Les bisphosphonates en dehors de l`ostéoporose

26
Disponible en ligne sur
FMC
www.smr.ma
L‫ ‏‬es bisphosphonates en dehors
‫‏‬de l’ostéoporose
Bisphosphonates use out of osteoporosis
Rim Akrout, Héla Fourati, Imène Hachicha, Mariem Ezzeddine, Sofiène Baklouti
Service de Rhumatologie, CHU Hédi Chaker, Sfax - Tunisie
Rev Mar Rhum 2012; 20: 26-31
Résumé
Abstract
Les bisphosphonates, découverts depuis plus
d’un siècle, ont prouvé leur efficacité dans le
traitement de l’ostéoporose. Mais actuellement,
plusieurs études montrent qu’ils peuvent être
également utilisés pour traiter de nombreuses
affections bénignes ou malignes caractérisées par
un remodelage osseux accéléré comme la maladie
de Paget, les ostéolyses malignes, la dysplasie des
os, l’ostéogenèse imparfaite, l’algodystrophie et les
rhumatismes inflammatoires chroniques. Le principal
effet biologique des bisphosphonates consiste en une
inhibition puissante de la résorption ostéoclastique.
Toutefois de nombreuses observations cliniques et
expérimentales montrent que les bisphosphonates
ont des effets extra osseux. Ils exercent un effet
immunomodulateur sur les cellules immunitaires
influençant ainsi la production de cytokines anti
et proinflammtoires et modifiant l’expression
des molécules qui participent aux phénomènes
immunitaires et à la réponse anti-inflammatoire. Ils
peuvent également agir sur les cellules tumorales
en induisant leurs apoptose inhibant ainsi leur
prolifération et leur adhésion au tissu osseux
minéralisé ce qui empêche la formation de métastases
osseuses. Toutes ces données concernant les effets
osseux et extra osseux des bisphosphonates laissent
penser que leurs indications cliniques pourraient
s’étendre prochainement.
Bisphosphonates are drugs which have been
used for a pair of decades in clinical practice for
the treatment of bone diseases characterized by
an increase of bone remodeling processes and
in postmenopausal and glucocorticoid-induced
osteoporosis. Recently, they have been increasingly
used in the treatment of several bone diseases such
as Paget’s disease of bone, malignant osteolysis
and hypercalcaemia during multiple myeloma and
bone metastatic carcinomas, fibrous dysplasia of
bone, osteogenesis imperfecta, algoneurodystrophy
and chronic joint inflammatory diseases. Besides
decreasing bone remodeling in these pathological
conditions, bisphosphonates also have many extraskeletal effects: anti-inflammatory, anti-arthritic and
‘‘immuno-modulating’’ effects. They can influence the
production of pro- and anti-inflammatory cytokines
and change the molecular expression involved in the
immune processes and anti-inflammatory response.
These bisphosphonates could inhibit one or more
steps of bone metastatic formation especially the
proliferation of tumor cells and their adhesion to bone
mineralized tissue. The results of clinical studies
on bisphosphonates in chronic joint inflammatory
diseases show encouraging results both in
controlling inflammation and in the progression of
joint and bone damage, suggesting a wider use for
these therapeutic agents in clinical practice.
Mots clés : Bisphosphonates, maladie de
paget, dysplasie fibreuse, ostéolyse maligne,
ostéogénèse imparfaite, résorption osseuse
Key words :
Au cours de ces dernières années, les bisphosphonates se sont
imposés comme la classe thérapeutique de référence dans
l’ostéoporose grâce à leur puissante action inhibitrice de la
résorption ostéoclastique. Outre cette indication, leur utilisation
s’est largement développée dans d’autres pathologies où existe
une hyper résorption osseuse.
Les bisphosphonates : structure et
mode d’action
Les bisphosphonates sont des analogues structuraux du
pyrophosphate inorganique qui inhibe l’agrégation et la
Bisphosphonates, Paget’s disease,
Fibrous dysplasia, malignant osteolysis, osteogenesis
imperfecta, bone resorption
dissolution des cristaux de phosphate de calcium in vitro et
permet in vivo de prévenir la calcification des parties molles [1].
Le remplacement d’un atome d’oxygène (P-O-P) par un atome
de carbone (P-C-P) confère aux bisphosphonates une résistance
à l’hydrolyse et une stabilité in vivo. La liaison d’un atome de
carbone à deux atomes de phosphate a donné à ces composés
leur nom de bisphosphonates (figure1). On en distingue trois
générations : la première comprend l’étidronate (1)
(1-hydroxyéthylidène bisphosphonate) ; la seconde, le
clordronate (2) (dichlorométylène bisphosphonates) et les
amino bisphosphonates dont le pamidronate (3) (3- amino-
Correspondance à adresser à : Akrout Rim
Email: [email protected]
Revue Marocaine de Rhumatologie
27
‎‫‏‬Les Bisphosphonates en dehors ‎‫‏‬de l’ostéoporose
1-hydroxy propylidène bisphosphonate) et l’alendronate (4)
(4-amino-1-hydroxypropylidéne bisphosphonate) ; la troisième,
l’ibandronate (5) (1-hydroxy-3-[méthyl pen-thylamine] propylidène
bisphosphonate) et les bisphosphonates à groupement cyclique :
le tiludronate (6) ([4-chlorophénylthio]méthylène bisphosphonate)
ou le risèdronate (7) (1-hydroxy-2-[3-pyridinyl]éthylène
bisphosphonate) [2]. L’absorption digestive des bisphosphonates
est faible (1- 10 %). L’administration par voie intraveineuse offre
une meilleure biodisponibilité. Les troubles gastro-intestinaux à
type de nausées, épigastralgies, diarrhées sont les complications
les plus fréquentes en cas d’administration orale. De rares cas
d’oesophagites et d’hémorragie digestive ont été rapportés.
