Illustration d`un capteur TEMPRIS positionné dans un flacon

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GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
Année 2015
THESE n° 79
THESE
pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
présentée et soutenue publiquement le 11 septembre 2015
par
M. GARCIA Maxime
Né le 07 septembre 1989
à Lyon 7ème
*****
L’initiative Process Analytical Technology au sein
d’une démarche Quality by Design:
Application à une opération de lyophilisation
*****
JURY
Mme DEGOBERT Ghania, Maître de Conférences des Universités
Mme GIRAUD Laure, Docteur en Pharmacie
M. BOGDANI Eni, Docteur en Génie des Procédés
M. NALLET Romain, Docteur en Pharmacie
GARCIA
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Juin 2015
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
 Président de l’Université
M. François-Noël GILLY
 Vice-Président du Conseil d’Administration
M. Hamda BEN HADID
 Vice-Président du Conseil Scientifique
M. Germain GILLET
 Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire
M. Philippe LALLE
Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1
SANTE
 UFR de Médecine Lyon Est
Directeur : M. Jérôme ETIENNE
 UFR de Médecine Lyon Sud Charles
Mérieux
Directeur : Mme Carole BURILLON
 Institut des Sciences Pharmaceutiques et
Biologiques
Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA
 UFR d'Odontologie
Directeur : M. Denis BOURGEOIS
 Institut des Techniques de Réadaptation
Directeur : M. Yves MATILLON
 Département de formation et centre de
recherche en Biologie Humaine
Directeur : Anne-Marie SCHOTT
SCIENCES ET TECHNOLOGIES
 Faculté des Sciences et Technologies
Directeur : M. Fabien DE MARCHI
 UFR de Sciences et Techniques des
Activités Physiques et Sportives (STAPS)
Directeur : M. Yannick VANPOULLE
 Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon
(ex ISTIL)
Directeur : M. Pascal FOURNIER
 I.U.T. LYON 1
Directeur : M. Christophe VITON
 Institut des Sciences Financières et
d'Assurance (ISFA)
Directeur : M. Nicolas LEBOISNE
 ESPE
Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE
3
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Juin 2015
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ISPB - Faculté de Pharmacie Lyon
LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE
GALENIQUE
 CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE
Monsieur Raphaël TERREUX (Pr)
Monsieur Pierre TOULHOAT (Pr – PAST)
Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU)
Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU)
Madame Christelle MACHON (AHU)
 PHARMACIE GALENIQUE-COSMETOLOGIE
Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Madame Stéphanie BRIANCON (Pr)
Madame Françoise FALSON (Pr)
Monsieur Hatem FESSI (Pr)
Monsieur Fabrice PIROT (PU – PH)
Monsieur Eyad AL MOUAZEN (MCU)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU – HDR)
Monsieur Plamen KIRILOV (MCU)
Monsieur Damien SALMON (AHU)
 BIOPHYSIQUE
Monsieur Richard COHEN (PU – PH)
Madame Laurence HEINRICH (MCU)
Monsieur David KRYZA (MCU – PH)
Madame Sophie LANCELOT (MCU – PH)
Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU – HDR)
Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE
 DROIT DE LA SANTE
Monsieur François LOCHER (PU – PH)
Madame Valérie SIRANYAN (MCU – HDR)
 ECONOMIE DE LA SANTE
Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU – HDR)
Madame Carole SIANI (MCU – HDR)
Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)
 INFORMATION ET DOCUMENTATION
Monsieur Pascal BADOR (MCU – HDR)
 HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT
Madame Joëlle GOUDABLE (PU – PH)
 INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX
Monsieur Gilles AULAGNER (PU – PH)
Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)
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Juin 2015
 QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITE
Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU)
Monsieur Vincent GROS (MCU – PAST)
Madame Audrey JANOLY-DUMENIL (MCU – PH)
Madame Pascale PREYNAT (MCU – PAST)
 MATHEMATIQUES – STATISTIQUES
Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU)
Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU)
Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU – HDR)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT
 CHIMIE ORGANIQUE
Monsieur Pascal NEBOIS (Pr)
Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr)
Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU – HDR)
Madame Christelle MARMINON (MCU)
Madame Sylvie RADIX (MCU – HDR)
Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU – HDR)
 CHIMIE THERAPEUTIQUE
Monsieur Roland BARRET (Pr)
Monsieur Marc LEBORGNE (Pr)
Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU – HDR)
Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU – HDR)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)
 BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE
Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr)
Madame Marie-Emmanuelle HAY DE BETTIGNIES (MCU)
Madame Isabelle KERZAON (MCU)
Monsieur Serge MICHALET (MCU)
 PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT
Madame Roselyne BOULIEU (PU – PH)
Madame Magali BOLON-LARGER (MCU – PH)
Madame Christelle CHAUDRAY-MOUCHOUX (MCU – PH)
Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU)
Madame Catherine RIOUFOL (MCU – PH – HDR)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET
TOXICOLOGIE
 TOXICOLOGIE
Monsieur Jérôme GUITTON (PU – PH)
Madame Léa PAYEN (PU – PH)
Monsieur Bruno FOUILLET (MCU)
Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU – PH)
 PHYSIOLOGIE
Monsieur Christian BARRES (Pr)
Monsieur Daniel BENZONI (Pr)
Madame Kiao Ling LIU (MCU)
Monsieur Ming LO (MCU – HDR)
