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Revue d’évaluation sur le médicament
Avril 2008, XXIX, 2
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Solutions de conservation
d’organes
Eptacog alpha, rFVIIa,
NOVOSEVEN®
Utilisation en gynéco-obstétrique
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Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
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CNHIM - Hôpital de Bicêtre
78, rue du Général Leclerc BP 11
94272 Le Kremlin Bicêtre cedex
Tél. : +33 (0)1 46 58 07 16
Fax : +33 (0)1 46 72 94 56
Courriel : [email protected]
Echos du CNHIM
Marie-Caroline Husson
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2008 Tome XXIX, 2
Solutions de conservation d’organes
Caroline Loeuillet et la participation du comité de rédaction
Le CNHIM est une association indépendante à but non
lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et
diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le
médicament.
Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sont le
fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre
les rédacteurs signataires, le comité de rédaction, et la
rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et
certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part.
Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas
les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier du
CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations
diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus
grande vigilance dans l’exploitation des données à leur
disposition.
Directrice de la Publication : Jacqueline Grassin
Rédaction
Rédactrice en chef : Marie Caroline Husson
Comité de rédaction : Hélène Bourgoin-Hérard (Tours),
Dominique Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille),
Bérangère Gruwez (Berck), Isabelle Fusier (Kremlin
Bicêtre), Isabelle Jolivet (Paris), Véronique Lecante
(Paris), Nathalie Le Guyader (Paris), Bernard Sarrut
(Paris), Corinne Tollier (Kremlin Bicêtre).
Comité de lecture : P. Assayag (Paris), A. Baumelou
(Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard
(Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), J.M. Extra
(Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris),
J.E. Fontan (Paris) C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris),
S. Limat (Besançon), C. Montagnier-Pétrissans (Paris), M.
Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le
Mans), T. Vial (Lyon).
Rythme de parution : 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
N° de commission paritaire : G 82049
IMPRESSION : ESE - Zone industrielle, 2 rue Emile Zola,
77350 Montry.
CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D’INFORMATION
SUR LE MEDICAMENT
www.cnhim.org
Hôpital de Bicêtre – 78, rue du Général Leclerc
94272 Le Kremlin Bicêtre cedex – B.P. 11
Tél. : 01 46 58 07 16 – Fax : 01 46 72 94 56
Présidente : Jacqueline Grassin
Président fondateur : André Mangeot Secrétariat abonnement : Zohra El Hadaoui
Conseil d’Administration : F. Ballereau (Nantes), J.E.
Bazin (Clermont Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury
(Lomme), B. Certain (Paris), F. Chast (Paris), M.
Courbard-Nicolle (Paris), E. Dufay (Lunéville), P. Dugast
(Paris), R. Farinotti (Paris), B. Fervers (Lyon), J.E. Fontan
(Bondy), L. Geoffroy (Paris), A. Graftieaux (Châlons en
Champagne), D. Goeury (Paris), C. Guérin (Paris), G. Le
Pallec (Paris), P. Lechat (Paris), M. Leduff (Rennes), N. Le
Guyader (Paris), P. Meunier (Rouen), E. Papy (Paris), J.
Paresys (Paris), P. Paubel (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P.
Queneau (St Etienne), S. Robert Piessard (Nantes), A.
Vanneau (Paris), T. Vial (Lyon).
Dossier du CNHIM participe à
l’ISDB, réseau international de
revues
indépendantes
de
formation thérapeutique.
Editorial
En bref
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Redha Souilamas
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Introduction
Statut réglementaire des solutions de conservation d’organes
Epidémiologie de la greffe d’organes
Organisation de la transplantation d’organes en France
Principes de la transplantation
Impact des solutions de conservation d’organes sur des lésions
d’ischémie-reperfusion
6.1. Maintenir l’organe en hypothermie
6.2. Prévenir l’œdème cellulaire
6.3. Prévenir la surcharge calcique
6.4. Prévenir la perte énergétique
6.5. Prévenir l’acidose intracellulaire
6.6. Prévenir les lésions oxydatives
6.7. Prévenir les phénomènes inflammatoires
7. Présentation des solutions de conservation d’organes présentes sur
le marché français
8. Présentation des principaux essais cliniques évaluant les solutions de
conservation d’organes
8.1. Caractéristiques des études
8.2. Etudes des solutions de conservation d’organes
9. Avantages et inconvénients des différentes solutions de conservation
d’organes
10. Recommandations pour le choix et l’utilisation des solutions de conservation
d’organes
10.1. Concernant la composition des solutions
10.2. Concernant l’utilisation des solutions
11. Conclusion
Références bibliographiques
5
6
7
7
8
8
10
12
12
12
14
15
16
16
16
16
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37
38
38
38
39
39
Eptacog alpha, rFVIIa, NovoSeven
Du concept de l’agent hémostatique aux diverses
applications cliniques ; 3ème partie : Gynéco-obstétrique
Valérie Chamouard, Henri Jacques Clément, Isabelle Jolivet et la participation du
comité de rédaction
Editorial
En bref
Anne-Sophie Ducloy-Bouthors
41
42
1. Introduction
2. Epidémiologie
3. Physiopathologie et spécificités de l’HPP
3.1. Principales causes de l’HPP
3.2. Evaluation des pertes sanguines
3.3. Survenue des troubles de l’hémostase
4. Traitement conventionnel de l’HPP
4.1. Prévention clinique en consultation anténatale et d’anesthésie
4.2. Prévention clinique et pharmacologique de l’HPP au moment de l’accouchement
4.3. Prise en charge initiale de l’HPP
4.4. Prise en charge de l’HPP qui s’aggrave
4.5. Stratégie de prise en charge par les méthodes invasives
5. Evaluation clinique du rFVIIa en obstétrique
5.1. Généralités
5.2. Synthèse des utilisations cliniques du rFVIIa en obstétrique : analyse
de la littérature
6. Discussion
7. Conclusion
8. Abréviations
Références bibliographiques
43
43
44
44
44
44
45
45
45
45
46
47
48
48
48
Résumés des derniers numéros parus
Au sommaire de Dossier du CNHIM
Bulletin d’abonnement 2008
57
58
59
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits
de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par
quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).
Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans bibliopch.
48
55
55
55
Echos du CNHIM
Echos du CNHIM
Marie-Caroline Husson
Rédactrice en chef
Certification des sites santé et des bases de données destinées à être
intégrées dans les logiciels d’aide à la prescription
Une base de données sur le médicament comme
Thériaque®,
accessible
sur
internet
www.theriaque.org et intégrée dans les logiciels
d’aide à la prescription (LAP) peut (devra ?) se
soumettre à 2 principales procédures de
certification par la Haute Autorité de Santé
(HAS) : la certification HON pour les sites de
santé (obtenue en
février 2008 pour
www.theriaque.org), et la signature d’un
engagement sur le respect de la charte de
qualité des LAP (en cours de finalisation).
Voyons plus en détail ces 2 démarches
volontaires.
4. Attribution : citer les sources des informations
publiées et dater les pages de santé.
1- Certification des sites de santé par la
HAS – HON
8. Honnêteté dans la publicité et la politique
éditoriale : séparer la politique publicitaire de la
politique éditoriale.
La HAS a établi il y a quelques semaines, un
partenariat avec la fondation HON Health On the
Net (la santé sur internet) http://www.hon.ch pour
accréditer les sites français de santé (loi n° 2004810 du 13 août 2004).
HON est une ONG à but non lucratif, qui œuvre
depuis 12 ans pour améliorer la qualité des
informations médicales et de santé sur le net.
Ainsi accréditée par la HAS elle devient la structure
qui certifiera tous les sites français de santé selon
les huit principes du code de conduite de HON (le
HONcode) :
http://www.hon.ch/HONcode/HAS/collaboration_f.html
1. Autorité : indiquer la qualification des rédacteurs.
2. Complémentarité : complémenter
remplacer la relation patient-médecin.
et
non
3. Confidentialité : préserver la confidentialité des
informations personnelles soumises par les visiteurs
du site.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 2
5. Justification : justifier toute affirmation sur les
bienfaits ou les inconvénients de produits ou
traitements.
6. Professionnalisme : pendre l’information la plus
accessible possible, identifier le webmestre, et
fournir une adresse de contact.
7. Transparence du financement : présenter les
sources de financements.
En pratique, l’'équipe du HONcode visite et examine
les sites Web qui en font la demande (démarche
volontaire), vérifie si ces 8 principes sont respectés,
et demande le cas échéant au responsable du site
des corrections.
Pour
toute
demande
de
http://www.hon.ch/index_f.html
certification :
Le site www.theriaque.org est depuis le 19
Février certifié HON - HAS.
Le logo interactif et dynamique HONcode figure
désormais sur toutes les pages du site.
La certification est délivrée pour un an avec une
réévaluation annuelle systématique du site.
Pendant cette période le site fait l’objet d’une
surveillance par HON. Un système de plainte en
ligne permet à tout internaute de signaler à HON ce
qu’il estimerait être une non-conformité. HON
instruit les plaintes, demande au site de corriger le
-2-
Echos du CNHIM
cas échéant, et peut être amené à suspendre, voire
retirer, la certification si le site ne corrige pas
rapidement les non conformités.
donnée servant de support à des LAP candidats à la
certification :
- l’exhaustivité :
médicamenteuses;
Le CNHIM a estimé qu’il y avait beaucoup de
bonnes raisons pour demander la certification.
- La démarche étant volontaire, elle traduit donc
bien la volonté du CNHIM de participer à la qualité
de l’information médico-pharmaceutique qu’il diffuse.
- La certification est gratuite pour le CNHIM.
®
- Le site Thériaque maintenant certifié est intégré
dans la base de données des sites certifiés de HON
(HONcode Hunt) http://www.hon.ch/MedHunt. Une
fiche descriptive a été inclue au moteur de recherche http://www.hon.ch/cgi-bin/update.pl?HON08464.
- L’adresse www.theriaque.org devrait figurer très
prochainement sur le site de la HAS.
Environ 5700 sites sont actuellement certifiés HON
dans 72 pays.
2- Charte de qualité des bases de données
médicamenteuses destinées à être intégrées dans les LAP
En application des articles L.161-38 et R.161-75 du
code de la sécurité sociale, la HAS a été chargée
d’établir les procédures de certification des LAP
ayant respecté des règles de bonne pratique.
La HAS doit notamment veiller à ce que ces logiciels
permettent
la
prescription
directement
en
Dénomination Commune Internationale (DCI). Par
conséquent, les éditeurs de LAP doivent recourir à
une base de données médicamenteuses qui
permette une telle prescription, ce qui est le cas de
Thériaque®.
La charte a pour vocation de définir des spécificités
jugées indispensables à la qualité d’une base de
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l’impression de
Dossier du CNHIM en 2008.
intégralité
des
spécialités
- la neutralité : les différences de présentation, de
traitement ou de délai de diffusion de l’information
ne peuvent avoir pour seules justifications que
l’intérêt du malade, celui de la collectivité ou la
facilitation du travail du prescripteur ;
- l’exactitude : informations conformes aux
données de la science, aux lois et aux règlements.
La mise à disposition des références à l’origine de
ces informations doit permettre à l’utilisateur
d’apprécier la valeur et l’utilité de ces informations ;
- la fraîcheur : mise à disposition des informations
dans un délai raisonnable à partir de leur
publication ;
- la complétude : quantité d’informations se
rapportant à une spécialité médicamenteuse ou à
une DC précise, leur granularité, leur structure, leur
codification ainsi que les fonctions qui permettent
d’organiser, de sélectionner, de mettre en relation
et de mettre à disposition d’un logiciel ou
directement de l’utilisateur les informations
contenues dans la base de données.
En février 2008 le CNHIM a déclaré à l’HAS sa
volonté de signer cette charte de qualité pour la
base de données Thériaque®.
Ainsi la certification HON / HAS obtenu pour le site
www.theriaque.org est une véritable reconnaissance des principes de transparence d’information,
d’honnêteté et de professionnalisme que le CNHIM
défend depuis toujours. La demande d’engagement
du CNHIM de respecter la charte de qualité des
bases intégrées dans les LAP obéit aux mêmes
principes.
Bayer-Schering-Pharma, Bristol-Meyer-Squibb,
GaxoSmithKline, Keocyt, Pfizer,
Ratiopharm, Servier.
-3-
Echos du CNHIM
-4-
Editorial
Dr Redha Souilamas
Chirurgien thoracique
Coordonnateur du programme de transplantation pulmonaire
Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP
Pour une conservation des organes prélevés
optimale et prolongée
La transplantation d’organes est devenue une
thérapeutique de choix dans les stades avancés
de certaines pathologies cardio-vasculaires,
pulmonaires, hépatiques et rénales.
Dans bien des cas, l’indication est retenue
lorsque le pronostic vital est mis en jeu à court
ou à moyen terme. L’augmentation du nombre
de greffons et leur qualité sont les critères
fondamentaux pour assurer de bons résultats,
une survie optimale et la diminution du taux de
décès sur la liste des malades en attente de
greffe.
Historiquement, la préservation des greffons
pulmonaires a consisté en la perfusion de
solutions universelles. En réalité, chaque organe
possède des caractéristiques propres plus ou
moins tolérantes en termes de flux ioniques
intra et extracellulaire, de pression oncotique, de
métabolismes
aérobie
et
anaérobie,
de
structures et de fonctions tissulaires. Ces
spécificités ont conduit les chercheurs à
envisager de nouvelles solutions de conservation
et les choix s’orientent de plus en plus vers des
solutions spécifiques d’organes.
De nouvelles solutions dites extracellulaires, à
faible concentration en ions potassium, par
opposition aux solutions dites intracellulaires,
sont actuellement utilisées par exemple pour le
poumon.
-5-
Ces
solutions
permettent
une
meilleure
conservation
sur
des
longues
périodes
d’ischémie froide compte tenu des longues
distances entre les centres de prélèvement et les
centres de greffe.
De
nouvelles
perspectives
s’ouvrent
actuellement pour répondre à la pénurie
chronique des greffons pulmonaires, responsable
de décès sur la liste des malades en attente de
greffe.
Ces perspectives sont le prélèvement sur des
donneurs à cœur non battant pour le rein, le foie
et le poumon, et l’ex-vivo reconditionnement et
évaluation des greffons pulmonaires marginaux
ou non acceptés initialement comme greffons
potentiels.
La connaissance de la pharmacologie de ces
solutions de conservation, est fondamentale
pour les équipes de greffe et pour optimiser la
qualité des greffons.
Ce travail exhaustif et précis de l’article de ce
Dossier du CNHIM sur les solutions de
conservation d’organes est un outil de travail
incontournable pour guider le choix des équipes
de transplantation et leur servir de base
bibliographique.
En bref
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
Lors d’une transplantation, les solutions de conservation de
l’organe permettent de le refroidir avant prélèvement, de le
conserver, puis de le rincer avant la transplantation. Dans le
contexte de la pénurie d’organe, ces solutions doivent être de
plus en plus performantes pour permettre une conservation de
qualité. La loi du 1er juillet 1998 a donné un statut à part
entière aux produits ayant un usage thérapeutique qui ne sont
ni des médicaments ni des dispositifs médicaux. Les solutions
de conservation d’organe sont des produits thérapeutiques
annexes (PTA) définis par l’article L1261-1 du code de la santé
publique. Les PTA nécessitent une AMM, des bonnes pratiques
de fabrication, une traçabilité (partielle), une vigilance
spécifique (biovigilance). Quatre catégories de PTA peuvent
actuellement être identifiées selon qu’ils sont en contact avec
les organes (c’est le cas des solutions de conservation), les
tissus, les cellules, les gamètes et embryons.
Les transplantations d’organes sont en hausse (+ 38 % depuis
2000) avec une augmentation de 5,1 % des prélèvements
entre 2005 et 2006. Cependant, la pénurie de greffons
demeure. L’âge des malades prélevés augmente (âge moyen
de 49,7 ans en 2006).
La loi de bioéthique du 6 août 2004 a défini le don d’organe
comme étant basé sur le principe de consentement présumé.
En cas de mort encéphalique, le prélèvement d’organe est
donc possible si la personne n’a pas exprimé son refus. Alors
interviennent le coordinateur hospitalier des greffes et le
service de régulation et d’appui (SRA) pour organiser la
logistique. L’agence de biomédecine (ex établissement français
des greffes) est organisée en 7 zones interrégionales de
prélèvement et de répartition des greffons (ZIPR) placées sous
l’autorité de 4 SRA.
La transplantation d’organes comprend 4 grandes étapes :
prélèvement du greffon ; stockage et transport hypothermique
de l’organe ; réimplantation ; reperfusion.
La perfusion du greffon avec une solution réfrigérée permet de
diminuer le métabolisme cellulaire et ainsi le risque de mort
cellulaire. La conservation de l’organe pendant le transport
peut se faire soit avec une machine à perfusion, soit par
conservation statique dans une solution de conservation
hypothermique d’organe.
Lors d’une transplantation, la réfrigération est le principe de
base de la conservation de l’organe. Le phénomène d’ischémie
– reperfusion entraîne de nombreuses lésions que la solution
de conservation doit tenter de limiter : œdème cellulaire,
accumulation intracellulaire de calcium, perte de substrats
énergétiques, acidose intracellulaire, lésions oxydatives,
inflammation tissulaire.
La première solution de conservation d’organe, EUROCOLLINS®,
fut développée en 1969. En 1988, apparaît le VIASPAN® ou
solution de Belzer, spécifique du foie et du pancréas.
CUSTODIOL®, ou solution de Breitschneider, est une solution de
cardiopléglie, son utilisation s’est étendue aux organes intraabdominaux et aux greffons pulmonaires. CELSIOR®, solution
de cardioplégie et de protection myocardique, est la 1ère
solution extracellulaire à faible teneur en potassium. L’IGL-1®
et la solution SCOT®, contiennent un PEG. La dernière solution
commercialisée, le PERFADEX®, contient un dextran comme
agent osmotique.
Les différentes solutions pour conservation d’organe présentent
chacune des avantages et des inconvénients : solutions prêtes
à l’emploi ou non, nécessité (ou non) d’un rinçage du greffon
avant réimplantation en raison de la présence de K+.
L’AFSSaPS a accordé des autorisations de mise sur le marché à
certaines de ces solutions dans des utilisations bien définies par
les études cliniques. Les recommandations pour le choix de ces
solutions de conservation reposent sur leur composition
(présence de colloïdes et d’imperméants) et leur utilisation
(même solution pendant les différentes étapes de la greffe,
nécessité ou non d’un filtre, nécessité ou non d’un rinçage).
Abstract. Organ preservation solution
The infusion graft with a cooled solution reduces the cellular
metabolism and the risk of cell death. During a transplant,
refrigeration is the main condition for the best conservation of
the organ. In addition, the phenomenon of ischemia reperfusion leads to many injuries that the solution for organ
preservation should try to limit: cellular oedema, intracellular
accumulation of calcium, loss of substrates, intracellular
acidosis, oxidative lesions, and tissue inflammation.
The first solution, EUROCOLLINS®, was developed in 1969. In
1988, VIASPAN® or Belzer solution appears to be specific for
the liver and the pancreas. CUSTODIOL®, or Breitschneider
solution, is a solution for intra-abdominal organs and lung
transplants. CELSIOR® is the 1st extracellular solution with low
potassium. The IGL-1® and SCOT® solution contain a PEG.
The last marketed solution PERFADEX® contains a dextran as
osmotic agent.
The recommendations for the choice of a solution are based on
their composition (presence of colloids) and their use (ready to
use or not, same solution during the different steps of the
transplantation, necessity of using a filter, necessity of rinsing).
During an organ transplant, solutions for organ preservation
allow to cool the organ before removal, to keep it, to rinse it
before transplantation. Due to the shortage of organs such
solutions should be the most efficient to allow the best quality
of conservation. The Act of July 1, 1998 has been given a fullfledged status to products with a therapeutic use but without
being a drug or a medical device. The solutions for organ
preservation are annex therapeutic products (PTA) as defined
in Article L1261-1 of the Public Health Code. The PTA need a
marketing authorisation from the AFSSAPS, good practices of
fabrication, and a specific vigilance (biovigilance). Organ
transplants are on the rise (+38% since 2000) with a 5.1 %
increase in removals between 2005 and 2006. However, the
shortage of grafts remains. The age of donors increases (mean
age of 49.7 years in 2006). The bioethical law August 6, 2004
defined the donation of organ as being based on the principle
of a presumed consent. In the event of brain death, the
removal of an organ is also possible if the patient didn’t write
his refusal when he was alive.
Organ transplantation consists in 4 major steps: taking graft;
hypothermic storage and transportation of the body;
relocation; reperfusion.
-6-
Mots clés : solution de conservation d'organe, produit
thérapeutique annexe, transplantation.
Key words: annex therapeutic product, organ preservation
solution, transplantation.
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Caroline Loeuillet1 et la participation du comité de rédaction
1
Service pharmacie, CHU de Brest.
Remerciements : Jean-Noel Fabiani (Paris), Benoît Gérard (Le Kremlin Bicêtre),
Aurore Gouraud (Lyon), Pascal Leprince (Paris), Hélène Levert (Paris), Christophe
Maria (Saint-Etienne), Redha Souilamas (Paris).
1. Introduction
En bref
Lors
d’une
transplantation
d’organe, les solutions de conservation de l’organe permettent de
le refroidir avant prélèvement, de
le conserver puis de le rincer
avant transplantation. Dans le
contexte de la pénurie d’organe,
ces solutions doivent être de plus
en
plus
performantes
pour
permettre une conservation de
qualité.
caractéristiques
essentielles
que
doivent présenter ces solutions pour
pouvoir être utilisables dans notre
pays, les études cliniques les
évaluant seront analysées.
Le deuxième objectif de ce Dossier
du CNHIM est de donner des
recommandations d’utilisation de ces
solutions afin d’harmoniser les
pratiques.
2. Statut réglementaire
des solutions de conservation d’organes
En bref
Les
solutions
de
conservation
d’organes sont utilisées lors d’une
transplantation d’organes durant le
prélèvement, pour refroidir l’organe,
lors du stockage de l’organe prélevé
puis avant la réimplantation afin
d’éliminer par le rinçage les métabolites toxiques accumulés pendant
le transport.
Dans le contexte actuel de pénurie
d’organes, les greffons sont très
précieux. Leur bonne conservation
pendant le transport est donc
primordiale. Par ailleurs les donneurs,
de plus en plus âgés, cumulent des
facteurs de risque. Les solutions de
conservation d’organes doivent donc
être de plus en plus performantes
pour pouvoir assurer une conservation de qualité sur des périodes de
plus en plus longues.
Avec l’apparition sur le marché de
nouvelles solutions de conservation
d’organes et la création récente de
leur nouveau statut réglementaire, le
premier objectif de ce Dossier du
CNHIM est d’évaluer les performances des différentes solutions de
conservation d’organes disponibles
en France. Après avoir défini les
La loi du 1er juillet 1998 a donné
un statut à part entière, aux
produits ayant un usage thérapeutique et qui sont ni des
médicaments ni des dispositifs
médicaux. Les solutions de
conservation d’organes sont donc
des
produits
thérapeutiques
annexes (PTA) définis par l’article
L1261-1 du code de la santé
publique. Les PTA nécessitent une
AMM, des bonnes pratiques de
fabrication, une traçabilité (partielle), une vigilance spécifique
(biovigilance). Quatre catégories
de PTA peuvent actuellement être
identifiées :
- PTA en contact avec les organes,
- PTA en contact avec les tissus,
- PTA en contact avec les cellules,
- PTA en contact avec les gamètes
et les embryons.
Les solutions de conservation
d’organes appartiennent à la 1ère
catégorie.
Les
solutions
de
conservation
d’organes
sont
des
produits
thérapeutiques annexes (PTA). Ils
-7-
sont définis par l’article L1261-1 du
Code de la Santé Publique (CSP) :
« On entend par produit thérapeutique annexe tout produit, à
l’exception des dispositifs médicaux
mentionnés à l’article L5211-1,
entrant en contact avec des organes,
tissus, cellules ou produits issus du
corps humain ou d’origine animale au
cours de leur conservation, de leur
préparation, de leur transformation,
de leur conditionnement ou de leur
transport
avant leur utilisation
thérapeutique chez l’homme, ainsi
que tout produit entrant en contact
avec des embryons dans le cadre
d’une activité d’assistance médicale à
la procréation ».
Les PTA peuvent être classés dans
différents groupes :
- les PTA en contact avec les
organes : ce sont les solutions de
conservation d’organes.
- les PTA en contact avec les tissus :
ce sont les solutions utilisées au
cours du prélèvement, du transport,
de la cryopréservation ou de la
transformation des tissus avant la
greffe.
Exemple : produit de conservation de
cornées (INOSOL®, EXOSOL®), DMSO
(cryoprotecteur utilisé dans la congélation d’artères).
cellules :
Exemple :
milieux
de
culture
cellulaire, DMSO utilisé dans la
congélation des cellules.
gamètes et les embryons :
Exemple : milieu de séparation des
spermatozoïdes, milieu de maturation des ovocytes.
Les PTA entrent dans le champ
compétence de l’Agence française
Sécurité Sanitaire des Produits
Santé (AFSSaPS) depuis la loi
de
de
de
de
renforcement de la sécurité sanitaire
n° 98-535 du 1er juillet 1998 (30).
L’article L1261-2 du CSP précise que
« tout produit thérapeutique annexe
fait l’objet, préalablement à sa mise
sur le marché, d’une autorisation
délivrée par l’AFSSaPS ».
Le décret n°2004-829 du 19 août
2004 (13) fixe les conditions
d’autorisation de mise sur le marché
des PTA. L’avis est donné en accord
avec le directeur de l’agence de
biomédecine (AGM, ex établissement
français des greffes EFG), pour une
durée de cinq ans.