En cas de perfusion intraveineuse rapide, on peut observer des
hypocalcémies sévères et une insuffisance rénale. Une fièvre et
une lymphopénie transitoires ont été plus fréquemment décrites
sous amino-bisphosphonates. Les bisphosphonates possèdent une
forte affinité pour la matrice osseuse minéralisée et les différentes
études ont montré que ces molécules inhibent fortement la
résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation osseuse,
la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os, du moins
pour les bisphosphonates de dernière génération. Ils agissent
principalement sur les ostéoclastes. Ils diminuent leur nombre,
inhibent leur activité et activent leur apoptose. A cela s’ajoute
une diminution de la sécrétion par les ostéoblastes de cytokines
stimulant la résorption ostéoclastique [3]. Ces actions font des
bisphosphonates un traitement de choix de nombreuses affections
caractérisées par une résorption accrue comme l’ostéoporose,
la maladie de paget, l’ostéolyse maligne, la dysplasie fibreuse
des os, l’ostéogenèse imparfaite et l’algodystrophie. En plus de
leur capacité à diminuer le remodelage osseux dans diverses
pathologies, les bisphosphonates semblent capables de réguler
les phénomènes inflammatoires ce qui explique leur effet favorable
sur l’évolution de certains rhumatismes inflammatoires chroniques.
Bisphosphonates et maladie de paget
Les bisphosphonates occupent une place considérable dans
le traitement de la maladie de paget. Quatre bisphosphonates
ont l’indication maladie osseuse de paget en France. Il s’agit de
l’étidronate, tiludronate, pamidronate et risèdronate. Récemment,
l’acide zolédronique a eu l’indication maladie de paget. Il
est administré à la dose de 5 mg en perfusion intra veineuse
unique et permet une rémission prolongée pouvant dépasser
18 mois [4]. D’autres produits sont en développement tels le
néridronate, l’olpadronate et l’ibandronate. A l’exception de
l’étidronate d’efficacité limitée, les autres bisphosphonates
(tiludronate, pamidronate et risèdronate) ont totalement
supplanté la calcitonine (tableau 1). Tout patient se plaignant
de douleur osseuse ou articulaire d’origine pagétique et tout
patient asymptomatique ayant une lésion susceptible de se
compliquer doit recevoir un bisphosphonate. Les localisations à
risque de complications sont : la base du crâne (complications
neurosensorielles), les os longs (fracture ou incurvation) et les os
péri articulaires (arthrose secondaire). Ce traitement est d’autant
plus nécessaire que le patient est plus jeune et qu’il présente des
taux élevés de marqueurs biochimiques d’activité de la maladie
[5]. Des rémissions de plusieurs années ont été décrites.
Revue Marocaine de Rhumatologie
Des études histologiques réalisées avec différents bisphosphonates
montrent que ces traitements peuvent induire une véritable
guérison histologique de la maladie : de l’os lamellaire normal
peut réapparaître au sein des travées anarchiques.
1. Clodronate : 1600 mg/j pendant 6 mois [6]
2.Alendronate : 40 mg/j pendant 6 mois, une normalisation des
phosphatases alcalines est obtenue dans 63% des cas [7].
3.Des travaux récents ont montré que l’olpadronate (200 mg/j
par voie orale pendant 12 jours, l’ibandronate (2 mg en
I.V dose unique) peuvent être efficaces mais nécessitent des
observations plus prolongées [4].
Ce traitement implique une surveillance semestrielle des
marqueurs biologiques parallèle au suivi clinique. Une nouvelle
cure n’est indiquée qu’après un intervalle libre de 6 mois en cas
de réapparition des symptômes ou de rechute biochimique définie
par une remontée des marqueurs supérieure à 25% au-dessus
du nadir atteint après la première cure. En cas de résistance au
traitement, il est légitime de changer de produit [8].
Les autres bisphosphonates encore à
l’étude
1. Mode d’action :
L’ostéolyse maligne est une complication fréquente de nombreux
cancers en particulier le cancer mammaire, prostatique et le
myélome multiple. Les bisphosphonates réduisent d’environ 35 à
50% les complications osseuses de ces cancers métastasés [9].
