vital du malade. En 1987, l’American College of
Rheumatology (ACR) a proposé 7 critères de classification de la
PR permettant la définition d’un profil de malades. En 2009 de
nouveaux critères - les ACR 2009 - sont des critères de
diagnostic précoce de la maladie. La réponse thérapeutique sur
l’activité de la maladie peut être jugée par différents critères
permettant un suivi du traitement de fond de la PR : l’ACR 20,
l’amélioration du DAS 28, la mesure de la qualité de vie
fonctionnelle (HAQ-DI, SF-36), l’évaluation de la fatigue
ressentie par le malade (FACIT), des critères radiologiques.
La prise en charge thérapeutique de la maladie, la plus
précoce possible, consiste en :
- traitements symptomatiques : anti-inflammatoires non
stéroïdiens ou corticoïdes, antalgiques de niveau I et II,
injection locale de dérivés cortisoniques ; - traitements de
fond, seuls ou en association : méthotrexate (médicament de
référence), sulfasalazine, léflunomide, hydroxychlo-roquine,
azathioprine, D-pénicillamine, ciclosporine et sels d’or ; depuis une dizaine d’années, les biothérapies dont les
premières cibles thérapeutiques ont visé les cytokines (TNF-α
et IL-1).
L’utilisation clinique des anti-TNFα (adalimumab, étanercept et
infliximab) s’est
progressivement affinée. L’anakinra,
antagoniste du récepteur de l’IL-1, a montré une efficacité
satisfaisante mais avec une administration quotidienne par voie
sous-cutanée, plus contraignante. Les nouvelles biothérapies
visent des cellules immunitaires, les lymphocytes B avec le
rituximab, les lymphocytes T avec l’abatacept ; ces deux
médicaments sont traités dans cet article.
Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre le
CD20, présent sur tous les lymphocytes B matures. En 2006,
le rituximab a obtenu l’AMM dans la prise en charge des PR
actives et sévères en échec d’au moins un anti-TNF, selon le
schéma d’administration de 2 perfusions de 1 g à 14 jours
d’intervalle. Des données récentes préconisent un intervalle de
6 mois entre 2 cures.
L’abatacept est un immunosuppresseur, modulateur sélectif
de la costimulation des lymphocytes T, en mimant l’action
physiologique du CTLA-4. Il est indiqué, en association au
méthotrexate, dans le traitement de la PR active, modérée à
sévère, en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance au
traitement de fond, dont au moins un anti-TNF. Il en résulte
une réduction de la progression des dommages structuraux et
une amélioration des capacités fonctionnelles.
Les thérapeutiques médicamenteuses utilisées dans la PR se
sont étoffées plus récemment avec de nouvelles biothérapies
visant des cytokines : l’IL-6 avec le tocilizumab, le TNF-α avec
le certolizumab et le golimumab. Ces trois nouveaux
médicaments seront évalués dans le prochain Dossier du
CNHIM N°5-2010, avec les stratégies thérapeutiques actuelles.
N°5, 2010 : Polyarthrite rhumatoïde (2ème partie) : nouvelles biothérapies ciblant les cytokines : tocilizumab,
certolizumab, golimumab
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des
rhumatismes
inflammatoires
chroniques ;
c’est
une
pathologie auto-immune. Une première partie de cet article
dédié à la prise en charge de cette maladie, parue dans
Dossier du CNHIM 2010–XXXI-4, traitait de l’épidémiologie de
la PR, de sa physiopathologie, de son diagnostic, et en ce qui
concerne sa prise en charge thérapeutique, des traitements
symptomatiques, des traitements de fond (avec les critères
d’évaluation de leur efficacité), ainsi que des nouvelles
biothérapies ciblant les cellules du système immunitaire, le
rituximab et l’abatacept. Cette deuxième partie traite des
nouvelles biothérapies dont la cible thérapeutique est la
cytokine IL-6 (tocilizumab) ainsi que deux nouveaux antiTNFα (certolizumab pegol et golimumab). Ces nouvelles
biothérapies enrichissent l’arsenal thérapeutique de la PR
dont il convient d’optimiser l’utilisation afin d’induire une
rémission pour le maximum de malades.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant de
type IgG1, dirigé contre les récepteurs de l’IL-6. L’IL-6 est
une cytokine pro-inflammatoire impliquée dans la
pathogenèse de la PR ; les malades atteints de PR présentent
des concentrations élevées d’IL-6 et de récepteurs solubles
de l’IL-6 dans le liquide synovial.