De plus, le fabricant, l’importateur ou
le distributeur doivent assurer la
traçabilité de ces produits depuis la
fabrication jusqu’à leur cession. C’est
l’arrêté du 19 août 2004 (2) qui
précise le contenu du dossier prévu à
l’article R1261-2 du CSP accompagnant la demande d’AMM des PTA.
Les fabricants avaient 6 mois après la
parution de cet arrêté pour se mettre
en conformité. L’AFSSaPS a depuis
mis en ligne sur son site Internet la
liste des PTA (27) ayant une
autorisation de mise sur le marché
(cf. tableau 4).
L’évaluation des dossiers s’est faite
en fonction des bonnes pratiques de
préparation, de l’innocuité du produit
ainsi que de son efficacité démontrée
in vitro.
Enfin, l’article L1261-3 du CSP ajoute
que « la préparation, la transformation, le conditionnement, la
conservation ou la distribution des
produits thérapeutiques annexes
doivent être réalisés en conformité
avec des règles de bonne pratique »
dont les principes ont été définis par
l’arrêté du 19 août 2004 (1).
Ces bonnes pratiques concernent la
maîtrise de la qualité, les différentes
étapes de préparation incluant une
traçabilité, la conservation et la
distribution des PTA, ainsi que leur
vigilance, décrite dans le décret
n°2007-1110 du 17 juillet 2007
relatif à la biovigilance (15). Tout
incident grave survenu lors de
l’utilisation d’un PTA doit être déclaré
sans délai à l’AFSSaPS.
Ainsi, la loi du 1er juillet 1998 a
permis de donner un statut à tous les
produits ayant un usage thérapeutique et qui n’étaient ni des
médicaments ni des dispositifs
médicaux : les produits thérapeutiques
annexes.
Ils
ont
une
réglementation proche de celle des
médicaments tout en ayant leur
identité propre : ils sont sous la
responsabilité de l’AFSSaPS, nécessitent une autorisation de mise sur le
marché et répondent à des bonnes
pratiques de fabrication.
Les fabricants ont l’obligation de
tracer les différentes étapes de leur
conception jusqu’à leur cession. En
revanche, ils ne nécessitent pas de
traçabilité jusqu’à leur utilisation au
malade. Enfin, ils ont une vigilance
qui leur est propre : la biovigilance.
3. Epidémiologie de la
greffe d’organes (41)
En bref
Les transplantations d’organes
sont en hausse (+ 38 % depuis
2000) avec une augmentation de
5,1 % des prélèvements entre
2005 et 2006. Cependant, la
pénurie de greffons demeure.
L’âge des malades prélevés
augmente (âge moyen de 49,7
ans en 2006).
En 2006, l’activité de prélèvement et
de greffe d’organes est en hausse :
1441 prélèvements ont été réalisés
en 2006, ce qui représente 23
prélèvements par million d’habitants
et une augmentation de 5,1 % par
rapport à 2005.
L’âge des malades prélevés ne cesse
de croître avec une augmentation de
la part des plus de 50 ans, voire de
plus de 65 ans (en 2006, les plus de
60 ans représentent 28 % des
donneurs prélevés).
L’âge moyen des donneurs était de
49,7 ans en 2006. Parallèlement,
4426 greffes ont été réalisées en
2006, avec 188 greffes supplémentaires par rapport à 2005, soit
une augmentation de 4 %. L’activité
de greffe a augmenté de 38 %
depuis l’année 2000.
Cependant, la pénurie de greffons
persiste puisqu’il restait en 2006
environ 12 400 personnes ayant
besoin d’une greffe (tableau 1). 231
malades sont décédés alors qu’ils
étaient en attente d’une greffe et le
nombre de malades sur liste
-8-
d’attente est toujours plus élevé
(augmentation de 4 % en 2006),
tandis que l’écart reste important
entre les nouveaux inscrits (5433 en
2006) par rapport au nombre de
greffes réalisées (4426 en 2006).
Par ailleurs, en 2006, le nombre de
sujets recensés en état de mort
encéphalique était de 3067 : seulement 47 % ont été prélevés.
Dans 32 % des cas, le motif de non
prélèvement était un refus exprimé
par le défunt ou ses proches. Aussi
l’un des enjeux de l’agence de
biomédecine ou ABM (ex établissement français des greffes ou EFG)
pour les années à venir est
d’augmenter le taux de prélèvement
chez les malades en état de mort
encéphalique.
Le grand public doit être encore plus
sensibilisé par des campagnes de
communication comme, par exemple, la journée nationale de réflexion
sur le don d’organes et la greffe.
4. Organisation de la
transplantation d’organes en France (41)
En bref
La loi de bioéthique du 6 août
2004 a défini le don d’organe
comme étant basé sur le principe
de consentement présumé.
En cas de mort encéphalique, le
prélèvement d’organe est donc
possible. Si la personne n’a pas
exprimé son refus, alors interviennent le coordinateur hospitalier des greffes et le service de
régulation et d’appui (SRA) pour
organiser la logistique.
L’agence de biomédecine (ex
établissement français des greffes
ou EFG) est organisée en 7 zones
interrégionales de prélèvement et
de répartition des greffons (ZIPR)
placées sous l’autorité de 4 SRA.
Le don d’organes est basé sur le
principe du consentement présumé :
d’après la loi de bioéthique n°2004800 du 6 août 2004 (31), toute
personne est considérée consentante
au prélèvement de ses organes et
tissus après sa mort si elle n’a pas
manifesté de refus de son vivant en
s’inscrivant sur le registre national
des refus. C’est un don anonyme et
gratuit.
Tableau 1. Principaux chiffres relatifs à la transplantation d’organes en 2006 (41)
Principaux organes greffés
Nombre de malades en
attente de greffe en 2006
Nombre de malades
greffés en 2006
Nombre de malades
décédés en attente de
greffe en 2006*
Cœur
708
358
71
Cœur-poumons
65
22
7
Poumons
348
182
30
Foie
1788
1037
122
Reins
9226
2731
-
Pancréas
293
90
-
Intestin
22
8
1
Tous organes
12450
4426
231
* en dehors des reins et du pancréas pour lesquels des traitements de suppléance existent.
Les
prélèvements
ou
greffes
d’organes se font uniquement dans
des établissements autorisés annuellement par l’état. Le prélèvement
d’organes en vue de greffe est
possible en cas de mort encéphalique
(représente seulement 7 % des
décès des services de réanimation
médicale). Les âges limites de
prélèvement des reins ou du foie sont
de 80 ans, tandis qu’ils sont de 65 et
70 ans pour le cœur et les poumons
respectivement.
interrégionales de prélèvement et de
répartition des greffons (ZIPR)
placées sous l’autorité de 4 services
de régulation et d’appui (SRA) (il y
en avait 6 auparavant) (figure 1).
Etant donné la pénurie de greffons et
l’augmentation
du
nombre
de
malades sur liste d’attente, le
prélèvement doit concerner le plus
grand nombre d’organes possible.
Les principales greffes réalisées
aujourd’hui sont, à titre d’exemple :
Le prélèvement multi-organe (PMO)
est donc recommandé dans la
mesure du possible.
Lorsqu’un malade est en état de mort
encéphalique,
l’équipe
médicale
contacte le coordinateur hospitalier
des greffes qui se charge alors
d’accueillir la famille et de recueillir
l’avis du donneur lors de son vivant,
après avoir consulté le registre
national des refus. Parallèlement il
contacte le service de régulation et
d’appui (SRA) de sa région qui va se
charger de trouver les receveurs
potentiels suivant la règle de
répartition (malades prioritaires) puis
d’organiser la logistique autour des
différentes
équipes
chirurgicales
préleveuses afin de réduire au
minimum les durées de transport.
- le rein chez des malades dialysés
en insuffisance rénale terminale due
à des néphropathies glomérulaires
ou
à
d’autres
causes
(les
néphropathies
glomérulaires
ne
représentent que moins d’un tiers
des causes au total) ;
- le pancréas chez des malades
diabétiques de type I ;
- le foie chez des malades ayant une
hépatite chronique au stade terminal,
certains cancers du foie, une
cirrhose, ou bien une atrésie biliaire
chez l’enfant ;
- le cœur chez des malades ayant
une cardiomyopathie, un problème
coronaire en stade terminal ;
- les poumons chez des malades
ayant une affection du parenchyme
pulmonaire ou atteints de mucoviscidose.
Suite au décret n°2005-420 du 4 mai
2005 (14), l’Etablissement Français
des Greffes a fait place à l’agence de
biomédecine. Depuis le 2 mai 2007,
celle-ci est organisée en 7 zones
Certains éléments du corps peuvent
être donnés de son vivant. C’est le
cas par exemple du rein, ou plus
rarement d’une partie du foie ou du
poumon.
-9-
La chronologie
suivante :
du
PMO
est
la
- exploration et préparation à l’étage
abdominal ;
- exploration et préparation à l’étage
thoracique ;
- clampage aortique entre thorax et
abdomen et perfusion du liquide de
conservation à 4°C in situ ;
- prélèvement des organes thoraciques ;
- prélèvement des organes abdominaux ;
- prélèvement des tissus.
Le clampage permet d’utiliser deux
solutions différentes : une pour
l’étage thoracique, une pour l’étage
abdominal.
L’ordre de prélèvement est le
suivant : cœur, poumons, foie,
pancréas, reins, intestin, artères.
Figure 1. Organisation territoriale de l’agence de biomédecine depuis le 2 mai 2007 (41)
5. Principes de la transplantation
En bref
La
transplantation
d’organes
comprend 4 grandes étapes :
- prélèvement du greffon ;
- stockage et transport hypothermique de l’organe ;
- réimplantation ;
- reperfusion.
La perfusion du greffon avec une
solution réfrigérée permet de
diminuer le métabolisme cellulaire
et ainsi le risque de mort cellulaire.
La conservation de l’organe
pendant le transport peut se faire
soit avec une machine à perfusion,
soit par conservation statique dans
une solution de conservation
hypothermique d’organes.
Les quatre grandes étapes (figure 2)
de la transplantation d’organe sont :
•
le prélèvement du greffon,
•
le stockage et le transport
hypothermique,
•
la réimplantation,
•
la reperfusion.
Le prélèvement du greffon entraîne
une interruption de la vascularisation
qui, à la température physiologique
de 37°C, est extrêmement délétère
pour l’organisme puisqu’elle est à
l’origine de mort cellulaire.
Pour y remédier, on va perfuser le
greffon avec une solution réfrigérée,
l’hypothermie permettant de diminuer le métabolisme cellulaire.
rénaux mais reste encore peu utilisée
en Europe.
• soit par conservation statique dans
une solution de conservation hypothermique d’organes. Le principe est
de placer le greffon après perfusion
hypothermique dans un conteneur
stérile puis de rajouter la solution
jusqu’à ce qu’elle recouvre complètement l’organe.
La perfusion de l’organe permet :
• de refroidir l’organe,
• d’éliminer le sang du donneur,
• d’apporter les composants nécessaires pour maintenir un métabolisme cellulaire « de base » et
pour lutter contre les effets délétères dus à la privation de sang.
Le conteneur est ensuite fermé
aseptiquement, puis placé dans un
autre conteneur bien isolé pour le
transport. De la glace est placée
autour du conteneur renfermant
l’organe mais non à l’intérieur de ce
conteneur, car elle pourrait entrer
directement au contact du greffon.
Elle est réalisée ex vivo ou in situ
selon qu’il s’agit d’un prélèvement
sur donneur vivant ou cadavérique.
La conservation de l’organe pendant
le transport peut se faire de deux
manières :
• soit par une machine à perfusion
continue
ou
pulsative.
Cette
technique est très utilisée aux USA
pour la conservation des greffons
-10-
En pratique, la
utilisée à la
l’organe lors du
le conserver
thermique.
même solution sera
fois pour perfuser
prélèvement et pour
de façon hypo-
Le rinçage de l’organe avant la
réimplantation est réalisé soit par la
solution de conservation utilisée pour
la conservation et le transport, soit
par un mélange de sang du receveur
et de solution physiologique, selon
les habitudes du service, mais aussi
selon la solution de conservation
d’organe utilisée. Cette phase permet
d’éliminer les métabolites toxiques et
de recharger les tissus en éléments
essentiels.
Avant
réimplantation,
il
est
recommandé de mettre en culture les
solutions de conservation d’organes
afin de rechercher des microorganismes bactériens et fongiques.
Un traitement antibiotique préventif
adapté sera administré au receveur
en cas de culture positive.
Le temps compris entre la perfusion
hypothermique du greffon et sa
réimplantation chez le receveur est
appelé durée d’ischémie froide.
La pénurie de greffons amène les
équipes à prélever des greffons de
moins bonne qualité (donneurs
limites : plus âgés, ayant une hypertension artérielle, un diabète ou une
créatininémie élevée) et pour des
receveurs de plus en plus éloignés du
donneur, ce qui est à l’origine d’un
allongement constant des durées
d’ischémie froide.
Plus l’ischémie est courte, meilleure
et plus précoce est la reprise de
fonction du greffon. Les différents
maxima d’un organe à l’autre sont :
- Rein : 24 heures (il est possible
d’aller jusqu’à 36 heures),
- Foie : 12 à 20 heures,
- Pancréas : 12 à 20 heures,
- Poumon : 6 à 12 heures,
- Cœur : 4 heures.
Prélèvement en ischémie froide
Pour
cela
les
solutions
de
conservation d’organes doivent être
de plus en plus performantes. Des
recherches doivent être menées dans
ce sens.
Prélèvement en ischémie chaude
Donneur cadavérique
Donneur vivant
Préparation du donneur
Prélèvement du greffon
Temps d’ischémie chaude
Perfusion in situ
Perfusion sur table ex vivo
Prélèvement du greffon
Temps d’ischémie totale
Conservation hypothermique et transport du greffon
Temps d’ischémie froide
Rinçage du greffon
Réimplantation du greffon chez le receveur
Reperfusion - revascularisation
Figure 2. Différentes étapes du processus de transplantation (d’après 24)
-11-
6. Impact des solutions
de conservation d’organes sur des lésions
d’ischémie - reperfusion
En bref
Lors d’une transplantation, la
réfrigération est le principe de
base de la conservation d’organe.
Par
ailleurs,
le
phénomène
d’ischémie – reperfusion entraîne
de nombreuses lésions que la
solution de conservation d’organes doit tenter de limiter :
- œdème cellulaire,
- accumulation intracellulaire de
calcium,
- perte de substrats énergétiques,
- acidose intracellulaire,
- lésions oxydatives,
- inflammation tissulaire.
Les différentes lésions dues au
phénomène
d’ischémie-reperfusion
lors de la transplantation d’organe
sont résumées dans la figure 3.
La
solution
de
conservation
d’organes,
par
ses
propriétés
physico-chimiques, doit intervenir
contre chacun de ses mécanismes
délétères afin de protéger les cellules
de l’organe et ainsi permettre une
bonne reprise de fonction de ce
dernier après la réimplantation :
•
l’œdème cellulaire,
•
l’accumulation intracellulaire de
calcium,
•
•
•
•
la perte en substrats
gétiques,
l’acidose intracellulaire,
les lésions oxydatives,
l’inflammation tissulaire.
6.1. Maintenir
hypothermie
l’organe
éner-
en
La réfrigération est le principe de
base de la conservation d’organe.
Elle est obtenue en perfusant in situ
l’organe par une solution réfrigérée
puis en le conservant dans cette
même solution mélangée à de la
glace pilée.
Cette technique est souvent associée
à un refroidissement de l’organe en
surface par du sérum physiologique
et de la glace pilée avant le
prélèvement.
Cette
hypothermie
permet
de
diminuer l’activité enzymatique :
l’organe diminue alors ses besoins
énergétiques en les maintenant à un
niveau suffisant pour une viabilité
cellulaire minimale.
Cependant l’hypothermie, en bloquant
des
enzymes
clés
du
métabolisme, peut aussi entraîner
des effets délétères tels que l’œdème
cellulaire et l’acidose.
Ce refroidissement permet d’augmenter le temps d’ischémie, mais à
lui seul, il n’est pas suffisant pour
diminuer le métabolisme cellulaire. Il
est
alors
nécessaire
d’ajouter
-12-
d’autres composants à la solution afin
d’avoir une action efficace contre les
phénomènes délétères de l’ischémie reperfusion.
6.2.
Prévenir
cellulaire
l’œdème
6.2.1. Origines et répercussions
L’ischémie entraîne un déficit de
production d’ATP. Or le potentiel
membranaire est maintenu par une
enzyme ATP-dépendante : la Na+/K+
ATPase.
Elle régule les concentrations de
sodium et de potassium (figure 4) de
part et d’autre de la membrane en
transportant les ions dans le sens
inverse de leur gradient électrochimique grâce à l’hydrolyse de l’ATP.
Ainsi cette pompe permet un
passage du sodium vers le milieu
extracellulaire ainsi que d’un passage
intracellulaire du potassium.
L’inhibition de cette pompe entraîne
une fuite passive du potassium vers
le milieu extracellulaire à l’origine
d’une modification du potentiel de
membrane.
De même, le blocage de cette pompe
permet l’entrée passive du sodium,
accompagné des ions chlorure, dans
l’espace intracellulaire, provoquant
un œdème du à l’entrée concomitante d’eau.
ISCHEMIE
↓ apport en Glucose
↓ apport en O2
Déficit énergétique (ATP)
Fuite K+ dans milieu extracellulaire
perturbation du potentiel électrique
Perturbation du glucose :
glycolyse anaérobie
Perturbation de l’homéostasie calcique
↓ élimination des
déchets toxiques
Contracture des structures contractiles
et dégradation des membranes
↑ Na+ dans la cellule
Oedèmes
↑ H+ dans la cellule
conséquences mal
évaluées, pas de pH
optimal connu
REPERFUSION
Apport massif d’O2
Libération de médiateurs
pro-inflammatoires
Etat inflammatoire
Production de radicaux
libres
Lésions tissulaires
Figure 3. Physiopathologie du syndrome ischémie - reperfusion (d’après 24)
[Na+]
Electrolyte extracellulaire (142 mmol/L)
Milieu extracellulaire
K+
+
Na
+++
Membrane plasmique
Milieu intracellulaire
--Passage passif
Na+
(du plus vers le moins concentré)
+
K
ADP
ATP Transport
actif
(du moins vers le plus concentré)
[K+]
Electrolyte intracellulaire (145 mmol/L)
Figure 4. Pompe membranaire et homéostasie sodique et potassique (d’après 24).
-13-
6.2.2. Principes de prévention
Afin de limiter les flux transmembranaires,
il
convient
de
maintenir l’homéostasie Na+/K+ en
augmentant la pression osmotique
externe.
Il existe des moyens biochimiques et
physiques.
6.2.2.1. Moyens biochimiques
- Solutions de composition type
« intracellulaire »
Ces solutions sont riches en
potassium
afin
d’avoir
des
concentrations en potassium et
sodium proches des concentrations
physiologiques de la cellule ([K+] =
100-130 mM, [Na+] = 10-30 mM).
Ainsi, en augmentant le potassium
extracellulaire, le gradient transmembranaire du potassium est
annulé.
Du magnésium peut aussi être
apporté dont la concentration intracellulaire
est
physiologiquement
supérieure à la concentration extracellulaire : cette solution a pour
avantage de limiter les apports trop
élevés en potassium qui peuvent être
toxiques. De plus, le maintien du
magnésium intracellulaire permet de
réduire l’influx calcique dans la
cellule, les flux du calcium et du
magnésium étant antagonistes.
- Solutions de composition type
« extracellulaire »
Ces solutions sont riches en sodium,
permettant ainsi de lutter contre
l’œdème cellulaire en exerçant une
pression osmotique qui contrecarre la
pression osmotique intracellulaire
physiologique.
intracellulaire en molécules osmotiquement actives, soit 110-140
mmol/L. Les forces osmotiques étant
équilibrées de chaque côté de la
membrane, les mouvements d’eau
sont neutralisés.
Les plus utilisés sont le mannitol, le
raffinose,
le
glucose
et
le
lactobionate.
Le choix de la molécule utilisée se
fera en fonction de l’organe à
conserver (il ne doit pas être
métabolisé par ce dernier), de
l’imperméabilité à la membrane et du
temps de stockage (plus le temps
d’ischémie est long et plus le poids
moléculaire de l’imperméant doit être
élevé) : par exemple, le mannitol et
le glucose auront un faible pouvoir
imperméant lors de la conservation
hépatique puisqu’ils sont tous les
deux métabolisés par les hépatocytes. En revanche, le raffinose et
le lactobionate sont de bons
imperméants, utilisables dans la
conservation de l’ensemble des
organes car ils ne sont pas
métabolisés.
L’ajout d’un imperméant peut jouer
un rôle important pour les organes
où l’œdème cellulaire est le plus
probable (foie, pancréas, cœur,
poumon) et d’autre part lorsque des
durées de conservation longues sont
envisagées.
- Ajout d’un colloïde
Les colloïdes sont des molécules qui
exercent une pression oncotique
(pression osmotique propre aux
protéines).
Les plus utilisés sont l’albumine,
l’hydroxyéthylamidon
(HEA),
le
polyéthylène glycol (PEG) et le
dextran 40.
6.1.1.2. Moyens physiques
Agir sur le sodium et le potassium
n’est pas suffisant pour lutter contre
les mouvements transmembranaires.
Il faut ajouter à ces solutions des
molécules osmotiquement actives
permettant d’exercer une pression
osmotique externe.
- Ajout d’un imperméant
Les imperméants sont des molécules
de poids moléculaire élevé, ne
passant pas à travers la membrane.
La concentration en imperméant doit
être proche de la concentration
L’ajout d’un colloïde dans la solution
entraîne une augmentation de sa
viscosité, impliquant une meilleure
perfusion de l’organe mais avec une
durée plus longue du fait de la
diminution du débit.
- Cas particulier des polyéthylène
glycols
En plus de leur effet protecteur vis-àvis de l’œdème, les polyéthylèneglycols ont montré dans les
études
expérimentales
qu’ils
permettaient une diminution du
nombre de rejet aigu. Cet effet
-14-
immunoprotecteur serait dû à leur
encombrement stérique important
qui permettrait un immunocammouflage des molécules du CMH I et
II (20). L’addition de polyéthylène
glycols de haut poids moléculaire aux
solutions de conservation d’organes a
permis de diminuer les lésions
d’ischémie-reperfusion dans le rein
(22), le foie (25) et le pancréas (51).
6.3. Prévenir
calcique
la
surcharge
Le déficit énergétique dû à l’ischémie
est à l’origine d’un trouble de
l’homéostasie calcique (figure 5).
En effet, la pompe Ca2+-ATPase de la
membrane plasmique maintient la
concentration cytosolique en ions
calcium à une valeur très faible en
participant à la sortie active du
calcium de la cellule. Elle est aussi
présente sur la membrane du
réticulum sarcoplasmique des cellules
lisses, participant au stockage du
calcium dans cet organite. Le déficit
en ATP consécutif à l’ischémie est
donc à l’origine d’une augmentation
du calcium intracytoplasmique par
diminution de son passage dans le
milieu extracellulaire et de son
stockage dans le réticulum sarcoplasmique.
De même, l’échangeur Na+/Ca2+
localisé sur la membrane plasmique
participe à la sortie du calcium de la
cellule en échangeant un ion sodium
contre un ion calcium. Or son activité
est perturbée par l’augmentation
intracellulaire de la concentration de
sodium consécutive au ralentissement de la pompe Na+/K+-ATPase
provoquée par le déficit énergétique.
L’échangeur fonctionne alors à
l’envers, c’est-à-dire dans le sens
« sortie de Na+ et entrée de Ca2+ ».
Enfin, on observe une augmentation
de l’entrée des ions Ca2+ dans la
cellule par les canaux voltagedépendants consécutivement à la
modification du potentiel de membrane engendré par la perturbation
de la pompe Na+/K+-ATPase.
La conséquence est une accumulation du calcium dans le cytosol
depuis le milieu extracellulaire et les
sites intracellulaires.
Or le calcium joue un rôle
prépondérant
dans
l’activation
d’enzymes catabolisantes, telles que
les phospholipases et les protéases,
pouvant être à l’origine de lésions
membranaires empêchant une bonne
reprise de fonction du greffon au
moment de la reperfusion.
De plus, l’augmentation du calcium
entraîne une production accrue de
radicaux libres s’attaquant aux
structures membranaires.
Enfin, dans le cas du cœur, cette
augmentation de la concentration
intracellulaire du calcium est à
l’origine d’une contraction de la
myofibrille gênant la reperfusion.
Afin de limiter l’influx calcique, des
solutions pauvres en Ca2+ et riches
en Na+ peuvent être utilisées pour
limiter l’entrée de Ca2+ dans la cellule
par l’intermédiaire de l’échangeur
Na+/Ca2+. De même, une teneur
minimale en K+ sera maintenue afin
de limiter le passage du Ca2+ par les
canaux voltage-dépendants du fait
de la dépolarisation de la membrane.
Une deuxième possibilité est de
maintenir un apport énergétique pour
maintenir l’homéostasie calcique. En
apportant des acides aminés, une
production anaérobie d’ATP est possible par la voie de la transamination
des acides aminés.
6.4. Prévenir la perte énergétique
L’ischémie provoque une diminution
de la production de l’ATP par la voie
de la phosphorylation oxydative au
niveau des mitochondries. Des voies
de substitution se mettent alors en
place, telles que la glycolyse et la
glycogénolyse, à l’origine d’une
production
d’ATP
en
quantité
beaucoup plus faible (2 molécules
d’ATP au lieu de 36).
De plus, ces voies de synthèse sont à
l’origine de produits métabolites tels
que l’acide lactique ou d’ions H+
responsables d’une acidification de la
cellule entraînant une inhibition des
enzymes de la glycolyse.