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Juin 2015
 PHARMACOLOGIE
Monsieur Michel TOD (PU – PH)
Monsieur Luc ZIMMER (PU – PH)
Monsieur Roger BESANCON (MCU)
Madame Evelyne CHANUT (MCU)
Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU)
Monsieur Olivier CATALA (Pr – PAST)
Madame Corinne FEUTRIER (MCU – PAST)
Madame Mélanie THUDEROZ (MCU – PAST)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A
 IMMUNOLOGIE
Monsieur Jacques BIENVENU (PU – PH)
Monsieur Guillaume MONNERET (PU – PH)
Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU – HDR)
Monsieur Sébastien VIEL (AHU)
 HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE
Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU – PH)
Madame Brigitte DURAND (MCU – PH)
Monsieur Olivier ROUALDES (AHU)

MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX
BIOTECHNOLOGIE INDUSTRIELLES
Monsieur Patrick BOIRON (Pr)
Monsieur Jean FRENEY (PU – PH)
Madame Florence MORFIN (PU – PH)
Monsieur Didier BLAHA (MCU)
Madame Ghislaine DESCOURS (MCU – PH)
Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU – PH)
Madame Emilie FROBERT (MCU – PH)
Madame Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU – HDR)
 PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE
Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Nathalie ALLIOLI (MCU)
Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU – HDR)
DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B
 BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE
Madame Pascale COHEN (Pr)
Monsieur Alain PUISIEUX (PU – PH)
Monsieur Karim CHIKH (MCU – PH)
Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU – PH – HDR)
Monsieur Boyan GRIGOROV (MCU)
Monsieur Hubert LINCET (MCU – HDR)
Monsieur Olivier MEURETTE (MCU)
Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU – HDR)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Stéphanie SENTIS (MCU)
Monsieur Anthony FOURIER (AHU)

BIOLOGIE CELLULAIRE
Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU)
Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU – HDR)
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Juin 2015
 INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON
Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)
Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)
Madame Alexandra MONTEMBAULT (MCU)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Valérie VOIRON (MCU – PAST)
 Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques
Madame Emilie BLOND
Madame Florence RANCHON
 Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)
Madame Sophie ASSANT 85ème section
Monsieur Benoit BESTGEN 85ème section
Madame Marine CROZE 86ème section
Madame Mylène HONORAT MEYER 85ème section
Pr : Professeur
PU – PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
MCU : Maître de Conférences des Universités
MCU – PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier
HDR : Habilitation à Diriger des Recherches
AHU : Assistant Hospitalier Universitaire
PAST : Personnel Associé Temps Partiel
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GARCIA
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Remerciements
Je tiens à remercier,
Madame G. DEGOBERT, Maître de Conférences des Universités,
Pour m’avoir fait découvrir le Quality by Design et le Process Analytical
Technology dans le cadre de mon exposé de sixième année, pour m’avoir laissé
rédiger cette thèse en autonomie et pour m’avoir fait l’honneur de diriger mon
travail et de présider ce jury.
Madame L. GIRAUD, Docteur en Pharmacie,
Pour avoir accepté de faire partie de ce jury.
Je vous remercie également pour le temps consacré à la lecture de ce travail
ainsi que pour les suggestions de documents m’ayant permis de l’améliorer.
Veuillez croire en ma profonde reconnaissance.
Monsieur E. BOGDANI, Docteur en Génie des Procédés,
Veuillez trouver ici l’expression de mes remerciements.
Monsieur R. NALLET, Docteur en Pharmacie,
Veuillez trouver ici l’expression de ma gratitude la plus sincère.
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GARCIA
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A mes parents, ma sœur et mon frère, pour avoir toujours fait en sorte que je donne
le meilleur de moi-même.
A Jonathan Chanut, alias Animal, pour ces belles et souples discussions du 13h qui
m’ont bien souvent permis de me changer les idées avant de me remettre sur cette
thèse. Merci également pour ta relecture de ma thèse. J’espère que tu seras toujours
disponible pour faire des parties de billard, n’oublions pas que je reste sur douze
victoires consécutives, série en cours.
A mes amis de Pharma, Romain, Animal, Vincent, Berny, Souche, Baffert, Mathieu,
Nounours, Erwan, Théia, E-M, Mymy, Maryse et Marina, pour tous ces bons
moments passés ensemble tout au long de mes études. C’est grâce à vous si j’en garde
un aussi bon souvenir.
A mes amis de l’IPIL, Romain, Aurélien, Anne Schiestl, RP, Aurélia, Renaud et Pec,
sans qui ma dernière année d’études n’aurait pas été aussi bien. C’est toujours un
plaisir de vous retrouver et de parcourir des centaines de kilomètres pour que l’on
puisse se revoir.
10
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Aux amis que je me suis fait au cours des années passées à travailler à la Cerp à
savoir Mélanie, Nico, Christophe et Morgan. Je ne serais pas allé travailler avec le
même entrain si vous n’aviez pas été là. Merci également à Pascale pour avoir
régulièrement pris de mes nouvelles.
Comment parler de Nico sans évoquer les deux autres zouaves que sont Biochman et
Flo. Je vous remercie pour les bons moments passés ensemble à manger des pizzas bien
que vous n’ayez aucun honneur, aucune dignité, rien!
