D2 - IFSI

Les différents systèmes de circulation des
fluides

Système sanguin veineux et artériel (sang)
– Globules rouges
– Globules blancs

Système immunitaire (lymphe)
– Globules blancs
Ces deux systèmes communiquent entre eux.
Ganglions
Organes
amygdales
ganglion
thymus
coeur
rate
réseau lymphatique
moelle osseuse
Schéma d’une cellule
MEMBRANE
NOYAU
RECEPTEURS
PROGRAMME ADN
CHROMOSOMES
VIRUS
CYTOPLASME
Les Cellules du Système Immunitaire

Les macrophages et les cellules dendritiques

Les cellules (ou lymphocytes) T
– T4 (ou CD4)
– T8 (ou CD8)

Les cellules (ou lymphocytes) B
Antigène (bactérie, parasite, virus…)
cellule dendritique
macrophage
Cellule
infectée
CD8
Réponse cellulaire
immédiate
CD4
Réponse humorale
différée
B
Anticorps
spécifique
Antigène = VIH
VIH
cellule dendritique
macrophage
Cellule
infectée
CD8
CD4
B
Anticorps
spécifique
du VIH
cellule dendritique
macrophage
Cellule
infectée
CD8
Récepteur CD4
Co-récepteur
CD4
B
Mort des CD4
spécifiques du VIH
Anticorps
Histoire naturelle de l’infection à VIH
Contamination
Primo-infection
3 à 8 semaines
Contrôle par le système immunitaire
Perte progressive des lymphocytes CD4
Phase asymptomatique
Jusqu’à 12 ans
Débordement du
système immunitaire
Phase SIDA
2 à 4 ans
La réplication virale est intense

10 Milliards de virus fabriqués par jour

10 Milliards de virus que le système immunitaire
devrait éliminer par jour

Un cycle viral = 24h

LE VIRUS NE DORT PAS!
Pourquoi y a-t-il progression vers la maladie?
VIRUS
IMMUNITE
VIRUS
IMMUNITE
le virus se réplique et devient de
plus en plus pathogène

le système immunitaire perd
sa capacité à réagir contre le VIH

 perte des CD4 anti-VIH
 désorganisation du système
immunitaire
Quand modifier l’histoire naturelle de
l’infection à VIH avec un traitement ?
Charge
virale
CD4
Primo-infection
Contamination
Phase asymptomatique
Phase SIDA
Ex : modifier l’histoire naturelle de
l’infection au stade SIDA
Charge
virale
CD4
Primo-infection
Contamination
Phase asymptomatique
Phase SIDA
Organisation de la particule virale
Le cycle de réplication du VIH
1ère étape : l’entrée du VIH dans la cellule
1
Inhibiteur de
co-récepteur
Inhibiteur de fusion
Inhibiteurs de la 1ère étape

Inhibiteur de la fixation au co-récepteur
– Maraviroc (AMM européenne)

Inhibiteur de la fusion
– Fuzeon (T20)
2ème étape : la transcription inverse
2
RT
Inhibiteurs de la 2ème étape : Inhibiteurs
de la Reverse Transcriptase (RT)

inhibiteurs nucléosidiques INRT ou « nucs »
– Formes simples
Rétrovir (AZT, 1987) Epivir Emtriva Videx Zérit Ziagen
– Formes combinées
Kivexa (Ziagen+Epivir)
Combivir (Rétrovir+Epivir)
Trizivir (Rétrovir+Epivir+Ziagen)
Truvada (Emtriva+Viread)

inhibiteurs non nucléosidiques INNRT« nonnucs»
Viramune Sustiva
En cours d’autorisation Atripla (Truvada + sustiva)

inhibiteurs nucléotidiques INtRT
Viread
3ème étape : l’intégration du virus dans
l’ADN cellulaire
3
Inhibiteurs de la 3ème étape : intégration

Inhibiteurs de l’intégrase
– Isenstress (disponible en ATU)
4ème étape : la synthèse de nouveaux virus
4
5ème étape : la sortie des nouveaux virus
5
Protease
Inhibiteurs de la 5ème étape : maturation
de la particule virale

Inhibiteurs de la protéase (depuis 1996)
Norvir Crixivan Invirase/Fortovase
Kalétra Reyataz Aptivus Prezista Telzir
(Viracept : interrompu en juin 2007)
Contexte thérapeutique


