Epidémiologie et prévention Etude prospective sur les

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Epidémiologie et prévention
Etude prospective sur les risques d’événement coronaire
et d’insuffisance cardiaque associés au syndrome
d’apnées obstructives du sommeil
La Sleep Heart Health Study
Daniel J. Gottlieb, MD, MPH ; Gayane Yenokyan, MD, PhD ; Anne B. Newman, MD, MPH ;
George T. O’Connor, MD, MSc ; Naresh M. Punjabi, MD, PhD ; Stuart F. Quan, MD ;
Susan Redline, MD, MPH ; Helaine E. Resnick, PhD, MPH ; Elisa K. Tong, MD, MA ;
Marie Diener-West, PhD ; Eyal Shahar, MD, MPH
Contexte—Des études cliniques observationnelles menées chez l’homme ont montré que l’existence d’un syndrome d’apnées
obstructives du sommeil contribue à augmenter l’incidence des troubles coronaires. La présente étude a donc été
entreprise en vue d’évaluer le lien unissant le syndrome d’apnées obstructives du sommeil à la survenue d’événements
coronaires et d’une insuffisance cardiaque au sein d’une cohorte d’adultes des deux sexes issus de la population générale.
Méthodes et résultats—Cette étude épidémiologique prospective longitudinale a porté sur 1 927 hommes et 2 495 femmes
âgés de 40 ans ou plus, indemnes de coronaropathie et d’insuffisance cardiaque lors de l’enregistrement polysomnographique initial et qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 8,7 ans. Après ajustement pour les différents
facteurs de risque, l’existence d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil s’est uniquement révélée significativement prédictive de la survenue d’un événement coronaire (infarctus du myocarde, intervention de revascularisation
ou décès de cause coronaire) chez les hommes dont l’âge n’excédait pas 70 ans (rapport de risques après ajustement :
1,10 [IC à 95 % : 1,00 à 1,21] pour chaque augmentation de 10 unités de l’indice d’apnées-hypopnées [IAH]), ce qui n’a
pas été le cas chez les hommes plus âgés ni chez les femmes quel qu’ait été leur âge. Parmi les hommes âgés de 40 à 70 ans,
ceux dont l’IAH atteignait 30 ou plus présentaient un risque d’événement coronaire de 68 % supérieur à celui encouru
par les sujets dont l’IAH était inférieur à 5. L’existence d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil s’est montrée
prédictive du développement d’une insuffisance cardiaque uniquement chez les hommes (rapport de risques comparativement aux femmes, après ajustement : 1,13 [IC à 95 % : 1,02 à 1,26] pour chaque augmentation de 10 unités de l’IAH).
Le risque de survenue d’une insuffisance cardiaque est, en outre, apparu de 58 % plus élevé chez les hommes dont l’IAH
atteignait 30 ou plus que chez ceux pour lesquels il était inférieur à 5.
Conclusions— L’existence d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil contribue à augmenter le risque d’insuffisance
cardiaque chez les hommes d’âge moyen et les séniors vivant en milieu communautaire ; le lien avec le risque d’événement
coronaire n’a pu être établi avec certitude dans la présente cohorte. (Traduit de l’anglais. Prospective Study of Obstructive
Sleep Apnea and Incident Coronary Heart Disease and Heart Failure, The Sleep Heart Health Study. Circulation.
2010;122:352–360.)
Mots clés : épidémiologie 䊏 apnées du sommeil 䊏 maladie coronaire 䊏 insuffisance cardiaque
e syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS),
qui se caractérise par la survenue répétitive d’obstructions partielles ou complètes des voies aériennes supérieures
au cours du sommeil, est un trouble chronique fréquent chez
l’adulte, qui touche environ 9 % des femmes et 24 % des
hommes.1 Plusieurs études transversales ont établi un lien
entre l’existence d’un SAOS et la survenue d’événements
coronaires,2–6 mais il s’agissait pour la plupart de petites
L
Reçu le 17 août 2009 ; accepté le 28 mai 2010.
Centre de Santé de Boston du Département des Anciens Combattants (D.J.G.), Boston, Massachusetts, Etats-Unis ; Faculté de Médecine de l’Université
de Boston (D.J.G., G.T.O.), Boston, Massachusetts, Etats-Unis ; Université Johns Hopkins (G.Y., N.M.P., M.D.- W.), Baltimore, Maryland, Etats-Unis ;
Ecole de Santé Publique (A.B.N.), Université de Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvanie, Etats-Unis ; Université d’Arizona (S.F.Q.), Tucson, Arizona, EtatsUnis ; Faculté de Médecine de Harvard (S.F.Q.), Boston, Massachusetts, Etats-Unis ; Case Western Reserve University (S.R.), Cleveland, Ohio, Etats-Unis ;
American Association of Homes and Services for the Aging et Université de Georgetown (H.E.R.), Washington, DC, Etats-Unis ; Université de Californie
(E.K.T.), Davis, Californie, Etats-Unis ; et Ecole de Santé Publique Mel & Enid Zuckerman (E.S.), Université de l’Arizona, Tucson, Arizona, Etats-Unis.
Les opinions exprimées dans cet article ne reflètent pas nécessairement celles du Service de Santé indien.
Le rédacteur invité pour cet article était Wendy S. Post, MD, MS
Correspondance : Daniel J. Gottlieb, MD, MPH, Boston University School of Medicine, 715 Albany St, R304, Boston, MA 02118–2394, Etats-Unis.
E-mail : [email protected]
© 2011 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
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études cas-témoin menées dans des hôpitaux ou des centres de
santé et dans lesquelles aucun ajustement n’avait été effectué
pour tenir compte des facteurs de risque cardiovasculaire
significatifs. De récentes études longitudinales ont, par
ailleurs, mis en évidence une corrélation entre le SAOS
non traité et la survenue d’événements cardiovasculaires
nouveaux ou récidivants.7–10 Cependant, étant donné que le
non-traitement d’un SAOS est généralement la conséquence
du refus ou de l’arrêt volontaire par le patient de la ventilation
en pression positive continue (PPC), l’effet dit « du patient en
bonne santé » pourrait avoir constitué un important facteur
de confusion dans ces études. De plus, les femmes y étaient
absentes ou sous-représentées.