L’efficacité du tocilizumab sur l’amélioration des signes
cliniques et des symptômes de la PR a été évaluée au cours
de plusieurs études cliniques. Il est indiqué dans le traitement
de la PR active, modérée à sévère, chez les malades adultes,
en association au méthotrexate (MTX) en cas de réponse
-57-
inadéquate ou d’intolérance à au moins un traitement de fond
ou en monothérapie en cas d’intolérance au MTX.
La posologie est de 8 mg/kg en perfusion IV toutes les 4
semaines. Un plan de gestion des risques (PGR) a été mis en
place au niveau européen avec une surveillance spécifique
des effets indésirables comme les infections graves, et la
tenue de registres évaluant le profil de sécurité à long terme
du tocilizumab.
Le certolizumab est un fragment Fab’ d’anticorps humanisé
recombinant, dirigé contre le TNF-α. Le certolizumab se lie au
TNF-α avec une grande affinité et le neutralise. L’efficacité du
certolizumab pegol administré par voie sous-cutanée a été
évaluée dans plusieurs études cliniques. Il est indiqué dans le
traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les
malades adultes en association au MTX, en cas de réponse
inadéquate aux traitements de fond ou en monothérapie en
cas d’intolérance au MTX. La posologie est de 400 mg en
dose initiale, suivi de 400 mg à S2 et S4 puis 200 mg toutes
les 2 semaines. Un plan de gestion des risques a été mis en
place pour surveiller les risques infectieux et carcinogènes.
Le golimumab est un anticorps monoclonal humain de type
IgG1 produit sur une lignée cellulaire d’hybridome de souris
par ADN recombinant. L’efficacité clinique du golimumab a
été évaluée par plusieurs études cliniques. Le golimumab est
indiqué dans le traitement de la PR active modérée à sévère
en association avec le MTX, en cas de réponse inadéquate
aux traitements de fond. La posologie est de 50 mg en SC
une fois par mois.
Sommaire
Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 2001
Année 2001-Tome XXII
N°1-2 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.)
Traitements de la bronchiolite à VRS : place du palivizumab
N°3
Perchlorate de potassium et pathologies thyroïdiennes
N°4
Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux
antidiabétiques oraux
N°5
Traitements d’éradication de Helicobacter pylori
N°6
Traitement de la maladie de Crohn
Année 2002-Tome XXIII
N°1
Olanzapine dans le traitement de la schizophrénie
Hémine humaine dans le traitement des crises aiguës de
porphyries hépatiques
N°2
Prévention des accidents ischémiques cérébraux par les
antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants
N°3
Tocolytiques et menace d’accouchement prématuré
N°4
Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans le traitement des
épisodes dépressifs majeurs
N°5-6 Principales associations d’antirétroviraux dans le traitement
des infections à VIH
Année 2003-Tome XXIV
N°1
Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de la maladie de
Fabry
Valganciclovir
Fludrocortisone
N°2
Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
N°3-4 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de
l’hémophilie A et B
N°5
Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique
Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements et
N°6
biomatériaux. Aide à la cicatrisation
Interactions : antidépresseurs imipraminiques, inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine ; antifongiques
azolés.