Aux amis de Pierre-Bénite qui le sont restés malgré les années passées à savoir David,
Julien et Vicky. C’est toujours un plaisir de vous voir ou d’avoir de vos nouvelles.
Aux docteurs en Pharmacie Françoise Broutin et Florence Cuny, sans qui je ne me
serais certainement pas dirigé vers des études de Pharmacie. Merci à vous, ainsi qu’à
Audrey et Clotilde, de prendre régulièrement de mes nouvelles.
A Mylène, pour son soutien lors de la finalisation de cette thèse.
Enfin, merci à tous ceux qui prendront un peu de leur temps pour lire ne serait-ce
que quelques pages de ma thèse.
11
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« Ils ne savaient pas que c’était impossible alors ils l’ont fait. »
Mark Twain
« Victoria Concordia Crescit »
(La victoire vient de l’harmonie)
Devise de l’Arsenal FC
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Table des matières
REMERCIEMENTS ....................................................................................................................... 9
TABLE DES MATIERES ............................................................................................................... 15
LISTE DES FIGURES.................................................................................................................... 19
LISTE DES TABLEAUX ................................................................................................................ 21
LISTE DES ABREVIATIONS ......................................................................................................... 23
INTRODUCTION ........................................................................................................................ 25
PARTIE 1: LA QUALITE DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE............................................... 29
1.1 NOTIONS DE QUALITE ET D’ASSURANCE QUALITE....................................................... 31
1.1.1 LA QUALITE .......................................................................................................................... 31
1.1.2 L’ASSURANCE QUALITE ........................................................................................................ 32
1.1.3 LE CONTROLE QUALITE ........................................................................................................ 33
1.2 LES REFERENTIELS REGLEMENTAIRES .......................................................................... 34
1.2.1 LE CODE DE LA SANTE PUBLIQUE ........................................................................................ 34
1.2.2 LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION ......................................................................... 35
1.2.3 LES CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE ............................................................. 38
1.2.4 LES PHARMACOPEES ........................................................................................................... 39
1.2.5 L’INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION ..................................................... 42
1.3 L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE................................................................. 43
1.3.1 CONSTITUTION DU DOSSIER DE DEMANDE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE.. 43
1.3.2 TYPES DE PROCEDURES D’ENREGISTREMENT DES MEDICAMENTS EN EUROPE................. 45
1.3.2.1 LA PROCEDURE NATIONALE ...................................................................................................... 46
1.3.2.2 LES PROCEDURES COMMUNAUTAIRES ..................................................................................... 46
1.3.2.2.1 LA PROCEDURE CENTRALISEE ........................................................................................... 47
1.3.2.2.2 LA PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE........................................................... 47
1.3.2.2.3 LA PROCEDURE DECENTRALISEE ...................................................................................... 48
1.3.3 REEVALUATION DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ........................................ 48
1.3.4 MODIFICATION DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ......................................... 50
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PARTIE 2: L’APPROCHE PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY AU SEIN D’UNE DEMARCHE
QUALITY BY DESIGN ................................................................................................................. 53
2.1 HISTORIQUE DU QUALITY BY DESIGN........................................................................... 55
2.1.1 DE LA MAITRISE STATISTIQUE DES PROCESSUS AU QUALITY BY DESIGN............................ 55
2.1.2 LES PHARMACEUTICAL CGMP FOR THE 21ST CENTURY: A RISK-BASED APPROACH ........... 56
2.1.3 LES PREMICES DU QUALITY BY DESIGN ............................................................................... 57
2.1.4 LA GUIDELINE Q8(R2) DE L’INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION ............ 59
2.2 LE QUALITY BY DESIGN ................................................................................................. 60
2.2.1 PRESENTATION DU QUALITY BY DESIGN ............................................................................. 60
2.2.2 LES ETAPES DE LA DEMARCHE QUALITY BY DESIGN ........................................................... 65
2.2.3 APPROCHE TRADITIONNELLE VERSUS APPROCHE QUALITY BY DESIGN ............................. 66
2.2.4 OBJECTIFS, OPPORTUNITES ET ENJEUX DU QUALITY BY DESIGN ........................................ 68
2.2.5 AVANTAGES DU QUALITY BY DESIGN .................................................................................. 70
2.3 MISE EN PLACE D’UNE DEMARCHE QUALITY BY DESIGN ............................................. 71
2.3.1 DEFINITION DU QUALITY TARGET PRODUCT PROFILE ........................................................ 71
2.3.2 IDENTIFICATION DES ATTRIBUTS QUALITE CRITIQUES ........................................................ 75
2.3.2.1 DEFINITIONS.............................................................................................................................. 75
2.3.2.2 ETABLISSEMENT DE LA LISTE DES ATTRIBUTS QUALITE CRITIQUES .......................................... 75
2.3.2.3 ATTRIBUTS QUALITE CRITIQUES ET MATIERES PREMIERES ...................................................... 80
2.3.3 EVALUATION DES RISQUES QUALITE ................................................................................... 82
2.3.4 DETERMINATION DU DESIGN SPACE ................................................................................... 88
2.3.5 ELABORATION DE LA STRATEGIE DE CONTROLE ................................................................. 90
2.3.5.1 DEFINITION DE LA STRATEGIE DE CONTROLE ........................................................................... 90
2.3.5.2 ELEMENTS COMPOSANT LA STRATEGIE DE CONTROLE ............................................................ 91
2.4 LE PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY ....................................................................... 92