Plusieurs études transversales font apparaître une forte
prévalence du SAOS, variant de 11 à 37 %, chez les patients
atteints d’insuffisance cardiaque.11–13 Une étude a ainsi
apporté la preuve échocardiographique de l’existence d’une
dysfonction diastolique ventriculaire gauche chez 56 %
des patients chez lesquels un SAOS avait été récemment
découvert, alors qu’un tel trouble n’était présent que chez
20 % des sujets témoins ; le recours à la PPC a amélioré la
dysfonction diastolique.14 De petits essais cliniques ont
également montré que l’instauration d’une PPC avait entraîné
une amélioration de la fraction d’éjection ventriculaire gauche
chez des patients insuffisants cardiaques qui présentaient un
SAOS.15,16 Ces études ont toutefois été menées principalement
ou exclusivement chez des hommes. A notre connaissance,
aucune étude prospective n’a été publiée quant au lien
existant entre le SAOS et le risque de développement d’une
insuffisance cardiaque.
Afin d’examiner le rôle particulier joué par le SAOS dans la
pathologie cardiovasculaire, la SHHS (Sleep Heart Health
Study [Etude de l’influence du sommeil sur l’état de santé
cardiaque]) a été entreprise en 1994 sous la forme d’une étude
de cohorte prospective multicentrique axée sur les conséquences cardiovasculaires d’un tel syndrome.17 L’étude a
porté sur une population vivant en milieu communautaire de
manière à réduire le risque d’établissement d’un lien erroné
entre SAOS et événements cardiovasculaires du fait d’un
biais de sélection ; la cohorte était, par ailleurs, composée
d’hommes et de femmes d’origines ethniques variées afin de
permettre une meilleure généralisation des résultats. Les
données transversales fournies par le bilan pratiqué à l’entrée
dans la SHHS ont montré que l’existence d’un SAOS allait
de pair avec une augmentation de la prévalence des événements cardiovasculaires déclarés par les participants, après
ajustement pour tenir compte des caractéristiques démographiques et des divers facteurs de risque cardiovasculaire.18
Nous présentons ici les données relatives à l’incidence des
coronaropathies et des insuffisances cardiaques chez les sujets
de la SHHS, qui étaient indemnes de telles affections à leur
entrée dans l’étude.
Méthodes
Plan d’organisation de l’étude
La SHHS était une étude de cohorte communautaire et prospective
sur les conséquences cardiovasculaires du SAOS.17 En bref, des
sujets adultes âgés de 40 ans ou plus ont été recrutés parmi les participants à des études de populations existantes axées sur les affections
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cardiovasculaires et pulmonaires (les « cohortes mères »), à savoir
l’Atherosclerosis Risk in Communities Study (étude sur le risque
d’athérosclérose en milieu communautaire),19 la Cardiovascular
Health Study (étude sur la santé cardiovasculaire),20 la Framingham
Heart Study (étude cardiologique de Framingham),21 la Strong
Heart Study (étude sur l’amélioration de la santé cardiaque),22 la
Tucson Epidemiological Study of Obstructive Lung Disease
(étude épidémiologique de Tucson sur les bronchopneumopathies
obstructives),23 la Tucson Health and Environment Study (étude de
Tucson sur la santé et l’environnement)24 et la New York UniversityCornell Worksite and Hypertension Study (étude de l’Université
Cornell de New York sur l’environnement professionnel et l’hypertension artérielle). Lors de l’inclusion (1995–1998), les participants à
la SHHS ont répondu à des questionnaires portant sur leur manière
de dormir et sur leur état de santé général ; leur taille, leur poids
corporel et leur pression artérielle ont été mesurés et un enregistrement polysomnographique a été pratiqué sur toute une nuit. Les
renseignements supplémentaires retenus comme covariables ont été
recueillis à partir des cohortes mères. Les participants ont fait l’objet
d’un suivi continu des événements cardiovasculaires au sein de leur
cohorte mère jusqu’en avril 2006. Le protocole a été approuvé par les
comités d’éthique de chacun des centres participants et le consentement éclairé de tous les patients a été recueilli par écrit.
Population de l’étude
Sur les 10 737 sujets des cohortes mères qui avaient été invités à prendre part à la SHHS, 6 441 (60 %) sont entrés dans l’étude et ont donné
lieu au recueil d’enregistrements polysomnographiques exploitables,
32 % ont refusé de participer, 4 % ont accepté de participer mais ont
produit des enregistrements polysomnographiques inexploitables et
5 % n’ont pas voulu participer pour d’autres motifs, notamment parce
que leur SAOS était déjà pris en charge au moyen d’un appareil
de ventilation en pression positive continue ou d’une orthèse
endobuccale (ce qui était le cas de 0,4 % des participants potentiels).25
Les taux de participation des patients ont varié de 44 à 89 % selon
les cohortes mères. Ils ont été similaires dans les deux sexes.25 Sur
les 6 441 sujets inclus dans la SHHS, 760 qui provenaient de l’étude
de l’Université Cornell de New York ont été exclus de l’analyse
longitudinale parce que la qualité des données semblait sujette à caution. Sur les 5 681 sujets restants, 783 ont été écartés, car ils étaient
atteints de maladie coronaire ou d’insuffisance cardiaque à leur entrée
dans l’étude. Ont également été exclus 21 autres sujets pour lesquels
les données de suivi faisaient défaut, 43 sujets dont on avait omis de
consigner l’indice de masse corporelle (IMC), la pression artérielle
ou les renseignements relatifs au tabagisme à l’entrée dans l’étude
ainsi que 412 sujets dont les constantes lipidiques étaient
manquantes, de sorte que la présente analyse a porté sur 4 422 sujets
(Figure 1).