N°4-5 Thérapie photodynamique
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 1ère partie
Interactions : anticonvulsivants, antiparkinsoniens, anti
Alzheimer
N°6
Migraine : stratégies thérapeutiques
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 2ème partie :
Traumatologie
Année 2008-Tome XXIX
N°1
Immunoglobulines humaines normales sous-cutanées :
traitement substitutif
Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de la
moxifloxacine
Interactions : Antisécrétoires antihistaminiques H2 et
inhibiteurs de la pompe à protons
N°2
Solutions de conservation d’organes
Eptacog alpha, NOVOSEVEN® : 3ème partie : Gynécoobstétrique
N°3
Adhérences : prévention en chirurgie digestive et
gynécologiques
Chirurgie cardiaque
N°4
Adhésion tissulaire, hémostase locale et consolidation :
traitements locaux
Interactions : cisapride et diphémanil
N°5-6 Anticancéreux : utilisation pratique, 6ème édition
Année 2009-Tome XXX
N°1
Année 2004-Tome XXV
N°1
Prévention du rejet aigu de greffes rénales place des
anticorps monoclonaux
N°2
Ostéoporose : place des bisphosphonates et du SERM
N°3
Sepsis sévère et choc septique : données actuelles - Place de
la protéine C
N°4-5 Anticancéreux : utilisation pratique, 5ème édition
N°6
Candidoses et aspergilloses invasives : stratégie
thérapeutique
N°2
Année 2005-Tome XXVI
N°1
N°2
Statines et prévention des risques cardiovasculaires
Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies de prise en
charge
Ibuprofène injectable dans le traitement de la persistance du
canal artériel
N°3
Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteux
N°4-5 Médicaments radiopharmaceutiques : 2ème édition
Année 2006-Tome XXVII
Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité : prise en
charge thérapeutique
N°2
Syndrome de lyse tumorale : prise en charge
Mucopolysaccharidose de type I : traitement actuel
Interactions : anticoagulants oraux, antalgiques morphiniques
N°3
Insulines : utilisation pratique
Interactions : macrolides sauf spiramycine
N°4
Cystinose et cystéamine
Interactions : apparentés macrolides et spiramycine ;
antirétroviraux ; immunosuppresseurs
N°5-6 Maladie thromboembolique : stratégies thérapeutiques
préventives et curatives
Interactions : anticancéreux ; hypolipémiants ; cyclines ;
fluoroquinolones ; sulfamides antibactériens
N°3
N°4
N°5
N°1
N°6
Année 2010-Tome XXXI
N°1
N°2
N°3
Année 2007-Tome XXVIII
N°1
N°2
N°3
Produits de contraste pour imagerie par résonance
magnétique
Interactions: bêtalactamines, aminosides, antituberculeux
Maladie de Gaucher : traitements actuels
Interactions : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine
II, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhalée
Prescrire en dénomination commune pour sécuriser les
prescriptions : intérêt du médicament virtuel
Hématologie
Interactions : Insuline et antidiabétiques oraux ;
Antimigraineux : triptans, alcaloïdes de l’ergot de seigle
Mucopolysaccharidoses de type II et de type VI :
traitements enzymatiques substitutifs
Utilisation en hépato-gastro-entérologie
Interactions : antihypertenseurs alpha-bloquants ; alphabloquants à visée urologique
Hormones de croissance
Interactions : inhibiteurs des tyrosines kinases ; topiques
gastro-intestinaux, antiacides et charbon
Chélateurs du fer
Interactions médicamenteuses cliniquement significatives :
principaux mécanismes
Erythropoïétines ; 1ère partie : utilisations AMM
Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturne
Interactions : glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes
Erythropoïétines ; 2ème partie : utilisations hors AMM
Interactions : héparines
N°4
N°5
-58-
La vaccination antigrippale 2009-2010
Nutrition parentérale pédiatrique : une nouvelle
gamme de solutions
Interactions : acide acétylsalicylique et paracétamol ;
anti-inflammatoires non stéroïdiens
Purpura thrombopénique auto-immun : place des
agonistes du récepteur de la thrombopoïétine
Interactions : Estrogènes et progestatifs
Hyperammoniémie par déficit enzymatique du cycle de
l’urée : place du benzoate de sodium dans la stratégie
thérapeutique
Curares et décurarisation : place du sugammadex
Polyarthrite rhumatoïde (1ère partie) : nouvelles
biothérapies
ciblant
les
cellules
du
système
immunitaire, rituximab et abatacept
Polyarthrite rhumatoïde (2ème partie) : nouvelles
biothérapies ciblant les cytokines : tocilizumab,
certolizumab, golimumab
Interactions : Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5.
Je suis : Pharmacien Médecin Autre :___________________________
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Puberté précoce centrale : prise en charge thérapeutique

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