0.0001 - Master Pathologie Humaine

Le TAE est augmente avec l’insulinorésistance et le
nombre de marqueurs du syndrome métabolique
N=53
N=148
Iozzo et al, J Clin Endocrinol Metab, 2009
Wang et al, J Clin Endocrinol Metab, 2009
Notre étude réalisée chez des patients
avec obésité massive
• Mesure des dépôts de graisse ectopique
– Volume de graisse épicardique (volume TAE)
– Contenu en triglycérides intramyocardique (CTGIM)
• Méthode
– RMN à 3T/ spectroscopie proton
• Chez des patients avec fonction VG normale et non
coronariens (n=63)
– 30 volontaires sains IMC 21.4 ± 0.4
– 30 obèses IMC 41.8 ± 1.1
Gaborit et al, Int J Obesity, 2011
Notre étude réalisée chez des patients
avec obésité massive
• Objectifs
– Comment s ’accumulent ces dépôts de graisse ectopique?
– Sont-ils des meilleurs marqueurs du risque métabolique
que les classiques TT, IMC, VAT ?
– Lien avec fonction cardiaque ?
Epicardial fat volume (mL)
Myocardial triglyceride content
400
350
300
,035
r=0.65,
***p<0.0001
r=0.50,
**p=0.0002
,03
,025
250
MTGC (%)
Results
Study population
200
150
,02
,015
,01
100
,005
50
0
-,005
0
10
20
30
40
Age
50
60
70
10
20
Age
All further analyses are age-adjusted
30
40
Age
Age
50
60
70
Results
EFV increases with obesity and diabetes
Results
MTGC increases with obesity but not
diabetes
In the subgroup of obese patients (n=30)
400
350
volume graisse ml
Myocardial triglyceride content
CONTENU TG INTRAMYOCARDIQUE
Epicardial fat volume (mL)
300
250
200
150
100
50
32
34
36
38
40
42
IMC
BMI
44
46
48
50
52
,035
,03
,025
,02
,015
,01
,005
0
32
34
36
38
40
42
44
46
48
50
52
BMI
EFV and MTGC do not increase with BMI or the
severity of obesity
Univariate analysis for anthropometric
parameters, differences between the two
ectopic fat depots
Epicardial fat
Myocardial TG content
r value
p value
r value
p value
BMI
0.63
<0.0001
0.45
0.0007
Waist circumference
0.62
<0.0001
0.49
<0.0001
Waist-to-hip ratio
0.56
<0.0001
0.44
<0.0001
Waist-to-thigh ratio
0.64
<0.0001
0.32
0.06
Thigh-to-BMI ratio
-0.72
<0.0001
-0.33
0.06
Visceral abdominal fat (VAT)
0.79
<0.0001
0.35
0.04
Myocardial TG content
0.52
<0.0001
Results
Multivariate analysis with clinical parameters
3 factors independently associated with EFV
(r=0.87)
Age (p<0.0001)
BMI (p=0.005)
WTR (WC/TC) (p=0.03)
2 factors independently associated with
MTGC (r=0.57)
Age (p=0.02)
BMI (p=0.02)
Cardiac adiposity and glucose tolerance,
lipid profile and inflammation
Epicardial fat
Myocardial TG content
r value
p value
r value
p value
Total cholesterol
0.10
NS
0.18
NS
HDL cholesterol
-0.19
NS
0.03
NS
LDL cholesterol
-0.02
NS
0.07
NS
Triglycerides
0.53
<0.0001
0.29
0.04
Fasting plasma glucose
0.34
0.007
0.09
NS
Fasting plasma insulin
0.49
0.0005
0.26
NS
HOMA-IR
0.44
0.002
0.25
0.12
Fibrinogen
0.33
0.03
0.13
NS
High sensitive CRP
0.37
0.02
0.44
0.006
PAI-1
0.41
NS
0.38
NS
Lipid profile
Glucose tolerance
Inflammation biomarkers
…due to visceral fat ?