2.4.1 PRESENTATION DU PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY ................................................... 92
2.4.2 OBJECTIF DU PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY ............................................................. 94
2.4.3 MESURES IN-LINE, ON-LINE, AT-LINE ET OFF-LINE .............................................................. 95
2.4.4 L’INITIATIVE PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY SOUTENUE PAR LA FOOD AND DRUG
ADMINISTRATION ......................................................................................................................... 99
2.4.4.1 LA GUIDANCE RELATIVE AU PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY ........................................... 99
2.4.4.2 FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ET INDUSTRIELS............................................................ 100
2.4.5 DIFFERENTES TECHNIQUES................................................................................................ 101
2.4.6 AVANTAGES DE L’INITIATIVE PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY .................................. 103
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
2.4.7 DIFFICULTES RENCONTREES LORS DE LA MISE EN PLACE D’UNE INITIATIVE PROCESS
ANALYTICAL TECHNOLOGY ......................................................................................................... 105
2.4.8 DISPOSITIONS A PRENDRE POUR LA MISE EN PLACE D’UNE INITIATIVE PROCESS
ANALYTICAL TECHNOLOGY ......................................................................................................... 105
2.5 LA LIBERATION PARAMETRIQUE ................................................................................ 107
PARTIE 3: APPLICATION D’UNE DEMARCHE QUALITY BY DESIGN A UNE OPERATION DE
LYOPHILISATION ..................................................................................................................... 109
3.1 LA LYOPHILISATION .................................................................................................... 111
3.1.1 DEFINITION ET GENERALITES ............................................................................................ 111
3.1.2 HISTORIQUE ....................................................................................................................... 114
3.1.3 DESCRIPTION D’UN LYOPHILISATEUR ................................................................................ 115
3.1.4 DEROULEMENT DE L’OPERATION DE LYOPHILISATION..................................................... 121
3.1.4.1 LA CONGELATION .................................................................................................................... 122
3.1.4.2 LA DESSICCATION PRIMAIRE ................................................................................................... 126
3.1.4.3 LA DESSICCATION SECONDAIRE .............................................................................................. 132
3.1.5 AVANTAGES DE LA LYOPHILISATION ................................................................................. 134
3.1.6 INCONVENIENTS DE LA LYOPHILISATION .......................................................................... 135
3.1.7 INTERETS DE LA LYOPHILISATION ...................................................................................... 135
3.2 INTEGRATION DE LA DEMARCHE QUALITY BY DESIGN AU COURS DE L’OPERATION DE
LYOPHILISATION ................................................................................................................. 136
3.2.1 APPROCHE TRADITIONNELLE DE LA LYOPHILISATION....................................................... 136
3.2.2 QUALITY BY DESIGN ET LYOPHILISATION .......................................................................... 137
3.2.2.1 QUALITY TARGET PRODUCT PROFILE D’UN PRODUIT LYOPHILISE ......................................... 137
3.2.2.2 ATTRIBUTS QUALITE CRITIQUES ET PARAMETRES CRITIQUES DU PROCESSUS DE
LYOPHILISATION ................................................................................................................................... 139
3.2.2.3 PLAN D’EXPERIENCES .............................................................................................................. 142
3.2.2.4 DESIGN SPACE ......................................................................................................................... 144
3.2.3 PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY ET LYOPHILISATION ................................................ 146
3.2.3.1 MESURES INDIVIDUELLES DE FLACONS .................................................................................. 150
3.2.3.1.1 LES SONDES DE TEMPERATURE ...................................................................................... 151
3.2.3.1.2 LE TEMPERATURE REMOTE INTERROGATION SYSTEM .................................................. 153
3.2.3.1.3 LE SYSTEME DE PESEE PAR MICROBALANCE .................................................................. 154
3.2.3.1.4 LA SPECTROSCOPIE PROCHE INFRAROUGE .................................................................... 156
3.2.3.2 MESURES DE LOTS .................................................................................................................. 157
3.2.3.2.1 METHODES BASEES SUR LA PRESSION ........................................................................... 157
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
3.2.3.2.1.1 LA MESURE DE TEMPERATURE MANOMETRIQUE .................................................... 157
3.2.3.2.1.2 LA JAUGE DE PIRANI .................................................................................................. 159
3.2.3.2.1.3 L’HYGROMETRE A POINT DE ROSEE .......................................................................... 160
3.2.3.2.2 METHODES BASEES SUR LA SPECTROSCOPIE ................................................................. 161
3.2.3.2.2.1 LA GAS PLASMA SPECTROSCOPY .............................................................................. 161
3.2.3.2.2.2 LA SPECTROMETRIE DE MASSE ................................................................................. 162
3.2.3.2.2.3 LA TUNABLE DIODE LASER ABSORPTION SPECTROSCOPY ........................................ 162
CONCLUSION .......................................................................................................................... 167
BIBLIOGRAPHIE ....................................................................................................................... 173
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des figures
Figure 1: Le triangle du Common Technical Document (22) .................................................... 44
Figure 2: Exemples de listes de paramètres à examiner pour identifier les Attributs Qualité
Critiques potentiels (29) ........................................................................................................... 77
Figure 3: Plan type d’une synthèse descriptive d’un paramètre (29) ....................................... 78