Polysomnographie
Des enregistrements polysomnographiques ont été effectués au
domicile des participants à la SHHS à l’aide d’un moniteur portable
série P de Compumedics (Abbotsford, Victoria, Australie). L’appareil
était conçu pour enregistrer les variables suivantes : électroencéphalogramme, électro-oculogramme, ECG, électromyogramme mentonnier, oxymétrie de pouls, mouvements thoraciques et abdominaux
(par pléthysmographie d’inductance), flux naso-buccal (par sonde
thermique) et position corporelle. Les enregistrements polysomnographiques ont été interprétés dans un laboratoire central selon des
modalités précédemment décrites.26,27 L’apnée a été définie par une
interruption complète ou quasi complète de la respiration d’une durée
d’au moins 10 secondes et l’hypopnée par une nette diminution
du débit respiratoire ou de l’amplitude pléthysmographique des
mouvements thoraciques et abdominaux d’une durée minimale de 10
secondes ; apnées et hypopnées devaient, en outre, s’accompagner
d’une diminution de la saturation de l’oxyhémoglobine atteignant 4 %
ou plus. L’indice d’apnées-hypopnées (IAH) a été défini comme étant
le nombre moyen d’apnées et d’hypopnées par heure de sommeil.
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ignoraient les résultats des enregistrements polysomnographiques.
Les procédures de caractérisation ont été les mêmes dans toutes
les cohortes et ont précédemment fait l’objet d’une description
détaillée.19,28–31 La survenue d’un infarctus du myocarde a été établie
sur l’existence conjointe d’une douleur précordiale, d’anomalies
électrocardiographiques et d’une élévation des enzymes cardiaques.
Le diagnostic d’insuffisance cardiaque a été porté au vu de l’histoire
médicale et, notamment, des symptômes cliniques et des traitements
prescrits, ainsi que sur la base des données confirmatoires fournies
par les radiographies thoraciques ou par l’imagerie fonctionnelle
cardiaque. Bien que les modalités de caractérisation des événements
aient différé selon les cohortes, une évaluation formelle réalisée
au tout début de la SHHS a montré que les critères retenus pour
caractériser les infarctus du myocarde avaient été similaires dans
toutes les cohortes mères.17 Le centre d’étude de Tucson de la SHHS a,
de plus, calqué sa procédure de caractérisation des événements sur
celle de la Cardiovascular Health Study.30
Covariables
Figure 1. Validation de la population de l’étude.
Evénement coronaire et insuffisance cardiaque à
caractère inaugural
A été définie comme un événement coronaire inaugural la survenue
chez un patient d’un premier infarctus du myocarde ou d’un décès
de cause coronaire ou la réalisation d’une première intervention de
revascularisation coronaire à un quelconque moment entre le recueil
de l’enregistrement polysomnographique initial et la date de fin du
suivi au 1er avril 2006. L’insuffisance cardiaque a été considérée
comme inaugurale s’il s’agissait du premier épisode enregistré au
cours de cette même période. Le suivi continu des nouveaux événements à type de coronaropathie ou d’insuffisance cardiaque a été
effectué dans les cohortes mères suivant des protocoles propres à
chacune d’elles. L’horaire et la périodicité des contacts de suivi ont
différé selon les cohortes mères ; les responsables de chaque étude
mère ont néanmoins complété leur procédure de suivi standard par
l’envoi d’un courrier à tous les participants de la SHHS qui n’avaient
pas été approchés dans les 12 mois ayant suivi la fin de la surveillance.
Le temps écoulé entre l’évaluation initiale et l’ultime contact de suivi a
été similaire dans toutes les cohortes mères, la durée médiane de suivi
ayant été comprise entre 8,3 et 9,2 ans. Tous les événements éligibles
recensés grâce à cette surveillance des cohortes ont fait l’objet
d’une évaluation plus approfondie. Dans l’Atherosclerosis Risk in
Communities Study, les cas d’insuffisance cardiaque ont été identifiés
à partir des codes de la Classification Internationale des Maladies
figurant sur les comptes rendus d’hospitalisation ou les certificats de
décès.28 Pour les événements coronaires, de même que pour les cas
d’insuffisance cardiaque enregistrés dans toutes les autres cohortes,
des analystes expérimentés ont colligé les éléments figurant dans
les dossiers des médecins hospitaliers et libéraux, notamment les
tracés électrocardiographiques et les comptes rendus d’épreuves
d’effort, de cathétérismes cardiaques, d’actes de chirurgie cardiaque,
d’angioplasties, d’échocardiographies, d’imageries nucléaires, de
radiographies thoraciques et d’analyses biologiques, la caractérisation
définitive des événements ayant ensuite été effectuée par les
comités d’évaluation des différentes études mères, dont les membres
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Au cours de la visite à domicile ayant précédé l’enregistrement
polysomnographique de la SHHS, un technicien de l’étude a recueilli
les antécédents médicaux des participants en utilisant un questionnaire standardisé. Un sujet a été considéré comme ayant un
antécédent coronaire s’il avait répondu par l’affirmative à la question :
« un médecin vous a-t-il déjà dit que vous aviez été ou que vous étiez
victime d’une crise cardiaque (ou d’un infarctus du myocarde) ? » ou
s’il avait déclaré avoir fait l’objet d’un pontage aorto-coronaire
ou d’une coronaroplastie ou encore si, dans l’étude mère, il avait été
reconnu avoir présenté un événement coronaire avant son inclusion
dans la SHHS. Un participant a été considéré comme déjà atteint
d’insuffisance cardiaque à son entrée dans l’étude s’il avait répondu
par l’affirmative à la question : « un médecin vous a-t-il déjà dit que
vous aviez été ou que vous étiez insuffisant cardiaque ? » ou si, dans
l’étude mère, il avait été reconnu atteint d’une telle affection avant son
inclusion dans la SHHS. Le statut des participants en matière de
tabagisme a été défini en fonction des catégories « non-fumeur »
(si le sujet avait déclaré avoir fumé moins de 20 paquets de cigarettes
durant toute sa vie), « ancien fumeur » et « fumeur actuel ». Les
médicaments consommés ont été recensés en utilisant les méthodes
appliquées à la recherche épidémiologique.32 Un participant a été
considéré comme diabétique s’il était traité par l’insuline ou par
hypoglycémiant oral. La pression artérielle et le poids corporel ont
été mesurés selon un protocole standardisé ; les mesures de pression
artérielle ont notamment été pratiquées au moyen d’un sphygmomanomètre à mercure alors que le sujet était en position assise,
après un repos de cinq minutes. Les covariables recueillies à partir des
cohortes mères ont été l’origine ethnique, la taille et les taux de
cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute
densité (HDL). L’origine ethnique des participants a été établie
d’après leurs déclarations et a été analysée sur la base des différences
ethniques de prévalence du SAOS. Environ cinq ans après l’enregistrement polysomnographique initial, 3 794 participants (85,8 %) ont
répondu à un questionnaire portant sur le diagnostic et le traitement
du SAOS.
