La grande taiLLe chez L`adoLescent Causes, examens et

ENDOCRINOLOGIE
La grande taille
chez l’adolescent
Causes, examens et traitements
La grande taille est définie par une taille supérieure ou égale à deux déviations
standard (DS) à la moyenne des courbes de référence. Elle concerne donc 3 %
de la population. Contrairement à la petite taille, la grande taille est un motif
Dr Claire Bouvattier,
Endocrinologie pédiatrique,
hôpital Bicêtre,
Le Kremlin-Bicêtre
de consultation peu fréquent à l’adolescence et concerne surtout les filles.
Que faire devant
un(e) adolescent(e)
de grande taille ?
taille a débuté avant ou après la
naissance. L’approche diagnostique
est résumée sur l’arbre (Fig. 1).
La question est d’éliminer une pathologie endocrinienne ou syndromique, même dans une famille de
grande taille. L’étude de la courbe
de croissance et l’analyse de l’âge
osseux vont permettre d’évaluer le
pronostic de taille finale afin de discuter l’indication d’un traitement
freinateur de la croissance.
L’examen clinique doit être complet.
La puberté sera cotée avec le score
de Tanner. L’examen recherche également une dysmorphie, des anomalies des extrémités ou des malformations qui peuvent orienter
vers une étiologie syndromique.
L’interrogatoire doit rechercher des
antécédents familiaux de grande
taille et la date des premières
règles de la mère. Un arbre généalogique sera réalisé et les tailles
familiales seront reportées. Les
antécédents familiaux de pathologies tumorales, ophtalmologiques,
cardio-vasculaires, orthopédiques,
cutanées ou neurologiques seront
notés. On questionnera les mensurations de naissance (poids, taille
et périmètre crânien). Le développement psychomoteur sera évalué, ainsi que le niveau scolaire.
Le médecin sera attentif aux antécédents de pathologies, en particulier ophtalmologiques, cardiovasculaires, orthopédiques (scoliose). La courbe de croissance est
un élément indispensable de la
prise en charge. Elle permet d’analyser la vitesse de croissance, régulière
ou accélérée récemment. La grande
22
Quels examens
prescrire ?
L’âge osseux est systématiquement
évalué (atlas de Greulich et Pyle)
afin d’évaluer la maturation osseuse.
L’âge osseux permet également de
calculer la taille prédite à partir des
tables de Bayley et Pinneau. Lorsque
l’âge osseux est supérieur à 13 ans,
il est complété par une radiographie
du bassin pour déterminer le stade
de Risser. La fonction somatotrope
doit être évaluée : IGF-1 et test de
freination par de la GH sous HGPO
si l’IGF-1 est élevé. L’analyse de la
fonction gonadotrope (œstradiol,
testostérone, test LHRH) évaluera
la puberté. Le bilan thyroïdien est
systématique. L’IRM hypothalamohypophysaire sera discutée dans un
second temps.
En cas d’association de la grande
taille avec une dysmorphie, des
malformations, un retard des acquisitions, un caryotype sanguin et des
recherches génétiques spécifiques
sont discutés.
Quelles sont les
causes de grande taille
à l’adolescence ? (Fig. 1)
bbLes causes endocriniennes
de grande taille
• L’obésité est la cause principale
de grande taille. La vitesse de croissance s’accélère en même temps
que la prise de poids. Il existe parfois
une avance de maturation osseuse
et une avance pubertaire, surtout
chez les filles, et la taille adulte est
en général proche de la taille cible.
• La puberté précoce, centrale ou
périphérique, s’accompagne d’une
accélération de la vitesse de croissance. Le développement des caractères sexuels secondaires permet
d’orienter rapidement le diagnostic.
De la même façon, l’hyperandrogénie (hyperplasie congénitale des
surrénales) s’accompagne d’une
accélération de la vitesse de croissance non isolée. Ces pathologies
entraînent aussi une avance de
maturation osseuse et un risque de
petite taille finale. Leur traitement
est étiologique.