Figure 4: Diagramme d’Ishikawa représentant les Attributs Qualité Critiques pour la
conception d’un comprimé pelliculé (43) ................................................................................. 85
Figure 5: Cartographie d’un processus de fabrication d’un comprimé pelliculé (1) ................ 86
Figures 6 et 7: Exemples de design space (32) ......................................................................... 88
Figure 8: Design space avec un Edge of Failure et utilisation d’un intervalle de tolérance pour
réduire le risque (1) .................................................................................................................. 90
Figure 9: Les différents types d’analyses dans l’industrie pharmaceutique (45) ..................... 96
Figure 10: Représentation de la lyophilisation sur le diagramme d’état de l'eau (46) .......... 111
Figure 11: Illustration d’un lyophilisat dans son flacon en verre (63) .................................... 112
Figure 12: Configuration typique d’un lyophilisateur pour flacons (10) ................................ 115
Figure 13: Chambre de dessiccation d’un lyophilisateur (65) ................................................ 118
Figure 14: Condenseur d’un lyophilisateur (66) ..................................................................... 119
Figure 15: Phases opératoires de la lyophilisation (10) ......................................................... 121
Figure 16: Evolution de la température et de la pression lors des trois phases de la
lyophilisation (68) ................................................................................................................... 122
Figure 17: Produits ayant subi un phénomène de collapse durant leur lyophilisation (70) ... 127
Figure 18: Le transfert de chaleur durant la lyophilisation (71) ............................................. 130
Figure 19: Position du bouchon pendant un cycle de lyophilisation (65) ............................... 133
Figure 20: Design space pour une étape de dessiccation primaire (64) ................................. 145
Figure 21: Illustration de thermocouples positionnés dans des flacons (70) ......................... 151
Figure 22: Illustration d’un capteur TEMPRIS positionné dans un flacon (74) ....................... 153
Figure 23: Illustration d’un système de pesée de flacons (69) ............................................... 155
Figure 24: Illustration d’une jauge de Pirani (80) ................................................................... 159
Figure 25: Illustration d’un hygromètre à point de rosée (81) ............................................... 160
Figure 26: Positionnement de la technologie Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy au
sein d’un lyophilisateur (82) ................................................................................................... 163
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des tableaux
Tableau 1: Analyse comparative des approches classique et améliorée de conception et de
contrôle d’un processus de fabrication d’un médicament (32) ................................................ 67
Tableau 2: Quality Target Product Profile d’un produit topique cutané: une crème dosée à N%
de principe actif (40)................................................................................................................. 74
Tableau 3: Liste d’Attributs Qualité Critiques potentiels d’un produit topique générique: une
crème dosée à N% de principe actif (40) .................................................................................. 79
Tableau 4: Caractéristiques des différents types d’analyses dans l’industrie
pharmaceutique (45) ................................................................................................................ 97
Tableau 5: Exemple 1 de Quality Target Product Profile d’un lyophilisat
(d’après la référence 1) .......................................................................................................... 138
(d’après la référence 67) ........................................................................................................ 139
Tableau 7: Exemple de hiérarchisation d’Attributs Qualité Critiques pour un produit final
lyophilisé (d’après la référence 67) ........................................................................................ 140
Tableau 9: Avantages et inconvénients d’outils Process Analytical Technology pour le contrôle
d’une opération de lyophilisation (72) ................................................................................... 149
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Liste des abréviations
AFNOR
Association Française de NORmalisation
AMDE
Analyse des Modes de Défaillance et de leurs Effets
AMM
Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM
Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AQ
Assurance Qualité
BPF
Bonnes Pratiques de Fabrication
CFR
Code of Federal Regulations
cGMP
current Good Manufacturing Practice
CHMP
Committee for Medicinal Products for Human Use
CPAC
Center for Process Analytical Chemistry
CPP
Critical Process Parameter (Paramètre Critique du Processus)
CQA
Critical Quality Attribute (Attribut Qualité Critique)
CSP
Code de la Santé Publique
CTD
Common Technical Document
DoE
Design of Experiments
EDQM
European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare
EFQM
European Foundation for Quality Management
EMA
European Medicine Agency
EoF
Edge of Failure
FDA
Food and Drug Administration
FMEA
Failure Mode and Effects Analysis
FTA
Fault Tree Analysis
HACCP
Hazard Analysis and Critical Control Points
HAZOP
Hazard Operability Analysis
ICH
International Conference on Harmonisation
ISO
International Organization for Standardization
LD
Ligne Directrice
MSP
Maîtrise Statistique des Processus
MTM
Mesure de Température Manométrique
NOR
Normal Operating Range
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OOS
Out Of Specifications
PAT
Process Analytical Technology
PFD
Process Flow Diagram
PHA
Preliminary Hazard Analysis
QbD
Quality by Design
QTPP
Quality Target Product Profile
RCP
Résumé des Caractéristiques du Produit
R&D
Recherche et Développement
RMN
Résonance Magnétique Nucléaire
RPN
Risk Prioritization Number
SPIR
Spectroscopie Proche InfraRouge
TDLAS
Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy
TEMPRIS
TEMPerature Remote Interrogation System
TRG
Taux de Rendement Global
VIH
Virus de l’Immunodéficience Humaine
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Introduction
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Introduction
Depuis l’avènement de l’industrialisation des médicaments dans les années 1940
jusqu’à nos jours, l’industrie pharmaceutique est devenue un secteur hautement
réglementé. Bien que les médicaments aient grandement amélioré les taux de
morbidité et de mortalité des populations, il demeure cependant certains risques pour
le patient. Ces risques sont grandement atténués par la délivrance de médicaments à
la pureté et à la qualité appropriées. Les autorités de régulation aident indéniablement
à protéger les populations en s’assurant de la disponibilité de médicaments efficaces,
de bonne qualité et sûrs pour le patient (1, 2).