En plus de leur action anti ostéoclastique, les bisphosphonates
agissent également sur les cellules tumorales et interviennent
au niveau de plusieurs étapes de la formation d’une métastase
osseuse. Des études récentes ont montré que les bisphosphonates
empêchent la fixation des cellules tumorales sur la matrice
osseuse minéralisée [10]. Ils inhibent l’invasion tumorale bloquant
l’activité des métallo-protéases MMP2 et MMP9 nécessaires
à la dégradation de la matrice osseuse par les cellules des
cancers du sein et de la prostate [11]. Différents bisphosphonates
(ibandronate, alendronate et pamidronate) inhibent in vitro
l’interaction entre plaquettes et cellules tumorales et empêchent
donc le passage de ces cellules métastatiques hors des vaisseaux
[12]. Le clodronate, pamidronate et YM175 agissent directement
sur les plasmocytes tumoraux et induisent in vitro leur apoptose
[13]. L’ensemble de ces données expérimentales indique
clairement que les bisphosphonates limitent la progression des
métastases osseuses préexistantes et peuvent bloquer à des
stades précoces la formation de métastase osseuse et donc
préviennent leur apparition. Toutefois, les résultats obtenus à ce
sujet restent discordants. Il a été rappor té dans une étude que le
traitement d’animaux avec du pamidronate stimulait la formation
de métastases osseuses [14]. Le prétraitement d’animaux avec
faibles doses (0,2µg/souris/j) du bisphosphonate YH529 stimule
la formation de métastase dans les tissus mous adjacents à l’os et
diminue la formation de métastase osseuse. Par contre, une forte
concentration d’ YH529 (20µg/souris/j) inhibe la formation de
tous les types de métastases osseuses [15]. Le pamidronate exerce
in vitro une activité anti tumorale sur les cellules myélomateuses
alors que, chez les souris atteintes de myélome, ce bisphosphonate
28
R. Akrout et al.
FMC
réduit l’ostéolyse sans effet sur la maladie hématologique [16].
La nature du bisphosphonate utilisé ainsi que les conditions de
traitement des cellules et des animaux et les différents modèles
expérimentaux utilisés sont aussi variables que cela rend difficile
l’interprétation des résultats.
2. Indications des bisphosphonates en cancérologie
et perspectives d’utilisation :
A ce jour, quatre bisphosphonates ont été développés dans le
traitement de l’ostéolyse tumorale : clodronate, pamidronate,
zolédronate et ibandronate.
• Bisphosphonates et myélome multiple : Depuis l’étude de
Berenson et al.en 1996 [17], le traitement de référence
des atteintes osseuses du myélome multiple était le
pamidronate. Deux autres études ont également montré
l’intérêt du pamidronate et du clodronate en association à la
chimiothérapie dans la réduction significative des douleurs
osseuses et des lésions ostéolytiques (tableau 2).
Mais récemment, une étude de Rosen et al. en 2003,
comparant le pamidronate (90mg) au zolendronate (4mg)
chez 1648 patients atteints de myélome multiple et de cancer
du sein sur un recul moyen de 25 mois, a montré qu’il existe
une équivalence des deux traitements pour les complications
osseuses, le délai moyen de survenue de ces complications et
leur incidence annuelle. Cette étude a également montré la
supériorité du zolédronate quant à la réduction significative
du risque de complications osseuses du cancer du sein et du
myélome multiple (16% pamidronate versus 20% zolédronate
avec p = 0,03).
• Bisphosphonates et cancer du sein : Les études cliniques
réalisées jusqu’à présent dans le cancer du sein, sont basées
d’une part, sur la grande fréquence des localisations osseuses
comme premier site métastatique et d’autre part sur la mise en
évidence d’un effet chimiotactique des produits de dégradation
du collagène osseux sur les cellules tumorales favorisant
leur implantation dans l’os. Six grandes études utilisant le
clodronate (1600 mg per os) ou le pamidronate (90 mg IV
toutes les 4 semaines) ont permis de démontrer l’intérêt des
bisphosphonates dans la prévention des complications liées
aux métastases osseuses du cancer du sein en particulier la
réduction significative des douleurs et des fractures vertébrales
ou périphériques (tableau 3).
• Bisphosphonates et autres cancers : A la différence du cancer
du sein, dans les cancers de prostate, de poumon, du rein
et des autres tumeurs solides, le zolédronate est le seul
bisphosphonate à avoir démontré un bénéfice clinique avec
une tolérance équivalente. Un essai randomisé contre placebo
a permis de démontrer l’efficacité à 2 ans du zolédronate
dans les cancers de prostate métastasés chez 378 patients
sur l’apparition d’un nouvel évènement osseux (38% versus
49%) avec un délai de survenue augmenté de 6 mois. Dans
une étude incluant 773 patients cancéreux dont 49% des cas
atteints de cancers pulmonaires non à petites cellules et de plus
de 20 autres types de tumeurs comme des cancers du rein et
colorectaux non métastasés, les patients ont reçu en moyenne
4 perfusions de Zolédronate. On a noté un risque inférieur
de 31% d’avoir un premier événement osseux comparé au
placebo et un délai moyen avant le premier événement osseux
significativement plus long (236j versus 155j, p=0,09). Les
bisphosphonates traitent l’hypercalcémie maligne, ont une
action antalgique et diminuent jusqu’à 40 à 50% le taux de
complications osseuses liées à l’ostéolyse tumorale. Ils sont
actuellement recommandés en cas de métastases osseuses
de cancer de prostate, du sein, du poumon et d’autres
tumeurs solides, ainsi qu’au cours du myélome multiple. Leur
utilisation est aussi possible à un stade plus précoce dans le
but de prévenir l’apparition de métastases osseuses. Certaines
questions restent posées, quant à la durée du traitement dont
pourrait dépendre la survenue de complications telles que
l’ostéonecrose de mâchoire (ONM).
La fréquence des ONM est variable selon les études allant de
moins de 1 à 8% des cas [26]. Le rôle des bisphosphonates dans
les ONM peut s’expliquer par deux mécanismes :
1. leur action inhibitrice de la résorption osseuse
2. leurs propriétés antiangiogéniques.