Avant 1996: vivre avec le VIH et avec le SIDA
Depuis l’arrivée des trithérapies : vivre avec le
VIH et avec les traitements
 bénéfice thérapeutique
 l’espérance de vie est comparable à celle de la population
générale si les lymphocytes CD4 sont maintenus au dessus
de 500/mm3
 impact très variable sur le quotidien des personnes
Les personnes traitées en France


80 % des patients suivis sont sous traitement
65 % des patients traités sont en succès virologique et
immunologique prolongé



35 % des patients traités ont une charge virale détectable





CD4 > 200 / mm3
CV < 500 copies/ml
Adhésion insuffisante au traitement
Résistance
Problèmes pharmacologiques
4 % des patients sont en échec thérapeutique sévère
La moitié des patients ayant une indication de traitement ne
sont vus qu’à un stade avancé (CD4 < 200/mm3 ou SIDA).
Souvent des migrants et des personnes en situation de
précarité.
Recommandations pour l’initiation d’un
traitement
Recommandations établies tous les deux ans par un
collectif d’experts. A côté des différentes spécialités
médicales, présence des associations de patients dans le
groupe d’experts et dans les groupes de travail.


Dernier en date : rapport Yéni 2006
 Quand le patient est prêt!!!
Quand proposer un traitement anti-rétroviral ?



Recommandé dans tous les cas quand lymphocytes CD4 <
200/mm3 ou patients symptomatiques. Traitement des
maladies opportunistes.
Envisager la mise au traitement dès que la valeur plancher
de 350 CD4/mm3 est atteinte.
 La valeur de la charge virale plasmatique doit être prise
en compte quand elle est > 100.000 copies/ml quand
les CD4 sont entre 200 et 350/mm3. L’évolution des
valeurs de la CV et des CD4 doit être prise en compte.
 Une décision ne doit être prise que sur 2 examens
successifs.
Lymphocytes CD4 > 350/ mm3
Non recommandé sauf cas particuliers.
Les antirétroviraux

4 familles de molécules
– Les inhibiteurs d’entrée et de fusion
– Les inhibiteurs de la Reverse
Transcriptase
– Les inhibiteurs de l’Intégrase
– Les inhibiteurs de la Protéase
La mise sur le marché des médicaments





Découverte dans le tube à essai
Administration à l’animal
Phase I, premières administrations chez l’homme
(quelques dizaines de patients)
Phase II, on cherche la dose la plus efficace et la
mieux tolérée (une centaine de patients)
Phase III, on compare le nouveau médicament au
traitement de référence (un millier de patients)
Plan de développement
Production industrielle
Phase
I
Préclinique
Phase
II
Phase
III
AMM
Médicaments: quelle disponibilité?

AMM – Autorisation de Mise sur le Marché (EMEA et
Afssaps)

ATU – Autorisation Temporaire d’Utilisation, accordée
par l’Afssaps
 ATU nominative fin des phases II
 ATU de cohorte en cours des phases III
Plan de développement
Production industrielle
Phase
I
Préclinique
Phase
III
Phase
II
ATU
nominative
ATU de cohorte
AMM
De la conception à la commercialisation
des molécules – nos revendications







Essais in vitro
Essais chez l’animal
Phase I/II chez l’homme
Phase III / Phase IIIb
Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)
nominative ou de cohorte
Autorisation de mise sur le marché (AMM)
Phase IV ou études de cohorte
Quel traitement proposer?

OBJECTIF PRINCIPAL: Obtenir et maintenir, une charge
virale plasmatique indétectable et des lymphocytes T CD4
au dessus de 500/mm3.

Au moins une TRIthérapie: 2INRT et un IP, 2INRT et un
INNRT, 3 INRT
–
UN TRAITEMENT SIMPLE!