Il existe toutefois une inquiétude quant à un excès de réglementation qui peut être
associé à un frein à l’innovation. Celle-ci permettrait pourtant d’améliorer plus encore
la qualité des médicaments. Le système réglementaire existant est perçu comme étant
rigide et défavorable à l’introduction de systèmes innovants. Les industries
pharmaceutiques sont ainsi peu disposées à procéder à des changements significatifs
en introduisant des innovations dans leurs processus de production à moins qu’une
mise en conformité nécessaire ou des économies indéniables puissent justifier les
coûts élevés et la longue durée nécessaires à l’obtention de l’approbation (1, 2).
Cela entraîne bien souvent des processus relativement inefficaces et inutilement
coûteux qui ne sont finalement pas dans le meilleur intérêt à long terme pour le patient.
De ce fait, les autorités de santé sont en train d’adopter un nouveau paradigme pour
la réglementation des produits de santé: la production ne doit plus se reposer sur des
connaissances empiriques mais sur des connaissances scientifiques, d’ingénierie et
basées sur l’analyse de risques (1).
27
GARCIA
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L’initiative Process Analytical Technology au sein d’une démarche Quality by Design:
C’est dans cette optique qu’a été élaborée la démarche Quality by Design dont le
Process Analytical Technology est l’un des piliers. Le contrôle continu et en temps réel
des processus de production obtenu grâce à cette démarche permet d’améliorer la
qualité des médicaments produits ainsi que la sécurité d’emploi pour les patients. Les
autorités de santé s’efforcent d’encourager la compréhension des processus basée
sur la science et l’analyse de risques en échange de plus de libertés pour introduire
des innovations et des améliorations qui entraîneront des gains en termes de qualité,
de coûts et de temps (1).
Nous ferons tout d’abord un bref tour d’horizon de la qualité dans l’industrie
pharmaceutique. Nous nous intéresserons ensuite aux concepts de Quality by Design
et de Process Analytical Technology. Enfin, nous verrons l’application de ces deux
concepts à une opération de lyophilisation.
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Partie 1: La Qualité dans
l’industrie pharmaceutique
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie 1: La Qualité dans l’industrie pharmaceutique
1.1
1.1.1
Notions de Qualité et d’Assurance Qualité
La Qualité
La Qualité est définie comme étant « l’aptitude d'un ensemble de caractéristiques
intrinsèques à satisfaire des exigences ». Dans le cadre de l’industrie pharmaceutique,
les exigences sont essentiellement réglementaires et sont imposées par différents
référentiels qui seront détaillés dans cette première partie (3).
Le respect de ces référentiels permet de garantir la fabrication de produits de santé à
la fois efficaces, de qualité et sûrs pour le patient. Pour pouvoir mettre sur le marché
un produit de santé, l’industrie qui souhaite le commercialiser doit établir la preuve que
son produit répond bien aux exigences imposées par les référentiels. Si tel est le cas,
il bénéficiera d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) permettant sa
commercialisation. La qualité d’un médicament est d’ailleurs décrite dans le module 3
du dossier d’AMM (4).
Les autorités de santé des pays dans lesquels ce produit est commercialisé
effectueront des inspections réglementaires de l’industrie afin de veiller au bon respect
des exigences des référentiels. Ceci permet, dans un intérêt de santé publique,
d’assurer la sécurité du patient qui aura à sa disposition des produits de santé de
qualité. Le but de la Qualité est donc de fournir aux patients des produits de santé
adaptés grâce à des procédés maîtrisés (5).
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GARCIA
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1.1.2
L’Assurance Qualité
L’Assurance Qualité (AQ) est définie par la norme ISO 9001:2008, comme
« l’ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre
du système qualité, et démontrées en tant que de besoin, pour donner la confiance
appropriée en ce qu'une entité satisfera aux exigences pour la qualité ». L’Assurance
Qualité englobe donc tous les éléments qui ont une influence sur la qualité d’un produit
(6).
L’AQ concerne l’ensemble des dispositions prises pour s’assurer que la qualité des
produits pharmaceutiques correspond à l’usage auquel ils sont destinés. Elle garantit
donc la fabrication d’un produit de bonne qualité, efficace et sans danger pour le
patient. Il s’agit d’un système d’organisation et de surveillance du processus dans sa
totalité,
depuis
l’acquisition
d’une
substance
pharmaceutique
jusqu’à
sa
transformation en un produit fini mis à la disposition du patient. Son but est d’assurer
à l’usager un produit qui satisfait à l’ensemble des spécifications et des normes
établies tout au long de sa durée de conservation et à toutes les étapes de
l’approvisionnement (5, 7).