Leur action inhibitrice sur la résorption osseuse provoque une
modification de la structure de l’os. Lorsque les ostéoclastes sont
inhibés, la formation osseuse se trouve indirectement altérée. L’os
ne peut pas augmenter de volume tandis que la minéralisation
augmente. C’est cette minéralisation trop importante qui pourrait
paradoxalement être à l’origine d’une fragilisation de l’os. L’effet
anti-angiogénique a été mis en évidence uniquement pour le
pamidronate et le Zolédronate. Ils agissent en inhibant le facteur
de croissance vasculaire endothélial (VEGF). Cet effet antiangiogénique pourrait expliquer en partie l’effet anti-tumoral
qui est attribué aux bisphosphonates mais contribuerait aussi à
l’apparition d’ostéonecrose.
Bisphosphonates hors AMM
• Bisphosphonates et rhumatismes inflammatoires chroniques : Les
bisphosphonates ont été peu évalué chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde ou de spondylarthropathie. Leur seule
utilisation reconnue est la prévention et la prise en charge de
l’ostéoporose cortisonique notamment au cours de la polyarthrite
rhumatoïde [27].
- Bisphosphonates et polyarthrite rhumatoïde (PR) : Dans la PR,
il existe une perte osseuse à la fois focale (destruction de l’os
péri articulaire) et systémique. Après plusieurs controverses,
il est actuellement établi que l’ostéoclaste, cible privilégiée
de ces molécules est responsable non seulement de la perte
osseuse systémique mais aussi de la destruction péri articulaire
[28]. Selon les études, il y a une diminution significative de
la CRP après 7 jours d’une perfusion unique de néridronate
ou un traitement par alendronate per os évalué à 3 mois. Par
contre, aucune modification significative n’a été observée sous
l’effet de l’étidronate ou du clodronate (perfusion unique). Les
résultats concernant le pamidronate sont discordants [29, 30,
31]. Une étude originale a évalué les effets d’une injection intra
articulaire de clodronate sous forme de liposomes réalisée 2
semaines avant la mise en place d’une prothèse du genou et
a retrouvé une déplétion significative des macrophages et une
Revue Marocaine de Rhumatologie
29
‎‫‏‬Les Bisphosphonates en dehors ‎‫‏‬de l’ostéoporose
diminution de l’expression des molécules d’adhésion dans la
membrane synoviale.
- Bisphosphonates et spondylarthrite ankylosante (SPA) : Le
traitement de la SPA repose sur les anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) et le traitement physique. 4 critères ont été
proposés par le groupe ASAS (Assessments in Ankylosing
spondylitis) pour évaluer l’efficacité de nouveaux traitements
entre autres les bisphosphonates : Echelle Visuelle Analogique
de la douleur (EVA) de 0 – 100, indice fonctionnel BASFI et
BASDAI d’activité de la maladie et l’indice de BASGI d’activité
globale de la maladie. Une réponse ASAS correspond à une
amélioration de plus de 20% et de plus de 10 unités sur une
échelle de 0 – 100 pour au mois 3 des 4 critères et l’absence
d’aggravation de plus de 20% et/ou de plus de 10 unités
du 4ème critère. Plusieurs études non contrôlées ont évalué les
traitements par bisphosphonates sur de faibles effectifs de
patients atteints de SPA réfractaire aux AINS (tableau 4).
• Bisphosphonates et algodystrophie : L’algodystrophie est
une affection osseuse déminéralisante, généralement posttraumatique à l’origine de douleurs et de troubles trophiques
locorégionaux. L’évolution peut se faire vers la chronicité. Les
traitements classiques tels que la calcitonine, les méthodes
physiques et les blocs sympathiques ne sont pas toujours
efficaces. Actuellement, la principale avancée médicamenteuse
dans le traitement curatif est la confirmation par des études
en double insu de l’intérêt des Bisphosphonates de dernière
génération. Plusieurs études ont suggérés une efficacité des
perfusions des Bisphosphonates sur le principal critère de
l’évolution de la douleur. Kubalek et all. Ont étudié l’efficacité
du pamidronate 60mg en IV/j pendant 3 jours et les facteurs
prédictifs de réponse chez 29 patients après échec des
traitements conventionnels ¬[35]. A j45, 86 % des patients
n’avait plus de douleurs et 70% avaient une amélioration
fonctionnelle, le délai moyen de disparition des douleurs
était de 20± 14J et celui de l’amélioration fonctionnelle
29± 18J plus rapide chez les patients jeunes et après une
algodystrophie post-traumatique. L’étude de Varenna et
all. Confirme l’efficacité du clodronate (300mg IV pendant
10 j) contre placebo chez 32 patients pour le traitement
de l’algodystrophie et montre qu’il existe une différence
significative pour tous les paramètres évalués : douleur (EVA)
(p= 0 ,001) ; évaluation clinique globale (p= 0,001) ; score
verbal d’efficacité (p= 0 ,0001) ; à j180, 30 patients sont
asymptomatiques (tableau 5).
Il est donc à l’heure actuelle impossible de conclure à
une efficacité des bisphosphonates administrés dans
l’algodystrophie du fait des faibles effectifs dans ces études et
surtout que l’évolution naturelle de l’algodystrophie comporte
le plus souvent une amélioration des douleurs dans un délai
variable d’un patient à l’autre [39].