Adolescence & Médecine • Novembre 2014 • numéro 8
La grande taille chez l’adolescent
Avance staturale
VC régulière
Sans retard mental
Modificaon VC
Avec retard de développement
Syndrome de Marfan
Arachnodactylie, palais ogival, luxaon
du cristallin, scoliose, dilataon aorque
X fragile
Retard mental, troubles du
comportement, macro-orchidie
Syndrome de Wiedemann-Beckwith
Macrosomie, omphalocèle,
hypoglycémies, macroglossie,
hémihypertrophie, helix
Syndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Macroglossie, dysmorphie, difficultés
scolaires
Syndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Macroglossie, dysmorphie, mamelons
surnuméraires
Homocys‚nurie
Aspect marfanoïde,
retard de développement
47,XXY
47,XXX
Dysgonosomies
Grande taille familiale
Diagnosc d’éliminaon
47,XYY
47,XXYY
Dysgonosomies
Syndrome de Sotos
Macrocéphalie, dysmorphie, difficultés
scolaires variables, scoliose, visage fin et
allongé, hypotonie
Hyperthyroïdie
Goitre, tachycardie,
T4L, TSH
Obésité
Puberté précoce
Développement mammaire,
métrorragie, volume tesculaire,
LHRH, E2, échographie pelvienne
Centrale
Idiopathique
Tumorale (NF1, hamartome…)
Indépendante des gonadotrophines
McCune-Albright
Kyste ovarien
Tumeur ovarienne
Hyperandrogénie
Pilosité pubienne, verge, clitoris, acné,
17OHP, D4 androstènedione, testostérone, SDHA, composé S
Hyperplasie congénitale
des surrénales
Déficit en 21-hydroxylase
Déficit en 11β-hydroxylase
Tumeur surrénalienne
Scanner surrénalien
IGF-1
IRM
Acromégalie
Figure 1 - Arbre décisionnel.
• L’hyperthyroïdie est rare chez l’enfant, souvent en rapport avec une
maladie de Basedow. L’accélération
de la vitesse de croissance est associée à des signes fonctionnels (asthénie, palpitations, hyperactivité,
baisse des performances scolaires)
et cliniques (exophtalmie, goitre).
La TSH est indétectable, et la T3L et
la T4L périphériques sont élevées.
Le traitement est étiologique.
• L’acromégalie est exceptionnelle
en pédiatrie, et le diagnostic est difficile car la grande taille peut être
isolée (voir encadré cas clinique).
Elle est liée à un adénome hypophysaire sécrétant de la GH. Les signes
typiques d’acromégalie sont inconstants : traits épais, élargissement du
nez et du menton, grandes extrémités, et parfois dysménorrhée chez
les filles. L’accélération de la vitesse
de croissance est constante. Les taux
d’IGF-1 sont élevés, les taux de base
de GH peuvent être normaux, mais
la sécrétion de GH n’est pas freinée
pendant l’HGPO. Le diagnostic est
confirmé par l’IRM hypothalamohypophysaire. On recherchera des
arguments cliniques pour un syndrome de Mc Cune-Albright (taches
café-au-lait, dysplasie fibreuse), ou
une néoplasie endocrinienne multiple (NEM) de type 1 (adénomes
antéhypophysaires et surrénaliens,
tumeurs endocrines du pancréas
et hyperparathyroïdie). Des mutations du gène AIP sont retrouvées
chez 20 % des enfants présentant
des macro-adénomes à GH. Le traitement de l’adénome est souvent
chirurgical, par voie transphénoïdale, complété par un traitement
médicamenteux freinateur de GH
par les analogues de la somatostatine ou les antagonistes du récepteur de GH.
• Les mutations du gène de l’aromatase (CYP19) responsables d’un
déficit en œstradiol ou la résistance
aux œstrogènes par mutation du
récepteur aux œstrogènes sont des
Adolescence & Médecine • Novembre 2014 • numéro 823
ENDOCRINOLOGIE
pathologies exceptionnelles (moins
d’une dizaine de patients décrits).