Les industries pharmaceutiques assurent la qualité de leurs produits en obtenant des
certifications quant à leurs locaux et leurs processus. Une certification est une garantie
écrite de la qualité d'un produit ou d'un service délivrée par un organisme extérieur à
l'entreprise. Ces organismes certificateurs ont pour mission de doter les entreprises
d'un outil de référence commun pour les aider à tendre vers des pratiques visant
l'excellence.
En
France,
les
certifications
sont
délivrées
aux
industries
pharmaceutiques par l’Association Française de NORmalisation (AFNOR), le
distributeur officiel de l'European Foundation for Quality Management (EFQM), sur la
base des normes internationales rédigées par l’International Organization for
Standardization (ISO) (8).
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1.1.3
Le contrôle qualité
Le contrôle qualité est une étape importante dans la fabrication d’un médicament. En
effet, le contrôle qualité permet de vérifier que les caractéristiques du médicament
produit sont conformes aux spécifications définies préalablement dans son dossier
d’AMM (5).
L’introduction du chapitre 6 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) nous informe
que « le contrôle de la qualité concerne l’échantillonnage, l’établissement de
spécifications et l’analyse, ainsi que l’organisation, l’établissement des documents et
des procédures de libération qui garantissent que des essais nécessaires et
appropriés ont bien été effectués, que les matières premières et les articles de
conditionnement ne sont pas libérés pour la fabrication, ni les produits finis libérés en
vue de leur vente ou de leur distribution, avant que leur qualité n’ait été jugée
satisfaisante. Le contrôle de la qualité ne se limite donc pas aux activités de
laboratoire, mais doit participer à toutes les décisions qui peuvent concerner la qualité
du produit. L’indépendance du contrôle de la qualité par rapport à la production est un
élément fondamental de son bon fonctionnement » (9).
Des locaux adaptés, du personnel formé et qualifié ainsi que des procédés approuvés
doivent être mis en place pour l’échantillonnage, le contrôle et l’analyse des matières
premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires et finis afin de
se conformer aux BPF (9).
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1.2
Les référentiels réglementaires
Dans le but de garantir l’approvisionnement d’un médicament sûr, efficace et de qualité
aux patients, de nombreux référentiels ont été mis en place. Ils permettent de définir
un cadre auquel les industries pharmaceutiques doivent se conformer lors de la
fabrication de leurs médicaments pour pouvoir les libérer sur le marché.
Nous verrons dans ce chapitre les différents référentiels réglementaires. Ils sont dits
opposables car une industrie pharmaceutique pourra être sanctionnée en cas de
manquement à ces référentiels. Ils couvrent toutes les étapes de la vie du médicament
dans l’industrie, de la réception des matières premières à la distribution du produit fini.
1.2.1
Le Code de la Santé Publique
Le Code de la Santé Publique (CSP) français a été créé en 1953. La partie législative
a depuis été modifiée par ordonnance en 2000. La partie réglementaire quant à elle a
subi des modifications occasionnées par cinq importants décrets entre 2003 et 2005.
Le CSP est composé de plus de 10 000 articles. Il est régulièrement modifié du fait
des progrès techniques ainsi que de l’évolution du droit communautaire (5).
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Le CSP est divisé en six grandes parties qui sont elles-mêmes divisées en livres, titres,
chapitres et articles. Les différentes parties du Code de la Santé Publique sont:
 Première partie: Protection générale de la santé. Cette partie traite notamment
des droits des personnes malades, des risques sanitaires ainsi que des dons
d’organes.
 Deuxième partie: Santé reproductive, droits de la femme et protection de la
santé de l’enfant. L’assistance médicale à la procréation et l’interruption
volontaire de grossesse sont abordées dans cette partie.
 Troisième partie: Lutte contre les maladies et dépendances. La vaccination et
les moyens de lutte contre les menaces sanitaires graves font partie des thèmes
retrouvés dans cette partie.
 Quatrième partie: Professions de santé. Cette partie détaille toutes les
professions pouvant être retrouvées dans le monde de la santé.
 Cinquième partie: Produits de santé. Cette partie évoque les médicaments à
usage humain, les médicaments vétérinaires et les dispositifs médicaux. Elle
définit également les rôles, les prérogatives ainsi que l’organisation de l’Agence
Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).
 Sixième partie: Etablissements et services de santé. Cette dernière partie
précise les missions des divers établissements de santé (5).
1.2.2
Les Bonnes Pratiques de Fabrication
Dans le but de produire un médicament de qualité et d’obtenir l’AMM pour le
commercialiser, les industries pharmaceutiques se doivent de respecter les Bonnes
Pratiques de Fabrication (9).
Les Bonnes Pratiques de Fabrication ont été élaborées et mises en place pour la
première fois en France en 1978. Elles sont l’équivalent français des current Good
Manufacturing Practice (cGMP) américaines et s’appliquent à la fabrication de
médicaments, qu’ils soient à usage humain ou vétérinaire. La dernière version des
BPF, publiée par l’ANSM, est parue au Journal officiel en janvier 2014 et s’appuie
essentiellement sur le texte européen (5, 10).