• Bisphosphonates et ostéogenèse imparfaite chez l’enfant et
l’adulte : L’ostéogenèse imparfaite (OI) est une ostéoporose
congénitale caractérisée par une fragilité osseuse, une petite
taille et des déformations squelettiques. C’est une maladie
orpheline héréditaire. Pendant longtemps, aucun traitement
Revue Marocaine de Rhumatologie
n’a pu influencer son évolution. Des résultats extrêmement
encourageants d‘études ouvertes rapportées par l’équipe
canadienne de Glorieux concernant 30 enfants âgés de 3–16
ans puis chez des petits enfants de moins de 3 ans suggèrent
un bénéfice densitométrique et clinique (avec diminution des
complications fracturaires et des douleurs et amélioration du
score de mobilité) après administration du pamidronate selon
un protocole en fonction de l’age (tableau 6). Forin et al. [42]
ont suivi pendant 2 ans, 71 enfants atteints d’OI dont 43 ont
été traités par pamidronate selon le protocole canadien. Les
chiffres rapportés concernent 29 enfants ayant reçu le traitement
pendant au mois une année. Dans les jours ou les semaines
qui suivent la première cure, la douleur osseuse chronique
disparaît. Pour 10 enfants, les douleurs reprennent dans les
jours précédant la deuxième cure. Cet effet rebond n’existe
plus au delà de la deuxième et troisième cure. La fréquence des
fractures des os longs diminue. La mobilité des enfants de plus
de 2 ans est analysée par l’échelle validée d’indépendance
pédiatrique PEDI. Ce score augmente significativement sous
traitement. Sur les radiographies d’os longs et du rachis, on note
une augmentation de l’épaisseur des corticales et de la hauteur
vertébrale. Les enfants ont augmenté leur poids et leur taille de
manière significative au cours du traitement sans changement
au niveau du z-score de la taille et du poids [43]. A moyen
terme, le pamidronate parait un traitement symptomatique
efficace pour les enfants et les adolescents porteurs d’une OI.
Ce traitement médical ne se conçoit qu’au sein d’une prise en
charge multidisciplinaire chirurgicale et fonctionnelle et dans
le cadre d’un protocole précis. Les autres bisphosphonates
(étidronate, zolédronate) dont l’innocuité et l’efficacité sont
à prouver, devrait apporter les mêmes bénéfices avec une
facilité d’administration supérieure à celle du pamidronate.
Chez l’adulte, plusieurs études ouvertes (pamidronate 30 mg
tous les 3 mois, néridronate) tendent à montrer des résultats
positifs avec une diminution significative des marqueurs du
remodelage osseux et de l’incidence des fractures [44]. L’étude
française contrôlée randomisée en double insu ALOIA menée
par Menier et Chevrel a montré une augmentation substantielle
significative de la densité minérale osseuse lombaire (+8% à
1 an ; +10,1% à 3 ans) et fémorale (+3,3%) et une réduction
de plus de 50% des marqueurs de la résorption osseuse (CTX
sériques et urinaires). L’effet sur le risque fracturaire n’a pu être
évalué par manque de puissance statistique.
• Bisphosphonates et dysplasie fibreuse des os : La dysplasie
fibreuse des os est une maladie osseuse congénitale rare
et sévère dans laquelle l’os normal est remplacé par du
tissu fibreux ce qui est à l’origine de douleurs, de lésions
ostéolytiques, de déformations osseuses, de fractures et d’une
fragilité excessive du squelette intéressé. L’existence de ces
lésions osseuses lytiques et la notion d’hyper résorption osseuse
ont conduit à essayer les bisphosphonates dans le traitement
de la dysplasie fibreuse par analogie avec la maladie de
paget. On a donc testé le bisphosphonate le plus puissant
utilisé dans la maladie de paget : pamidronate (180 mg tous
les 6 mois). Dans une série de 58 patients traités pendant une
30
R. Akrout et al.
FMC
durée moyenne de 4 ans dont 12 ont été suivis depuis plus
de 8 ans [45]. On a pu mettre en évidence une réduction de
l’intensité des douleurs avec disparition complète des douleurs
osseuses chez 60% des patients en réponse au traitement par
pamidronate. En outre, l’aspect radiologique s’est amélioré
chez 50% des patients avec épaississement des corticales et/
ou comblement des lacunes ostéolytiques. Enfin, 12 patients
(ayant une atteinte de l’extrémité supérieure du fémur), ont eu
une élévation significative de leur densité minérale osseuse
fémorale (15%) au site dysplasique par rapport au site sain.
D’autres équipes ont traité la dysplasie fibreuse à l’aide de
pamidronate (180 mg tous les 6 mois ou alendronate iv ou
oral) et ont noté une amélioration radiologique, une diminution
des douleurs et du remodelage osseux (CTX urinaires, ostéo
calcine et hydroxyprolinurie) tant chez des adultes que chez
des enfants atteints de syndrome de Mc Cune Albright [46]. En
revanche, dans une série canadienne d’enfants et d’adolescents
traités par pamidronate (3mg/kg/cure tous les 4 mois),
aucune amélioration n’a été identifiée malgré une réduction
significative du remodelage osseux [47]. Bien que les études
récentes concernant les bisphosphonates dans la dysplasie
fibreuse des os soient encourageantes, elles sont issues d’études
pilotes ouvertes ou de séries ne portant que sur quelques
dizaines de patients ce qui peut être à l’origine d’incertitudes.