Analyse statistique
Les statistiques descriptives sont présentées par degrés de sévérité du
SAOS exprimés en termes d’IAH, les seuils cliniques retenus ayant été
de 5, 15 et 30 événements par heure. Pour les analyses principales,
nous avons employé un modèle par régression des risques proportionnels de Cox afin d’examiner le lien unissant l’IAH observé à
l’entrée dans l’étude à chacun des deux événements cibles principaux.
Le délai de survie sans événement a été défini comme étant le temps
écoulé entre l’enregistrement polysomnographique initial et la survenue du premier événement coronaire (ou épisode d’insuffisance
cardiaque). La date de censure des données a été la dernière date
connue à laquelle le sujet demeurait indemne d’affection, cela ne
s’appliquant qu’aux seuls participants n’ayant présenté aucun
événement au cours de l’étude. Pour rechercher d’éventuels effets de
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seuil dans la corrélation entre l’IAH et le risque d’événement, nous
avons testé un modèle dont l’ajustement avait été amélioré (comparativement à l’analyse linéaire de l’IAH) en employant la fonction
quadratique ou cubique de l’IAH ou les fonctions splines de régression linéaire en fixant les nœuds aux quartiles de distribution des
IAH, aux seuils cliniques établis à 5, 15 et 30 événements par heure ou
en fonction du résultat de l’analyse de la fonction effet-dose lissée
selon l’approche LOWESS (locally weighted scatterplot smoothing
[création de courbes lissées passant au travers de nuages de points]).33
N’ayant constaté aucune divergence notable par rapport à la linéarité,
nous avons évalué la significativité globale du lien unissant l’IAH à
chaque événement clinique en modélisant ce paramètre sous forme de
variable continue, bien que les effets soient également présentés par
classe d’IAH. Comme le prévoyait le protocole de l’étude, nous avons
examiné l’effet exercé par le sexe sur la relation entre l’IAH et le risque
d’événement ; cela ayant montré que le lien était influencé par le sexe,
nous avons conçu des modèles distincts pour les hommes et pour
les femmes. Les modèles présentés ont été ajustés en fonction des
critères ci-après : (1) l’âge, l’origine ethnique, l’IMC et le tabagisme
(en utilisant des variables indicatives des statuts de fumeur actuel
et d’ancien fumeur) ; (2) ces mêmes variables auxquelles ont été
ajoutés les taux de cholestérol total et d’HDL-cholestérol ainsi que le
diabète, qui sont des facteurs de risque cardiovasculaire pour lesquels
le lien de causalité avec le SAOS est incertain ; et (3) ces variables
plus l’hypertension artérielle (pression artérielle systolique, pression
artérielle diastolique et prescription d’un traitement antihypertenseur), dont on suppose qu’elle occupe une place dans le processus
pathogénique reliant le SAOS aux événements cardiovasculaires. En
raison de la corrélation étroite qui existait entre l’ethnie et la cohorte
mère, ces variables n’ont pas été incluses dans les mêmes modèles.
Pour déterminer si les différences entre les cohortes pouvaient
expliquer les relations observées, les modèles ont été de nouveau testés
en prenant en compte la cohorte mère en lieu et place de l’ethnie. Cela
n’a eu aucun impact notable sur le lien unissant l’IAH au risque
d’événement coronaire ou d’insuffisance cardiaque ; de plus, les tests
effectués pour rechercher une éventuelle absence d’homogénéité de
l’effet d’une cohorte à l’autre ont donné des résultats non significatifs.
Tableau 1.
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Nous avons également élaboré des modèles stratifiés en fonction de
l’âge supérieur à 70 ans ou n’excédant pas cette limite, ce qui a montré
que les taux d’événements coronaires avaient été pratiquement égaux
dans les deux strates. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées
au moyen d’un progiciel SAS version 9.2 (SAS Institute, Cary,
Caroline du Nord, Etats-Unis).
Résultats
Au total, 4 422 sujets (1 927 hommes et 2 495 femmes)
indemnes de coronaropathie et d’insuffisance cardiaque à leur
entrée dans l’étude ont été suivis pendant une durée moyenne
de 8,7 ans (bornes interquartiles : 7,7 à 9,3 ans). Comme cela
était prévisible, le sexe masculin, l’augmentation de l’IMC,
l’élévation de la pression artérielle systolique, l’abaissement
du taux d’HDL-cholestérol et la présence d’une hypertension
artérielle ou d’un diabète ont été autant de facteurs corrélés
avec la sévérité du SAOS (Tableaux 1 et 2). L’IAH médian a
été de 2,7 (bornes interquartiles : 0,8 à 7,5) chez les femmes et
de 6,2 (bornes interquartiles : 2,3 à 14,3) chez les hommes.
Bien que les enregistrements polysomnographiques pratiqués
à l’entrée dans l’étude aient révélé que 24 % des hommes et
11 % des femmes présentaient au minimum un SAOS de degré
modéré, défini par un IAH égal ou supérieur à 15, seulement
208 (5,5 %) des 3 794 sujets ayant répondu au questionnaire
ont indiqué qu’un SAOS avait été diagnostiqué par un
médecin environ 5 ans après la polysomnographie, ce groupe
comptant 18,6 % des individus dont l’IAH avait été estimé à
15 ou plus. Seulement 79 (2,1 %) des sujets ayant répondu au
questionnaire, dont 52 (8,4 %) de ceux qui avaient présenté
un IAH égal ou supérieur à 15, ont fait mention de la prise en
charge de leur SAOS par PPC, orthèse endobuccale ou
traitement chirurgical.
Caractéristiques des participants de sexe masculin en fonction de la classe d’IAH*
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Tableau 2.