Ces solutions sont donc insuffisantes
pour maintenir un niveau énergétique de base à la cellule.
Un apport de certains acides aminés,
tels que le glutamate, l’aspartate, le
succinate ou le malate, permet d’activer la voie de la transamination des
acides aminés, à l’origine de la
production
d’ATP
en
milieu
anaérobie.
On peut également rajouter à la
solution de conservation d’organes
de l’adénosine. Elle joue alors le rôle
de précurseur de production d’ATP au
moment de la reperfusion.
[Ca2+]
Electrolyte extracellulaire (2,5 mmol)
Ca2+
Na+
Na+
Ca2+
Milieu extracellulaire
Milieu plasmatique
Milieu intracelullaire
ATP
Ca2+
Passage
passif
Ca2+ Na+
Echangeur Na+/Ca2+
antiport
ADP
K+
Na+/K+ ATP-ase
ATP
Ca2+
Canaux lents
Ca2+ voltage
dépendant
Ca2+ ATP-ase
ADP
Cytosol
Membrane du réticulum
(sarcoplasmique)
Vésicule
Ca2+
Ca2+ ATP-ase
Figure 5. Pompes membranaires et homéostasie calcique (d’après 24)
-15-
6.5. Prévenir l’acidose intracellulaire
6.7. Prévenir les phénomènes inflammatoires
L’activation de la glycolyse et de la
glycogénolyse anaérobie, du fait du
déficit énergétique engendré par
l’ischémie, est à l’origine d’une
production accrue d’acide glutamique et d’ions H+.
Il en résulte une acidification du
milieu intracellulaire pouvant léser
les cellules.
Afin de maintenir le pH à des valeurs
physiologiques, on ajoute dans la
solution des substances tampons,
telles que des bicarbonates, du
tampon TRIS, de l’histidine et du
tryptophane.
Cependant, il a été démontré qu’un
retour trop rapide à un pH
physiologique lors de la reperfusion
est délétère pour l’organe (12).
C’est ce que l’on appelle le
«paradoxe du pH». Il est donc
difficile de définir un pH idéal pour
les
solutions
de
conservation
d’organes.
6.6. Prévenir
oxydatives
les
lésions
L’apport massif d’oxygène lors de la
reperfusion est à l’origine d’une
production importante de radicaux
libres (ions superoxydes et hydroxyles) dépassant les systèmes
enzymatiques physiologiques neutralisant ces substances délétères.
Il y a alors destruction des phospholipides
membranaires
ainsi
qu’une altération des mitochondries.
Ces lésions sont à l’origine d’une
production
de
médiateurs
de
l’inflammation.
Pour lutter contre la production de
radicaux libres lors de la reperfusion
de l’organe, on ajoute à la solution
de conservation des antioxydants
tels que l’allopurinol, le glutathion ou
le mannitol.
La production de radicaux libres lors
de l’étape de reperfusion est à
l’origine de la production de
nombreux médiateurs inflammatoires tels que les leucotriènes, le
thromboxane A2, puis les cytokines
qui vont entraîner la vasoconstriction
du greffon, gênant le flux sanguin et
pouvant parfois aboutir à un
phénomène de « non-reflux ». Cet
état inflammatoire peut aussi être à
l’origine
de
l’augmentation
de
l’immunogénicité du greffon pouvant
aller jusqu’à un rejet aigu post-greffe.
On peut dans un premier temps
limiter la production de radicaux
libres, comme vu précédemment.
On administre également une
thérapie
immunosuppressive
au
receveur.
7. Présentation des solutions de conservation
d’organes présentes sur
le marché français
En bref
La première solution de conservation d’organe, EUROCOLLINS®, fut
développée en 1969. En 1988,
apparaît le VIASPAN® ou solution
de Belzer, spécifique pour le foie
et le pancréas. CUSTODIOL®, ou
solution de Breitschneider est une
solution de cardiopléglie, son
utilisation s’est étendue aux
organes intra-abdominaux et aux
greffons pulmonaires. CELSIOR®,
solution de cardioplégie et de
protection myocardique, est la 1ère
solution extracellulaire à faible
teneur en potassium. Il y a
également l’IGL-1® et la solution
SCOT®, contenant un PEG. La
dernière solution commercialisée
et PERFADEX®, contenant un
dextran comme agent osmotique.
En
1969,
Collins
développe
l’EUROCOLLINS®
(EC)
pour
la
conservation des greffons rénaux. Sa
composition s’avère perfectible dans
la
conservation
hépatique
et
pancréatique, ce qui amène Belzer à
-16-
concevoir une solution spécifique
pour le foie et le pancréas qui ne
contient pas de glucose comme
agent
imperméant
mais
du
lactobionate. C’est donc en 1988
qu’il crée le VIASPAN®, encore appelé
solution de Belzer ou solution UW
pour Université du Wisconsin. L’UW
devient rapidement le gold standard
puisqu’il démontre une supériorité à
l’EC dans la conservation rénale,
hépatique et pancréatique.
En 1987 est commercialisée une
solution de cardioplégie, utilisée en
chirurgie cardiaque pour arrêter le
cœur. Cette solution ayant une faible
teneur en potassium est alors également utilisée dans la conservation
cardiaque : c’est le CUSTODIOL®, aussi
appelé solution de Breitschneider ou
solution HTK pour Histidine –
Tryptophane - Ketoglutarate. Son
utilisation sera ensuite étendue à la
conservation de l’ensemble des
organes intra-abdominaux et à la
conservation des greffons pulmonaires.
Vient ensuite sur le marché le
CELSIOR® (CS) : c’est à l’origine une
solution de cardioplégie et de
protection myocardique qui est un
mélange des concepts de l’UW
(apport d’un agent imperméant avec
le lactobionate et d’un antioxydant
avec le GSH) et de l’HTK (utilisation
d’un tampon puissant avec l’apport
de l’histidine). De plus c’est la
première
solution
extracellulaire
mise sur le marché, ce qui permet
une faible teneur en potassium. Son
utilisation, tout comme le CUSTODIOL®
a également été étendue aux
organes
intra-abdominaux
mais
aussi à la conservation des greffons
pulmonaires.
Dans la fin des années 90, des
études expérimentales montrent que
les solutions riches en potassium
présentent des inconvénients et qu’il
y a un gain d’efficacité en inversant
les concentrations de sodium et de
potassium (5, 40). C’est également à
cette période qu’il a été démontré un
gain d’efficacité en remplaçant
l’hydroxyéthylamidon (HEA) par des
polyéthylènes glycols (cf. page 12).
Sont alors commercialisées deux
nouvelles solutions :
- l’IGL-1® qui est une solution UW
pour laquelle on a inversé les
concentrations de sodium et de
potassium et remplacé l’HEA par un
PEG. On la retrouve d’ailleurs sous le
nom de Na/K PEG UW dans de
nombreuses publications,
®
- la solution SCOT (Solution de
Conservation d’Organes et de
Tissus) qui est une solution de type
extracellulaire contenant un PEG
comme agent oncotique.
- Enfin, la dernière
solution
commercialisée, le PERFADEX®, aussi
appelé LPD pour Low Potassium
Dextran comme son nom l’indique,
c’est une solution à faible teneur
potassique qui contient un dextran
comme agent oncotique.
Cette solution est actuellement
utilisée dans la conservation des
greffons pulmonaires, domaine où
« gold
un refroidissement rapide et à une
perfusion homogène des greffons.
Propriétés
physico-chimiques
requises pour une solution de
conservation d’organes :
Or la solution de conservation doit
être suffisamment visqueuse pour
permettre une répartition uniforme
de cette dernière au sein de l’organe,
permettant ainsi un bon rinçage,
sans pour autant ralentir la vitesse
d’écoulement lors de la perfusion du
greffon avant la réimplantation.
elle
est
devenue
standard ».
•
le
Osmolarité et osmolalité
La 6ème édition de la pharmacopée
européenne (37) recommande que
les solutions de conservation d’organes aient une osmolalité comprise
entre 250 et 380 mosmol/kg, c’est à
dire qu’elles soient proches de
l’osmolarité sanguine.
•
Il est à noter que les solutions
contenant des agents oncotiques ont
une viscosité plus élevée.
Il n’y a donc pas de valeur de
viscosité idéale pour une solution de
conservation d’organes. C’est une
valeur qui n’est pas souvent
communiquée par les fabricants.
Viscosité
Certains fabricants revendiquent une
viscosité plus faible de leur solution,
ayant pour avantage un débit de
perfusion élevé, contribuant ainsi à
Tableau 2. Composition ionique des solutions de conservation d’organes (44, 52)
PTA
Laboratoire
Distributeur
français
Type
Na+
K+
Ca2+ Mg2+
0,25
Cl-
Sulfate
41,5
1,2
CELSIOR® (CS)
Genzyme Sa
extracellulaire
100
15
SCOT 30 REINS®
Macopharma
extracellulaire
143
6
1,23 1,18 131
13
IGL-1®
Institut
Georges Lopez
Cair
extracellulaire
120
25
5
PERFADEX® (LPD)
Vitrolife
Addmedica
extracellulaire
138
6
0,8
142
0,8
CUSTODIOL®
solution HTK
solution de Breitschneider
Dr F Köhler
Chemie GmbH
Opi
intracellulaire
15
10
4
50
4
Fresenius hemocare
intracellulaire
10
115
intracellulaire
29
125
EUROCOLLINS® (EC)
VIASPAN®
solution de Belzer
solution UW
Barr
laboratories
Bristol Myers
Squibb
-17-
0,015
5
15
5
5
Tableau 3. Composition et propriétés physico-chimiques des solutions de conservation d’organes (44, 52)
Solutions
Agent
Imperméant
oncotique
(mmol/L)
(g/L)
Antioxydant
(mmol/L)
CELSIOR®
Mannitol : 60
Lactobionate : Néant
80
Glutathion réduit :
Glutamate : 20 Histidine : 30 7,3 à 20°C
3
SCOT 30
REINS®
Glucose : 11
Métabolites
(mmol/L)
PEG 20000 :
Néant
30
Néant
Allopurinol : 1
Raffinose : 30
PEG 35000 :
Glutathion réduit : Adénosine : 5
Lactobionate :
1
3
100
IGL-1®
®
PERFADEX
Glucose : 5
CUSTODIOL®
solution HTK
Mannitol : 30
solution de
Breitschneider
Dextran 40 :
Néant
50
Néant
EUROCOLLINS® Glucose : 194 Néant
VIASPAN®
solution de
Belzer
solution UW
Lactobionate :
HEA : 50
105
Raffinose : 30
Néant
Tampon
(mmol/L)
Osmolarité
(mOsm/kg)
pH
320
Bicarbonate : 7,4 ± 0,2 à
320
T°C ambiante
25
Phosphate :
25
7,4 à T°C
ambiante
290
Phosphate :
0,8
5,5
(stockage)
7,4
(utilisation)
295
Néant
Histidine :
Cétoglutarate : 198
7,02 à 7,2
Tryptophane :
1
2
310
Néant
Bicarbonate :
10
Phosphate :
7,25 à 4°C
42,5
Diphosphate :
15
375
Néant
Allopurinol : 1
Glutathion réduit : Adénosine : 5
3
Phosphate :
25
7,4 à T°C
ambiante
320
Tableau 4. Indications, présentations et conservation des solutions de conservation d’organes (44, 52)
Solutions
Présentations
Solution
prête à
l’emploi
CELSIOR
Kit de 4 poches
de 1000 mL
SCOT 30
REINS®
Poche 1500 mL
(perfusion in situ)
Flacons à
ouverture
sécurisée de 500 oui
ou 1000 mL
(remplissage des
récipients de
conservation)
®
oui
Particularités
Néant
Néant
AMM
AFSSaPS
Indications
Conservation
18/06/2007
Rinçage et conservation
hypothermique de reins,
foie, cœur, pancréas,
poumon.
24 mois
entre 2 et 8°C
à l’abri de la
lumière
hypothermique pour
greffons rénaux
15 à 25°C
refroidissement
24 h avant
utilisation. Elle
peut être stockée
directement entre
3 et 5°C.
11/04/2007
(suite page suivante)
-18-
Tableau 4. Indications, présentations et conservation des solutions de conservation d’organes (44, 52) (suite et fin)
Solutions
®
IGL-1
Solution
Présentations prête à
l’emploi
Particularités
poche 2000 mL
poche 1000 mL
oui
Rinçage
recommandé avec
une solution
physiologique avant
11/04/2007
reperfusion afin
d’éviter des
complications
cardiovasculaires
éventuelles
non
poche de 2,8 L
poche de 1 L
PERFADEX®
CUSTODIOL®
solution HTK
solution de
Breitschneider
®
EUROCOLLINS
Indications
Conservation
hypothermique des
organes abdominaux
(reins, foie et pancréas)
12 mois
entre 2 et 8°C
- Ajout d’un
tampon pour
ajuster le pH.
Tampon
recommandé :
THAM/TRIS,
06/08/2007
1 mmol/L de
®
PERFADEX
- Supplémentation
extemporanée en
calcium à raison de
0,03 mmol/L.
hypothermique de
poumons isolés
T° inférieure à
25°C.
Après ajout du
tampon TRIS :
conservation
24 h entre 2 et
8°C.
Si utilisation d’un
tampon
bicarbonate :
utilisation
extemporanée
Conservation
hypothermique et
transport de greffons
(cœur, rein, foie,
pancréas, poumon,
conservation multiorganes)
12 mois
entre 2 et 8°C
A l’abri de la
lumière
Solution
retirée du
marché
Perfusion à froid,
conservation et
transport des greffons.
Rein, poumon, foie.
T° inférieure à
25°C
17/03/2008
hypothermique des
Entre 2 et 8°C
organes abdominaux
(reins, foie, pancréas)
flacons de 100,
500 et 1000 mL
poches de 2000
et 5000 mL
oui
Sans rinçage,
sans filtration avant En attente
utilisation
set avec poche
de 2000 mL et
nécessaire
(flacon de 40mL
+ tubulure
+ seringues
+ aiguilles)
poches de 1000
et 3000 mL
Poche
contenant le
glucose à
reconstituer
extemporaném
ent avec un
flacon
contenant les
électrolytes
Rinçage nécessaire
avant reperfusion :
présence de
potassium
poche PVC de
1000 mL
Ajouts : 16 mg
de dexaméthasone; 40 UI
d’insuline et
200 000 UI de
pénicilline G (±
glutathion
réduit) et
filtration (filtre
à transfusion)
Rinçage nécessaire
avec solution
physiologique
(Ringer lactate)
avant reperfusion :
présence de
potassium.
®
VIASPAN
solution de
Belzer
solution UW
AMM
AFSSaPS
-19-
Tableau 5. Posologies des solutions de conservation d’organes (52)
Solutions
Modalités d’utilisation
Cœur
CELSIOR®
Adulte
Enfant
Poumons
Foie
Rein
Pancréas
Multi-organes
Rinçage
1-2 L
30 mL/kg
1-2 L
6-8 L
4-5 L
4L
Selon les organes concernés
Préservation hypothermique : l’organe prélevé doit être complètement immergé dans la solution
CELSIOR®.
SCOT 30
®
REINS
3 litres en moyenne sont nécessaires pour la perfusion in situ à l’étage abdominal d’un individu de
corpulence moyenne.
Rinçage aortique in situ :
Perfusion ex vivo :
- foie :
IGL-1®
- rein/pancréas :
Adultes : 2 à 4 L
Enfants : 50 mL/kg
Adultes : 1200 mL
Enfants : 50 mL/kg
Adultes : 300 à 500 mL
Enfants : 150 à 250 mL
De la solution sera rajoutée dans le récipient de stockage afin que l’organe soit complètement
immergé.
PERFADEX®
- perfusion : brancher les deux poches de PERFADEX® avec le « silicon tubing set », jeu de tubulures
en Y. Suspendre les poches à 30 cm de hauteur pour avoir une pression correcte permettant de
rincer le poumon jusqu’à ce que l’effluent soit clair (nécessite environ 50 à 75 ml/kg soit de 3 à 8
litres de PERFADEX®).
- immerger le poumon dans un conteneur stérile préalablement rempli de solution PERFADEX® refroidi
et compléter le niveau pour recouvrir complètement l’organe.
CUSTODIOL®
solution
HTK
Eurocollins®
Coeur : 1 mL/min/g de poids estimé du cœur. Solution administrée pendant 6 à 8 minutes.
Rein : 1,5 mL/min/g de poids estimé du rein
Foie ou pancréas : 300 mL/kg de poids corporel. Perfusion de 10 minutes à l’aide d’une canule de
perfusion de 5 mm de calibre interne. Ceci équivaut à 8 à 12 litres de solution pour un malade de 70
à 80 kg.
Poumon : nécessité d’ajouter des prostaglandines. Pas de volume défini, à la convenance du centre.
Protection multi-organe : pas de volume défini, durée de perfusion entre 6 et 8 minutes.
ARRET DE COMMERCIALISATION DE CETTE SOLUTION
Irrigation aortique in situ :
VIASPAN®
solution de
Belzer
solution UW
Adultes : 2-4 L
Nourrissons : 50 mL/kg
Perfusion ex vivo :
Foie (par l’intermédiaire de la veine porte
et du réseau biliaire)
Pancréas ou rein :
Adultes : 1200 mL
Nourrissons : 50 mL/kg
Adultes : 300-500 mL
Nourrissons : 150-250 mL
De la solution sera ajoutée dans le conteneur autour de l’organe
-20-
8. Etudes cliniques évaluant les solutions de
8.1.
Caractéristiques
études
Pour toutes ces raisons l’AFSSaPS a
décidé d’attribuer ses autorisations
de mise sur le marché en se basant
sur des arguments précliniques
pertinents.
des
La
méthodologie
idéale
pour
conclure à la supériorité ou à
l’infériorité
d’une
solution
de
conservation par rapport à une autre
serait de réaliser des études
cliniques prospectives, randomisées,
comparatives versus le standard
actuel qu’est la solution UW, puisque
c’est actuellement la seule à avoir
démontré sa supériorité versus l’EC
dans des études prospectives et
randomisées.
Cependant il existe, lors d’une greffe
d’organes, de nombreux facteurs
qui peuvent venir influencer le
bon déroulement de la reprise de
fonction de l’organe et cela,
indépendamment de la qualité de la
solution de conservation d’organes :
les circonstances de décès du
donneur, l’état de ce dernier, son
âge lors du prélèvement, le
protocole immunosuppresseur administré au receveur, l’état de ce
dernier lors de la réimplantation
mais aussi l’intervention de différentes équipes chirurgicales qui ont
des méthodes de travail propres à
chacune d’entre elles.
Ces facteurs constituent des biais. Ils
imposent une stratification et une
inclusion d’un grand nombre de
malades pour pouvoir observer des
différences statistiquement significatives. Or
ces études sont
difficilement réalisables dans le
contexte des greffes d’organes, c’est
pour cela que de nombreuses études
retrouvées dans la littérature sont
rétrospectives, comparant l’utilisation d’une nouvelle solution de
conservation d’organes aux résultats
obtenus lors de l’utilisation d’une
autre solution dans les années
précédant l’étude.
Différents
modèles
expérimentaux sont décrits dans la
littérature. Il est opportun de réaliser
ces études chez un animal assez
proche de l’homme, par exemple le
porc.
Des études sont aussi réalisées chez
la souris car elles ont l’avantage
d’être rapides et peu coûteuses,
mais les résultats obtenus devront
obligatoirement être confirmées chez
le gros animal. Trois types de
modèles peuvent être utilisés,
chacun donnant des informations
différentes :
• Les modèles d’allo-transplantation
qui ont l’avantage d’être les plus
proches de ce que l’on observe chez
l’homme mais qui introduisent un
biais lié aux protocoles d’immunosuppression ;
• Les modèles d’autotransplantation
qui sont très utiles pour étudier la
qualité de conservation des solutions
de conservation d’organes puisqu’ils
ne font intervenir que des propriétés
non immunologiques ;
• L’organe isolé perfusé qui permet
une étude ex-vivo mais qui ne prend
pas en compte la réponse du
donneur lors de la réimplantation.
Si une solution est aussi efficace
voire supérieure à la solution de
référence dans un modèle animal,
son utilisation pourra être envisagée
chez l’homme dans des études
cliniques de non-infériorité, permettant ainsi de valider son utilisation
dans un organe donné.
En partant du principe que les
études expérimentales ont déjà été
validées par l’AFSSaPS lors de
-21-
l’évaluation
des
solutions
de
conservation d’organes en vue de
leur autorisation de mise sur le
marché, la suite de cet article
consiste à faire la revue des études
comparatives de l’utilisation clinique
de ces solutions, pour chaque
organe.
Etant donné qu’il existe un grand
nombre d’études publiées, notre
choix a été de sélectionner les
publications comportant le plus
grand nombre d’inclusions, de
préférence randomisées, prospectives, multicentriques, et récentes.
Le critère principal d’évaluation pour
l’ensemble de ces études était la
prévention des lésions d’ischémiereperfusion en évaluant la reprise de
fonction de l’organe transplanté.
8.2. Etudes sur les solutions
de conservation d’organes
8.2.1. En transplantation rénale
Cf. Tableaux 6 à 10
8.2.2. En transplantation hépatique
8.2.3. En transplantation pancréatique
8.2.4. En transplantation pulmonaire
Lors d’une transplantation pulmonaire, on injecte systématiquement
de la prostacycline (PGI2) avant la
perfusion de l’organe avec la solution
de
conservation.
Son
effet
vasodilatateur est utilisé pour limiter
le vasospasme provoqué par l’hypothermie et le potassium (29).
8.2.5. En transplantation cardiaque
Tableau 6. Transplantation rénale : étude randomisée comparant l’efficacité de VIASPAN® (UW) versus EUROCOLLINS® (EC)
Effect of preservation solution on results of cadaveric kidney transplantation - 1992 (38)
Méthodologie
Inclusion/évaluation
Résultats
Objectif :
Comparer les effets de UW à ceux de
EC sur le retard de reprise de
fonction du greffon, la reprise de la
fonction rénale et la survie du
malade et du greffon.
Inclusion :
Donneurs :
- cadavériques ;
- âgés de 1 à 70 ans.
DGF* :
23 % pour UW contre 33 % pour EC
(p = 0,003)
Type d’étude :
Etude randomisée, multicentrique
(44 centres européens appartenant
au système euro transplant), ouverte
(solutions de couleurs et de
propriétés
physiques
totalement
différentes)
Schéma de l’étude :
D’août 1988 à août 1989 :
695 greffons :
- 352 conservés dans du VIASPAN® ;
343
conservés
dans
de
l’EUROCOLLINS®.
Durée
d’ischémie
moyenne : 25 heures.
froide
Receveurs :
- âgés de 6 mois à 70 ans ;
- hommes ou femmes non enceintes ;
- Receveur exclusivement d’une
greffe rénale (pas de foie ni de
pancréas).
Exclusion (pour les donneurs) :
- Donneurs simultanés de foie et/ou
de pancréas ;
- Hypertension, diabète, problèmes
rénaux ;
- Créatinine supérieure à 2 fois la
normale
supérieure
avant
le
prélèvement ;
- Sepsis intra-abdominal.
Evaluation :
- DGF*
- Fonction rénale : présence ou
absence immédiate de la diurèse,
dosage de la créatinine chaque jour
pendant 14 jours et urines des 24 h
chaque jour pendant 7 jours puis au
10ème et au 14ème jour, clairance de la
créatinine au 3ème et 7ème jour après
la transplantation.
- Survie du greffon et du malade à 3
mois et 1 an.
Fonction rénale :
Pas
de
diurèse
pendant
l’opération : 28 % pour UW et 38 %
pour EC (p = 0,02).
- Corrélation entre absence de
diurèse pendant l’opération et DGF*
(p = 0,001).
Concentration
de
créatinine
diminue plus rapidement dans
groupe UW.
- Production urine des 24h est
supérieure pour UW (NS).
- Clairance de créatinine supérieure
pour UW mais peu de centres
calculent
tous
les
jours
ce
paramètre.
Survie du malade :
- Survie à 3 mois : 98 % pour UW 96
% pour EC (log rank, p = 0,06).
20 DC après 3 mois : 6 pour UW et
14 pour EC (NS).
- Survie à 1 an : 95 % pour UW et
94 % pour EC log rank, (p = 0,53).
Survie du greffon :
- Survie à 3 mois 92 % pour UW et
88 % pour EC (log rank, p = 0,09)
- Survie à 1 an : 88 % pour UW et
82 % pour EC (log rank, p = 0,04)
Conclusion des auteurs
La DGF* est 10 % moins importante pour UW. Moins de DGF* signifie une amélioration de l’état du greffon et donc
une augmentation de la survie. UW est donc supérieure à EC dans la reprise de fonction après greffe rénale.
Conclusion du CNHIM
Il s’agit d’une étude randomisée, multicentrique qui a permis de démontrer la supériorité de l’UW par rapport à l’EC
dans la greffe rénale (moins de DGF* pour UW, amélioration de la survie du greffon à un an) et qui a contribué à
faire de l’UW le standard des solutions de conservation d’organes abdominaux. Il faut quand même noter qu’il n’y a
pas de gain en terme de survie du malade, que ce soit à 3 mois ou à un an. Cependant, les résultats de la
transplantation rénale s’évaluent peu en termes de survie du malade car si le greffon ne fonctionne pas, le patient
est remis en dialyse.
* DGF (Delayed Graft Function) : retard à la reprise de la fonction rénale nécessitant une dialyse à deux reprises ou plus dans la
première semaine suivant la transplantation
-22-
Tableau 7. Transplantation rénale (suite) : étude randomisée prospective évaluant l’efficacité de CUSTODIOL® (HTK)
versus VIASPAN® (UW) versus EUROCOLLINS® (EC)
Eurotransplant randomized multicenter kidney graft preservation study comparing HTK with UW and
EuroCollins - 1999 (16)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Evaluer l’efficacité de l’HTK comparé
à EC et UW sur la fonction initiale du
greffon et sur sa survie à long terme
Inclusion :
Donneurs cadavériques à cœur
battant ;
Donneurs de rein seul ou donneurs
de rein + cœur.