C’est pourquoi, l’essai PROFIDAY qui est un véritable essai
thérapeutique randomisé contrôlé contre placebo en double
insu va tester l’efficacité d’un bisphosphonate habituellement
utilisé dans la maladie de paget : le risèdronate dans le
traitement de la dysplasie fibreuse. Cet essai est multicentrique
et européen recrutant 156 patients.
• Autres indications :
- Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique : Une étude
rétrospective faite par Speden et al. en 97, a montré une
amélioration clinique et radiologique de cette maladie dès la
première semaine et jusqu’à 3 mois après une perfusion de
pamidronate [48].
- Arthropathie nerveuse de Charcot : Un essai randomisé réalisé
sur 39 cas traités par perfusion de pamidronate 90 mg contre
placebo (sérum salé), a montré une amélioration significative
de la douleur [49].
- Syndrome SAPHO : (syndrome : synovite, acné, pustulose,
hyperostose, ostéite) : Une étude rétrospective menée par
Guignards et al. en 2002 [50] concernant 5 patients, a montré
une amélioration des douleurs après 3 jours consécutifs de
pamidronate à la dose de 60 mg/j par voie intraveineuse
seulement chez 4 patients. Il n’y a pas eu de réponse dans un
seul cas.
- Myosite ossifiante progressive (MOP) : Les bisphosphonates, de
part leur action d’inhibition des dépôts calciques dans les tissus
ont été prescrits dans la myosite ossifiante progressive (MOP)
à la phase aiguë de la maladie. En effet, Brantus J.F, dans une
étude ouverte sur 31 cas de MOP traités par de l’étidronate
en intraveineux associé à une corticothérapie orale, a observé
une nette amélioration des signes inflammatoires locaux
dans 29 cas et l’absence de nouvelles localisations dans 21
cas [51]. D’autres publications de cas isolés de MOP traités
par de l’étidronate ont rapporté des résultats aléatoires. Une
amélioration voire une stabilisation des lésions a été notée pour
certains [52,53] tandis qu’une absence de bénéfice est notée
pour d’autres [54]. En outre, l’utilisation des bisphosphonates
dans la MOP est peu documentée. Seuls quelques cas isolés
ont été rapportés [55, 56, 57].
CONCLUSION
L’intérêt de l’utilisation des bisphosphonates dans certaines
pathologies associées à une déminéralisation osseuse (comme
l’ostéoporose et l’ostéolyse maligne) a été bien démontré.
Dans ce cadre, les innovations concernent essentiellement le
développement de nouvelles molécules plus puissantes ou
d’administration intermittente. L’extension de l’utilisation des
bisphosphonates à de nombreuses affections ostéo articulaires
constitue actuellement une voie de recherche prometteuse
mais il reste indispensable de réaliser des études prospectives
randomisées et contrôlées contre placebo sur de plus larges
effectifs afin de pouvoir évaluer l’effet thérapeutique de ces
molécules dans certaines indications comme les rhumatismes
inflammatoires chroniques, l’algodystrophie, la dysplasie fibreuse
des os… et essayer ainsi de valider et de confirmer le bénéfice
potentiel attendu par ces molécules.
Déclaration d’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
Références :
1. Schibler D, Russell RG, Fleisch H. Inibition by pyrophosphate and
polyphosphate of aortic calcification induced by vitamin D3 in rats. Clin Sci
1968 ; 35 : 363 – 72
2. Beaudreuil J, Kuntz D. Nouveaux inhibiteurs de la résorption osseuse. In :
Kahn MF, Kuntz D, Dryll A et al. L’actualité rhumatologique 1996. Paris :
expansion scientifique Française : 1996, 207 – 15
3. Orcel P, Beaudreuil J. Bisphosphonates in bone diseases other than
osteoporosis. Joint Bone Spine 2002 ; 69 : 19 – 27
4. Meunier JP. Place des bisphosphonates dans le traitement de la maladie
osseuse de Paget. Rev Rhum 2003 ; 70 : 658 – 61
5. Lyles K.W, Siri E.S, Syngerand F.R, Meunier JP. A clinical approach to
diagnosis and management of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res 16
2002, 1379 - 1387.
6. Delmas P.D, Chapuy M.C, Vignon E, Charhon S, Briancon D, Alexandre C et
al. Long term effects of dichloromethylene diphosphonate in paget’s disease
of bone. J Clin. Endocrinol Metab 54 1982, 837 – 844.
7. Siris E, Weinstein R.S, Altman R, Conte J.M, Favus M, Lombard A et al.
Comparative study of alendronate vs etidronate for treatment of Paget’s
disease of bone. J Clin Endocrinol Metab 81 1996, 961 – 967.
8. Trombetti A, Arlot M, Thevenon J, Uebelhart B, Meunier PJ. Effects of multiple
intravenous pamidronate courses in paget’s disease of bone. Rev Rhum Engl
Ed. 1999; 66(10):467-76.
9. Villotreix C.V, Rousiere M, Ocel P. Actualités des bisphosphonates. L’actualité
rhumatologique 2005. Paris : Elsevier ; 2005, 427 – 441.
10. Boissier S, Magretto s, Frappont L et al. Bisphosphonates inhibit prostate
and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone
extracellular matrices. Cancer Res 1997 ; 57 : 3890 – 4.