Pour les patients avec des CD4< 200, IP recommandé,
voir 2IP

Pas de bithérapie!
LE CHOIX DU PREMIER TRAITEMENT EST ESSENTIEL!
Les limites des traitements actuels

Les traitements ne fonctionnent pas pour
tous
– L’échappement / non réponse
65% de patients bien contrôlés
35% « intermédiaires »
4% en échec sévère
La toxicité des traitements
 L’absence de guérison

Le virus mute......
le virus mute à chaque
cycle de réplication

les mutants ne sont
sélectionnés que si ils
trouvent un avantage
réplicatif par rapport à un
virus non mutant

virus sauvage
mutant 2
mutant 1
mutant 3
Que deviennent les virus mutants?
mutant 1

Mutant 1
 apparait naturellement
 pas viables donc disparaissent au profit
du virus sauvage
mutant 2

Mutant 2
 apparait naturellement
 viables
 permettent au virus de rentrer dans de
plus en plus de lymphocytes CD4
 sera retenu à terme
Que deviennent les virus mutants?

mutant 3


Mutant 3 peut survenir si
 persistance de la réplication
virale
 présence d’une pression de
sélection due à un traitement non
optimal
Il s’agit d’un mutant de résistance à
un traitement
Deviendra majoritaire
PAS DE MUTATION SI PAS DE REPLICATION!
L’échappement viral est lié à un traitement
Probabilité de résistance
sub-optimal
Pas de
traitement
Pas de
résistance
Traitement sub-optimal
Risque élevé de résistance
Efficacité du traitement

Risque individuel

Risque de santé publique
Traitement
optimal
Pas de
résistance
L’échec virologique corrèle à la
non -observance
% ECHEC
D’après Paterson et al., 1999
94
75
50
19
>95%
36
90-95
80-90
% OBSERVANCE
70-80
<70%
Que sait-on de l’observance ?




La majorité des patients ne sont pas toujours
observants à 100% : l’observance évolue avec le
temps
L’observance n’est pas prédictible avant un traitement
Le vécu des traitements est le principal facteur
explicatif de l’observance
L’intervention peut améliorer l’observance
Facteurs associés à l’efficacité des multithérapies






Bonne observance +++
Ne pas avoir déjà été traité par des ARV
Absence d ’interactions médicamenteuses défavorables
– Ex : personnes en substitution…
CD4 élevés à l’initiation du traitement (>350)
CV basse à l’initiation du traitement (<100 000)
Autres (bio-disponibilité des médicaments)
TOUJOURS VERIFIER OBSERVANCE ET PARFOIS
DOSAGE APRES INITIATION (bio-disponibilité)
Concentration des ARV dans le sang
Interactions des médicaments dans le sang
Anti-rétroviraux + médicament Z
Niveau minimum de toxicité
du médicament
Prise des anti-rétroviraux seuls
Niveau minimum d’efficacité
du médicament
Anti-rétroviraux + médicament Y
Temps
Les besoins

Des molécules de sauvetage pour les patients en
échec sévère
 nouvelles molécules
 nouvelles classes
 nouvelles cibles

Des stratégies thérapeutiques nouvelles pour les
autres
 moins de toxicité
 guérison
 arrêt des traitements
Le futur de la prise en charge

Souci de stratégies à long terme en tenant compte de
l’absence d’éradication virale, des problèmes
d’observance et de tolérance
Immunothérapies
 non spécifiques (augmenter tous les CD4)
 spécifiques (restaurer les CD4 spécifiques du VIH)

Interruptions thérapeutiques
– sauvetage

Et la vaccination?
Les limites des traitements actuels
Les traitements ne fonctionnent pas pour
tous
 La toxicité des traitements

Avant les multithérapies: vivre avec le VIH/SIDA
 au temps des multithérapies : vivre avec le VIH et le
traitement

L’absence de guérison
Difficultés des traitements
Pour les personnes en
succès




Effets indésirables
Qualité de vie (affective et
sociale)
Contraintes des prises
Absence de guérison
Pour les personnes en
échappement


Maladie
Risque de décès,
surtout si échec sévère
Effets indésirables

Effets indésirables tangibles à court terme et à long terme

Symptômes ressentis par les patients

Effets indésirables négligés (fatigue, troubles osseux,
sexuels, accidents cardio-vasculaires)

Peu de solutions thérapeutiques actuelles

Peu de prise en compte médicale. Rôle des associations de
soutien.
Fréquence et évolution des symptômes ressentis
 94% des patients montrent au moins un symptôme
à un mois
fatigue : 63%
 diarrhées : 51%
 nausées : 46%
 ballonnements : 43%