INF* dans 33 % des cas pour HTK et
UW (p=NS)
INF* dans 29 % des cas pour HTK et
43 % pour EC (p = 0,001)
Type d’étude :
2 études prospectives, randomisées,
multicentriques : UW/HTK et EC/HTK
Receveurs : uniquement pour le rein.
De juillet 1990 à septembre 1992 :
Evaluation :
- INF*,
- Survie à 3 ans du greffon.
Survie du greffon à 3 ans de 73 %
pour HTK et de 68 % POUR UW (p =
NS)
Survie du greffon à 3 ans de 70 %
pour HTK et de 67 % POUR EC (p =
NS)
Etude HTK/UW : 342 donneurs et
611 transplantations :
UW : 168 donneurs et 297
transplantations ;
HTK : 174 donneurs et 314
transplantations ;
Etude EC/HTK : 317 donneurs et 569
transplantations :
EC : 155 donneurs et 277
transplantations ;
HTK : 162 donneurs et 292
transplantations.
Utilisation de 5 à 6 L pour HTK ; 1 à
2 L pour UW ; 4 L pour EC.
Durée
d’ischémie
froide
moyenne : entre 18 et 35 h.
UW est équivalent à HTK tandis que HTK est supérieur à EC en termes d’incidence d’INF. En revanche, il n’y a pas de
différence significative en terme de survie à trois ans dans les 2 études.
Conclusion du CNHIM
Il s’agit d’une étude prospective, randomisée, multicentrique. La non-infériorité de HTK vs UW permet de valider
l’utilisation d’HTK dans la greffe rénale.
* INF (Initial Non Function): non reprise initiale de la fonction rénale, nécessitant deux séances de dialyse minimum lors de la
-23-
Tableau 8. Transplantation rénale (suite) : étude randomisée comparant l’efficacité de CELSIOR® (CS) versus VIASPAN® (UW)
Kidney preservation with University of Wisconsin and Celsior solution : a prospective multicenter
randomized study - 2001 (21)
Méthodologie
Résultats
Objectif : Prouver l’effet du CS,
comparé à UW, dans la reprise de
fonction immédiate et la survie à 2
ans des reins transplantés.
Inclusion :
- 1ère transplantation,
- donneurs et receveurs > 15 ans,
- perfusion aortique : 60 mL/kg pour
CS et 30 mL/kg pour UW.
DGF* : 31,3 % CS
33,9 % UW ; p = NS
Type d’étude : étude multicentrique, randomisée, prospective.
Schéma de l’étude : données
collectées en septembre 2000 : 100
donneurs, 187 trans-plants rénaux :
99 conservés dans du CS, 88
conservés dans de l’ UW.
Durée
d’ischémie
moyenne : 16,5 h
Evaluation :
- DGF*,
- Urines des 24 h,
- Créatinine à 1, 3, 5, 15 jours,
- Taux de dialyse après transplantation.
froide
Créatinine moyenne et excrétion
urinaire comparables
Survie du greffon à 2 ans 84 % CS et
75 % UW (p = NS)
Taux de dialyse après transplantation : 1,9 % pour UW et 1,0 %
pour CS (p = NS)
Analyse de sous groupes (durée
d’ischémie froide > 17 h) : pas de
différence non plus pour l’ensemble
des critères.
Le CS est équivalent au UW.
Conclusion du CNHIM
Le temps d’ischémie est court (environ 16,5 h) ; cette étude permet de valider l’utilisation du CELSIOR® dans la greffe rénale.
Tableau 9. Transplantation rénale (suite) : étude sur l’utilisation de SCOT® versus VIASPAN® (UW) versus Eurocollins® (EC)
Use of the SCOT solution in kidney transplantation : Preliminary report - 2006 (6)
Méthodologie
Résultats
Objectif : Analyser les premiers résultats de
l’utilisation de la solution SCOT dans la
transplantation rénale (comparée à EC et UW).
Evaluation :
- Non fonction primaire de
l’organe,
- DGF*,
- Créatinine.
Aucune non fonction primaire
DGF*
10 % SCOT
14 % UW
23 % EC
Type d’étude :
Etude comparative. De décembre 2004 à
novembre 2005 : comparaison SCOT et UW
avec des malades appariés pour l’âge ;
comparaison à des données historiques de l’EC.
Créatinine similaire pour SCOT ET
UW
Aucun rejet au bout de 3 mois
Schéma de l’étude : 29 transplantations :
25 donneurs cadavériques et 4 vivants ;
utilisation de la solution SCOT à la fois pour
un flush in situ intra-artériel de 3 L puis
comme liquide de préservation de l’organe.
Durée d’ischémie froide moyenne : 16 h
Une tendance à moins de DGF* pour SCOT mais pas d’analyse statistique. On peut juste conclure à une utilisation
« sûre » de SCOT en transplantation rénale.
Conclusion du CNHIM
Il y a un appariement des malades pour l’âge mais de nombreux autres paramètres sont des biais dans la conservation
d’organes. Il s’agit d’une étude rétrospective, sans tests statistiques et peu d’inclusions. Les résultats semblent
similaires en terme de DGF* pour SCOT et UW : on peut valider l’utilisation de SCOT dans la greffe rénale.
-24-
Tableau 10. Transplantation rénale (fin) : étude comparant l’utilisation d’IGL-1® versus VIASPAN® (UW)
Kidney preservation with IGL-1 : A Preliminary Report - 2005 (4)
Méthodologie
Objectif :
Valider l’utilisation de l’IGL-1 dans la
greffe rénale en le comparant à l’UW.
Inclusion : > 15 ans
Organes pris en charge par la même
équipe.
Type d’étude :
Etude monocentrique, comparaison à
des résultats obtenus avec UW
(rétrospectif).
Non inclusion : transplantation foie /
rein ou double transplantation rénale.
De juin 2003 à juin 2004, 119 reins
cadavériques conservés dans l’IGL-1.
37 d’entre eux ont été transplantés
sur site, les autres ont été donnés à
d’autres sites. Comparaison à 33
greffons conservés dans UW. Les
donneurs et les receveurs avaient les
mêmes caractéristiques dans les 2
groupes.
Evaluation :
- DGF*,
- créatinine sérique,
- urines des 24 h,
- clairance de créatinine pendant 15
jours puis à 1, 3, 6 et 12 mois,
- biopsies pour détecter une
apoptose.
Résultats
DGF* : 5,71% IGL-1
13,79% UW
Créatinine < pour IGL-1 de 2 à 14
jours post-opératoire et à 1 mois.
Pas de différence significative à 3, 6
et 12 mois.
p = NS pour l’urine des 24 heures
Clairance créatinine IGL-1 > pour 15
jours post-opératoire.
IGL-1 : moins d’apoptose (p = 0,06)
Durée d’ischémie froide : 16-17 h.
Cette étude montre que l’IGL-1 est supérieur à l’UW dans le devenir immédiat du greffon.
Conclusion du CNHIM
Il n’y a pas de résultats statistiques, pas de différence significative à long terme. Il s’agit d’une étude rétrospective.
La durée d’ischémie froide est relativement courte : nécessité d’évaluer un temps d’ischémie plus long et de réaliser
une étude multicentrique randomisée. Cette étude permet de valider l’utilisation de IGL-1 dans la préservation du
greffon rénal.
-25-
Tableau 11. Transplantation hépatique : étude rétrospective comparant VIASPAN® (UW) versus EUROCOLLINS® (EC)
Extended preservation of human liver grafts with UW solution - 1989 (46)
Résultats
Méthodologie
Objectif :
Faire une comparaison de
UW versus EC dans la greffe
hépatique.
Inclusion :
- Parmi les 164 malades du
groupe UW, il s’agissait d’une
primo-transplantation
pour
151 d’entre eux.
- Parmi les 152 malades du
groupe EC, il s’agissait d’une
primo-transplantation
pour
144 d’entre eux.
Type d’étude :
Etude rétrospective, comparative,
non
randomisée,
monocentrique.
D’octobre 1987 à mars
1988 :
- 185 foies préservés dans
UW et greffés à 164 malades
(21 ont du être retransplantés). Sur ces 164
patients, 13 avaient une
retransplantation suite à une
1ère transplantation avant la
période de l’étude.
Evaluation :
- Durée d’ischémie froide,
- Tests de la fonction
hépatique,
- Survie du receveur,
- Survenue de complications
majeures,
- Incidence de la non fonction
primaire du greffon,
- Fréquence de thrombose de
l’artère hépatique.
- 180 foies conservés dans
EC et greffés à 152 malades
(28 ont du être retansplantés). Pour 144 de ces
patients, c’était une primotransplantation, les autres
ayant déjà été greffé avant
la période de l’étude.
Durée d’ischémie froide :
3 à 9,5 h pour l’ensemble du groupe EC tandis que 81
des greffons préservés dans l’UW ont été conservés
plus de 9,5 h.
La durée moyenne d’ischémie froide était de 5,9 h pour
EC comparé aux 10,1 h pour UW (p < 0,001).
Fonction du greffon :
Les taux les plus élevés de l’ALAT et de l’ASAT et le
temps de prothrombine n’étaient pas plus importants
dans le groupe UW que dans le groupe EC pendant la
première semaine suivant la greffe. Les taux sériques
de la bilirubine étaient identiques dans les deux
groupes les quatre premières heures.
L’allongement du temps de préservation n’a eu aucun
impact sur les greffons préservés dans l’UW alors que
ceux conservés dans l’EC pendant plus de 5 heures ont
eu des taux significativement plus élevés d’ALAT et
d’ASAT ainsi qu’un plus grand allongement du temps
de prothrombine.
Survie du malade :
Après la 1ère transplantation, les taux de survie étaient
identiques dans les deux groupes : taux de survie à 3
mois : 83 % pour UW et 81 % pour EC ; taux de survie
à 6 mois : 81 % pour UW et 77 % pour EC. Les
malades ayant eu une retransplantation ont eu un taux
de survie légèrement supérieur dans le groupe UW.
Survie du greffon :
- Taux de survie à 3 mois : 76 % pour UW versus 68
% pour EC ;
- Taux de survie à 6 mois : 73 % pour UW versus 65
% pour EC.
Besoins de retransplantation : 11,3 % de
retransplantation dans le groupe UW versus 20 % dans
le groupe EC (p < 0,1)
Thrombose de l’artère hépatique : réduction
significative du nombre de thrombose dans le groupe
UW (p < 0,05)
Non fonction primaire et rejet : ils ont été moins
importants dans le groupe UW, mais de manière non
significative.
Durée d’hospitalisation : la durée d’hospitalisation
était en moyenne de 37,7 jours pour UW et de 40,9
jours pour EC, tandis que la durée de séjour en soins
intensifs était de 8,7 jours pour UW versus 8,8 jours
pour EC (p = NS).
L’augmentation du temps de préservation du greffon en utilisant de l’UW permet de greffer des malades beaucoup
plus éloignés du donneur.
Conclusion du CNHIM
La durée d’ischémie froide est courte. La diminution du nombre de retransplantation et de thromboses artérielles
hépatiques dans le groupe UW est significative, il y a une augmentation possible des durées d’ischémie froide dans le
groupe UW sans conséquence pour le greffon : UW est plus efficace que EC dans la greffe hépatique.
-26-
Tableau 12. Transplantation hépatique (suite) : étude randomisée sur l’équivalence d’efficacité de CUSTODIOL® (HTK)
versus VIASPAN® (UW)
Comparison of Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate (HTK) solution versus University of Wisconsin (UW)
solution for organ preservation in human liver transplantation - 1994 (19)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Démontrer l’équivalence d’efficacité
entre HTK et UW dans la greffe de
foie sur la non-reprise de fonction
primaire et sur la survie du greffon à
un an.
Inclusion :
- 18-65 ans,
- même équipe pour toutes les
greffes,
- insuffisance hépatique terminale ou
cancer primitif hépatique.
Il n’y a aucune différence significative
entre les deux groupes concernant
l’ensemble des paramètres étudiés :
Evaluation :
- Besoin de plasma frais congelé
pendant l’opération,
- Durée d’hospitalisation en soins
intensifs,
- Données biologiques pour les 3
jours
post-opératoire :
ALAT*,
ASAT**,
LDH***,
fibrinogène,
lactate,
- Episodes de rejet pendant le 1er
mois,
- Infections sévères pendant le 1er
mois,
- Complication, en particulier l’anastomose biliaire,
- Temps de survie et/ou cause de la
mort.
- Survie à 3 mois du greffon :
87 % pour HTK
80 % pour UW
p = 0,2
Type d’étude :
Etude
randomisée,
monocentrique.
prospective,
Durée de l’étude : 30 mois.
60 malades : 30 UW et 30 HTK.
HTK : 300 mL/kg (20 L pour un
malade de 70 kg). Solution refroidie
et perfusée de façon égale dans
l’aorte et la veine porte.
UW : 4 L perfusé : 2 L dans l’aorte et
2 L dans la veine porte.
Durée
moyenne
froide : 9,5 h
d’ischémie
- Non reprise de fonction primaire :
1 pour HTK
2 pour UW
- Survie du malade à 30 mois :
77 % pour HTK
74 % pour UW
p = 0,3
Il n’y a aucune différence de résultats entre les deux produits. HTK a l’avantage d’avoir une faible viscosité ce qui lui
permet de bien diffuser dans l’espace extracellulaire et une teneur faible en potassium donc il peut être utilisé pour le
rinçage final avant réimplantation. Son prix est moins élevé que celui de l’UW mais on en utilise plus lors de la
transplantation ce qui fait que le prix à la transplantation est équivalent. Nécessité d’effectuer une étude
multicentrique pour confirmer ces résultats (nombre de malades nécessaires estimé à 350 pour avoir une différence
de 5 %).
Conclusion du CNHIM
Les résultats ont été confirmés par 2 études plus récentes, incluant un plus grand nombre de malades, mais
rétrospectives (10, 32). La durée d’ischémie froide est un peu courte. Cette étude permet de valider l’utilisation de
HTK dans la greffe hépatique.
* ALAT : alanine aminotransférase.
** ASAT : aspartate aminotransférase.
*** LDH : lacticodéshydrogénase.
-27-
Tableau 13. Transplantation hépatique (suite) : étude randomisée de l’efficacité de CELSIOR® (CS) versus VIASPAN® (UW)
A multicenter pilot prospective study comparing Celsior and University of Wisconsin preserving
solutions for use in liver transplantation - 2003 (11)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Démontrer l’efficacité du CS dans la
greffe hépatique en le comparant à
la référence actuelle : l’UW.
Inclusion :
- 14 à 70 ans
- 1ère transplantation
Un cas de PNF dans le groupe UW
versus aucun dans le groupe CS (p =
NS).
Exclusion : transplantation multiorganes
Pas de différence significative entre
les deux groupes concernant le
greffon et les fonctions hépatiques
entre le 7ème et le 90ème jour postopératoire.
Type d’étude :
Etude multicentrique, randomisée,
prospective, ouverte.
215 foies potentiellement greffables.
Dans 42 cas, les greffons n’étaient
pas
transplantables
(stéatoses,
hémodynamiquement instables).
Donc 173 greffons transplantés :
- 83 conservés dans CS,
- 90 conservés dans UW.
CS : 30 ml/kg par la veine porte et
60 ml/kg par l’aorte
UW : 30 ml/kg par la veine porte et
30 ml/kg par l’aorte
Durée
moyenne
froide : 7,5 h.
d’ischémie
Evaluation :
- Suivi sur un an :
. Survie du malade,
. Survie du greffon,
. Résultats des tests hépatiques,
. Résultats de biopsie prouvant un
rejet du greffon,
. Temps d’hospitalisation en soins
intensifs.
PDF (primary dysfunction) = PNF +
IPF
- PNF (primary non function) = non
reprise de fonction amenant à la
mort ou à la retransplantation dans
les 7 jours. Elle est documentée par
une cytolyse hépatique et une
augmentation
rapide
des
transaminases, une non production
de bile, un déficit sévère de la
coagulation, un taux élevé des
lactates, une hypoglycémie, un
besoin d’une ventilation respiratoire
mécanisée et de catécholamines et
enfin d’une défaillance rénale, voire
multiviscérale.
Pas de différence du nombre de
retransplantation entre les deux
groupes dans l’année suivant la
transplantation. (différence à la
limite de la significativité au 30ème
jour en faveur du CS).
Pas de différence significative non
plus en termes de survie du receveur
ou de survie du greffon.
Nombre de décès et délai de leur
survenue identiques dans les deux
groupes.
Pas de différence significative dans
l’apparition
de
complications
neurologiques,
vasculaires
ou
biliaires.
PDF : 7,8 % pour UW versus 2,4 %
pour CS (p = NS).
- IPF (initial poor function) =
ASAT* < 2000 UI/L, TP** < 16 s
pendant les jours 2 à 7 postopératoire.
CS est similaire à UW pour la préservation de greffon hépatique Pour démontrer une efficacité supérieure du CS, il
est nécessaire de faire des études incluant un nombre plus important de malades.
Conclusion du CNHIM
Cette étude permet la validation de l’utilisation du CS dans la greffe hépatique.
* ASAT : aspartate aminotransférase.
** TP : taux de prothrombine.
-28-
Tableau 14. Transplantation hépatique (fin) : étude rétrospective comparative de l’IGL-1® versus VIASPAN® (UW)
Liver preservation with IGL-1 solution reduces preservation injury compared to grafts
preserved with UW solution - 2006 (9)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Démontrer l’efficacité de IGL-1 dans la greffe
hépatique en le comparant à la solution de
référence actuelle : l’UW.
Inclusion :
Les
malades
avaient
des
caractéristiques similaires dans les 2
groupes, exceptés une stéatose 30 %
plus importante dans le groupe IGL-1
(15 % versus 7,6 %, p = 0,004).
Nombre de séquelles du foie
préservé (moyenne /modérée /
sévère) :
- IGL-1 : 52/28/8
p = 0,004
- UW : 34/35/22
Type d’étude :
Etude rétrospective, monocentrique.
De juillet 2003 à octobre 2005, 93 foies
provenant de donneurs cadavériques prélevés
et conservés dans du IGL-1 ont été comparés
à 92 greffons hépatiques préservés dans la
solution UW durant les 2 années précédentes
(de janvier 2001 à juin 2003).
Evaluation :
- Taux de « séquelles » du foie
préservé
selon
la
gravité
(moyenne/modérée/sévère).
- PNF (primary non function, taux de
non-reprise primaire de la fonction).
- Taux de retransplantation.
- Survie à un an du malade.
Aucune non-reprise primaire ni
retransplantation dans les deux
groupes.
Survie à un an des malades :
92 % (IGL-1) versus 91 %
(UW) (p = NS).
Durée d’ischémie froide moyenne : 10 h.
La solution IGL-1 est efficace dans la transplantation hépatique. Elle est capable de réduire significativement les
séquelles dues à la préservation, en particulier chez les foies stéatosiques, comparée à la solution UW.
Conclusion du CNHIM
Il n’y a pas de différence en termes de survie du greffon, pas de prolongation du temps d’ischémie, pas de diminution
du taux de rejet aigu. En revanche, on ne définit pas les différents types de séquelles (moyenne, modérée, sévère) et
on ne sait pas à quoi correspond le p= 0,004 ??? De plus, c’est un simple poster, ne nous indiquant pas la
méthodologie de l’essai. Il permet donc juste de valider la faisabilité de l’utilisation de l’IGL-1 dans la greffe hépatique.
-29-
Tableau 15. Transplantation pancréatique : étude rétrospective comparant la sécurité et l’efficacité de CELSIOR® (CS)
versus VIASPAN® (UW)
University of Wisconsin solution versus Celsior solution in clinical transplantation - 2005 (8)
Méthodologie
Objectif :
Comparaison de la sécurité et de
l’efficacité de l’UW et du CS dans
la greffe pancréatique.
Type d’étude :
Non randomisée, rétrospective,
sur 2 centres ; durée de l’étude :
61 mois.
154 pancréas :
- 77 conservés dans UW,
- 77 conservés dans CS.
- 60 ml/kg pour UW,
- 90 ml/kg pour CS.
Résultats
Inclusion :
< 55 ans ; pas d’antécédent
pancréatite, ni de diabète.
de
Evaluation :
Taux de glucose, amylase et lipase à J1,
3, 5, 7, 10 et 14.
Non fonction primaire du pancréas
endocrine = absence de reprise du
métabolisme, nécessitant de l’insuline
constamment.
Reprise retardée de la fonction endocrine
du pancréas = insuline>30 UI en post-op
entre J5 et J10 et/ou insuline > 15 UI
entre J11 et J15.
Pancréatite clinique du greffon =
élévation de l’amylase sérique à 2N +
mise en évidence d’une atteinte
pancréatique par échographie.
Durée d’ischémie froide : 10 h
Pas de non fonction primaire.
Retard à la reprise de fonction pour 2
greffons UW (2,6 %) versus aucun
cas pour CS.
Pas de pancréatite dans aucun des
groupes.
Taux moyens de glucose, amylase et
lipase comparables.
Survie à un an du receveur : 93,5 %
pour UW et 98,7 % pour CS et survie
à 5 ans de 86,8 % pour UW versus
98,7 % pour CS (p = 0,04).
Les survies du greffon (en l’absence
d’insuline) sont de 88,3 % pour UW
et 90,4 %pour CS à un an et de 75
% et 90,4 % respectivement à 5 ans
(p = NS).
CS et UW sont comparables dans la greffe pancréatique.
Conclusion du CNHIM
La durée d’ischémie froide est courte. C’est une étude non randomisée, rétrospective. Elle permet de valider
l’utilisation de Celsior dans la préservation du greffon pancréatique. L’auteur a par ailleurs publié une étude en 2004
qui elle était randomisée, prospective et monocentrique et dont les résultats étaient équivalents (7).
-30-
Tableau 16. Transplantation pancréatique (suite et fin) : étude rétrospective comparant l’efficacité de CUSTODIOL®
(HTK) versus VIASPAN® (UW)
Early pancreas transplant outcomes with Histidine-Trytophan-Ketoglutarate preservation : A
multicenter study - 2006 (18)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Démontrer l’efficacité équivalente de
UW et HTK dans la conservation du
pancréas.
Inclusion :
Transplantation de pancréas, de reinpancréas, ou de pancréas après
reins.
Pas de différence significative des
taux
de
retransplantation,
réhospitalisation,
de
complications
infectieuses
et
de
durée
d’hospitalisation.
Type d’étude :
Etude multicentrique, rétrospective,
comparative
à
une
cohorte
antérieure utilisant UW pour la
préservation du pancréas.
Evaluation :
- Incidence de thrombose du greffon
(perte technique du greffon),
- Abcès abdominal,
- Retransplantation,
- Durée d’hospitalisation et réhospitalisation,
- Taux de créatinine,
- Survie du greffon.
Durée de l’étude :
de janvier 2002 à janvier 2003,
conservation des greffons dans UW
puis de janvier 2003 à novembre
2004, conservation des greffons
dans HTK.
Il n’y a pas non plus de différence
significative dans les taux sériques
d’amylase, de lipase et de créatinine
dans les 2 groupes.
4 pertes de greffon dans groupe HTK
versus 3 dans le groupe UW.
Taux de rejet significativement plus
élevé dans le groupe HTK.
77 pancréas consécutifs :
- 41 préservés dans UW (5 L),
- 36 préservés dans HTK (3 L).
Durée d’ischémie froide : 9,5 h
(HTK) versus 7,7 h (UW).
UW et HTK semblent comparables. Cependant, on retrouve dans cette étude un taux de rejet dans les 180 premiers
jours plus élevés dans le groupe HTK. Il est à noter que les temps d’ischémie froide sont plus longs dans ce groupe et
que les procédures de biopsie actuelles sont plus agressives. Il est donc nécessaire de faire une étude prospective,
randomisée. Pour cela, il faudrait inclure au minimum 157 malades.
Conclusion du CNHIM
La durée d’ischémie froide est courte. Le fait d’inclure dans l’étude des transplantations rénales couplées à des
transplantations pancréatiques peut représenter un biais. Cette étude permet la validation de l’utilisation de l’HTK
dans la préservation du greffon pancréatique.
-31-
Tableau 17. Transplantation cardiaque : étude prospective randomisée comparant CELSIOR® (CS) versus CUSTODIOL® (HTK)
Improved graft function using a new myocardial preservation solution: Celsior. Preliminary data from a
randomized prospective study - 1999 (50)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Hypothèse :
CS
diminue
les
séquelles dues à la préservation et
permet une meilleure reprise de la
fonction du greffon après la perfusion
et la conservation hypothermique
comparativement à l’HTK.
Inclusion :
Age moyen du donneur : 55 ± 10 ans
Age moyen du receveur : 38 ± 10
ans
2 défaillances aigues nécessitant une
retransplantation ont été observées
dans le groupe HTK.
Type d’étude :
Etude
prospective,
ouverte.
randomisée,
50 receveurs consécutifs de greffons
cardiaques ont été randomisés en
deux groupes, stratifiés en fonction
de l’âge du receveur, de la résistance
vasculaire et pulmonaire et le temps
attendu d’ischémie totale.
Résultats des 48 premiers malades :
- 24 cœurs conservés dans HTK,
- 24 cœurs conservés dans CS.
Utilisation de 2 L de CS et de 2 L de
HTK pour la perfusion et la
conservation des greffons.
Evaluation :
- Reprise d’un rythme sinusal
spontané et stable après ouverture
du clampage de la crosse aortique.