Risque cardiovasculaire associé au syndrome d’apnées du sommeil
Caractéristiques des participants de sexe féminin en fonction de la classe d’IAH*
Pendant la période de suivi, 473 événements coronaires ont
été recensés, dont 76 décès de cause coronaire, 185 infarctus
du myocarde et 212 interventions de revascularisation
coronaire. Les taux d’événements coronaires inauguraux ont
été de 20,1 pour 1 000 années-patients de suivi chez les
hommes et de 8,7 pour 1 000 années-patients chez les femmes.
Le taux d’événements a augmenté proportionnellement à la
sévérité du SAOS chez les hommes alors que la relation a été
moins nette chez les femmes (Figure 2). Les modèles ajustés
pour l’âge, l’ethnie, l’IMC et le statut en matière de tabagisme
ont mis en évidence, chez les hommes, une corrélation significative entre l’IAH et la survenue d’événements coronaires qui
n’a pas été observée chez les femmes (Tableau 3). Toutefois,
le lien objectivé chez les hommes a perdu sa significativité
statistique après ajustement en fonction de l’existence d’un
diabète et du profil lipidique à l’entrée dans l’étude et s’est
encore affaibli après ajustement prenant en compte les chiffres
tensionnels systoliques et diastoliques ainsi que la prescription d’un traitement antihypertenseur. Bien que la recherche
d’une interaction entre l’IAH et l’âge n’ait pas abouti à un
résultat statistiquement significatif, la relation est apparue
plus forte chez les 1 448 hommes dont l’âge n’excédait pas
70 ans, dont 180 avaient présenté un événement coronaire
inaugural. Au sein de ce groupe, le rapport des risques
d’événement coronaire inaugural, après ajustement pour la
totalité des covariables, a été de 1,10 (intervalle de confiance
[IC] à 95 % : 1,00 à 1,21) pour chaque augmentation de 10
unités de l’IAH ; le rapport de risques ajusté a, de plus, atteint
1,68 (IC à 95 % : 1,02 à 2,76) chez les sujets dont l’IAH était
égal ou supérieur à 30 (n =116, dont 24 événements coronaires
inauguraux), comparativement à ceux dont l’IAH se situait en
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dessous de 5. Lorsque les participants des deux sexes ont été
inclus dans un seul et même modèle ajusté pour toutes les
covariables afin d’évaluer l’interaction entre le sexe et l’IAH,
le paramètre d’interaction a été à la limite de la significativité
statistique (p = 0,05). L’exclusion des 79 sujets qui avaient
déclaré être pris en charge pour leur SAOS n’a pas sensiblement modifié le lien estimé entre l’IAH et le risque d’événement coronaire.
Au cours du suivi, il a été enregistré 308 nouveaux cas
d’insuffisance cardiaque, dont 144 (46,7 %) chez des patients
ayant également présenté un événement coronaire inaugural.
Le taux de nouveaux cas d’insuffisances cardiaques a été de
9,2 pour 1 000 années-patients de suivi chez les hommes et de
8,1 pour 1 000 années-patients chez les femmes et a augmenté
parallèlement à la sévérité du SAOS (Figure 2). Les modèles
ajustés pour l’âge, l’ethnie, l’IMC et le statut en matière de
tabagisme ont montré qu’il existait, chez les hommes, une
étroite corrélation entre l’IAH et le développement d’une
insuffisance cardiaque, laquelle n’a pas été notée chez les
femmes (Tableau 4). La relation ne s’est que légèrement
atténuée et est demeurée significative chez les hommes après
ajustement pour la totalité des covariables, le rapport de
risques ajusté ayant été de 1,13 (IC à 95 % : 1,02 à 1,26) pour
chaque augmentation de 10 unités de l’IAH. Contrairement à
ce qui avait été observé pour les événements coronaires, le
lien unissant l’IAH au risque d’insuffisance cardiaque chez les
hommes s’est révélé similaire que les sujets aient eu un âge
supérieur ou inférieur à 70 ans, le rapport des risques de
survenue d’une insuffisance cardiaque, après ajustement,
ayant été estimé à 1,58 (IC à 95 % : 0,93 à 2,66) chez les sujets
dont l’IAH atteignait 30 ou plus, comparativement à ceux
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Figure 2. Courbes de survie de Kaplan-Meier non ajustées établies pour chaque classe d’IAH en fonction du sexe et du type d’événement.
EC : événement coronaire ; ICC : insuffisance cardiaque congestive.
Tableau 3.
Relation entre l’existence d’un SAOS et le risque d’événement coronaire*
dont l’IAH se situait en dessous de 5. Comme pour les événements coronaires, bien qu’il n’ait pas été noté d’effet de seuil
statistiquement significatif, la relation entre l’IAH et le risque
d’insuffisance cardiaque a été principalement observée chez
les sujets dont l’IAH était égal ou supérieur à 30. Lorsque les
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participants des deux sexes ont été inclus dans un seul et
même modèle en vue d’évaluer l’interaction entre le sexe
et l’IAH, celle-ci s’est révélée statistiquement significative
(p = 0,03). L’exclusion des 79 sujets qui avaient déclaré être
pris en charge pour leur SAOS n’a pas significativement
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Tableau 4.
Risque cardiovasculaire associé au syndrome d’apnées du sommeil
Relation entre l’existence d’un SAOS et le risque d’insuffisance cardiaque*
modifié le lien relevé entre l’IAH et le risque d’insuffisance
cardiaque.