11. Boissier S, Magretto s, Delmas P et al. Bisphosphonates inhibit prostate
and breast carcinoma cell invasion, but not tumor cell migration, through a
mechanism independant of apoptosis induction cancer. Res (sous presse)
12. Marion G, Serre CM, Trzeciak MC, Delmas P et al. Bisphosphonates inhibit
the platlet-agregating activity of tumor cells, a process involved during
hematogenous dissemination of metastatic cell. Bone 1998 ; 23 : T330.
13. Shipman CM, Croucher PI, Russel RGG et al. The Bisphosphonate incadronate
(YM175) cases apoptosis of human myeloma cells in vitro by inhibiting the
melvalonate pathway. Cancer Res 1998 ; 58 : 5294 – 7.
Revue Marocaine de Rhumatologie
31
‎‫‏‬Les Bisphosphonates en dehors ‎‫‏‬de l’ostéoporose
14. Kostenuik PJ, Orr FW, Suyarma K, Sigh G. Increased growth rate and tumor
burden of spontaneously metastatic walker, 256 cancer cells in the skeleton
of bisphosphonate-treated rats. Cancer Res 1993 ; 53 : 5452 – 7.
15. Sasaki A, Kitamura K, Alcade RE, Taraka T, Suzuki A et al. Effect of a newly
developed bisphosphonate, YH529, on osteolytic bone metastases in nude
mice. Int J Cancer 1998, 77 : 279 – 85.
16. Radl J, Croese JW, Zurcher C. Influence of treatment with APD-Bisphosphonate
on the bone lesions in the nouse 5T2 multiple myeloma. Cancer 1985 ; 55
: 1030 – 40.
17. Borenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA et al. Efficacy of pamidronate
in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma
aredia study Group. N Engl J Med 1996 ; 334 : 488 – 93.
18. Lahtinen R , Laasko M, Palva I, Virkkunen P et al. Randomized, Placebocontrolled multicenter trial of clodronate in multiple myeloma. Lancet 1992
; 340 : 1049 – 52.
19. MC Closkkey EV, Mc Leunan IC, Drayson MT et al. A randomized trial of the
effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. Br J Haematol
1998 ; 100 : 317 – 25.
20. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A et al. Long term efficacy and
safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the
treatment of skeletal complcations in patients with advanced multiple
myeloma or breast carcinoma : a randomized, double blind, multicenter,
comparative trial. Cancer 2003 ; 98 :1735 – 44.
21. Rizzoli R, Forni M, Schad MA, Slosman DO, Sappino AP, Garcia J et al.
Effects of oral clodronate on bone mineral density in patients with relapsing
breast cancer. Bone 1996 ; 18 : 531 – 7.
22. Van Holten-Vezanhvoort AT, Kroon HM, Bijvoet OL, Cleton FJ et al. Palliative
pamidronate treatment in patients with bone metastasis from breast cancer. J
Clin Oncol 1993. 11 : 491 – 8.
23. Conte PF, Latreille J, Mauriac L, Galbresi F, Santos R et al. Delay in progression
of bone metastases in breast cancer patients treated with intravenous
pamidronate : results from a multinational randomized controlled trial. J Clin
Oncol 1996 ; 14 : 2552 – 9.
24. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D et al. Efficacy of
pamidronate in reducing skletal complications in patients with breast cancer
and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1785 – 91.
25. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, Leff R et al. Pamidrtonate reduces skelatal
morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions : a
randomized, placebo-controlled trial. J.Clin Oncol 1999 ; 17 : 846 – 54.
26. Naveau A, Naveau B. Osteonecrosis of the jaw in patients taking
bisphosphonates. Joint Bone Spine 2006;73:7–9.
27. Eastell R, Devogelaer JP, Peel NF, Chines AA, Bax DE, Sacco-Gibson N et
al. Prevention of bone loss with risedronate in glucocorticoid-treated arthritis
patients. Osteoporos Int 2000 ; 1& : 331 – 7.
28. Goldring S.R and Gravallese E.M. Bisphosphonates: environmental protection
for the joint?, Arthritis Rheum. 2004, 50 :2044–2047.
29. Yilmaz L, Ozoran K, Gunduz O.H, Ucan H and Yucel M. Alendronate in
rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate and glucocorticoids,
Rheumatol. Int. 2001, 20 :65–69.
30. Mazzantini M, Di Munno O, Metelli M.R, Bulleri M and Giordani R. Single
infusion of neridronate (6-amino-1-hydroxyhexylidene-1,1-bisphosphonate)
in patients with active rheumatoid arthritis: effects on disease activity and
bone resorption markers, Aging Clin. Exp. Res. 2002, 14 :197–201.
31. Valleala H, Laasonen L, Koivula M.K, Mandelin J, Friman C and Risteli Jet
al. Two year randomized controlled trial of etidronate in rheumatoid arthritis:
changes in serum aminoterminal telopeptides correlate with radiographic
progression of disease, J. Rheumatol. 2003, 30 : 468–473.
32. Maksymowych WP, Jhangry GS, Leclercq S, Sheith K, Yan A, Russel AS.
An open study of pamidronate in the treatment of refractory ankylosing
spondylitis. J Rheumatol 1998 ; 25 : 714 – 7.
33. Maksymowych WP, Lambert R, Gian S, Jhangry GS, Leclercq S, Chiu
P, et al. Clinical and radiological amelioration of refractory pe ripherical
spondylarthritis by pulse intravenous pamidronate therapy. J Rheumatol
2001 ; 28 : 144 – 55.