- Nécessité d’utiliser des produits
inotropes
pour
sevrer
de
la
circulation extracorporelle et la
prévention de la dysfonction nonimmune périopératoire du cœur du
donneur (recours à une perfusion
d’adrénaline > 0,15 µg/kg par min
ou d’une drogue inotrope afin de
maintenir la saturation en oxygène
supérieure à 60% ou bien une
altération de plus de 50% de la
fonction ventriculaire droite ou
gauche estimée par une échocardiographie).
- Biopsies transmyocardiques du
ventricule gauche effectuées après
perfusion et explantation du greffon
puis
après
30
minutes
de
reperfusion.
Un malade du groupe CS a
développé une insuffisance du
ventricule gauche, tandis que le
ventricule droit battait à un rythme
sinusal. Il a pu être stabilisé avant
d’être retransplanté.
Reprise
d’un
rythme
spontané :
HTK : 9/24
CS : 19/24
sinusal
Dysfonction du cœur du donneur :
HTK : 7/24
CS : 2/24
Recours à l’adrénaline (en équivalent
d’adrénaline soit des µg/litre de
plasma) lors du sevrage de la
circulation extracorporelle :
HTK : 0,085
CS : 0,054
durée d’ischémie froide : un peu
plus de 3 heures.
Les premiers résultats montrent que CELSIOR® est susceptible d’améliorer la préservation du greffon cardiaque
comparé à l’utilisation de CUSTODIOL®.
Conclusion du CNHIM
Cette étude a été réalisée avec peu de malades. On ne nous dit pas si les différences sont significatives ou non.
-32-
Tableau 18. Transplantation cardiaque (suite) : étude randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité de CELSIOR® (CS)
versus d’autres solutions de conservation
A multicenter, randomized, controlled trial of Celsior for flush and hypothermic storage
of cardiac allografts - 2001 (48)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Evaluer la sécurité et l’efficacité du
CS quand il est utilisé pour le rinçage
et la préservation hypothermique des
cœurs
des
donneurs
avant
transplantation.
Inclusion :
- 18 - 65 ans,
- Fonction rénale normale.
Survie du malade et du greffon :
taux de survie du malade et du
greffon à 7 et 30 jours après la
transplantation.
Type d’étude :
Etude multicentrique, randomisée,
contrôlée, ouverte.
De mai 1997 à mai 1998 :
131
receveurs
de
greffons
cardiaques :
- 64 conservés dans CS,
- 67 conservés dans une solution
contrôle (UW, Plegisol, solutions non
conservées formulées localement …).
Durée d’ischémie froide : 3,2 h.
Exclusion :
Donneur : angiogramme coronaire
anormal, ratio entre taille du
donneur et du receveur inférieur à
0,6.
résistance
vasculaire
Receveur :
pulmonaire
supérieure
à
4,
dépendance respiratoire avant la
transplantation, pose d’un dispositif
d’assistance ventriculaire moins de
30 jours avant la transplantation,
maladie
cardiaque
congénitale,
recours à des doses élevées ou de
façon prolongée à l’amiodarone,
transplantation
simultanée
d’un
autre organe.
Evaluation :
Critère principal : survie du malade
à 7 jours
Critères secondaires de sécurité :
- Survie du greffon à 7 jours, survie
du malade à 30 jours et incidence
des effets néfastes cardiaques.
- Perte du greffon = mort du malade,
retransplantation, recours à une
machine d’assistance du ventricule.
Les critères d’efficacité étaient
secondaires dans cette étude :
temps de sevrage par un pontage
cardiopulmonaire, recours à des
produits inotropes, durée de fonction
cardiaque indépendante, résultats de
l’ECG et de la fraction d’éjection
ventriculaire à J7, durée de reprise
d’un rythme sinusal, durée de
ventilation assistée ainsi que la durée
d’hospitalisation et la durée de séjour
en soins intensifs.
Effets indésirables :
taux d’effets secondaires dans les
deux groupes.
Il n’y a pas non plus de différence
significative
si
l’on
regarde
individuellement chacun des effets
secondaires rencontrés.
Il n’y a pas de différence de taux de
mortalité dans les 2 groupes.
En
revanche,
il
y
a
eu
statistiquement
moins
d’effets
secondaires cardiaques graves dans
le groupe CS que dans le groupe
contrôle.
Rejet
aigu
du
greffon
et
infection :
Pas de différence significative de
nombre de rejets aigus observés
après biopsie cardiaque.
De même, pas de différence
significative du taux d’infection dans
les 2 groupes.
Efficacité :
Aucune différence significative.
(recours à un pontage cardiopulmonaire, à des drogues inotropes,
résultats de l’ECG et de la fraction
d’éjection ventriculaire à J7, temps
de recours à une ventilation
mécanique, temps de retour à un
rythme sinusal normal, durée de
séjour en soins intensifs)
Le nombre de malades inclus était calculé pour conclure à une équivalence entre CS et les solutions contrôle. Pour
conclure à une supériorité de CS, il faudrait inclure un nombre plus important de malades. Les traitements
immunosuppresseurs ne sont pas contrôlés dans cette étude : biais dans étude du rejet et des effets secondaires. Le
suivi des malades sur 30 jours ne donne pas de données sur les effets de CS à long terme.
Conclusion du CNHIM
On utilise UW dans la transplantation cardiaque alors qu’il n’a pas l’indication. L’étude permet de valider l’utilisation
du CS dans la conservation du greffon cardiaque.
-33-
Tableau 19. Transplantation cardiaque (suite et fin) : étude de l’efficacité de CELSIOR® (CS)
Myocardial using Celsior solution in cardiac transplantation: early results and 5-year follow-up of a
multicenter prospective study of 70 cardiac transplantations - 2002 (42)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Confirmer l’efficacité de CS dans la
transplantation
cardiaque
et
augmenter les données de sécurité.
Inclusion :
50 % des greffons ont défibrillé de
façon spontanée.
Type d’étude :
Etude multicentrique (6 centres de
transplantation cardiaque français),
prospective.
70 cœurs arrêtés et préservés par
CELSIOR®.
Plusieurs sous-groupes de donneurs
à risque créés :
- > 50 ans,
- femmes,
- sous-groupes de receveurs à
risque : PAR (résistance artérielle
pulmonaire) > 5.
2 L pour arrêter le cœur ;
1 L pour la préservation ;
CS non utilisé pendant la procédure
de transplantation : 64 % ont eu une
hypothermie locale et modérée, 13
malades ont reçu une solution de
cardioplégie mélangée à du sang
refroidi combiné à une reperfusion au
sang et un malade une reperfusion
avec du sang à température
ambiante uniquement.
Durée
d’ischémie
moyenne : 3 heures.
froide
Receveurs :
- entre 28 et 66 ans (moyenne à 49
ans) ;
- primo-transplantation ;
- 80 % hommes ;
- 64 % cas de cardiomyopathies
non-obstructives ;
- la plupart des malades avaient une
PAR élevée (> 3) ;
Donneurs : entre 14 et 56 ans
(moyenne de 33 ans).
Evaluation :
- Mesures cliniques et hémodynamiques.
Synthèse
d’enzymes
(CK*,
CKMB**, LDH***).
- Histologie des échantillons de
biopsie.
- Apparition d’effets secondaires.
90 % des malades avaient des
conditions hémodynamiques stables
au 2ème jour.
La mortalité opératoire (moins de 30
jours après la transplantation) était
de 8,6 %.
Les enzymes cardiaques étaient à
des taux normaux à 0, 24 et 48 h.
Une analyse univariée a montré que
des malades âgés de plus de 60 ans
(p < 0,02), avec une PAR > 5 (p <
0,001) et une ischémie supérieure à
4 heures (p < 0,01), avaient des
taux plus élevés de mortalité.
La survie du patient à 5 ans est de
75 %.
En fonction des paramètres mesurés,
le greffon est classé selon les items
suivants :
fonction
du
greffon
hémodynamiquement satisfaisante,
insuffisance ventriculaire droite avec
ou sans hypertension pulmonaire,
insuffisance cardiaque globale.
La
consommation
de
inotropes était relevée.
drogues
L’utilisation de CELSIOR® dans la transplantation cardiaque est très efficace, y compris pour les groupes à risque.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente de bons résultats mais non comparables : il est nécessaire de faire des études randomisées
comparatives. Cette étude a permis de généraliser l’utilisation de CELSIOR® dans la transplantation cardiaque dans la
plupart des équipes françaises.
* CK : créatinine kinase.
** CKMB : créatinine kinase isoenzyme MB (utilisée dans le diagnostic de l’infarctus du myocarde).
*** LDH : lacticodéshydrogénase.
-34-
Tableau 20. Transplantation pulmonaire : étude rétrospective comparant des solutions intracellulaires (EUROCOLLINS®
modifié (EC) et VIASPAN® (UW)) versus des solutions extracellulaires (CELSIOR® (CS) et Cambridge)
Influence of preservation solution on early graft failure in clinical lung transplantation - 2001(45)
Méthodologie
Résultats
Objectif :
Etudier l’influence de la
composition
intra
ou
extracellulaire des solutions
de préservation sur l’apparition
d’une
dysfonction
précoce du greffon après
transplantation pulmonaire.
Inclusion :
234 malades sélectionnés pour
cet essai
170 malades ayant bénéficié
d’une transplantation pulmonaire
ont été inclus.
Exclusion :
64 malades ont été exclus dans
les cas suivants :
- hypertension pulmonaire sévère
(n = 11) : les complications peropératoires sont semblables à
celles de l’ischémie-reperfusion.
- n = 11 malades ont reçu du NO
ou de la pentoxifylline pour
prévenir les lésions d’ischémiereperfusion.
- 42 malades exclus car :
préservation par une solution
réfrigérante locale pour 36
d’entre-eux et pour 6 d’entre-eux
qui étaient préservés dans l’UW
(nombre trop faible).
Temps
d’ischémie :
non
comparable :
significativement plus élevé dans le groupe CS. De
même, le temps d’ischémie est significativement plus
faible dans le groupe « intracellulaires » que dans le
groupe « extracellulaires ».
Type d’étude :
Etude
rétrospective,
centres français.
2
170 malades ayant subi une
simple ou une double
transplantation pulmonaire.
2 solutions intracellulaires :
EC modifié (n = 61) et UW
(n = 24) et 2 solutions
extracellulaires :
Cambridge* (n = 64) et CS
(n = 21).
Perfusion de 50 mL/kg de la
solution de conservation
dans l’artère pulmonaire
pendant 4 minutes puis le
greffon est déposé dans une
solution saline à 4°C.
Dans 90 % des cas,
injection de prostaglandines
dans
la
veine
cave
supérieure avant de clamper
l’aorte.
Evaluation :
Incidence des œdèmes de
reperfusion (voir la définition), la
durée de ventilation mécanique,
le rapport PaO2/FiO2** mesurés
pendant les 3 premiers jours
après la transplantation.
Type de transplantation : le nombre de
transplantation bilatérale est plus important dans le
Œdème de réimplantation : dans 48% des cas.
Pas de différence significative dans les 4 groupes
concernant l’œdème de réimplantation même s’il y a
une tendance à une plus faible incidence dans le
Plus mauvais rapport PaO2/FiO2 dans les 3
jours suivant la transplantation : plus faible dans
le groupe EC que dans le groupe CS et était
significativement plus élevé dans le groupe
« extracellulaires »
que
dans
le
groupe
« intracellulaires ». En faisant une analyse univariée,
seul le temps d’ischémie froide est associé à une
formation d’œdème et à la survie à 1 mois. Dans un
modèle multivarié comparé à EC, l’utilisation de la
solution Cambridge et des solutions extracellulaires
ont été associées à une incidence plus faible de
l’œdème de réimplantation (OD = 0,44 ; p = 0,04 et
OR = 0,43 ; p = 0,02 respectivement), tandis que le
temps d’ischémie long était associé à une
augmentation de l’incidence des œdèmes (OR =
1,3 ; p = 0,02). La comparaison CS et Cambridge n’a
pas montré de différence significative. Concernant la
mortalité à 1 mois, seul le temps d’ischémie était
associé significativement à une mortalité plus élevée
(OR = 1,3 ; p = 0,02).
La perfusion du greffon avec une solution extracellulaire est associée à une diminution de l’incidence de l’œdème
pulmonaire de réimplantation sans aucun effet sur la mortalité à un mois. Une différence significative est observée
avec la solution de Cambridge concernant l’œdème mais pas avec CS : on ne peut conclure qu’il est inférieur à
Cambridge car moins de malades dans le groupe CS. On ne retrouve pas d’effet sur la mortalité : on peut l’expliquer
par le fait que la mortalité est moins fréquente que l’œdème de réimplantation. Il faudrait augmenter le nombre de
malades pour trouver une différence. Cette étude a permis de démontrer l’effet du temps d’ischémie sur le phénomène
d’œdème de réimplantation et la mortalité à un mois. Des études plus importantes doivent être réalisées pour
démontrer un effet des solutions extracellulaires sur la mortalité à un mois et pour définir quelle solution extracellulaire
est la plus efficace.
Conclusion du CNHIM
Les solutions extracellulaires sont plus efficaces que les solutions intracellulaires dans la conservation des greffons
pulmonaires. UW est utilisé dans cet essai alors qu’il n’a pas l’indication dans la transplantation pulmonaire. De plus, sa
composition hyperpotassique est extrêmement délétère pour le poumon qui est un organe très sensible aux œdèmes.
Il est donc normal que les solutions extracellulaires soient plus efficaces que l’UW.
* Solution de Cambridge : sang du donneur : 400 mL ; citrate/phosphate/dextrose : 56 mL ; albumine 20 % : 180 mL ; mannitol 20
% : 90 mL ; ringer lactate : 600 mL ; héparine : 9000 UI.
**
Rapport PaO2/FiO2 : c’est le rapport entre la pression partielle en oxygène artérielle (PaO2) et la fraction inspirée en oxygène (FiO2
qui est égale à 0,21 dans l’air). La valeur normale est de 95/0,21=453. Une valeur inférieure à 300 traduit une altération sévère des
échanges gazeux au sein des poumons.
-35-
Tableau 21. Transplantation pulmonaire (suite et fin) : PERFADEX® (LPD) versus EUROCOLLINS® (EC)
Impact of lung preservation solutions, Eurocollins vs Low-potassium dextran, on early graft function: a
review of five clinical studies. - 2006 (35)
C’est une revue de la littérature de cinq études comparant LPD à l’EC. Dans les deux premières études, la durée
d’ischémie froide était significativement plus longue dans le groupe LPD que dans le groupe EC. Pour les autres études,
elle était comparable dans les deux groupes. Elle était toujours située aux alentours de 5 heures.
Type d’étude et
nombre d’inclusions
Critères d’évaluation
Résultats
Conclusion
Müller et al (34)
- D(A-a)O2* à J0, J1 et J3.
Rétrospective : cohortes
successives d’août 1991 à
décembre 1998.
- Score de
reperfusion.
D(A-a)O2 significativement
diminué dans le groupe LPD (p =
0,009) à J0.
LPD supérieur à EC dans la
conservation du greffon
pulmonaire
lésions
de
- Mortalité à 30 jours.
- Tendance à diminution de la
mortalité à 30 jours (6 % versus
12 %) dans le groupe LPD.
- PaO2/FiO2 à l’arrivée en soins
intensifs.
- PaO2/FiO2 significativement plus
important dans le groupe LPD.
- Score APACHE**.
- Score APACHE diminué dans le
groupe LPD mais non significatif.
- Pas de différence significative de
la mortalité à 30 jours.
- PaO2/FiO2 2 heures après la
transplantation.
- PaO2/FiO2 comparable dans les
deux groupes.
- Compliance pulmonaire***
2 heures après la transplantation.
Compliance
pulmonaire
significativement plus importante
dans le groupe LPD (p = 0,04).
Durée
mécanique.
- Durée de ventilation mécanique
significativement diminuée dans
le groupe LPD (p = 0,006).
EC = 48
LPD = 32
Fischer et al (23)
Prospective
randomisée.
non
EC = 48
LPD = 46
Strüber et al (43)
successives d’avril 1996 à
octobre 1999.
EC = 55
LPD = 51
Aziz et al (3)
successives de janvier
2000 à avril 2001.
EC = 37
de
ventilation
pulmonaire
pulmonaire
- Tendance à une diminution de
la mortalité à 30 jours dans le
groupe LPD (8 % versus 14,2
%).
- PaO2/FiO2 12h et 24h après
la transplantation.
- PaO2/FiO2, durée de ventilation
mécanique et mortalité à 30
jours :
pas
de
différence
significative.
LPD comparable à EC dans
la conservation du greffon
pulmonaire
- PaO2/FiO2 significativement plus
important dans le groupe LPD à
l’arrivée aux soins intensifs, 12 h
et 24 h (p < 0,05).
pulmonaire
Durée
mécanique.
de
ventilation
LPD = 32
Rabanal et al (39)
successives
d’octobre
1997 à octobre 2002.
EC = 25
LPD = 21
- PaO2/FiO2 à l’arrivée aux
soins intensifs, 12h et 24h
après la transplantation.
Durée
mécanique.
de
ventilation
- Durée de ventilation mécanique
significativement moins importante dans le groupe LPD (p <
0,05).
- Survie à 30 jours de 100 %
pour LPD versus 88 % pour EC.
* bD(A-a)O2 : gradient alvéolo-artériel en oxygène : il permet d’évaluer le gradient de pression artérielle entre les gaz contenus dans
les alvéoles pulmonaires et le sang artériel. Les valeurs normales se situent entre 10 et 15 mmHg. Une élévation de ce gradient est
signe d’une mauvaise oxygénation artérielle.
** Score APACHE : score destiné à mesurer l’état respiratoire d’un malade lors de son arrivé en soins intensifs. Plus ce score est élevé,
plus le malade est dans un état sévère.
*** Compliance pulmonaire : capacité du poumon à s’expendre en réponse à une augmentation de pression. Elle est généralement
exprimée en mL/cm H2O.
-36-
En conclusion, 4 études sur 5 ont
conclu à une supériorité de LPD
comparé à EC dans la préservation
du greffon pulmonaire. On peut
cependant noter que ces études
étaient non randomisées. Cependant,
les études expérimentales ayant
démontré
une
supériorité
des
solutions extracellulaires dans la
greffe
pulmonaire,
une
étude
prospective randomisée versus EC ne
serait
pas
éthique.
On
peut
également regretter de ne pas avoir
de résultats de l’efficacité à long
terme du LPD.
qui
est
déjà
une
opération
compliquée en termes de logistique.
9. Avantages
et
inconvénients des différentes
solutions
de
La documentation fournie par le
laboratoire Bristol Myers Squibb fait
état de plusieurs effets indésirables
rencontrés lors de l’utilisation du
VIASPAN® : des complications cardiovasculaires telles qu’une bradyarythmie ont été rapportées dans des
cas où le greffon a été reperfusé avec
de la solution peu de temps (1 à 3
heures) avant le déclampage de
l’anastomose vasculaire chez le
receveur ou lorsque le greffon n’a
pas été suffisamment rincé de façon
à éliminer toute trace de solution. De
plus, quelques rares observations
recueillies dans des cas où Viaspan®
a été utilisé pour la conservation de
greffons hépatiques, mentionnent
divers problèmes cliniques, notamment des anomalies des tests
fonctionnels hépatiques, une évolution défavorable parfois mortelle et
des lésions d’ischémie hépatique à la
biopsie, avec ou sans signe de rejet.
En bref
Les différentes solutions pour
conservation d’organe présentent chacune des avantages et
des inconvénients :
- solutions prêtes à l’emploi ou
non ;
- nécessité ou non d’un rinçage
du greffon avant réimplantation
en raison de la composition en
K+.
L’AFSSaPS
a
accordé
des
autorisations de mise sur le
marché à certaines de ces
solutions dans des utilisations
bien définies par les études
cliniques disponibles.
Des précipitations de cristaux dans la
solution lorsqu’elle est conservée au
réfrigérateur ont été rapportées dans
la littérature (47) ; il est donc
indispensable de filtrer la solution lors
de son administration.
D’autre part, l’hydroxyéthylamidon
contenu dans le VIASPAN® agrège les
globules
rouges,
ce
qui
est
susceptible
d’entraîner
une
diminution du débit de perfusion et
donc une moins bonne préservation
de l’organe (36).
CUSTODIOL® (HTK)
EUROCOLLINS® (EC)
L’ensemble des autres solutions a
démontré leur supériorité par rapport
à
cette
solution.
Suite
aux
recommandations
de
l’EFG
en
novembre 2004 (26), cette solution
n’est plus commercialisée.
VIASPAN® (UW)
Grâce à une évaluation d’excellente
qualité méthodologique, l’UW est
devenu la référence des solutions de
conservation
d’organes
intraabdominaux.
En
revanche,
sa
composition hyperpotassique ne lui
permet pas une utilisation dans la
greffe cardiaque et implique un
rinçage obligatoire du greffon avant
réimplantation. De plus, c’est un
produit qui n’est pas prêt à l’emploi,
ce qui complique nettement son
utilisation au bloc opératoire dans un
contexte de prélèvement d’organes
Son utilisation est possible en
prélèvement multi-organes (abdominaux et intra-thoraciques).
De plus, sa manipulation est aisée : il
est prêt à l’emploi et il a une faible
teneur en potassium donc il ne
nécessite pas de rinçage avant la
réimplantation. Il est à noter que le
CUSTODIOL® n’est pas, à ce jour,
autorisé par l’AFSSaPS.
CELSIOR® (CS)
C’est actuellement le standard dans
la transplantation cardiaque puisqu’il
est utilisé par la plupart des équipes
françaises. Il a également démontré
son utilité dans les préservations
d’organes abdominaux, ce qui lui
permet d’être utilisé pour les
prélèvements multi-organes (abdominaux et thoraciques), comme c’est
le cas dans la région ouest suite à la
publication de Karam (28).
-37-
SOLUTION IGL-1®
L’AFSSaPS lui a accordé une
autorisation de mise sur le marché
pour
son
utilisation
dans
la
préservation des greffons rénaux,
hépatiques
et
pancréatiques.
Cependant les études cliniques sont
la plupart du temps rétrospectives,
monocentriques, et incluent peu de
malades. De plus, il n’y a
actuellement aucune étude publiée
de l’utilisation de l’IGL-1 dans la
conservation du greffon pancréatique
chez l’homme. Une publication de
Mosbah
(33)
montre
que
le
remplacement de l’hydroxyéthylamidon (contenu dans le VIASPAN®)
par du polyéthylène glycol (contenu
dans l’IGL-1®) permet d’éviter
l’agrégation des globules rouges
comme cela a été démontré lors de
l’utilisation du VIASPAN®. L’IGL-1
semble avoir des propriétés très
intéressantes
qui
doivent
être
confirmées dans des études cliniques
de meilleure qualité méthodologique.
SOLUTION SCOT 30 REINS®
Il n’y a actuellement qu’une seule
étude validant son utilisation dans la
préservation des greffons rénaux,
incluant peu de malades, rétrospectives et ne donnant aucune
donnée statistique. Peut-être qu’une
évaluation un peu plus méthodique
de son utilisation chez l’homme est
nécessaire. Il est à noter que cette
solution est aussi commercialisée
sous le nom SCOT 30 GREFFONS
®
VASCULAIRES et c’est actuellement la
seule solution à être utilisée pour le
transport des greffons vasculaires à
4°C et à leur cryopréservation à
basse température (à -80°C ou 150°C). Cette solution a la même
composition que la SCOT 30 REINS® à
laquelle on a ajouté du 2,3butanedione mono-xime qui induit la
cardioplégie en bloquant directement
l’interaction actine-myosine.
PERFADEX® (LPD)
Cette solution n’est utilisée que dans
la conservation du greffon pulmonaire. De nombreuses publications
montrent sa supériorité par rapport à
EC, ce qui a fait de cette solution la
référence dans la transplantation
pulmonaire. On peut cependant
regretter qu’il n’y ait pas d’études
cliniques versus CELSIOR®. Elle a aussi
été autorisée par l’AFSSaPS dans la
préservation des greffons vasculaires
autologues avant pontage coronarien
(préservation des tissus).
Tableau 22. Récapitulatif des indications des solutions de conservation par type d’organes (52)
Solutions
Cœur
Poumon
Rein
Foie
Pancréas
VIASPAN®
-
-
+
+
+
CUSTODIOL®
+
+
+
+
+
CELSIOR®
+
+
+
+
+
IGL-1®
-
-
+
+
+
SCOT®
-
-
+
-
-
PERFADEX®
-
+
-
-
-
Remarque :
Il est à noter que la notion de solution « multi-organes » dans les documents laboratoire est parfois trompeuse : elle
concerne souvent des solutions utilisées pour les organes intra-abdominaux ou intra-thoraciques mais pas les deux.
10. Recommandations
pour le choix et l’utilisation des solutions de
En bref
Les recommandations pour le
choix
des
solutions
pour
conservation d’organe reposent
sur :
- leur composition : présence
de colloïdes et d’imperméants ;
leur
utilisation :
même
solution pendant les différentes
étapes de la greffe, utilisation
d’un filtre parfois nécessaire,
nécessité dans certains cas d’un
rinçage.
10.1.
Concernant
composition des liquides
la
Il a été démontré que des solutions
ne contenant ni colloïdes, ni
imperméants
étaient
beaucoup
moins efficaces lors de leur utilisation
pour le rein, le foie et le pancréas.
C’est
pour
cette
raison
que
l’établissement français des greffes
(maintenant agence de biomédecine)
suggérait en novembre 2004 dans
ses recommandations d’utilisation
des
liquides
de
préservation
d’organes éditées, de ne plus utiliser
d’EUROCOLLINS® dans le prélèvement
multi-organes. Suite à ces recommandations, le laboratoire FRESENIUS
®
HEMOCARE
a décidé d’arrêter sa
commercialisation en 2006.