Discussion
Cette étude de cohorte prospective menée en milieu communautaire pour examiner la relation existant entre la
présence d’un SAOS et le risque d’événement cardiovasculaire
chez des sujets adultes âgés de 40 ans ou plus a mis en
évidence, chez les hommes, un lien entre le SAOS et la survenue d’événements coronaires inauguraux qui s’est révélé
beaucoup plus ténu que celui rapporté dans les études
cliniques antérieurement réalisées. L’une de ces études avait
abouti à la conclusion selon laquelle, au cours d’une période
moyenne de suivi de 10,1 ans, l’existence d’un SAOS sévère
non traité avait contribué à augmenter l’incidence des
événements coronaires et vasculaires cérébraux fatals et non
fatals dans une cohorte d’hommes dont l’âge moyen était de
49,9 ans, les rapports de risques ayant été respectivement
estimés à 2,9 pour les événements cardiovasculaires fatals et
à 3,2 pour ceux non fatals.9 La différence pourrait provenir
du regroupement des événements coronaires et vasculaires
cérébraux, car, dans deux autres études, la présence d’un
SAOS a semblé augmenter le risque d’accident vasculaire
cérébral plus fortement que celui d’événement coronaire.34,38
Trois études de taille plus réduite menées en milieu médical
ont fourni des résultats en faveur d’un lien encore plus
important entre le SAOS et le risque coronaire.7,8,10 Ces
travaux ont également suggéré que le risque ne serait augmenté que chez les individus non traités, mais l’approche
méthodologique utilisée a pu conduire à surestimer le risque
lié au SAOS dans la mesure où les patients qui ne suivaient
pas de traitement s’étaient le plus souvent auto-sélectionnés
du fait de leur refus ou de leur non-observance de la PPC. Ces
individus pourraient constituer un groupe se caractérisant par
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une tendance générale à moins se conformer aux traitements
médicaux et aux recommandations de santé. Il a ainsi été
publié que la non-observance de la PPC allait de pair avec le
non-respect des prescriptions de statines,36 médicaments
connus pour réduire le risque d’infarctus du myocarde ainsi
que le recours à la revascularisation coronaire.
La SHHS diffère également des études antérieures menées
dans des centres cliniques, car les sujets qui y ont pris part
étaient plus âgés et ont été recrutés en milieu communautaire.
La stratégie de sélection hors du cadre hospitalier a permis de
dépister de nombreux sujets atteints d’un SAOS et qui étaient
cependant asymptomatiques.37 Il est possible que, chez de tels
individus, la présence d’un SAOS induise un risque cardiovasculaire plus faible que chez les sujets explorés dans une
clinique du sommeil. Une ré-analyse des données de Marin
et al9 a montré que le risque de décès de cause cardiovasculaire
était essentiellement majoré chez les individus âgés de 30 à
50 ans.38 S’il est vrai que le risque cardiovasculaire associé au
SAOS diminue avec l’âge, cela signifierait que ce risque a pu
être sous-estimé dans la cohorte de la SHHS, dont l’âge
médian était de 62 ans. De fait, dans notre étude, le risque
coronaire induit par l’existence d’un SAOS s’est révélé d’un
degré à la fois plus élevé et statistiquement significatif chez les
hommes âgés de moins de 70 ans, bien que l’influence exercée
par l’âge sur l’effet du SAOS n’ait pas été statistiquement significative et que cette observation puisse être la conséquence
d’une erreur statistique de type 1. Il se pourrait que le risque
cardiovasculaire diminue avec l’âge du fait des différences
biologiques sous-tendant la physiopathologie du SAOS selon
que le sujet est jeune ou âgé ; néanmoins, l’effet « du patient en
bonne santé » constitue une cause probable de biais ayant
conduit à un résultat nul dans la présente étude, étant donné
que, lorsque notre cohorte a été constituée, les individus
atteints d’un SAOS et qui étaient davantage exposés aux
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conséquences cardiovasculaires de ce syndrome présentaient
une plus faible probabilité d’être encore en vie et indemnes de
pathologie cardiovasculaire que ceux qui avaient mieux résisté
aux complications cardiovasculaires du syndrome. Ce même
phénomène pourrait expliquer l’apparente diminution du
risque cardiovasculaire avec l’avancée en âge qui a été
rapportée dans les études menées en milieu médical. Les causes
concurrentes d’événements cardiovasculaires pourraient
également avoir pour effet de réduire le rapport de risques
observé, en supposant que les risques soient additifs, car le
taux d’événements cardiovasculaires est d’emblée plus élevé
chez le sujet âgé, que celui soit ou non atteint d’un SAOS.
Plusieurs études ont mis en évidence une forte prévalence
du SAOS parmi les patients atteints d’insuffisance cardiaque
systolique11–13 ou diastolique.14 L’insuffisance cardiaque induit
une instabilité du contrôle ventilatoire et, en diminuant
périodiquement les influx nerveux en direction du diaphragme
et des muscles dilatateurs pharyngés, peut provoquer un syndrome d’apnées du sommeil d’origine centrale ou un SAOS.
A l’inverse, plusieurs petits essais cliniques tendent à attribuer
au SAOS un rôle dans la survenue ou la progression de
l’insuffisance cardiaque, dans la mesure où ils ont montré que
l’instauration d’un traitement de ce syndrome par PPC avait
amélioré la fonction cardiaque chez des patients insuffisants
cardiaques14–16 ; toutefois, seulement 6 des 106 participants à
ces essais étaient des femmes. Notre étude démontre que le
risque ajusté de développement d’une insuffisance cardiaque
est de 58 % plus élevé chez les hommes atteints d’un SAOS
sévère que chez ceux indemnes d’une telle affection. Le risque
estimé n’a quasiment pas varié après ajustement tenant
compte de la pression artérielle ou de la prescription d’un
traitement antihypertenseur, ce qui porte à penser que la
relation observée n’est pas médiée par l’élévation de la
pression artérielle diurne. Cela pourrait refléter l’importance
physiopathologique des fortes modifications de la pression
intrathoracique liées aux efforts respiratoires qu’impose
l’obstruction des voies aériennes supérieures, avec pour
corollaire une augmentation de la pression transmurale ventriculaire gauche. Autre éventualité, l’élévation de la pression
artérielle nocturne, dont on sait qu’elle est une conséquence
du SAOS, pourrait favoriser l’insuffisance cardiaque sans que
cela ait une incidence sur les chiffres tensionnels présents au
réveil.