 Le nombre d’effets déclarés baisse
significativement entre 1 et 4 mois.
40
modification aspect
physique
Amaigrissement
jambes
Amaigrissement
joues
Amaigrissement
fesses
Amaigrissement bras
% 30
Augmentation ventre
20
Augmentation veines
10
Augmentation
poitrine
Bosse nuque
60
50
0
n=277
76% des patients déclarent au moins un symptôme lié
aux lipodystrophies au bout de 20 mois de traitement
Contraintes des prises

schémas horaires complexes
- Tendance à la simplification
 routinisation
 impact sur la vie quotidienne
 approvisionnement en médicaments
 renvoi permanent à la maladie
Raisons associées à une médiocre
qualité de vie

Vie affective, vie sexuelle
 impact des effets indésirables
 absence de prise en compte par le corps médical
 impact sur les prises de risque

Vie quotidienne
– impact sur la vie sociale
– Impact sur la vie professionnelle
Les revendications sur la qualité de vie (1)

Au niveau de la recherche
 des essais après mise sur le marché (phase IV) qui
prennent en compte la QDV dans leurs objectifs
 la bonne qualité de vie ne se résume pas à des
traitements en 1 prise par jour !
 de vraies études observationnelles pour étudier les
effets indésirables (pas des pubs déguisées)
 des recherches pour comprendre et traiter les effets
indésirables
Les revendications sur la QDV (2)

Au niveau des prescripteurs
– Prise en compte des effets perçus et négligés

Au niveau de l’acceptation par la société
 prise en charge de la lipoatrophie, des
lipodystrophies (stigmates)
 prise en charge des médicaments pour la
prévention et le soin des effets indésirables
 de l’écoute active
 de la solidarité
Les revendications sur la QDV (3)
Ne pas oublier les patients en échappement ou en
échec sévère

Développement coordonné de plusieurs nouvelles
molécules

Mise à disposition accélérée pour les patients qui en
ont le plus besoin
Les limites des traitements actuels

Les traitements ne fonctionnent pas pour
tous
– L’échappement / non réponse
65% de patients bien contrôlés
35% « intermédiaires »
4% en échec sévère
La toxicité des traitements
 L’absence de guérison

Pourquoi les multithérapies ne guérissent pas ?


Le virus peut subsister et se répliquer
faiblement dans des sanctuaires.
L’échec thérapeutique
Réservoirs / Sanctuaires





Une charge virale plasmatique indétectable ne signifie pas
la non présence du virus dans l’organisme.
Le virus persiste dans l’organisme même en présence d’un
traitement optimal. On parle alors de réplication virale
persistante résiduelle.
Le virus est localisé dans des réservoirs (ou sanctuaires)
– Ex : ganglions du système immunitaire, sperme…
La présence de cette réplication résiduelle dans les
réservoirs, contrôlée par les ARV, n’est pas prédictive du
succès ou de l’échec des traitements.
Les médicaments pénétrant ces sanctuaires ne sont pas
d’actualité
Pourquoi les multithérapies ne guérissent pas ?


Le virus peut subsister et se répliquer
faiblement dans des sanctuaires.
L’échec thérapeutique
–
–
–
–
Echec virologique
Echec immunologique
Echec immuno-virologique
Echec clinique
Echec virologique





Evaluer la durée et l’intensité
Evaluer l’observance
Evaluer l’histoire thérapeutique
Evaluer la résistance
Evaluer les concentrations plasmatiques
Echec immunologique

L’immunité spécifique contre le VIH n’est pas
rétablie malgré une réponse immunitaire
efficace :
vaccin thérapeutique?
Des nouvelles stratégies

Interruptions thérapeutiques
– En échec virologique
• perte des mutations pour initialiser un autre
traitement efficace
– En succès virologique
• sur un désir ou une demande de la personne,
négocié avec le prescripteur
• pour réduire l’exposition aux molécules
– Les interruptions « sauvages » (du fait du patient)
Dépistage : le contexte français



Un dépistage institutionnel par les collectivités
locales (CIDAG), l’hôpital et les laboratoires de ville
(avec une prescription du médecin)
Une grande proportion de personnes dépistées trop
tardivement, en particulier chez les migrants
Le système de dépistage actuel n’entraîne pas une
obligation de soins
– Contre-exemple : dépistage de la syphillis qui entraîne une
obligation de soins