Les études cliniques n’étant pas
d’une grande qualité méthodo-
logique, et de nombreux biais étant
susceptibles de venir fausser les
résultats, nous manquons d’éléments
pour recommander l’utilisation d’une
solution par rapport à une autre.
d’accompagner le greffon d’un litre
de la solution utilisée lors du
transport.
Toutefois, deux points peuvent être
retenus :
• Les
solutions
extracellulaires
contenant des imperméants sont
aussi efficaces voire plus efficaces
que les solutions intracellulaires.
• Parmi les colloïdes, les polyéthylèneglycols de haut PM (8, 20, 35 kD)
donnent de meilleurs résultats.
Il y a un phénomène de précipitation
des colloïdes lorsque la solution est
conservée au froid : l’Etablissement
Français des Greffes recommande
donc de systématiquement poser un
filtre terminal avant administration
ou bien de vérifier l’absence de
floculation. Avec la solution VIASPAN®,
il est recommandé d’utiliser un filtre
à transfusion spécifique, non fournie
par le laboratoire.
10.2. Concernant l’utilisation
des liquides
Peut-on mélanger les solutions
de conservation ?
L’idéal est d’utiliser la même solution
durant les différentes étapes de la
greffe : lors de la perfusion avant le
prélèvement, pendant le transport,
puis pour le rinçage qui précède la
réimplantation.
Cependant
lorsque
l’équipe
chirurgicale qui prélève utilise une
solution différente de l’équipe qui
greffe, la règle est de donner le choix
de la solution à l’établissement
préleveur. En revanche, si la solution
utilisée pour la conservation est de
type intracellulaire, c'est-à-dire riche
en potassium, il est impératif de
rincer l’organe avec une solution de
type extracellulaire pour enlever les
ions potassium qui peuvent être à
l’origine d’une vasoconstriction lors
de la réimplantation.
D’un point de vue pratique, il est
demandé
au
centre
préleveur
-38-
Utilisation d’un filtre
Quantités à utiliser
Pour connaître les quantités à utiliser,
il faut se référer aux notices fournies
par les laboratoires. Cependant, il est
parfois observé dans la pratique une
utilisation
de
quantités
plus
importantes que celles qui sont
recommandées par le fournisseur
(pour l’UW par exemple).
Pour la perfusion de l’organe avant
prélèvement, on arrête de passer le
liquide de conservation lorsque l’on
obtient un liquide de rinçage clair en
sortie d’organe, lequel doit avoir été
décoloré de manière homogène et
rapide.
Rinçage
Le rinçage est obligatoire si la
solution utilisée pour la conservation
est hyperpotassique ou si le lit
vasculaire de l’organe est important
(pour le foie par exemple). En effet il
permet de débarrasser l’organe du
potassium
et
des
métabolites
toxiques.
Comme on l’a vu précédemment, il
est recommandé de le réaliser avec
la même solution que celle utilisée
pour la préservation, sauf si cette
dernière était hyperpotassique : dans
ce cas, on utilisera une solution de
type intracellulaire pour éliminer le
potassium. En revanche, il est
déconseillé d’utiliser du sérum
physiologique car il risque de
provoquer des oedèmes.
transplantation à modifier leurs
techniques avec l’apparition des
prélèvements sur donneurs à cœur
arrêté et avec l’utilisation des
machines de perfusion pour la
conservation des organes.
Prix
1. Arrêté du 19 août 2004 relatif aux
bonnes pratiques de préparation, de
transformation, de conditionnement, de
conservation, d’importation, de transport
et
de
distribution
des
produits
thérapeutiques annexes. Journal officiel de
la république française du 21 août 2004.
L’établissement français des greffes
recommande de comparer les prix
des
différentes
solutions
de
conservation d’organes en utilisant le
prix rapporté à la greffe et non le prix
au litre. En effet, certaines solutions
sont moins chères que d’autres si on
considère leur prix au litre, mais, les
volumes utilisés lors d’une greffe sont
plus importants. Cela engendre, au
final, un prix de revient plus élevé
(17).
De même, il faut tenir compte lors
des comparaisons de prix, des coûts
relatifs à la non reprise immédiate
des fonctions (ex : dialyse dans le
rein, immunosuppresseurs en cas de
rejet) (49).
11.
Conclusion
Avec la pénurie d’organes que l’on
observe actuellement, la qualité de
leur
conservation
avant
une
transplantation est devenue une
priorité
majeure.
Cependant,
l’évaluation clinique des différentes
solutions de conservation d’organes
reste difficile du fait des nombreux
biais qui viennent interférer lors
d’une transplantation. L’AFSSaPS
s’est basée sur les résultats des
études précliniques pour donner ses
autorisations de mise sur le marché.
Les essais réalisés chez l’homme ne
nous permettent pas de comparer les
différentes
solutions
mais
uniquement de valider leur utilisation
pour la conservation d’un organe
donné.
L’objectif des recommandations de
l’établissement français des greffes
est avant tout d’uniformiser sur
l’ensemble
de
l’hexagone
les
pratiques d’utilisation des solutions
de conservation d’organes qui restent
encore à l’heure actuelle très
hétérogènes.
Le manque de donneurs d’organes
amène aujourd’hui les équipes de
Références
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contenu du dossier accompagnant la
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(CUSTODIOL®).
Eptacog alpha – rFVIIa – Gynéco-obstétrique
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®
applications cliniques
3ème partie : Gynéco-obstétrique
Editorial
Dr Anne-Sophie Ducloy-Bouthors
Maternité Jeanne de Flandre
Centre hospitalier régional et universitaire
Lille
Le facteur VII activé recombinant dans l’hémorragie
du post-partum persistante
L’hémorragie du post-partum reste la première
cause de mortalité et de morbidité maternelle en
France et dans le monde. En France, un plan
d’action et de formation a été initié par la
conférence des experts. Il a analysé les cas de
mortalité
maternelle,
aboutissant
aux
recommandations de pratique clinique qui
guident les médecins et les équipes.
La prise en charge standardisée et chronométrée
de l’atonie utérine par les ocytociques et les
prostaglandines permet d’obtenir dans la
majorité des cas un arrêt de l’hémorragie. Le
recours à l’interruption du flux vasculaire par
l’embolisation ou les ligatures artérielles, ou
encore par l’hystérectomie d’hémostase permet
d’éviter la mort maternelle au prix parfois d’une
morbidité importante. Souvent la persistance de
l’hémorragie
sous
traitement
utérotonique
s’accompagne d’anomalies de la coagulation qui
l’aggravent.
Caractériser ces troubles de l’hémostase et
définir les moyens et les modalités thérapeutiques représente une étape supplémentaire
dans la mobilisation des pouvoirs publics et des
équipes médicales pour sauver des femmes. Une
baisse du taux plasmatique du fibrinogène peut
être observée précocement et elle est prédictive
de la sévérité de l’hémorragie. La coagulopathie
peut être attribuée à une dilution lorsque la
patiente a bénéficié d’un remplissage vasculaire
intense ou à la perte des facteurs de coagulation
et des plaquettes dans le flux hémorragique ou à
une coagulation intravasculaire disséminée ou à
une stabilisation du caillot inefficace ou encore à
une fibrinolyse excessive.
-41-
La place thérapeutique et chronologique du
facteur VII activé recombinant et les conditions
de son succès dans cette indication de
l’hémorragie du post-partum persistante mérite
d’être sériée et évaluée. La génération drastique
de thrombine et l’activation franche de la
coagulation plasmatique induite par l’administration de facteur VII activé recombinant ont pu
sauver des patientes pour lesquelles les
ressources thérapeutiques étaient épuisées. Le
tableau d’analyse des cas cliniques publiés dans
la littérature et les registres décrits dans l’article
de ce Dossier du CNHIM le montrent.
On peut espérer une efficacité dans près de trois
quarts des cas, sous réserve d’avoir réuni les
conditions de son succès qui sont une
température centrale et
une numération
plaquettaire normales, un pH normal, une
calcémie normale et un taux de fibrinogène
optimal.
Pourtant les registres et des cas cliniques publiés
ne permettent pas de conclure sur l’efficacité de
ce médicament ni sur la meilleure manière (dose
et délai) de l’administrer. Un travail multicentrique prospectif randomisé est en cours en
France et permettra de donner les premières
recommandations
sur
des
bases
plus
scientifiques.
En attendant le facteur VII activé recombinant
fait partie de l’arsenal thérapeutique à la
disposition des cliniciens pour répondre à
l’urgence vitale que représente l’hémorragie
obstétricale.
En bref
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
L’hémorragie du post-partum (HPP) est une
complication grave de l’accouchement définie par une
perte sanguine supérieure à 500 ml dans les 24
heures qui suivent la naissance.
L’HPP grave correspond à un saignement supérieur à
1000 ml. Les HPP constituent la première cause de
mortalité maternelle en France (21 % des cas). Les
complications sévères de l’hypertension artérielle
constituent la 2ème cause de mortalité (12 %) et les
embolies amniotiques, la 3ème cause (7 %).
Les causes les plus fréquentes d’HPP sont l’atonie
utérine, la rétention placentaire et les plaies cervicovaginales. Moins fréquemment
des anomalies
d’insertion placentaire peuvent également être
responsables d’HPP (placenta prævia, placenta
accreta). Les troubles de la coagulation sont rarement
à l’origine des HPP, mais peuvent venir les
compliquer.
Des recommandations ont été publiées
l’initiative du Collège National de
Obstétrique Français et sous l’égide
concernant la prévention et le traitement
matière de :
- prévention clinique anténatale,
en 2004 à
Gynécologie
de la HAS
de l’HPP en
- prévention clinique au moment de l’accouchement avec
utilisation d’ocytocine,
- prise en charge initiale et multidisciplinaire de l’HPP,
- administration de sulprostone en cas d’aggravation,
- prise en charge par des méthodes invasives.
L’HPP peut être fatale. Les recommandations de 2004
ont mentionné l’utilisation avec succès du rFVIIa. Mais
il ne s’agit que de cas isolés. Une seule étude
rétrospective multicentrique a été publiée.
Le rFVIIa a été utilisé dans le traitement des
hémorragies très importantes avec coagulations
intravasculaires disséminées, rebelles aux autres
traitements.
La question qui demeure est de faire le choix entre
deux stratégies : utiliser une faible dose avec un
risque thrombotique moindre, ou une dose plus
élevée afin d’obtenir une action hémostatique
efficace. A ce problème de la dose s’ajoute celui des
intervalles entre les doses. En pratique actuellement
le FVIIa est utilisé en dernière ligne, du fait de son
insuffisance d’évaluation clinique et du fait de son
coût.
Mots clés : eptacog alpha, grossesse, hémorragie du
post-partum.
Abstract. Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN – 3rd part: gynaecology and obstetrics
The haemorrhage of post-partum (HPP) is a serious
complication of childbirth. It is defined by a blood loss
exceeding 500 ml within 24 hours after birth. In the
severe HPP the blood loss is greater than 1000 ml.
The HPP is the leading cause of maternal mortality in
France (21% of cases). The severe complications of
hypertension are the 2nd cause of death (12%) and
amniotic embolism, the 3rd cause (7%).
The most frequent causes of HPP are sluggish uterus,
retained placenta and cervico-vaginal wounds. Less
frequent insertion placental abnormalities may also be
responsible for HPP (placenta previa, placenta
accreta). Coagulation disorders are rarely the cause of
HPP, but could complicate them.
In 2004 recommendations were issued at the
initiative of the French National College of
Gynaecology and Obstetrics under the aegis of the
-42-
HAS on the prevention and treatment of PPH in the
field of:
- clinical antenatal prevention,
- clinical prevention at birth with the use of oxytocin,
- initial and multidisciplinary management of HPP,
- administration of sulprostone in case of aggravation,
- management with invasive methods.
The HPP could be fatal. The recommendations of 2004
mentioned an efficient use of rFVIIa. But these clinical
successful cases are isolated cases. Only one
multicenter retrospective study was published. The
dose to be used and the interval between two doses is
still a problem. Presently the rFVIIa is used when all
others treatments have been tried without success.
Its high price is also a problem for its utilisation.
Key words: eptacog alpha, haemorrhage of postpartum, pregnancy.
L
e
P
o
i
n
t
s
u
r
Valérie Chamouard1, Henri Jacques Clément2, Isabelle Jolivet3
et le comité de rédaction
1
2
3
Service de pharmacie, Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon, Lyon.
Service de réanimation, Hôpital Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon, Lyon.
Service de pharmacie, Hôpital Pitié Salpêtrière, APHP, Paris.
Remerciements : Bruno Carbonne (Paris), Ludovic Drouet (Paris), Anne-Sophie
Ducloy-Bouthors (Lille), Cécile Houdard (Lyon).
Cet article fait suite à deux autres
articles publiés dans Dossier du
CNHIM en 2007 :
- n°4-5 : 1ère partie - généralités ;
- n°6 : 2ème partie - utilisation en
traumatologie.
1. Introduction
En bref
L’hémorragie du post-partum
est une complication grave de
l’accouchement définie par une
perte sanguine supérieure à
500 ml dans les 24 heures qui
suivent la naissance. L’hémorragie grave du post-partum
correspond à un saignement
supérieur à 1000 mL.
L’hémorragie du post-partum (HPP)
est une complication grave de
l’accouchement. Elle est définie par
une hémorragie supérieure à 500 ml
dans les 24 heures qui suivent la
naissance.
D’autres critères ont été utilisés par
de nombreux auteurs mais c’est
actuellement le volume des pertes
sanguines qui est retenu comme le
critère de définition au plan national
et international. Parmi les autres
critères, on peut citer des critères
biologiques (chute de l’hémoglobinémie de plus de 10 g/l), des
critères hémodynamiques (collapsus
persistant), ou la nécessité
recourir à une transfusion.
de
Il faudra tenir compte de l’ensemble
de
ces
critères
pour
poser
rapidement le diagnostic. En effet,
l’HPP complique environ 5 % des
accouchements, et constitue la
première
cause
de
mortalité
maternelle en France.
2. Epidémiologie (11,14, 22)
En bref
Les hémorragies du post-partum
constituent la première cause de
mortalité maternelle en France
(21 % des cas). Les complications
sévères de l’hypertension artérielle constituent la 2ème cause de
mortalité (12 %) et les embolies
amniotiques, la 3ème cause (7 %).
L’OMS définit Le taux de mortalité
maternelle comme le rapport des
décès maternels observés durant une
année sur le nombre des naissances
vivantes de la même année. Il est
généralement exprimé pour 100 000.
La mort maternelle se définit elle,
comme le décès d’une femme
pendant sa grossesse, lors de
l’accouchement ou dans les semaines
qui suivent celui-ci (11).
rapports (2001 et 2006) qui ont
démontré qu’en France, la première
cause de mortalité maternelle est
l’HPP.
Depuis 10 ans en France, ce taux est
compris entre 9 et 13 décès pour
100 000 naissances vivantes, ce qui
représente le décès d’une soixantaine
de femmes par an. L’événement peut
être considéré comme rare, mais :
- la France est le seul pays européen
où les hémorragies constituent la
première
cause
d’hémorragies
maternelles (21 %) ;
- les experts ont jugé ces morts
évitables dans 73 % des cas ;
- la morbidité liée à l’HPP n’est pas
chiffrée dans le rapport; or elle est
très fréquente et parfois très grave,
pouvant
laisser
des
séquelles
physiques et psychologiques profondes.
Afin de diminuer la fréquence et la
gravité des HPP et d’améliorer la
qualité de leur prise en charge, des
recommandations pour la pratique
clinique ont été publiées en 2004 par
le Collège National des Gynécologues
et Obstétriciens Français, sous l’égide
de la HAS, et largement diffusées
depuis (19).
Le « Comité national d’experts sur la
mortalité maternelle » a été créé par
arrêté du 2 mai 1995. Il a publié 2
Il existe cependant des situations où
malgré une prise en charge adaptée,
le syndrome hémorragique demeure
incoercible.
-43-
3. Physiopathologie
spécificités de l’HPP
et
En bref
Les causes les plus fréquentes
d'hémorragie du post-partum
sont
l’atonie
utérine,
la
rétention placentaire et les
plaies cervico-vaginales. Moins
fréquemment des anomalies
d’insertion placentaire peuvent
également être responsables
d’HPP
(placenta
praevia,
placenta accreta). Les troubles
de la coagulation sont rarement
à l’origine des HPP, mais
peuvent venir les compliquer.
3.1. Principales causes de
l’HPP
Après le décollement placentaire,
l’hémostase est obtenue normalement par la contraction de l’utérus.
L’HPP peut être due à :
- une plaie de l’utérus au niveau du
corps ou du col, une plaie du vagin et
de la filière génitale voire une rupture
utérine,
- une rétention du placenta, des
membranes ou la présence de caillots
gênant la rétraction utérine,
- une inertie utérine dont la cause est
mal connue mais qui est responsable
le plus fréquemment des HPP,
- des troubles de la coagulation.
Des anomalies d’insertion du placenta
(figure 1) peuvent également être
responsables d’HPP (placenta prævia,
placenta accreta).
3.2. Evaluation des pertes
sanguines
3.3. Survenue des troubles
de l’hémostase (9)
Le volume moyen de l’hémorragie
lors
d’un
accouchement
est
inférieur à 300 ml ; 5 % des
hémorragies sont supérieures à
500 ml. Ce seuil est un repère qu’il
faut connaître pour déclencher une
prise en charge active permettant
de stopper l’hémorragie avant
l’apparition
de
complications
maternelles sévères. La plupart
des hémorragies se situant entre
500 ml et 1 litre sont bien tolérées
par l’organisme maternel. Elles
peuvent cependant engendrer une
morbidité liée à la baisse de
l’hémoglobine, source d’asthénie,
d’infections et d’une majoration du
risque
thromboembolique.
Les
hémorragies supérieures à 1 litre,
compliquent environ 1,3 % des
accouchements. Si on considère
les hémorragies menaçant la vie,
leur fréquence peut être estimée à
1 pour 1000 naissances. C’est
dans cette dernière population que
se discutera la place du rFVIIa.
Un trouble de coagulation est
rarement à l’origine des HPP, mais il
vient par contre fréquemment les
compliquer. Cette coagulopathie est
la conséquence soit de l’hémorragie
qui persiste, soit de la dilution liée au
remplissage vasculaire.
L’intégration du débit de perte
sanguine est également une notion
pertinente à prendre en compte (24).
Ainsi, une perte d’au moins 150
ml/min ou la diminution d’au moins
50% de la masse sanguine en 3
heures
peuvent
être
qualifiée
d’hémorragie massive. L’évolution
défavorable de la situation peut être
très rapide et l’anticipation de ces
pertes est absolument indispensable.
A ce titre, le volume de 500 ml doit
rester le seuil à partir duquel une
prise en charge active doit être
déclenchée comme le préconisent les
recommandations françaises (19).
Placenta
normal
Placenta praevia
partiel
Figure 1. Exemple d’anomalies d’insertion du placenta
-44-
L’activation
excessive
de
la
coagulation provoque une CIVD
définie biologiquement par une
augmentation
des
D-dimères
associée à une thrombopénie, à une
baisse du taux de prothrombine (TP)
et/ou à une baisse du fibrinogène, et
cliniquement par l’association de
manifestations hémorragiques et
thrombotiques.
Dans les CIVD obstétricales, le
syndrome hémorragique domine
largement.
Le traitement de la CIVD passe avant
tout par le traitement de sa cause ;
les autres moyens thérapeutiques
conseillés
en
obstétrique
sont
substitutifs :
du PFC afin d'obtenir un TP >
40% ;
des CP en cas de thrombopénie
associée à une hémorragie
persistante ;
le fibrinogène dont l’intérêt reste
controversé.
Les traitements spécifiques ont une
place moins précisée ; les concentrés
d’antithrombine ne sont pas conseillés ; l’efficacité des fibrinolytiques
n’est pas prouvée ; enfin l’efficacité
de l’eptacog alfa est l’objet de cet
article.
Placenta praevia
complet
4. Traitement
conventionnel de l’HPP
En bref
Des recommandations ont été
publiées en 2004 à l’initiative du
Collège National de Gynécologie
Obstétrique Français et sous
l’égide de la HAS concernant la
prévention et le traitement de
l’HPP en matière de :
- prévention clinique anténatale,
- prévention clinique au moment
de l’accouchement avec utilisation
d’ocytocine,
- prise en charge initiale et
multidisciplinaire de l’HPP,
- administration de sulprostone en
cas d’aggravation,
- prise en charge par des
méthodes invasives.
La prévention et le traitement des
HPP a fait l’objet en France de
recommandations pour la pratique
clinique à l’initiative du Collège
National de Gynécologie Obstétrique
Français et sous l’égide de la HAS
publiées en 2004 par le journal de
Gynécologie Obstétrique et Biologie
de la Reproduction (19).
4.1. Prévention clinique en
consultation anténatale et
d’anesthésie (19)
Les consultations anténatales et
d’anesthésie permettent d’identifier le
plus
précocement
possible
les
parturientes à risque d’HPP et de
planifier leur prise en charge.
Les facteurs de risque d’HPP
identifiés pendant la grossesse sont
l’âge maternel, la grossesse multiple,
les cicatrices utérines, les anomalies
d’insertion placentaire et la césarienne.
Cependant, il n’existe aucun facteur
de risque dans plus de la moitié des
cas d’HPP, et toute maternité doit sur
24 dans des conditions optimales.
4.2. Prévention
clinique
et pharmacologique de
l’HPP au moment de
l’accouchement
Pour
prévenir
et\ou
pour
diagnostiquer précocement une HPP,
il est recommandé de réaliser si
possible (et surtout chez les femmes
à risque) une prise en charge active
de la délivrance en injectant 5 UI
d’ocytocine au dégagement de
l’épaule antérieure.
Le décollement placentaire doit être
aidé par une traction douce du
cordon associée à contre pression sus
pubienne ; un examen du placenta,
une injection prophylactique d’ocytocine (5 à 10 UI en IV) et un massage
utérin après la délivrance. Ces gestes
sont des moyens préventifs recommandés.
Si le placenta n’est pas expulsé dans
les trente minutes, il faut alors,
pratiquer une délivrance artificielle
sous anesthésie.
Au moindre doute sur la vacuité
utérine, il faut pratiquer une révision
utérine.
Après l’accouchement, la surveillance
en salle de naissance doit durer au
moins deux heures.
Pendant
ces deux
heures, il
recommandé de noter régulièrement
sur le dossier le volume précis des
pertes (sac gradué, pesée des
compresses), la présence de caillots,
la fermeté du globe utérin, la
fréquence cardiaque, la pression
artérielle, la température.
Il faut pratiquer
utérins répétés.
des
massages
Il
est
également
recommandé
d’administrer des ocytociques après
l’accouchement de façon systématique.
-45-
4.3. Prise
en
charge
initiale de l’HPP (16, 19)
Cf. figure 2.
La prise en charge de l’HPP est
multidisciplinaire : elle doit être
réalisée de manière conjointe et
simultanée par les obstétriciens, les
sages-femmes, les anesthésistes
réanimateurs et les infirmières.
L’ensemble des acteurs doit être
informé de l’évolution de la situation
clinique. Le facteur temps étant
primordial, il doit être pris en compte
impérativement. La cause du saignement doit être recherchée sans délai.
La mise en condition minimale de la
malade doit comporter la mise en
place
d’une
voie
veineuse
fonctionnelle,
d’une
surveillance
(scope, pression artérielle) et la
réalisation
d’une
expansion
volémique initialement débutée avec
des cristalloïdes.
Si la délivrance n’a pas eu lieu, une
délivrance
artificielle
doit
être
impérativement
effectuée,
sous
anesthésie
générale
ou
sous
anesthésie péridurale si celle ci était
en place pour l’accouchement. Si
cette dernière a eu lieu, la révision
utérine s’impose même si la
délivrance semble complète. La
vessie doit être vide et l’utérus doit
être massé si il est hypotonique.
Un examen de la filière génitale sous
valves est recommandé pour dépister
une
éventuelle
lésion
cervicovaginale. Parallèlement, il est recommandé d’administrer les utérotoniques de façon systématique.
L’ocytocine
est
préconisée
en
première intention à la posologie de
5 à 10 UI par injection intraveineuse
directe lente. Les prostaglandines ne
sont pas recommandées en première
intention.
Les
principes
actifs
disponibles en thérapeutique sont
présentés dans le tableau 1.
La réalisation de ces gestes endoutérins est associée à une antibioprophylaxie à large spectre. Si
l’hémorragie persiste au-delà de 15 à
30 minutes, il nécessaire de recourir
aux phases suivantes de traitement.
Prévenir tous les intervenants
potentiels sans délai (annuaire
téléphonique spécifique disponible)
Diagnostic de
l’hémorragie
Prise en charge conjointe et
simultanée
Délivrance effectuée
Révision utérine
sous anesthésie
Délivrance non effectuée
Délivrance artificielle
sous anesthésie
Mise en place du monitorage (pouls, PA, SpO2)
Bonne voie d’abord veineuse
Remplissage (cristalloïdes)
Vérifier carte de groupe (et RAI < 3 jours)
Ocytocine 5 à 10 UI IV lente puis 20
UI en perfusion pendant 2 heures
Sondage vésical, massage utérin
Examen col et vagin si doute
Antibioprophylaxie
Figure 2. Prise en charge initiale d’une hémorragie du post-partum immédiat (19)
Tableau 1. Utérotoniques utilisés en thérapeutique
Classe pharmacologique
DCI
Nom de spécialité
Présentation
Posologie
4.4. Prise en charge de
l’HPP qui s’aggrave
Cf. figure 3.