Elles ont permis de confirmer le rôle
essentiel des œstrogènes sur la fermeture des cartilages de croissance.
ddCas clinique.
S. R. vient pour un avis sur la croissance demandé par le pédiatre :
12 ans, stade pubertaire A1P2S1
AO 11 ans pointure 39
bbLes causes génétiques
de grande taille
Pas de taches cutanées, clitoris normal, pas de goitre.
La nature syndromique d’une
grande taille doit être évoquée
quand la grande taille est associée à
une dysmorphie, une disproportion
des membres, un retard psychomoteur, des malformations. Il existe
pour plusieurs de ces syndromes
un risque tumoral accru ou vasculaire justifiant une surveillance
spécifique.
• Le syndrome de Klinefelter 47,XXY
a une prévalence estimée à environ
1/660 garçons. Sa sévérité clinique
est variable et le diagnostic peut être
posé à différentes périodes de la vie.
À l’adolescence, il existe une grande
taille avec des membres longs,
souvent une gynécomastie prépubertaire et parfois des difficultés
d’apprentissage ou des troubles du
comportement. Les testicules sont
petits et une insuffisance testiculaire est constante. La grande taille
serait secondaire à la présence d’une
copie surnuméraire du gène SHOX,
localisé dans la région pseudoautosomale commune aux chromosomes X et Y.
Les femmes 47,XXX sont grandes.
Leur puberté est normale et leur fertilité le plus souvent normale.
• Le syndrome de Marfan est une maladie du tissu conjonctif dont la prévalence est estimée à 1/5 000 naissances. Il s’agit d’une maladie
autosomique dominante, mais 25 %
des cas sont sporadiques. Ce syndrome est principalement causé
par des mutations du gène codant
la fibrilline de type 1 (FBN1), un des
constituants des fibres élastiques du
tissu conjonctif. Il se traduit par des
atteintes ophtalmologiques (ectopie
24
Bilan biologique :
IGF-1 : 691 ng/ml (126-261)
GH de base : 34 mUI/l
pas de freinage sous HGPO :
33, 29, 33, 30 mUI/l
PRL : 137 microgr/l (2-15)
T4L : 14 pmol/l
FSH : 0,64 UI/l
LH : 0,07 UI/l
IRM : macroadénome à GH
Adolescence & Médecine • Novembre 2014 • numéro 8
La grande taille chez l’adolescent
du cristallin, myopie, cornée plate),
cardio-vasculaires (risque vital de
dilatation de l’aorte ascendante) et
musculosquelettiques. Les patients
présentent un phénotype caractéristique avec une grande taille, des
membres longs et fins, une arachnodactylie et souvent une scoliose et
un pectus.
Le diagnostic de syndrome de
Marfan est principalement clinique
et repose sur l’existence de critères
précis réactualisés en 2010.
• L’homocystinurie est une maladie
génétique autosomique récessive
rare en rapport avec un défaut de
métabolisme de la méthionine par
déficit en cystathionine bêtasynthase (CBS). Très proche du syndrome de Marfan par ses atteintes
ophtalmologiques et squelettiques,
le retard de développement psychomoteur, les troubles du comportement et les convulsions y sont
constants. Une atteinte vasculaire
avec des accidents thromboemboliques artérioveineux peut engager le pronostic vital. Le diagnostic
repose sur le dosage de l’homocystéine totale et la chromatographie
des acides aminés plasmatiques.