Les mécanismes par lesquels le SAOS est susceptible
d’induire des événements coronaires ont récemment fait
l’objet d’un article de synthèse et comprennent l’activation
du système nerveux sympathique secondairement aux phases
d’hypoxémie et d’hypercapnie qui entrecoupent le sommeil
ainsi que les phénomènes de stress hypoxique et oxydatif
découlant des épisodes répétés d’hypoxémie et de réoxygénation.39 Il semblerait que ces processus provoquent tout à la fois
une inflammation systémique, une dysfonction endothéliale,
une production accrue de substances vasoactives et une insulinorésistance, ces troubles favorisant à leur tour le développement d’une hypertension artérielle, d’une hyperlipidémie
et d’un diabète, troubles eux-mêmes à l’origine des conséquences cardiovasculaires du SAOS. Cette théorie trouve
son fondement le plus solide dans le cas de l’hypertension
artérielle, dont le septième rapport du Joint National
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Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (comité paritaire américain sur
la prévention, le dépistage et le traitement de l’hypertension
artérielle) a identifié le SAOS comme étant l’une des causes
sur lesquelles il est possible d’agir.40 Bien que les données
soient moins probantes que pour l’hypertension artérielle, il
existe une présomption de plus en plus forte quant au rôle
joué par le SAOS dans la survenue d’un diabète.41,42 C’est
pourquoi nous avons tour à tour testé des modèles incluant et
excluant ces variables, car l’influence exercée par ces dernières
sur le risque estimé imputable à l’existence d’un SAOS pouvait
aussi bien correspondre à un effet véritable qu’à un facteur
de confusion ; le niveau réel du risque associé au SAOS se
situe vraisemblablement entre les estimations respectivement
recueillies avec et sans prise en compte de ces variables.
L’observation la plus frappante tient au fait qu’un lien ait
été mis en évidence entre le SAOS et les risques d’événement
coronaire et d’insuffisance cardiaque chez les hommes mais
pas chez les femmes. Les différences tenant au sexe n’ont pas
été recherchées dans les précédentes études, lesquelles ne
comptaient que peu de femmes, voire aucune. Il peut y avoir
plusieurs explications aux différences que nous avons relevées
entre les deux sexes. La puissance qu’offrait l’étude pour
objectiver une corrélation significative était plus faible
pour les femmes que pour les hommes en raison de la faible
prévalence des SAOS sévères chez les premières. Une autre
explication possible est que le SAOS survient à un âge plus
avancé chez la femme que chez l’homme, la prévalence
féminine du trouble augmentant après la ménopause. Il se
pourrait donc que, à leur entrée dans l’étude, les femmes aient
présenté une plus faible exposition cumulée au SAOS que les
hommes dont l’IAH était similaire. Cela étant, il est également
possible qu’il existe entre les deux sexes des différences
tenant à la réponse physiologique au SAOS. C’est ainsi que,
comparativement aux femmes, les hommes présentent une
plus forte réponse ventilatoire lors de l’éveil induit par un
signal acoustique,43 de même qu’à l’exposition au dioxyde de
carbone, circonstance dans laquelle la réponse est davantage
majorée par l’hypoxémie.44 La réponse cardiovasculaire
semble également plus importante chez l’homme : l’éveil par
signal acoustique donne lieu à une vasoconstriction périphérique plus marquée,43 alors que l’hypercapnie hypoxique
induit une plus forte augmentation du tonus sympathovagal45 que chez la femme. Les différences de prévalence des
affections cardiovasculaires selon le sexe sont parfaitement
documentées et pourraient témoigner d’un effet protecteur du
sexe féminin vis-à-vis du risque cardiovasculaire, y compris
celui lié à la présence d’un SAOS. On sait, par exemple, que,
chez l’homme, la masse ventriculaire gauche augmente plus
fortement pour un même accroissement de l’IMC ou de la
pression artérielle.46 On ne peut exclure que les différences
pouvant exister entre les deux sexes quant aux habitudes de
vie non évaluées, notamment en matière de régime alimentaire
ou d’activité physique, ou encore la survenue, au cours du
temps, de modifications plus marquées des facteurs de risque
tels que l’obésité contribuent à l’écart constaté entre les
hommes et les femmes en termes de risque cardiovasculaire
lié au SAOS. Nos observations ne peuvent toutefois être
imputées aux différences de taux de prise en charge de ce
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Risque cardiovasculaire associé au syndrome d’apnées du sommeil
syndrome et de prescription de médicaments cardioprotecteurs, car, d’une part, parmi les participants dont l’IAH
atteignait 15 ou plus, le pourcentage d’hommes traités pour
leur SAOS a été légèrement plus élevé que celui de femmes et,
d’autre part, les taux de prescriptions relevés ont été similaires
dans les deux sexes pour l’aspirine (34,0 % contre 28,3 %), les
β-bloquants (8,8 % contre 9,4 %), les inhibiteurs de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine (11,7 % contre 10,4 %) et les
thérapeutiques hypolipémiantes (9,0 % contre 9,5 %).
Ce travail présente plusieurs points forts comparativement
aux études prospectives précédemment menées sur les
conséquences cardiovasculaires du SAOS. Ces points forts
tiennent au recueil prospectif de renseignements détaillés
sur les covariables constituant des facteurs de risque cardiovasculaire, à la qualification précise des événements cardiovasculaires survenus pendant le suivi selon des protocoles bien
codifiés dans des centres rompus à l’épidémiologie cardiovasculaire et à l’exclusion des patients ayant des antécédents
d’événements coronaires ou d’insuffisance cardiaque de
manière à sélectionner une cohorte permettant une analyse
optimale des événements nouvellement survenus. Etant donné
que les participants étaient issus du milieu communautaire et
non recrutés dans des établissements médicaux, notre étude
était moins susceptible d’être entachée d’un biais de sélection,
lequel aurait pu conduire à établir un lien erroné entre
l’existence d’un SAOS et le risque d’événement cardiovasculaire ; de plus, le faible nombre de patients qui étaient pris en
charge pour leur SAOS rend possible une meilleure évaluation
de l’histoire naturelle de ce syndrome en l’absence de traitement. Enfin, la SHHS a porté sur des sujets des deux sexes qui
appartenaient à des groupes ethniques très divers.