Visceral fat
Epicardial fat
Myocardial TG content
r value
p value
r value
p value
r value
p value
Total cholesterol
0.13
NS
0.10
NS
0.18
NS
HDL cholesterol
-0.30
NS
-0.19
NS
0.03
NS
LDL cholesterol
0.04
NS
-0.02
NS
0.07
NS
Triglycerides
0.64
<0.0001
0.53
<0.0001
0.29
0.04
Fasting plasma glucose
0.44
0.005
0.34
0.007
0.09
NS
Fasting plasma insulin
0.83
<0.0001
0.49
0.0005
0.26
NS
HOMA-IR
0.81
<0.0001
0.44
0.002
0.25
0.12
Fibrinogen
0.38
0.02
0.33
0.03
0.13
NS
High sensitive CRP
0.61
0.001
0.37
0.02
0.44
0.006
PAI-1
0.63
0.004
0.41
NS
0.38
NS
Lipid profile
Glucose tolerance
Inflammation biomarkers
Visceral fat seems to be the best marker
of metabolic risk
Multivariate analysis/Adjustment for VAT
Dependent variable
Triglycerides
Fasting plasma glucose
Fasting plasma insulin
HOMA-IR
hs CRP
Fibrinogen
Independent variables
Visceral fat (VAT)
r
p
0.68
0.003
0.56
0.03
0.93
<0.0001
0.94
0.004
0.75
0.001
0.60
0.05
Epicardial fat (EFV)
r
p
-0.04
0.86
-0.15
0.55
-0.13
0.40
-0.19
0.25
-0.25
0.24
-0.26
0.40
Independent variables
Dependent variable
Triglycerides
hs CRP
Visceral fat (VAT)
r
p
0.65
<0,0001
0.61
0,002
Myocardial fat
(MTGC)
r
p
-0.09
0.54
0.12
0.55
Cardiac adiposity and cardiac function
Systolic blood pressure (SBP)
Diastolic blood pressure (DBP)
LVEF
EDV: End diastolic volume
EDVi: EDV/Boby surface area
ESV: End systolic volume
ESVi: ESV/BSA
SV : stroke volume (EDV-ESV)
SVi: SV/BSA
Cardiac output: (SVxHR)
Cardiac index (CO/BSA)
LV mass (mean)
LV mass (mean)i: LV mass/BSA
LV work (SBPxSVxHR)
Cardiac work (SBPxCOxHR)
LV work/LV mass
Epicardial fat
r value
p value
0.3
0.08
0.2
0.25
-0.01
0.91
-0.07
0.58
-0.37
0.003
-0.01
0.92
-0.27
0.04
-0.06
0.63
-0.41
0.001
-0.01
0.92
-0.37
0.003
0.21
0.09
-0.09
0.46
0.09
0.58
0.19
0.29
-0.28
0.11
Myocardial TG content
r value
p value
0.34
0.05
0.11
0.53
0.02
0.89
-0.26
0.06
-0.41
0.002
-0.23
0.1
-0.38
0.006
-0.28
0.04
-0.42
0.002
-0.20
0.15
-0.37
0.008
0.18
0.21
-0.11
0.46
-0.07
0.7
-0.007
0.97
-0.24
0.16
MTGC is the only independent factor
associated with cardiac function
Multivariate analysis
Independent variables
Epicardial fat volume
Dependent variable
Myocardial TG content
r
p
r
p
EDVi
-0.18
0.20
-0.33
0.02
ESVi
-0.03
0.82
-0.36
0.02
SVi
-0.24
0.10
-0.31
0.04
Cardiac index
-0.19
0.22
-0.28
0.06
TAE augmenté chez les coronariens
TAE
Silaghi et al, Obesity, 2008
Résultats étude nécropsique
• TA épicardique augmente avec : l’age, le tour
de taille et le poids du cœur
• La quantité de TA épicardique est supérieure
chez les coronariens que chez les non
coronariens
Silaghi et al, Obesity, 2008
TAE augmente avec le degré de
coronaropathie
The Korean Atherosclerosis Study, 2010
TAE diminue avec régime hypocalorique
• 20 patients obèses
morbides IMC =45
• Age 35± 10
• 12 F/ 8H
• Very Low Calorie
Diet VLCD
• Durée 6 mois
Iacobellis et al, Obesity 2008
Take home messages
Visceral fat
Epicardial fat
Myocardial fat
Metabolic risk
Framingham Heart Study,
Circulation, 2008, Amato et al,
Diabetes care, 2010
Endothelial dysfunction Cardiomyopathy
CAD risk
heart failure
Clément et al, Arterioscler Thromb Vasc
Biol, 2009, Dutour et al, J Clin
Endocrinol Metab, 2010
risk
Conclusion : deuxième partie
• Existe t-il un lien épidémiologique entre
quantité de tissu adipeux périvasculaire
(épicardique) et maladie cardiovasculaire?