• Le syndrome de WiedemannBeckwith est caractérisé par une
croissance pré- et postnatale excessive, des malformations et un risque
augmenté de tumeurs embryonnaires. L’expression phénotypique
de ce syndrome est très variable. Le
diagnostic est posé le plus souvent
en période néonatale devant une
macrosomie, une macroglossie, une
indentation du lobe de l’oreille, des
anomalies de la paroi abdominale
(omphalocèle, hernie ombilicale,
diastasis des grands droits) et des
hypoglycémies. L’évolution se fait
vers une grande taille associée à une
viscéralomégalie et une hémihypertrophie. Des critères diagnostiques
ont été développés. Ce syndrome est
lié à des anomalies de l’empreinte
au locus 11p15.5. L’empreinte
génomique est le processus par lequel certains gènes, marqués pendant la gamétogenèse parentale,
s’expriment différemment en fonction de leur origine parentale, ce qui
conduit à l’expression préferentielle
ou exclusive de l’allèle paternel ou
maternel au niveau de certains tissus. Il s’agit de modifications épigénétiques apposées à l’ADN, le plus
souvent par méthylation, et transmises lors des divisions cellulaires,
réversibles dans les cellules germinales et spécifiques de certaines
régions.
• Le syndrome de l’X fragile est la
cause la plus fréquente de retard
mental héréditaire avec une incidence estimée à 1/4 000 chez les
hommes. Il existe également un
retard mental léger à modéré chez
les femmes. La maladie se manifeste
chez les garçons par un retard de
langage et des troubles du comportement (hyperactivité, comportements autistiques). Ces garçons présentent souvent une grande taille
et des signes cliniques évocateurs
mais non spécifiques (visage allongé avec front haut, oreilles grandes
et mal ourlées, macro-orchidie pubertaire). Ce syndrome est lié à des
expansions instables d’une répétition de CGG dans le premier exon du
gène fragile X mental retardation 1
(FMR1) en Xq27.3.
• De nombreux syndromes rares
sont associés à une grande taille :
le syndrome de Simpson-GolabiBehmel, le syndrome de Sotos et le
syndrome de Weaver, le syndrome
de Marshall-Smith.
bbLa grande taille
constitutionnelle
C’est un diagnostic d’élimination.
Il existe souvent des antécédents
familiaux de grande taille. La vitesse
de croissance est habituellement
accélérée dans la petite enfance,
puis la courbe de croissance devient
parallèle aux courbes normales.
Il existe une corrélation positive
forte entre la croissance et les taux
d’IGF-1 pendant l’enfance. Cette
association pourrait expliquer le
risque augmenté de cancers (sein,
endomètre, prostate, colorectal et
hémopathies) et le risque réduit de
maladies cardio-vasculaires et de
diabète de type 2 chez les personnes
de grande taille.
Quelle discussion
thérapeutique faut-il
avoir avec les patients
de grande taille ?
Le traitement des grandes tailles
constitutionnelles est essentiellement fondé sur des considérations
psychologiques et sociales. Il existe
peu d’études dans la littérature qui
ont évalué ces conséquences dans la
grande taille. Le pronostic statural
considéré comme pouvant motiver
une discussion thérapeutique est
en France > à 185 cm pour les filles
et > à 200 cm pour les garçons.
La prédiction de taille adulte est
l’élément majeur de la discussion
thérapeutique. Les méthodes de
prédiction ont été élaborées à partir d’enfants de taille normale et aucune n’est parfaite pour les enfants
de grande taille. La méthode de
Bayley et Pinneau utilise l’âge chronologique, la taille et l’âge osseux
évalué par la méthode de GreulichPyle. Chez les filles, l’évaluation de
la taille finale par Bayley et Pinneau
est considérée comme satisfaisante
après un âge osseux de 11-12 ans.
En revanche, chez les garçons, cette
méthode tend à surestimer la taille
finale.
bbQuels sont les moyens
thérapeutiques disponibles ?
• Les stéroïdes sexuels (œstrogènes chez la fille et testostérone
chez le garçon) ont été utilisés depuis de nombreuses années pour
Adolescence & Médecine • Novembre 2014 • numéro 825
ENDOCRINOLOGIE
accélérer la fusion des cartilages de
conjugaison.