Plusieurs limites doivent également être mentionnées. L’âge
avancé de notre cohorte a augmenté la probabilité de survenue
d’un effet « du patient en bonne santé » de nature à biaiser nos
observations dans le sens d’un résultat nul ; il nous a, en outre,
empêché d’évaluer le risque coronaire encouru par les adultes
plus jeunes, chez lesquels l’influence défavorable du SAOS
semble la plus marquée. Bien que l’insuffisance cardiaque ait
été documentée en fonction des critères définis dans les études
épidémiologiques cardiovasculaires participantes, celles-ci
n’ont pas toutes donné lieu à la réalisation d’évaluations
échocardiographiques de routine ; de plus, aucune tentative
n’a été faite pour différencier les formes systolique et diastolique d’insuffisance cardiaque et la cotation de l’affection
selon la classification de la New York Heart Association
n’a pas été effectuée de façon systématique. L’IMC est un
marqueur imparfait de l’adiposité et, notamment, de sa
composante viscérale qui contribue peut-être plus fortement
que l’adiposité totale au risque cardiovasculaire ; il est donc
possible que l’adiposité ait joué un rôle confondant résiduel
malgré l’ajustement opéré en fonction de l’IMC. Les facteurs
de risque cardiovasculaires non mesurés tels que ceux liés aux
habitudes en matière d’alimentation et d’activité physique
n’ont pas été évalués de la même façon dans toutes les
cohortes, de sorte qu’un effet confondant de ces variables
ne peut être exclu. Malgré ces limites, notre étude fournit
des données prospectives montrant que la présence d’un
SAOS contribue à augmenter le risque de survenue d’une
insuffisance cardiaque chez les hommes d’âge moyen et les
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séniors vivant en milieu communautaire, de même qu’elle
accroît légèrement le risque coronaire chez le quinquagénaire.
Ce travail suggère également que le risque cardiovasculaire
associé au SAOS différerait selon le sexe.
Remerciements
Nous souhaitons remercier les investigateurs de l’Atherosclerosis Risk
in Communities Study, de la Cardiovascular Health Study, de la
Framingham Heart Study, des études sur l’hypertension artérielle
menées par la Cornell University et par le Mt. Sinai Hospital, de la
Tucson Epidemiological Study of Airways Obstructive Diseases et
de la Tucson Health and Environment Study pour avoir autorisé
les membres de leurs cohortes à participer à la SHHS et pour avoir
permis l’exploitation, dans cette étude, des données qu’ils avaient
recueillies. Nous exprimons notre profonde gratitude aux membres de
ces cohortes qui ont accepté de prendre également part à la SHHS.
Nous adressons aussi nos remerciements à l’ensemble des investigateurs et collaborateurs qui ont contribué au succès de l’étude. La liste
des investigateurs, des personnes et des centres ayant participé
à la SHHS peut être consultée sur le site Internet de la SHHS
(http://www.jhucct.com/shhs).
Sources de financement
Ce travail a été financé par le National Heart, Lung, and Blood Institute des Etats-Unis dans le cadre des accords de coopération
U01HL53940 (Université de Washington), U01HL53941 (Université
de Boston), U01HL53938 (Université de l’Arizona), U01HL53916
(Université de Californie, Davis), U01HL53934 (Université du
Minnesota), U01HL53931 (Université de New York), U01HL53937
et U01HL64360 (Université Johns Hopkins), U01HL63463 (Case
Western Reserve University) et U01HL63429 (Missouri Breaks
Research).
Déclarations
Le Dr Punjabi a bénéficié d’une dotation de recherche émanant
de ResMed, Inc, pour sa participation à des essais cliniques multicentriques sur la PPC chez le diabétique de type 2 présentant un
syndrome d’apnées du sommeil ; il a également bénéficié d’une
rétribution et d’une prise en charge de ses frais de voyage pour avoir
pris la parole à des réunions de formation médicale continue et des
symposiums organisés par Respironics et par ResMed Inc. Le
Dr Redline a été doté par Philips-Respironics en appareils de PPC
destinés à être utilisés dans le cadre d’essais cliniques financés par les
National Institutes of Health et par leur fondation ; il a également été
désigné en qualité de premier titulaire d’une chaire professorale
rémunérée accordée à la faculté de Médecine de Harvard par le
Dr Peter Farrell, fondateur et Président-Directeur Général de ResMed
Inc, par l’intermédiaire d’une donation de fonds de recherche. Les
autres auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à signaler.
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Risque cardiovasculaire associé au syndrome d’apnées du sommeil
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PERSPECTIVE CLINIQUE
De précédentes études observationnelles menées en milieu médical ont montré que l’existence d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS)
contribue à augmenter l’incidence de la maladie coronaire ainsi que la prévalence de l’insuffisance cardiaque chez l’homme. Dans la présente étude, nous
avons donc évalué le lien unissant l’existence d’un SAOS à la survenue d’événements coronaires ou d’une insuffisance cardiaque au sein d’une cohorte
d’adultes des deux sexes issus de la population générale. Dans cette étude prospective menée chez 1 927 hommes et 2 495 femmes âgés de 40 ans ou plus et
indemnes de coronaropathie et d’insuffisance cardiaque à leur entrée dans l’étude, nous avons observé que, sur une période moyenne de suivi de 8,7 ans, la
présence d’un SAOS avait été un facteur indépendant significativement prédictif de survenue d’une insuffisance cardiaque chez les hommes mais pas chez les
femmes (rapport de risques après ajustement : 1,58 pour les hommes dont l’indice d’apnées-hypopnées atteignait 30 ou plus, comparativement à ceux chez
lesquels cet indice était inférieur à 5). La présence d’un SAOS s’est uniquement révélée prédictive de la survenue d’un événement coronaire chez les hommes
âgés de moins de 70 ans (rapport de risques après ajustement : 1,68 pour les sujets dont l’indice d’apnées-hypopnées était égal ou supérieur à 30,
comparativement à ceux chez lesquels cet indice était inférieur à 5). Notre constat selon lequel l’incidence de l’insuffisance cardiaque est plus élevée chez les
individus atteint d’un SAOS sévère constitue une découverte ; d’autres études seront nécessaires pour déterminer si, pour un même degré de sévérité de leur
SAOS, les femmes encourent réellement un plus faible risque d’insuffisance cardiaque que les hommes. La relation établie dans cette étude entre le SAOS
et le risque d’événement coronaire est beaucoup plus ténue que celle rapportée dans de précédentes études menées en milieu médical, ce qui pourrait tenir à
l’âge supérieur de notre cohorte.
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