• OUI
• Troisième partie : Comment expliquer ce lien ?
Etude des caractéristiques fonctionnelles du
tissu adipeux périvasculaire
Les fonctions du tissu adipeux
Mobilisation des
lipides
Stockage
des lipides
Glucose
Lipides circulants
Acides gras
GLUT4
FAS
HSL
LPL
Cellules de la fraction
stroma vasculaire
Triglycerides
Cellule adipeuse
Sécrétion
Produits sécrétés par le tissu adipeux
Métabolisme des lipides et lipoprotéines
• Lipoprotein lipase (LPL)
• Cholesterol ester transfer protein
(CETP)
• Acylation stimulating protein (ASP)
• Autotaxin (phospholipase D)
• Retinol binding protein (RBP)
• Prostaglandines
Homéostasie vasculaire/Angiogenèse
Métabolisme et
homéostasie énergétique
• Leptine
• IL6, TNFa, Résistine
• Adiponectine
Inflammation-Immunité
• VEGF
• Leptine
• Angiopoiétines, ANGPTL4
• Angiotensinogène
• Tissue factor (TF)
• Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
Matrice extracellulaire
• Collagènes
• Métalloprotéases, TIMPs ...
• Cathepsines (S, K)
• TNFα
• Interleukines 1b, 6, 8, 10 …
• Leptine, Adiponectine
• CRP, SAA, Haptoglobine
• Facteurs du complément (B,
D)
• MCP-1, MIP-1α, MIF, …
• NGF, VEGF
Altérations cellulaires du tissu adipeux
dans l’obésité
Cellules adipeuses isolées
Hypertrophie adipocytaire
Témoin
Obèse
Hématoxyline/éosine
Tissu adipeux humain
anti-Ham56
Infiltration macrophagique
Altération de la sécrétion
anti-CD68
Conséquences pathologiques
Obèse
Inflammation dans le tissu adipeux chez l’obèse
Nombre de gènes (%)
Classes fonctionnelles
Adipocytes
VLCD (very low calorie diet)
Plus de 1000 gènes sont
affectés par la perte de poids
Cellules de la fraction
stromale
170 gènes de l’inflammation
(Clément et al, FASEB J, 2004 )
Nombre de macrophages (%)
30
30
*
25
25
20
20
15
*
10
5
5
0
0
Ob 3 mois
L’infiltration macrophagique
diminue après perte de poids
15
10
C
Gastroplastie
0
3 mois
(Cancello et al, Diabetes 2005)
Rôle du tissu adipeux dans
l’insulinorésistance et l’athérosclérose
THROMBOSE
PAI-1
HYPERTENSION
Système rénine-angiotensine
Signaux inflammatoires
paracrines
Leptine
Adiponectine
Cytokines pro-inflammatoires
TNF, IL6, IL1, IL8, MCP-1…
Résistine
INSULINORESISTANCE
ATHEROSCLEROSE