Il est recommandé d’administrer
dans les 15 à 30 minutes après le
début de l’hémorragie, un traitement
par sulprostone administré au pousse
seringue électrique à la vitesse
initiale de 1,7 µg/min correspondant
à environ 100 µg/h. La posologie est
adaptée à la réponse clinique jugée
Ocytocique
Prostaglandine
Ocytocine
Sulprostone
SYNTOCINON®
NALADOR®
Amp inj 5 UI/1 ml
Amp inj 500 µg/2 ml
1 à 20 mUI/min
1,7 µg/min
en fonction de la persistance ou non
de l’hémorragie et de la tonicité
utérine. La posologie maximale
préconisée est égale à 8,3 µg/min
correspondant à environ 500 µg /h.
au moyen d’un appareil de type
HEMOCUE® la surveillance de la
coagulation au lit de la patiente n’est
pas
routinière. Le remplissage
vasculaire doit être poursuivi.
La mise en place d’une deuxième
voie veineuse est recommandée
permettant de prélever un bilan
biologique standard (NFS plaquettes,
taux de prothrombine, temps de
céphaline activé, fibrinogène, Ddimères) ; une détermination rapide
de l’hémoglobine peut être réalisée
La malade doit être réchauffée,
l’hypothermie étant à l’origine de
perturbations de la coagulation.
L’équipement de la patiente doit être
complété par une sonde à demeure
urinaire, et éventuellement par un
cathéter artériel permettant une
surveillance fine et continue de la
-46-
pression artérielle, et des prélèvements biologiques facilité et
fiables.
Si
l’hémorragie
persiste,
une
transfusion de concentré de globules
rouges (CGR) doit être envisagée
pour maintenir le taux d’hémoglobine
entre 7 et 10 g/dl. En cas de troubles
de l’hémostase associés, le plasma
frais congelé (PFC) peut être utilisé
en première intention (10 à 15
ml/kg).
Une
transfusion
de
concentré
plaquettaire est à envisager en cas
de thrombopénie inférieure à 50 G/L
au cours d’une césarienne ou
inférieure à 30 G/L au cours d’un
accouchement par voie basse si
l’hémorragie persiste malgré la
transfusion de PFC.
En présence de troubles de la
conscience ou d’un état hémodynamique instable une intubation
puis une ventilation mécanique
peuvent s’avérer nécessaires.
Si après 30 minutes de perfusion de
sulprostone, l’hémorragie persiste ou
si la situation clinique s’aggrave
d’autres stratégies thérapeutiques
telle que l’embolisation ou la
chirurgie doivent être envisagées.
Si la stratégie retenue n’est pas
envisageable sur place, le transfert
de la malade doit alors être organisé
pour réaliser l’hémostase en urgence.
4.5. Stratégie de prise en
charge par les méthodes
invasives
4.5.1. Embolisation artérielle
L’indication d’embolisation artérielle
doit être posée de façon multidisciplinaire avec l’avis conjoint des
équipes de gynécologues obstétriciens, d’anesthésistes réanimateurs
et des radiologues interventionnels.
Si les conditions optimales sont
requises
(état
hémodynamique
stable…), l’embolisation artérielle est
recommandée en cas de :
- atonie utérine résistante aux
utérotoniques,
- hémorragie
d’origine
cervicoutérine,
- thrombus vaginal,
- déchirure cervico-vaginale déjà
suturée ou non accessible.
Prévenir tous les intervenants sans délai
Prise en charge conjointe et simultanée
Pose d’une 2ème voie veineuse
Prélèvement sanguin : NSF, plaquettes, TP, TCA,
fibrinogène
Surveillance : scope : TA régulière, oxymétrie du
pouls sondage vésical à demeure
Prise en charge conjointe et simultanée
Examens col/vagin si voie basse et si non
réalisée auparavant
Sulprostone : 100 à 500 µg par voie IV en
seringue électrique
Relais par ocytocine 10 à 20 UI en perfusion
pendant 2 heures
Persistance de l’hémorragie plus de 30 minutes
sous sulprostone
Radiologie interventionnelle accessible
Etat dynamique stable
Transport médicalisé rapidement possible
EMBOLISATION ARTERIELLE
Indications préférentielles :
- accouchement par voie basse
- lésion cervico-vaginale
Non
CHIRURGIE
Ligatures vasculaires
Indication préférentielle : HPP au cours d’une
césarienne
Si échec, ou parfois d’emblée, hystérectomie
Echec
Figure 3. Prise en charge d’une hémorragie du post-partum immédiat qui persiste au-delà de 15 à 30 minutes (19)
-47-
L’embolisation n’est pas contre
indiquée en cas d’existence d’une
coagulopathie.
Elle
peut
être
envisagée en cas d’hémorragie
persistante après des ligatures
artérielles ou une hystérectomie.
4.5.2. Chirurgie
L’anesthésie
générale
est
recommandée pour le recours à la
chirurgie. Le geste chirurgical de
première intention est la ligature
vasculaire des artères hypogastriques
ou des artères utérines associée ou
non à un capitonnage des parois
utérines. L’hystérectomie d’hémostase est envisagée après échec de
l’embolisation ou des ligatures
vasculaires, elle peut être néanmoins
réalisée d’emblée si la situation
clinique l’impose.
5. Evaluation clinique du
rFVIIa en obstétrique
En bref
L’HPP peut être fatale. Les
recommandations de 2004 ont
mentionné
l’utilisation
avec
succès du rFVIIa. Mais il ne
s’agit que de cas isolés. Une
seule
étude
rétrospective
multicentrique a été publiée. Le
rFVIIa a été utilisé dans le
traitement des hémorragies très
importantes avec coagulations
intravasculaires
disséminées,
rebelles aux autres traitements.
Le FVIIa est utilisé en dernière
ligne, sans doute du fait de son
coût.
s’agit que d’observations isolées de
cas cliniques.
Du fait de la rareté de la survenue de
ces complications hémorragiques
dans le contexte obstétrical, la
réalisation d’études cliniques randomisées est difficile à mettre en
œuvre. Il peut cependant être licite
dans ce contexte d’urgence vitale,
que les cliniciens aient recours à un
médicament dont les vertus hémostatiques ont été observées dans
d’autres situations hémorragiques
aiguës.
5.2. Synthèse
des utilisations cliniques du rFVIIa en
obstétrique : analyse de la
littérature
Les
seules
données
cliniques
disponibles sont donc des cas
rapportés. En 2006, 44 cas traités
ont été publiés (13). Ce nombre
augmente régulièrement.
25 cas ont été analysés sur la totalité
des cas publiés du fait du manque de
données informatives sur l’ensemble
des items considérés par l’auteur
comme pertinents (21). Plutôt que de
procéder à la description linéaire de
ces cas, nous avons choisi de les
analyser à l’aide d’une grille de
lecture comportant des questions
clés représentatives d’une prise en
charge optimale de ce type de
situation clinique. Enfin, en décembre
2007
une
importante
série
européenne de 113 cas d’HPP dans 9
pays pour lesquels l’eptacog alfa a
été utilisé, a été publiée (3).
5.2.1. Méthode employée
5.1. Généralités
L’HPP est un phénomène qui peut être
fatal pour la parturiente. L’utilisation
avec succès du rFVIIa était déjà
mentionnée
dans
des
recommandations publiées en 2004 (19).
Depuis, l’emploi de l’eptacog alfa
dans
le
traitement
des
ces
hémorragies incoercibles a fait l’objet
de nouvelles publications, mais il ne
Nous avons effectué une recherche
bibliographique
exhaustive
sur
Medline avec les mots clés rFVIIa et
HPP. Nous avons alors obtenu deux
types d’articles, des articles présentant des cas cliniques rapportés
originaux et des articles effectuant
une synthèse de ces derniers (13,
15). Nous avons choisi de nous
intéresser aux cas cliniques en ne
-48-
retenant que ceux traitant des
hémorragies obstétricales dans un
contexte
d’accouchement.
Nous
avons donc éliminé les cas survenant
dans un contexte d’hémorragies sous
capsulaire du foie. De plus, nous
n’avons pris en compte que les
articles en langue française et
anglaise ; nous avons donc exclu
quelques articles des pays d’Europe
de l’Est.
Les cas rapportés ont été ensuite
analysés à l’aide d’une grille de
lecture comportant huit questions
clés présentées ci-dessous :
- le contexte clinique initial est-il
connu ?
- le bilan des produits sanguins
labiles
(PSL)
transfusés
avant
l’administration de rFVIIa est-il
connu?
- les traitements conventionnels ontils été utilisés ?
- si le rFVIIa a été utilisé : à quelle
dose, quel nombre de doses et quel
intervalle entre les doses ?
- quel a été le critère de succès (arrêt
des pertes sanguines) ?
- où le rFVIIa a-t-il été positionné
dans l’algorithme de traitement de
l’HPP ?
- y a t-il eu des effets indésirables
rapportés ?
5.2.2. Résultats de l’analyse
de la littérature
Parmi les 44 cas publiés, seuls 37
cas
ont
été
analysés ;
les
principaux résultats sont présentés
dans le tableau 2.
Ceux de la série européenne (3)
sont présentés dans le tableau 3.
6. Discussion
Dans tous les cas, à l’exception des 4
malades (23) et jusqu’à la série
publiée fin 2007 (3), le rFVIIa a été
employé dans le traitement d’hémorragies très importantes, avec des
CIVD, rebelles à tous les traitements
médicaux et chirurgicaux.
Tableau 2. Synthèse des cas cliniques publiés
Référence du
cas
Age
(Ans)
Contexte
clinique initial
Bilan des
PSL
transfusés
pré rFVIIa
Modalité
initiale de prise
en charge
Posologie
du rFVIIa
Efficacité
clinique
Positionnement
du rFVIIa dans
l’algorithme
Effets
indésirables
Brice 2004
(10)
27
Atonie
utérine
post
Césarienne
18 CGR
4750 mL
de PFC
6 CP
3 g de
fibrinogène
Ligature des
artères
hypogastriques
ligature étagée
de l’utérus
60 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Per opératoire
avant
hystérectomie
après ligature
H5 post
opératoire
Thrombose
des veines
ovariennes
à J30
Brice 2004
(10)
40
Atonie
utérine
post
Césarienne
16 CGR
2400 ml de
PFC
4 CP
2 g de
fibrinogène
Ligature des
artères
hypogastriques
et hémostase
chirurgicale des
vaisseaux
vésico- et
cervicovaginaux
60 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post chirurgie
avant
hystérectomie
Pas
d’embolisation
Pas d’effets
indésirables
malgré
recherche
systématique
Price 2004
(18)
32
Césarienne
HELLP post
partum
CIVD
22 CGR
18 PFC
40 CP
20 UI de
cryoprécipité
Laparotomie
(ligature ?)
90 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post chirurgie
Pas
d’embolisation
Aucun effet
indésirable
Haynes 2006
(13)
29
Placenta
accreta
Césarienne
35 CGR
12 PFC
5 CP
10 UI de
cryoprécipité
Hystérectomie
70 µg/kg
(4,8 mg)
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Per opératoire
Aucun effet
indésirable
Haynes 2006
(13)
27
Accouchement par
voie basse
35 CGR
14 PFC
1 CP
10 UI de
cryoprécipité
Hystérectomie
Ligature de
l’artère iliaque
gauche
75 µg/kg
(7,2 mg)
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Per opératoire
Aucun effet
indésirable
Haynes 2006
(13)
36
Accouchement par
voie basse
42 CGR
16 PFC
3 CP
16 UI de
cryoprécipité
Hystérectomie
Laparotomie
Embolisation
des 2 artères
iliaques post
rFVIIa
75 µg/kg
(7,2 mg)
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
stabilisation
hémodynamique
Post opératoire
Aucun effet
indésirable
Haynes 2006
(13)
29
Césarienne
pour placenta
prævia
21 CGR
6 PFC
4 CP
15 UI de
cryoprécipité
Tamponnade
de l’utérus
Embolisation
des 2 artères
iliaques
internes
85 µg/kg
(7,2 mg)
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
stabilisation
hémodynamique
Post
embolisation
des 2 artères
iliaques internes
Aucun effet
indésirable
Ahonen,
2005 (1)
32
Placenta
accreta
Accouchement par
voie basse
54 CGR
34 PFC
56 CP
Hystérectomie
44 µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
Pas
d’embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
37
Placenta
recouvrant
Césarienne
39 CGR
14 PFC
24 CP
Hystérectomie
95 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
Pas
d’embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
34
Atonie
utérine
Accouchement par
voie basse
19 CGR
8 PFC
16 CP
Chirurgie
utérine
(lacération)
Utétoroniques
78 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Pas
d’embolisation
Hystérectomie
évitée
NR
-49-
Tableau 2. Synthèse des cas cliniques publiés (suite 1)
Référence du
cas
Age
(Ans)
Contexte
clinique initial
Bilan des
PSL
transfusés
pré rFVIIa
Modalité
initiale de prise
en charge
Posologie
du rFVIIa
Efficacité
clinique
Positionnement
du rFVIIa dans
l’algorithme
Effets
indésirables
Ahonen,
2005 (1)
32
Lacérations
utérines
Accouchement par
voie basse
28 CGR
16 PFC
32 CP
Chirurgie
utérine
(lacération)
Embolisation
artérielle
103
µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post chirurgie et
embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
34
Lacérations
utérines
Césarienne
32 CGR
20 PFC
40 CP
Hystérectomie
90 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
Pas
d’embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
24
Atonie
utérine
Césarienne
13 CGR
10 PFC
24 CP
Chirurgie
utérine
(lacération)
Utérotoniques
Embolisation
artérielle
116
µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post chirurgie et
embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
23
Placenta
accreta
Accouchement par
voie basse
21 CGR
16 PFC
16 CP
Hystérectomie
42 µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
Pas
d’embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
32
Lacérations
utérines
Césarienne
20 CGR
14 PFC
16 CP
Chirurgie
utérine
(lacération)
120
µg/kg
1 dose
Pas d’arrêt de
l’hémorragie
Post chirurgie
Pas
d’embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
36
Placenta
percreta
Césarienne
31 CGR
16 PFC
24 CP
Hystérectomie
77 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
Pas
d’embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
25
Lacérations
utérines
Accouchement par
voie basse
12 CGR
10 PFC
32 CP
Chirurgie
utérine
(lacération)
Embolisation
artérielle
74 µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
NR
Ahonen,
2005 (1)
29
Lacérations
utérines
Accouchement par
voie basse
13 CGR
8 PFC
24 CP
Chirurgie
utérine
(lacération)
86 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post chirurgie
Pas
d’embolisation
NR
Ahonen,
2005 (1)
24
Lacérations
utérines
Accouchement par
voie basse
10 CGR
8 PFC
16 CP
Chirurgie
utérine
(lacération)
Embolisation
artérielle
96 µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post chirurgie et
embolisation
NR
Boehlen,
2004 (6)
31
Rupture
utérine
55 CGR
27 PFC
32 CP
Hystérectomie
3 laparotomies
utérotoniques
Acide
tranéxamique
Pas
d’embolisation
Ligature
d’artérioles
120
µg/kg
19 doses
pendant 4
jours
Arrêt partiel de
l’hémorragie le
1er jour
Bonne efficacité
le 2ème jour
Survie à J21
Post
hystérectomie
et post 1ère
laparotomie
Injection
préopératoire
2ème laparotomie
Pas de
survenue
d’effets
indésirables
Segal, 2003
(20)
NR
Placenta
accreta
Césarienne
50 CGR
30 PFC
60 CP
54 UI de
cryoprécipité
Hystérectomie
Ligature des
artères iliaques
internes
90 µg/kg
2 doses
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
et post ligature
NR
-50-
Tableau 2. Synthèse des cas cliniques publiés (suite 2)
Référence du
cas
Age
(Ans)
Contexte
clinique initial
Bilan des
PSL
transfusés
pré rFVIIa
Modalité
initiale de prise
en charge
Posologie
du rFVIIa
Efficacité
clinique
Positionnement
du rFVIIa dans
l’algorithme
Effets
indésirables
Segal, 2003
(20)
NR
Rupture
utérine
Accouchement par
voie basse
22 CGR
20 PFC
60 CP
64 UI de
cryoprécipité
Hystérectomie
Ligature des
artères iliaques
internes
bilatérales
100
µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
et post ligature
NR
Segal, 2003
(20)
NR
Pré éclampsie
HELLP
syndrome
22 CGR
16 PFC
10 CP
13 UI de
cryoprécipité
Compression
de type
packing
90 µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post chirurgie
NR
Bouwmeeste
r, 2003 (7)
30
Atonie
utérine
Lacérations
vaginales
42 CGR
34 PFC
6 CP
Hystérectomie
Ligature des
artères iliaques
internes
Utérotoniques
Acide
tranéxamique
1ère dose :
60 µg/kg
2ème
dose :
120
µg/kg
deux
heures
après la
1ère dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
et post ligature
Pas de
survenue
d’effets
indésirables
liés au
rFVIIa
Breborowicz,
2002 (8)
29
Atonie
utérine
Césarienne
3900 mL
CGR
1800 mL
PFC
Hystérectomie
Laparotomie
20 µg/kg
1 dose
Arrêt partiel de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
NR
Breborowicz,
2002 (8)
28
Atonie
utérine
Césarienne
2100 mL
CGR
1000 mL
PFC
Hystérectomie
Utérotoniques
17,5
µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Per opératoire
hystérectomie
NR
Breborowicz,
2002 (8)
44
Atonie
utérine
Césarienne
2100 mL
CGR
400 ml PFC
Utérotoniques
20 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Après
administration
des
utérotoniques
NR
Breborowicz,
2002 (8)
36
Placenta
prævia
CIVD
5100 mL
CGR
3000 mL
PFC
Pas de
traitement
30 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
1ère intention
NR
Breborowicz,
2002 (8)
29
Traumatologie génitale
CIVD
4800 mL
CGR
2200 mL
PFC
Hystérectomie
Laparotomie
26 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
NR
Breborowicz,
2002 (8)
40
Atonie
utérine
Césarienne
2700 mL
CGR
1000 mL
PFC
Utérotoniques
48 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
NR
NR
Breborowicz,
2002 (8)
26
Césarienne
3600 mL
CGR
2800 mL
PFC
Hystérectomie
Laparotomie
16,7
µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post
hystérectomie
NR
-51-
Tableau 2. Synthèse des cas cliniques publiés (fin)
Référence du
cas
Age
(Ans)
Contexte
clinique initial
Bilan des
PSL
transfusés
pré rFVIIa
Modalité
initiale de prise
en charge
Posologie
du rFVIIa
Efficacité
clinique
Positionnement
du rFVIIa dans
l’algorithme
Effets
indésirables
Zupancic
Salek, 2002
(26)
31
HELLP
syndrome
Césarienne
12 CGR
10 PFC
8 CP
950 UI de
cryoprécipité
NR
90 µg/kg
1 dose
Arrêt de
l’hémorragie
Post Césarienne
NR
Courtois,
2007 (12)
33
MFIU 25SA,
Accouchement par
voie basse,
placenta
increta,
hémorragie,
choc, CIVD
24 CGR
12 PFC
1 CP
Embolisation,
ligatures
vasculaires,
hystérectomie
1ère dose :
60 µg/kg
2ème
dose :
120
µg/kg
deux
heures
après la
1ère dose
Arrêt de
l’hémorragie en
30 min
Après
hystérectomie
et embolisation
Infarctus
splénique
Tanchev,
2005 (23)
NR
Forceps,
inertie
utérine,
hémorragie
1600ml
NR
RU,
Utérotoniques,
PFC,
tamponnement
82 µg/kg
Arrêt de
l’hémorragie en
15 min
Avant
traitement
chirurgical ou
embolisation
Aucun effet
indésirable
Tanchev,
2005 (23)
NR
Accouchement par
voie basse
inertie
utérine,
hémorragie
2400ml
NR
RU,
Utérotoniques,
PFC,
tamponnement
73 µg/kg
Arrêt de
l’hémorragie en
25 min
Avant
traitement
chirurgical ou
embolisation
Aucun effet
indésirable
Tanchev,
2005 (23)
NR
Accouchement par
voie basse
inertie
utérine,
hémorragie
1100 ml
NR
RU,
Utérotoniques,
PFC,
tamponnement
61 µg/kg
Arrêt de
l’hémorragie en
35 min
Avant
traitement
chirurgical ou
embolisation
Aucun effet
indésirable
Tanchev,
2005 (23)
NR
Accouchement par
voie basse
inertie
utérine,
hémorragie
2500 mL
NR
RU,
Utérotoniques,
PFC,
tamponnement
72 µg/kg
Arrêt de
l’hémorragie en
40 min
Avant
traitement
chirurgical ou
embolisation
Aucun effet
indésirable
-
CGR : concentré de globules rouges
CIVD : coagulation intravasculaire disséminée
CP : concentré de plaquettes
HELLP : Haemolysis Elevated Liver enzyme Low Platelet count
NR : non renseigné
PFC : plasma frais congelé
PSL : produits sanguins labiles
RU : révision utérine
NB : Le cryoprécipité employé aux USA peut être comparé au fibrinogène employé en France.
-52-
Tableau 3. Etude sur une série européenne de 113 cas d’HPP dans 9 pays.
Use of recombinant activated factor VII in primary postpartum haemorrhage - 2007 (??)
Méthodologie
Inclusion/d’exclusion
Inclusion
Objectif
de
questionnaires
Collection et analyse d’une Envoi
standardisés dans différentes
série de cas.
maternités européennes (9
pays) comprenant :
Type d’étude
caractères
démoEtude rétrospective multi- - les
centrique
européenne, graphiques des patients,
réalisée à l’aide d’une grille - les antécédents médicaux
et obstétricaux,
d’analyse commune.
- la description du travail et
des causes hémorragiques et
Schéma posologique
de leur prise en charge
L’utilisation du rFVIIa est - l’emploi du rFVIIa, sa dose,
décrite
comme
curative le schéma posologique, le
lorsque le médicament est délai inter dose, l’efficacité
employé à l’issu d’une prise sur le saignement et les
en charge conventionnelle. éventuels effets indésirables.
Les
auteurs
définissent
l’emploi prophylactique du Exclusion
rFVIIa lorsqu’il est employé Tous dossiers incomplets.
conjointement
avec
des
traitements chirurgicaux ou Critères d’évaluation
Réduction ou persistance du
radiologiques.
saignement dans les deux
groupes.
Durée de l’étude
4 ans entre 2000 et 2004
Effets secondaires
Evaluation clinique et déclaration systématique.
Résultats
113 cas d’HPP (108 dossiers exploitables)
traités avec du rFVIIa selon deux groupes :
- 92/108 en traitement curatif,
- 16/108 en traitement prophylactique traités
majoritairement en 2004.
92% des grossesses sont non compliquées et
sans antécédents médicaux. La césarienne a été
le mode de délivrance le plus fréquemment
employé dans les 2 groupes. L’atonie utérine a
été la principale cause d’HPP.
Prise en charge conventionnelle de l’HPP :
- traitement médicamenteux dans 95% des cas
avec de l’ocytocine ou des prostaglandines et
dans 22 % avec du misoprostol ;
- dans 87 % cas, réalisation d’une prise charge
hémostatique.
Niveau médian des pertes hémorragiques
avant le recours au rFVIIa :
- 5,8 litres pour le groupe rFVIIa curatif,
- 2,5 litres pour le groupe rFVIIa prophylactique.
Présence d’une CIVD authentifiée dans :
- 70 % des cas pour le groupe rFVIIa curatif,
- 23 % des cas pour le groupe rFVIIa
prophylactique.
Modalités d’utilisation du rFVIIa :
- 1 seule dose dans 81 % des cas (88/108),
- 90 µg/kg ou moins dans 91 % des cas.
Cette revue montre l’importance du rFVIIa dans la prise en
charge de l’HPP, avec une efficacité clinique importante et
comparativement peu d’effets indésirables ; il est
néanmoins nécessaire de poursuivre une évaluation
clinique rigoureuse.
Conclusion CNHIM
Efficacité du rFVIIa :
- Diminution des pertes hémorragiques après
une seule dose dans 80 % des cas dans le
groupe curatif (74/92) et 75 % dans le groupe
prophylactique (12/16).
- Diminution des pertes hémorragiques quelque
soit le nombre de doses employé dans 83 % des
cas dans le groupe curatif (77/92) et 81 % dans
le groupe prophylactique (13/16).
Il s’agit de la plus importante série publiée à ce jour avec
une analyse rétrospective homogène des cas ; cependant
on ne peut pas être exclure de la redondance de certains
d’entre eux par rapport aux séries déjà publiées.
Inefficacité clinique du rFVIIa dans 13,8 % des
cas (15/108) avec 3/108 données manquantes
quelque soit le nombre de doses employé.
L’introduction de la notion de l’emploi prophylactique du
rFVIIa doit être définie avec précision de manière
prospective. Cette utilisation récemment introduite dans
les pratiques des auteurs s’effectue de façon plus précoce
dans l’algorithme de la prise en charge des patientes.
Les auteurs signalent une inefficacité clinique dans
quelques cas et notent la survenue d’effets indésirables
importants de nature thrombotique.
-53-
Effets indésirables et tolérance
Survenue de 4 accidents thromboemboliques :
- 2 embolies pulmonaires dans la 1ère semaine,
- 1 thrombose ovarienne bilatérale 4 semaines
post HPP,
- 1 thrombus dans la veine jugulaire et sous
claviaire,
- 1 accident allergique suspect.