Le dépistage est volontaire et éclairé, à l’initiative des
personnes ou sur propositions « systématiques »
Caractéristiques actuelles du dépistage




Acte médical (il s’agit d’un diagnostic)
Dépistage ni systématique, ni obligatoire sauf dons
de sang, organes etc…
Légalement, consentement et information avant et
après le test
Dépistage systématiquement proposé:
 Examen prénatal
 Incarcération
 Autres : interventions chirurgicales
La démarche de dépistage en fonction de
l’évolution de l’infection
Contamination
Primo-infection
Risque 1/20 à 1/50
Diagnostic précoce
Phase asymptomatique
Risque 1/1000 à 1/10000
Phase SIDA
Risque 1/200
Diagnostic de routine
Diagnostic tardif
Les marqueurs du diagnostic de l’infection à VIH
Ag p24
AC
CV
7 jours = fenêtre virologique
21 jours = fenêtre sérologique7 jours fenêtre virologique
Les tests de dépistage actuels

Les tests directs : tests de 1ère intention devant une
suspicion de primo-infection
Mesure de la charge virale (CV)
Mesure de l’antigénémie p24 (Ag p24)
Ce ne sont pas des tests de routine ni de dépistage
Fenêtre virologique

Les tests indirects : tests de 1ère intention pour des
risques antérieurs
Détection des anticorps (AC) = test ELISA
C’est le test de routine et de dépistage :
- très sensible, fiable, très facile à faire, peu onéreux
- doit être effectué par 2 ELISAs de marques différentes
- tout ELISA positif doit être confirmé par Western Blot
- fenêtre sérologique
Les symptômes d’une primo-infection

Plus de la moitié des personnes contaminées par le
VIH ont des symptômes qui apparaissent 1 à 8
semaines après la contamination :
– Syndrome grippal : fièvre, ganglions au cou, sous les bras,
fatigue, courbatures, douleurs musculaires, maux de tête…
– Boutons ou plaques rouges sur le torse, le cou
– Petites plaies ou irritations sur le sexe, l’anus, la bouche


Ces symptômes diminuent puis disparaissent
Mais on peut aussi n’avoir aucun symptôme du tout,
ou ne pas les percevoir, après une contamination.
Indication devant une suspicion de
primo-infection

Tests sérologiques : pas les mieux adaptés
– Elisa douteux ou négatif
– Western blot incomplet

Tests virologiques : les plus adaptés
– Antigénémie p24 positive (de 16 à 26j)
– Charge virale positive (à partir de 7-12j)
Récapitulatif après un risque

0-48h maximum: traitement d’urgence! COREVIH (ex
CISIH) ou Urgences

48h à 1 mois : tests sérologiques et virologiques
(CIDAG, hôpital, laboratoire de ville)

Après 2 mois : tests sérologiques de routine
Le diagnostic de non-infection ne se pose que
par la sérologie à deux mois
Discordance entre tests sérologiques et
virologiques
Virus
+
-
+
Personne
Infectée par
le VIH
Nouveau-né
non infecté né
de mère séro+
-
Primo-infection
Personne
non-infectée
Anticorps
Les limites de l’offre de dépistage


L’offre n’a pas évolué depuis 1985. Elle ne répond plus
forcément aux demandes et besoins des personnes les
plus concernées (Gays, Migrants).
Les freins au dépistage
– À la fois d’ordre technique
• horaires d’ouverture des CIDAG et des services hospitaliers,
éloignement géographique…
– À la fois dans le vécu du dépistage
• Incohérence du discours face au délai pour le dépistage
• Attitude des équipes lors des démarches de dépistage à répétition
• Délai du rendu des résultats trop long et donc anxiogène
• …
Elargissements envisagés de l’offre de
dépistage

Améliorer l’existant
– Assouplir le dispositif
• Dépistage hors les murs des CIDAG et des hôpitaux
• Adaptation des horaires d’ouverture (soirée, week
end…)
• Améliorer les délais de rendu des résultats
• Partenariat avec les associations (démarche
communautaire)
Elargissements envisagés de l’offre de
dépistage

Innover
– Expérimenter les tests de dépistage rapides
– A l’initiative des associations : promouvoir une
démarche communautaire
– Modalités :
• En partenariat au sein des CIDAG
• Dans nos locaux ou dans des lieux
communautaires