34. Maksymowych WP, Jhangry GS, Fitzgerald AA, Leclercq S, Chiu P, Yan
A, et al. A six-month randomized, controlled, double blind, dose-response
comparison of intravenous pamidronate (60 mg versus 10 mg) in the
Revue Marocaine de Rhumatologie
treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-refractory ankylosing
spondylitis. Arthritis Rheum 2002 ; 46 : 766 – 73.
35. Kubalek I, Fain O, Paries J, Kettaneh A, Thomas M. Treatment of reflex
sympathetic dystrophy with pamidronate : 29 cases. Rheumathology 2001
; 40 : 1394 – 7.
36. Maillefert JF, Cortet B, Aho S. Pooled results from 2 trials evaluating
bisphosphonates in reflex sympathetic dystrophy. J Rheumatol 1999 ; 26 :
1856 – 7.
37. Cortet B, Flipo RM, Coquerelle P, Duquesnoy B, Duquesnoy B, Delcambre B.
Treatment of severe, recalcitrant reflex sympathetic dystrophy : assessment of
efficacy and safety of the second generation bisphosphonate pamidronate.
ClinRheumatol 1997;16 :51 – 6.
38. Varenna M, Zucchi F, Ghiringhelli D, Binelli L, Bevilacqua M, Bettica P.
Intravenous clodronate in the treatment of reflex sympathetic dystrophy
syndrome. A randomized, double blin d, placebo controlled study. J
Rheumatol 2000 ; 27 : 1477 – 83.
39. Schott GD. Bisphosphonates for pain relief in reflex sympathetic dystrophy.
Lancet 1997 ; 350 : 1117.
40. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclical
administration of pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. N
Engl J Med 1998 ; 339 : 947 – 52.
41. Plotkin H, Rauch F, Bishop NJ, Montpetti K, Ruck-Gibbis J, Travers R, et al.
Pamidronate treatment of severe osteogenesis imperfecta in children under
three years of age. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 1846 – 50.
42. Forin V. Osteogenesis imperfecta and bisphosphonates. Archives de pédiatrie
2005 ; 12 : 688 – 90.
43. Zeitlin L, Rauch F, Plotkin H, Glorieux F. Height and weight development
during four years of therapy with cyclical intravenous pamidronate in
children and adolescents with osteogenesis imperfecta types 1, 3 and 4.
Pediatr 2003 ; 111 : 1030 – 6.
44. Marshall AT, Crisp AJ. reflex sympathetic dystrophy. Rheumaology 2000 ;
39 : 692 – 5.
45. Chapurlat RD, Hugueny P, Delmas PD, Meunier PJ. Treatment of fibrous
dysplasia of bone with intravenous pamidronate : long-term effectveness and
evaluation of predictorsof response to treatment. Bone 2004 ; 35 : 235 – 42.
46. Weinstein RS. Long-term aminobisphosphonate treatment of fibrous dysplasia :
spectacular increase in bone density. J Bone Miner Res 1997; 12 : 1314 – 5.
47. Plotkin H, Rauch F, Zeitlin L, Munns C, Travers R, Glorieux FH ? Effects of
pamidronate treatment in children with polyostotic fibrous dysplasia of bone.
J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88 : 4569 – 75.
48. Speden D, Francis H, Nicklason F, Ward J. The use of pamidronate in
hypertrophic pulmonary osteoarthropathy (HPOA). Aust NZ J Med 1997 ;
27 : 307 – 10.
49. Jude EB, Selby PL, Burgess J, Lilleystone P, Mawer EB, Page SR, et al.
Bisphosphonates in the treatment of Charcot neuroarthropathy : a doubleblind randomized controlled trial. Diabetologia 2001 ; 44 : 4032 – 7.
50. Guignard S, Job-Deslandre C, Sayag-Boukris V, Kahan A. Pamidronate
treatment in SAPHO syndrome. Joint Bone Spine 2002 ; 69 : 392 – 6.
51. Brantus JF, Meunier PJ. Effects of intravenous etidronate and oral corticosteroids
in fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 1998;346:117–20
52. Bar Oz B, Boneh A. Myositis ossificans progressiva: a 10-years follow-up on
a patient treated with etidronate disodium.Acta Paediatr 1994;83:1332–4.
53. Bruni L, Giammaria P, Tozzi MC, Camparcola D, Scopinaro F, Imperato C.
Fibrodysplasia ossificans progressiva. An 11-years-old boy treated with a
diphosphonate. Acta Peadiatr Scand 1990;79: 994–8.
54. Sanchez E, Matura I, Delgado A. Progressive myositis ossificans. Report
of a case and results of treatment with disodium etidronate.An Esp Pediatr
1984;21:597–601 (abstract).
55. Traoré O, Yiboudo J, Cissé R, Campaoré TM. La myosite ossifiante
circonscrite non traumatique. À propos d’une localisation. Rev Chir Orthop
1998;84:79–83.
56. Moineuse CH, Navaux F, Cantagrel A, Maziéres B, Laroche M. Myosite
ossifiante circonscrite. Rev Rhum (Ed Fr) 2000;67:651–4.
57. Crouzet J, Chomette G, Nguyen VH, Auriol M, Péré G. Myosite ossifiante
circonscrite non traumatique. Difficultés diagnostiques. À propos d’une
observation. Rev Rhum Mal Ostéoarticul 1983;50:213–5.