Les causes de l’HPP dans ces
études de cas publiés étaient
multiples : inertie, plaie, placenta
accreta, Haemolysis Elevated Liver
enzyme Low Platelet count (HELLP)
syndrome. Le recours au rFVIIa
s’est effectué après plusieurs
heures d’hémorragie, sur des
coagulations intravasculaires disséminées
(CIVD)
persistantes
malgré des traitements substitutifs
en produits sanguins labiles (PSL)
importants. Les malades de l’étude
(23) ont été traitées médicalement, et le rFVIIa a été une
alternative au traitement chirurgical. Pour cet auteur, en cas
d’inertie utérine, le rFVIIa est
suffisamment fiable et efficace
pour être utilisé à seule fin d’éviter
les complications de la chirurgie et
de limiter les transfusions. Par
ailleurs, les auteurs de la série de
cas européens (3) décrivent une
utilisation prophylactique dans la
dernière année de recueil de leurs
données (2004) laissant présager
une évolution des pratiques pour le
recours à ce médicament de façon
concomitante à un geste radiologique ou chirurgical et avant
l’hystérectomie d’hémostase. Ces
approches sont originales car, dans
tous les autres cas publiés
antérieurement,
la
stratégie
conventionnelle a été respectée
jusqu’au bout y compris jusqu’à
l’hystérectomie d’hémostase. En
effet, le recours à l’hystérectomie
sera fait dans la moitié des cas
rapportés, associée ou non à la
ligature des artères hypogastriques
(18 %) ou à une embolisation des
artères iliaques (18 %). Une telle
stratégie peut différer d’un pays à
l’autre. Majoritairement, le rFVIIa
a été employé comme traitement
de dernière ligne.
Les pertes hémorragiques sont
toujours bien quantifiées au moment
de l’emploi du rFVIIa. Ces dernières
sont dans tous les cas, majeures et
nécessitent une transfusion massive
en produits sanguins labiles (PSL)
(23 concentrés de globules rouges en
moyenne ; 14 plasmas frais congelés
en moyenne). Le bilan biologique
n’est pas toujours bien documenté
dans les cas rapportés à l’exception
du bilan de coagulation toujours
présent. Dans toutes les situations,
une CIVD est avérée. A l’opposé la
température corporelle et le pH sont
toujours absents. La littérature est
peu informative sur la chronologie de
ces bilans biologiques sans pouvoir
définir s’il s’agit de bilans effectués en
pré ou post injection de rFVIIa. Quel
que soit le contexte biologique initial
le rFVIIa semble être le plus souvent
hémostatique. Les notions relatives
au
contexte
physiopathologique
(température corporelle, pH) ne
semblent pas s’appliquer au contexte
gynécologique comme cela est le cas
en traumatologie.
Les doses et les intervalles
entre deux doses sont très
variables. Deux stratégies sont
mentionnées, celle utilisant de
faibles doses aux alentours de 60
µg/kg et celle utilisant des doses
aux environ de 120 µg/kg (tableau
2 ; dose moyenne employée : 72
± 32 µg/kg ; doses extrêmes
employées : 16,7 à 120 µg/kg).
Les posologies inférieures à 50
µg/kg paraissent moins efficaces
Par ailleurs, une seule dose suffit
dans la majorité des cas à
l’exception de deux cas, utilisant
deux doses (20), l’autre 19 doses
au total sur quatre jours (6). Dans
la série européenne (3), l’utilisation d’une seule dose à 90 µg/kg a
également été majoritaire.
La question qui demeure est de faire
le choix entre les deux stratégies :
employer une faible dose exposant à
un risque thrombotique moindre, ou
bien une dose plus élevée afin
d’assurer une dose hémostatique
efficace.
En cas d’inefficacité, il était d’usage
de réinjecter une nouvelle dose deux
heures après la première en se
basant sur la demi-vie de l’eptacog
alpha et des données pharmacocinétiques obtenues dans le cadre
des essais cliniques réalisés dans
l’hémophilie. Cependant, des auteurs
recommandent de réinjecter 30
minutes à 1 heure après la 1ère
injection, indépendamment de la
pharmacocinétique afin de maintenir
une dose efficace en plateau et
d’atteindre la dose efficace rapidement (25).
Le critère de succès de l’emploi du
rFVIIa demeure un critère exclusivement clinique relatif à l’arrêt de
l’hémorragie. Dans la synthèse des
cas présentée dans le tableau 2, cet
effet est partiel dans 22 % des cas
(8/37) et total dans 76 % des cas
(28/37) avec un cas d’inefficacité
clinique (1).
-54-
Dans la série européenne (3),
l’efficacité clinique est de 80 % dans
le groupe curatif et de 75 % dans le
groupe prophylactique. Les auteurs
relèvent une inefficacité clinique dans
13,8 % des cas quel que soit le
nombre de doses employé. Peu
d’informations précises sont fournies
sur le délai entre l’administration du
rFVIIa
et
l’arrêt
effectif
du
saignement ; le délai le plus souvent
rapporté est de 10 à 15 minutes.
Trois effets indésirables ont été
rapportés
sur
les
37
cas
préalablement
analysés.
Une
thrombose des veines ovariennes a
été décrite (10) quatre semaines
après le traitement sans suspicion
dans l’intervalle malgré la réalisation
d’un suivi par doppler. La survenue
d’une thrombose a aussi été décrite
dans deux études (12, 18). Par
ailleurs, quatre effets indésirables de
nature
thromboemboliques
(2
embolies pulmonaires, 1 thrombose
ovarienne bilatérale et 1 thrombus
dans la veine jugulaire et sous
claviaire) sur les 108 cas traités avec
l’eptacog alfa ont été décrits (3).
Tous ces effets devraient faire l’objet
d’une déclaration systématique à la
pharmacovigilance
institutionnelle
afin de déterminer objectivement
l’imputabilité potentielle du rFVIIa. Il
est regrettable de constater une sous
déclaration notoire.
Le positionnement du rFVIIa
dans l’algorithme de prise en
charge est un point clé de la
discussion. La majorité des auteurs
utilise ce médicament en dernière
ligne, sans doute du fait de son coût
(une dose de 90 µg/kg pour un poids
de 70 kg coûte environ 3 800 euros).
A ce titre, les recommandations
européennes 2006 en cas d’HPP du
post partum menaçant le pronostic
vital précisent que le rFVIIa peut être
utilisé, mais ne doit pas se substituer
ni retarder les thérapeutiques efficaces comme l’embolisation ou la
chirurgie ni le transfert vers un
centre de référence (grade E). Il
peut être envisagé de l’utiliser
avant l’hystérectomie d’hémostase
dans le cas d’une femme jeune ou
dans le but de faciliter l’accès aux
structures de radiologie ou de
chirurgie lorsque ces dernières
sont éloignées (24).
Les recommandations australiennes
(23) recommandent de l’utiliser
avant l’hystérectomie même chez la
femme plus âgée. Récemment des
auteurs préconisent également un
emploi plus précoce dans l’arbre
décisionnel (3). Il ne faut cependant
pas galvauder son emploi et
participer activement à son évaluation clinique ne serait ce que par le
biais des observatoires nationaux qui
devraient permettre de colliger
l’ensemble des cas traités sur le
territoire
national.
Des
essais
cliniques multicentriques randomisés
contre placebo ne seraient plus
contre indiqués sur le plan éthique et
augmenteraient le niveau de preuve
scientifique de l’efficacité clinique de
l’eptacog alfa (2). A ce titre, une
étude multicentrique française est en
cours de réalisation dans le cadre
d’un projet hospitalier de recherche
clinique se proposant d’évaluer de
manière prospective l’intérêt de
l’injection d’une dose précoce de 60
µg/kg de rFVIIa sur la réduction du
recours à l’embolisation, à la
chirurgie voire à l’hystérectomie
(http://clinicaltrials.gov /ct /show
/NCT00370877).
La
comparaison
de
différents
résultats devrait permettre d’établir
des recommandations d’utilisation
optimales.
7. Conclusion
Si les résultats analysés semblent
pertinents bien que ne répondant pas
aux critères d’évaluation clinique
standards, on peut faire les constats
suivants : les échecs au traitement
ne sont probablement pas tous
publiés et les complications du
traitement ne sont pas toujours
recherchées. A partir de ces
observations, il apparaît que le rFVIIa
est un traitement envisageable pour
traiter les HPP quand tous les
traitements connus et validés ont
échoué. Il est d’usage d’employer
dans la littérature une dose comprise
entre 60 et 90 µg/kg en préconisant
d’arrondir la dose au flacon. Si une
deuxième dose s’avère nécessaire, il
semble opportun de l’administrer 30
minutes après la première (23).
La stratégie de recours au rFVIIa
est à discuter parfois avant
hystérectomie d’hémostase, ou
pour permettre le transport d’une
malade vers une structure de soin
appropriée si cette dernière n’est
pas aisément accessible. Un tel
traitement ne doit cependant pas
être galvaudé car de nombreuses
inconnues persistent telles que
l’innocuité et le schéma posologique optimal.
De plus, l’utilisation de cette
molécule onéreuse doit répondre
aux critères du « bon usage du
médicament » associé à la réforme
hospitalière de la tarification à
l’activité (T2A) pour obtenir son
remboursement en sus. Dans ce
contexte, et du fait de la rareté de
ces
situations,
la
collection
standardisée de tous les cas
devrait être systématique notamment par le biais d’observatoires
tant au plan national que local. A
terme,
des
essais
cliniques
devraient préciser l’utilisation de
ce médicament dans l’arsenal
thérapeutique de l’HPP. Une telle
démarche doit permettre d’accéder
aux innovations thérapeutiques en
garantissant un rapport bénéfice
risque optimal pour les malades.
8. Abréviations
CGR : Concentré de Globules
Rouges
CP : Concentré de Plaquettes
CIVD :
Coagulation
Intra
Vasculaire Disséminée
DGS : Direction Générale de la
Santé
HAS : Haute Autorité de santé
HELLP: Haemolysis Elevated Liver
enzyme Low Platelet count
HPP : Hémorragie du Post partum
INVS : Institut de Veille Sanitaire
IV : Intraveineuse
NFS :
Numération
Formule
Sanguine
OMS : Organisation Mondiale de la
Santé
PFC : Plasma Frais Congelé
PSL : Produits Sanguins Labiles
rFVIIa :
Facteur
VII
activé
recombinant
RU : Révision Utérine
TCA : Temps de Céphaline Activé
TP : Temps de prothrombine
Références
bibliographiques
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VIIa for life-threatening post-partum
haemorrhage. Br J Anaesth 2005 ; 94 :
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-55-
activated factor VII in major postpartum
haemorrhage. Acta Anaesthesiol Scand,
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27. Documentations des laboratoires.
Résumés des derniers numéros
Résumés des derniers numéros parus
Dossier du CNHIM
N°1, 2008 : Immunoglobulines humaines normales sous-cutanées : traitement substitutif
Le système immunitaire est un système complexe indispensable à l’organisme
dans sa lutte contre les agents extérieurs. On distingue 2 types de déficits
immunitaires : primaires, d’origine génétique, secondaires, provoqués par un
facteur externe. Le traitement préconisé dans les déficits immunitaires humoraux
(défaut quantitatif ou qualitatif des immunoglobulines) est l’administration
d’immunoglobulines humaines normales par voie intraveineuse ou par voie souscutanée. L’avantage principal de la voie sous-cutanée est de permettre aux
malades de s’auto administrer les immunoglobulines et donc d’améliorer leur
condition de vie. De nombreux facteurs participent à la réponse immunitaire : les
phagocytes, les lymphocytes T et les lymphocytes B qui produisent des anticorps
ou immunoglobulines. Les immunoglobulines sont des protéines sériques très
spécialisées et spécifiques d’un antigène particulier. Le déficit immunitaire
primaire se traduit par des infections à répétition plus ou moins sévères. Parmi
les différents traitements, il y a : l’administration d’antibiotiques pendant une
longue période ; l’administration d’immunoglobulines en cas d’hypogammaglobulinémie ; la greffe de moelle dans les formes sévères. Il existe une
multitude de déficits immunitaires primaires. Les déficits immunitaires
secondaires sont acquis à la suite d’une pathologie qui affecte la lignée
immunitaire. C’est le cas notamment des leucémies et des myélomes mais
également du SIDA. Trois immunoglobulines humaines normales sous-cutanées
ont obtenu l’AMM en France en 2005 : SUBCUVIA®, GAMMANORM® et VIVAGLOBIN®.
Ces spécialités sont utilisées dans le cadre d’un traitement préventif visant à
ramener à une valeur normale les taux d’immunoglobulines afin d’augmenter la
résistance aux infections et de diminuer leur sévérité et leur récurrence. Les
immunoglobulines sont issues de dons de sang humain bénévoles et non
rémunérés. Elles sont obtenues par différents procédés permettant d’assurer une
qualité optimale et le risque infectieux le plus faible possible. Les
immunoglobulines humaines normales par voie SC sont indiquées dans le
traitement substitutif : des déficits immunitaires primitifs ; du myélome ou de la
leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère
et infections récurrentes. Le traitement par immunoglobulines humaines
normales diminue la fréquence des épisodes infectieux, la consommation
d’antibiotiques, l’absentéisme scolaire et professionnel et prévient les infections
chroniques sinusiennes et bronchiques. Il doit assurer en 3 à 6 mois un taux
d’immunoglobulines résiduel d’au moins 5 g/l chez l’adulte et 8 g/l chez l’enfant.
L’administration par voie sous cutanée permet également un traitement plus aisé
pour les malades en ambulatoire. Les immunoglobulines sont indiquées dans : le
traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs chez l’adulte et l’enfant ;
le traitement de substitution du myélome ou de la leucémie lymphoïde chronique
avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.
Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de la moxifloxacine
La classe des fluoroquinolones comprend différentes substances actives parmi
lesquelles la norfloxacine, la péfloxacine, l’ofloxacine et la ciprofloxacine,
longtemps les plus utilisées en Europe. 2 nouvelles substances actives sont
arrivés ensuite en France, en 1998 puis 2002: la lévofloxacine, isomère de
l’ofloxacine, et la moxifloxacine, du groupe des 8-méthoxyquinolones. Les
fluoroquinolones sont des antibiotiques bactéricides. Elles inhibent la synthèse
de l’ADN bactérien en interagissant avec l’ADN gyrase et l’ADN topoisomérase
IV. L’effet bactéricide responsable de l’activité antibactérienne résulterait des
dommages irréversibles causés à l’ADN par l’interruption du fonctionnement
des ADN topoisomérases. L’adjonction d’un atome de fluor en position 6 et la
substitution du sommet 7 sur la structure des quinolones de 1ère génération a
permis une augmentation de l’activité intrinsèque des fluoroquinolones. On
peut classer les fluoroquinolones soit en fonction de critères pharmacocliniques
(fluoroquinolones urinaires, systémiques et respiratoires) soit en fonction de
leur structure chimique qui conditionne leur spectre antibactérien (quinolones
de 2ème, 3ème voire 4ème génération). Les résistances acquises aux
fluoroquinolones ont pour mécanisme : des mutations chromosomiques ; une
diminution d’accumulation intra-cellulaire par défaut de pénétration passive ;
une exacerbation de l’excrétion active de l’antibiotique par une « pompe
d’efflux ». La lévofloxacine comme la moxifloxacine sont essentiellement
utilisées en alternative des traitements classiques pour leur activité dans les
infections respiratoires ; ce sont des fluoroquinolones antipneumococciques.
Les indications de la lévofloxacine sont plus étendues, et elle dispose d’une
forme injectable. Deux revues d’essais cliniques randomisés résument leur
efficacité dans le traitement des infections des voies respiratoire : pneumonies
aiguës communautaires ; exacerbations aiguës de bronchite chronique ;
sinusites bactériennes aiguës. Bien que n’ayant pas d’AMM dans ces
pathologies, la moxifloxacine possède une activité intéressante sur les
mycobactéries tuberculeuses ou atypiques. Aucun essai clinique comparatif n’a
permis de montrer une supériorité de l’une sur l’autre. Ces 2 quinolones sont
en général bien tolérées avec peu d’effets indésirables. Un problème majeur
posé par leur utilisation est l’augmentation de la fréquence des résistances
dans tous les groupes bactériens y compris ceux considérés initialement
comme très sensibles. L’usage de ces 2 quinolones doit donc être réservé aux
cas où elles présentent un avantage par rapport aux traitements de référence
: sujets âgés ou présentant une comorbidité, échec du traitement de première
intention, pneumocoque multirésistant ou allergie aux bétalactamines ou aux
macrolides. En mars 2006, la conférence de consensus pour la prise en charge
des infections des voies respiratoires a commencé à définir la place en
thérapeutique des fluoroquinolones anti-pneumocciques.
N°6, 2007 : Migraine : stratégie thérapeutique
Deux types de céphalées peuvent être distinguées : les céphalées primaires
sans cause connue et les céphalées secondaires. La migraine, affection
neurovasculaire invalidante, est la céphalée primaire la plus fréquente. Les
signes cliniques comprennent des céphalées pulsatiles paroxystiques,
souvent unilatérales, accompagnées de nausées et/ou vomissements, de
phonophobie et/ou photophobie. Le déclenchement de la crise pourrait être
dû à deux types de causes principales : une hyperexcitabilité du cortex
cérébral, un dysfonctionnement du tronc cérébral. La migraine, affection
fréquente et évolutive, touche en moyenne 12 % de la population française,
12 à 20 % des adultes et 5 à 10 % des enfants. La durée des crises est de
2 à 6 heures chez 50 % des migraineux ; dans 75 % des cas la fréquence
varie entre 1 fois par semaine à 1 fois par mois. Les facteurs de risques et
les facteurs déclenchants sont multiples : facteurs de risques : sexe,
facteurs hormonaux ; facteurs déclenchants : facteurs psychologiques,
alimentaires, rythme de vie, environnement climatique. De nombreuses
études ont montré des relations entre la migraine et d’autres pathologies
(pathologies psychiatriques, dépression, anxiété…). La migraine se
caractérise par la survenue de crises de céphalées précédées dans 10 à 15
% des cas de manifestations neurologiques appelées aura. Chez l’enfant les
crises sont généralement plus courtes et leur localisation est bilatérale. Le
traitement de la crise vise à l’interrompre, à réduire son intensité et sa
durée. Il consiste en : traitements non spécifiques : paracétamol, AINS,
antalgiques opiacés ; traitements spécifiques : dérivés de l’ergot de seigle
(agonistes sérotoninergiques, dopaminergiques et alpha-adrénergiques) ou
triptans (agonistes spécifiques des récepteurs 5HT1B et 5HT1D de la
sérotonine). Le principal objectif du traitement de fond est de réduire la
fréquence des crises. Différentes classes pharmacothérapeutiques peuvent
être utilisées : des bêtabloquants comme le propranolol, le métoprolol, le
timolol, l’aténolol, le nadolol, ou d’autres substances actives comme
l’oxétorone, l’amitriptyline, le pizotifène, le valproate de sodium, le
méthysergide, la flunarizine, la gabapentine, le topiramate, l’indoramine. Le
traitement de la crise migraineuse constitue la base du traitement de la
migraine. L’ANAES a diffusé des recommandations associant notamment un
AINS en 1ère intention et un triptan en traitement de secours. Les
traitements non médicamenteux peuvent être utilisés seuls ou associés à
des médicaments. On recense notamment la relaxation, la thérapie du
rétrocontrôle ou biofeedback, le management du stress, l’hypnose,
l’acupuncture, l’homéopathie, les manipulations cervicales.
Eptacog alpha, rFVIIa, NosoSeven : Traumatologie
Le traumatisme est la principale cause de mortalité du sujet jeune. Après un
traumatisme crânien, le saignement incoercible représente la 2ème cause de
mortalité post traumatique avec 40 % de décès. Ce saignement peut
s’accompagner d’une coagulopathie, chez 25 à 36 % des malades. L’objectif
du traitement est le contrôle du saignement par l’association de techniques
chirurgicales et radiologiques au traitement de la coagulopathie. Chez le
traumatisé, il est observé un choc hémorragique, responsable d’une
réduction du volume sanguin circulant. Le syndrome de défaillances
multiviscérales et le syndrome de détresse respiratoire sont responsables de
la mortalité tardive du traumatisé grave. Chez le polytraumatisé, le
mécanisme de la coagulopathie est complexe. On peut distinguer 3
phénomènes : déperdition, en relation avec le syndrome hémorragique ;
consommation, résultant du contact et/ou de la libération du facteur
tissulaire avec les facteurs de coagulation ; dilution, dépendant de la
quantité et du type de remplissage vasculaire. La prise en charge initiale du
polytraumatisé va être de déterminer une stratégie diagnostique afin
d’entreprendre tous les traitements nécessaires : maintien d’une pression
-57-
artérielle correcte : remplissage et utilisation d’amines vasopressives ;
correction et contrôle des troubles de l’hémostase : utilisation de plasma
frais congelé, de plaquettes et de fibrinogène ; lutte contre l’hypothermie.
Des données concernant l’utilisation de l’eptacog alpha, rFVIIa, en
traumatologie ont été publiées. Ce médicament n’y est jamais donné en
première intention. Trois consensus -américain, israélien et européend’utilisation ont été publiés dans cette indication, les deux derniers précisant
des recommandations quant à la mise en œuvre du traitement par le
rFVIIa. Un seuil transfusionnel au-delà duquel il est opportun de poser
l’indication du rFVIIa est nécessaire. Le schéma posologique actuellement
préconisé est de débuter par une dose de 200 µg/kg suivie en cas de
poursuite du saignement par une dose de 100 µg/kg 1 à 3 heures plus tard.
Il n’y a pas à ce jour de marqueur d’efficacité du traitement. Des malades
répondeurs et des non répondeurs ont été identifiés. Aujourd’hui il est
indispensable de poursuivre la démarche évaluative afin de préciser le
schéma posologique et les conditions d’utilisation du rFVIIa.
Au sommaire
Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1999
Année 1999-Tome XX
N°3
N°1
N°2
N°3
N°4-5
N°6
N°4
N°5-6
Traitement de la sclérose en plaques
Vaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B
Corticothérapie anténatale prévention de la maladie
des membranes hyalines et des complications de la
prématurité
Nutrition parentérale 2) Pancréatite aiguë
Les sartans
L’aérosolthérapie par nébulisation
Année 2005-Tome XXVI
N°1
N°2
Année 2000-Tome XXI
N°1
N°2
N°3
N°4
N°5-6
Béthanéchol
Nutrition parentérale : maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin
Approche pharmaco-économique généralités
Cytochromes P450 et interactions médicamenteuses
Antibactériens et épisodes de neutropénie fébrile
Fomépizole
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la
rubéole (ROR)
Traitement actuel de l’hépatite C : place de la
ribavirine
Les vaccins contre la grippe
Traitements de la douleur, 2ème édition.
N°3
N°4-5
N°1
N°2
N°3
N°4
N°4
N°5
N°6
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.)
Traitements de la bronchiolite à VRS : place du
palivizumab
Perchlorate
de
potassium
et
pathologies
thyroïdiennes
Traitement du diabète de type 2 : place des
nouveaux antidiabétiques oraux
Traitements d’éradication de Helicobacter pylori
Traitement de la maladie de Crohn
N°5-6
N°2
N°3
N°4
N°5-6
Olanzapine dans le traitement de la schizophrénie
Hémine humaine dans le traitement des crises
aiguës de porphyries hépatiques
Prévention des accidents ischémiques cérébraux par
les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants
Tocolytiques et menace d’accouchement prématuré
Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans le
traitement des épisodes dépressifs majeurs
Principales associations d’antirétroviraux dans le
traitement des infections à VIH
N°1
N°2
N°3
N°4-5
Année 2003-Tome XXIV
N°1
N°2
N°3-4
N°5
N°6
Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de la
maladie de Fabry
Valganciclovir
Fludrocortisone
Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif
de l’hémophilie A et B
Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique
Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements et
biomatériaux. Aide à la cicatrisation.
Année 2004-Tome XXV
N°1
N°2
Prévention du rejet aigu de greffes rénales place des
anticorps monoclonaux
Ostéoporose : place des bisphosphonates et du
SERM
-58-
Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité :
prise en charge thérapeutique
Syndrome de lyse tumorale : prise en charge
Mucopolysaccharidose de type I : traitement actuel
Interactions : anticoagulants oraux ; antalgiques
morphiniques
Insulines : utilisation pratique
Interactions : macrolides sauf spiramycine
Cystinose et cystéamine
Interactions :
apparentés
macrolides
et
spiramycine ; antirétroviraux ; immunosuppresseurs
Maladie
thromboembolique :
stratégies
thérapeutiques préventives et curatives
Interactions :
anticancéreux ;
hypolipémiants ;
cyclines ;
fluoroquinolones ;
sulfamides
antibactériens
Année 2007-Tome XXVIII
Année 2002-Tome XXIII
N°1
Statines et prévention des risques cardiovasculaires
Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies de
prise en charge
Ibuprofène injectable dans le traitement de la
persistance du canal artériel
Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteux
Médicaments radiopharmaceutiques : évaluation
pratique – 2ème édition
Année 2006-Tome XXVII
Année 2001-Tome XXII
N°1-2
N°3
Sepsis sévère et choc septique : données actuelles Place de la protéine C
Anticancéreux : utilisation pratique (5ème éd.)
Candidoses et aspergilloses invasives : stratégie
thérapeutique
N°6
Produits de contraste pour imagerie par résonance
magnétique
Interactions :
bêtalactamines ;
aminosides ;
antituberculeux.
Maladie de Gaucher : traitements actuels
Interactions : antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs de
l’enzyme de conversion
Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhalée
Interactions :
antidépresseurs
imipraminiques,
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ;
antifongiques azolés.
Thérapie photodynamique
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN : 1ère partie
Interactions :
Anticonvulsivants,
antiparkinsoniens, Anti Alzheimer
Migraine : stratégies thérapeutiques
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN : 2ème partie :
Traumatologie
Année 2008-Tome XXVIII
N°1
Immunoglobulines humaines normales souscutanées : traitement substitutif
Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et
de la moxifloxacine
Interactions : Antisécrétoires antihistaminiques
H2 et inhibiteurs de la pompe à protons
Je suis : Pharmacien Médecin Autre :___________________________
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D ossier

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