Chez les filles
Chez les filles, les œstrogènes les
plus utilisés sont l’éthinylestradiol, avec des doses recommandées qui se sont abaissées progressivement jusqu’à 100 gamma/j, et
le 17β-œstradiol (6 à 8 mg/j). Les
20-25 jours par mois d’œstrogènes
sont combinés à un traitement progestatif 10-15 jours par mois pour
induire des cycles et éviter l’hypertrophie endométriale. Ce traitement
est prescrit après une enquête familiale soigneuse, une glycémie à jeun,
un bilan lipidique, un bilan hépatique et un bilan d’hémostase (protéine C, S, AT3 et facteur V Leiden).
Le traitement est contre-indiqué s’il
existe des antécédents familiaux de
premier degré (parents et fratrie)
d’accidents
thromboemboliques
sévères.
Les risques d’augmentation du délai à concevoir, d’insuffisance ovarienne, et de cancer ont fait stopper
la prescription dans certains pays
européens. L’utilisation des œstrogènes à fortes doses doit donc être
discutée au cas par cas avec l’adolescente et ses parents. Le bénéfice
en termes de diminution de la taille
adulte par rapport à la taille prédite
est de 2 à 10 cm. Les études sont difficilement comparables du fait des
variations de modalités de traitement (type d’œstrogènes, dosage),
de durée du traitement. Le succès
du traitement en termes de “bienêtre psychosocial“ reste très difficile
à évaluer.
Chez les garçons
Chez les garçons, l’énanthate de
testostérone est utilisé à la dose de
500 mg tous les 15 jours en injection
intramusculaire. La diminution de
taille obtenue est variable, de 2 à
8 cm. Les séries de garçons de grande
taille sont rares et concernent de
petites cohortes : prise de poids,
acné, gynécomastie et comportements agressifs sont rapportés sous
traitement. Aucune modification du
volume testiculaire ou anomalie de
la spermatogenèse n’ont été rapportées à long terme.
• Les analogues de la somatostatine
qui freinent la sécrétion hypophysaire de GH sont utilisés dans le traitement de l’acromégalie. Un essai
dans les grandes tailles a rapporté
une réduction de taille en moyenne
de 9 cm, comparable à l’action de
l’éthynilestradiol. L’arrivée du pegvisomant (Somavert ®), antagoniste
puissant et sélectif du récepteur
de la GH pourrait ouvrir de nouvelles possibilités de traitement des
grandes tailles.
• Le développement de techniques
d’épiphysiodèse du genou par les
orthopédistes permettra peut-être
d’apporter une solution non médicamenteuse au traitement des
grandes tailles.
Mots-clés
Grande taille, Courbe de croissance,
Âge osseux, IGF-1, Obésité, Œstrogènes, Testostérone
Pour en savoir plus :
• Visser R, Kant SG, Wit JM et al. Overgrowth syndromes:from
• Soejima H, Higashimoto K. Epigenetic and genetic alterations of
classical to new. Pediatr Endocrinol Rev 2009 ; 6 : 375-94.
the imprinting disorder Beckwith-Wiedemann syndrome and related
• Beckers A, Aaltonen LA, Daly AF et al. Familial isolated pituitary
disorders. J Hum Genet 2013 ; 58 : 402-9.
adenomas (FIPA) and the pituitary adenoma predisposition due to
• Hendriks AE, Laven JS, Valkenburg O et al. Fertility and ovarian
mutations in the aryl hydro-carbon receptor interacting protein
function in high-dose estrogen-treated tall women. J Clin Endocrinol
(AIP) gene. Endocr Rev 2013 ; 34 : 239-77.
Metab 2011 ; 96 : 1098-105.
• Aksglaede L, Link K, Giwercman A et al. 47,XXY Klinefelter
• Tauber MT, Harris AG, Rochiccioli P. Clinical use of the long acting
syndrome: clinical characteristics and age-specific
somatostatin analogue octreotide in pediatrics. Eur J Pediatr 1994 ;
recommendations for medical management. Am J Med Genet C
153 : 304-10.
Semin Med Genet 2013 ; 163 : 55-63.
26
Adolescence & Médecine • Novembre 2014 • numéro 8