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Les BPF sont destinées à servir de référence lors de l’examen des demandes d’AMM
et lors de l’inspection des industries pharmaceutiques par les autorités de santé. Elles
s’attachent à limiter les risques de contamination croisée des produits et les risques
de confusion notamment au niveau de l’étiquetage des médicaments (5).
La partie principale de ce référentiel juridiquement opposable traite de la fabrication
des médicaments à usage humain et contient toutes les exigences devant être
appliquées par les industries pharmaceutiques. Elle se compose tout d’abord de neuf
chapitres:
 Chapitre 1: Système qualité pharmaceutique
 Chapitre 2: Personnel
 Chapitre 3: Locaux et matériel
 Chapitre 4: Documentation
 Chapitre 5: Production
 Chapitre 6: Contrôle de la qualité
 Chapitre 7: Activités externalisées
 Chapitre 8: Réclamations et rappels de médicaments
 Chapitre 9: Auto-inspection (9).
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A la suite de ces chapitres nous retrouvons dix-neuf Lignes Directrices (LD):
 LD 1: Fabrication des médicaments stériles
 LD 2: Fabrication des médicaments biologiques à usage humain
 LD 3: Fabrication des médicaments radiopharmaceutiques
 LD 4 et LD 5: Sans objet
 LD 6: Fabrication des gaz médicinaux
 LD 7: Fabrication des médicaments à base de plantes
 LD 8: Echantillonnage des matières premières et des articles de
conditionnement
 LD 9: Liquides, crèmes et pommades
 LD 10: Fabrication de préparations pressurisées en aérosol à inhaler
présentées en récipients munis d’une valve doseuse
 LD 11: Systèmes informatisés
 LD 12: Utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des
médicaments
 LD 13: Fabrication des médicaments expérimentaux
 LD 14: Fabrication des médicaments dérivés du sang ou du plasma humain
 LD 15: Qualification et validation
 LD 16: Certification par une personne qualifiée et libération des lots
 LD 17: Libération paramétrique
 LD 18: Sans objet
 LD 19: Echantillon de référence et échantillon modèle (9).
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1.2.3
Les current Good Manufacturing Practice
Les current Good Manufacturing Practice (11) sont l’équivalent américain des Bonnes
Pratiques de Fabrication. Elles regroupent l’ensemble des recommandations émises
par l’autorité de santé américaine, à savoir la Food and Drug Administration (FDA), et
sont le référentiel qu’utilise la FDA lors de ses inspections de sites pharmaceutiques.
Ces recommandations sont issues du Code of Federal Regulations (CFR) qui est le
recueil des règles et règlements en vigueur aux Etats-Unis. Il s’agit d’un vaste ouvrage
qui se compose de cinquante titres traitant chacun d’un domaine précis. Le titre 21 du
CFR regroupe les règles relatives à la nourriture et aux médicaments. Les parties 210
(current Good Manufacturing Practice in manufacturing, processing, packing, or
holding of drugs; general) et 211 (current Good Manufacturing Practice for finished
pharmaceuticals) du CFR sont les deux parties qui intéressent l’industrie
pharmaceutique. Elles ont valeur de lois et sont donc juridiquement opposables (12).
La partie 211 est composée des onze sous-parties suivantes:
 Subpart A: General provisions
 Subpart B: Organization and Personnel
 Subpart C: Buildings and Facilities
 Subpart D: Equipment
 Subpart E: Control of Components and Drug Product Containers and Closures
 Subpart F: Production and Process Controls
 Subpart G: Packaging and Labeling Control
 Subpart H: Holding and Distribution
 Subpart I: Laboratory Controls
 Subpart J: Records and Reports
 Subpart K: Returned and Salvaged Drug Products (11)
Les cGMP présentent toutes les exigences émises par l’autorité de santé nordaméricaine. Elles permettent ainsi la conception de médicaments dans des conditions
appropriées assurant l’obtention d’un produit final sûr, efficace et de qualité.
Pour bénéficier de l’agrément en vue de commercialiser un médicament aux EtatsUnis, l’industrie le fabriquant est dans l’obligation de se conformer aux cGMP (13).
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1.2.4
Les pharmacopées
Une pharmacopée est un ouvrage réglementaire destiné aux professionnels de santé
qui a pour but de définir:
 Les critères de pureté des matières premières ou des préparations entrant dans
la fabrication des médicaments.
 Les moyens d’identification des matières premières ou des préparations entrant
dans la fabrication des médicaments.
 Les méthodes d'analyse à utiliser pour en assurer leur contrôle (14).
Une pharmacopée recense ainsi l’ensemble des matières premières autorisées à
entrer dans la composition de médicaments (5, 14).
Une pharmacopée est constituée de différentes monographies. Chaque monographie
est un ensemble de spécifications qui définissent les caractéristiques, aussi bien
qualitatives que quantitatives, d'une substance dans le but de garantir une qualité
optimale compatible avec les exigences de santé publique. Les normes de la
pharmacopée font autorité pour toute substance ou monographie y figurant (14).
La pharmacopée européenne s’applique à l’ensemble des états membres signataires
de la Convention relative à l’élaboration de la pharmacopée européenne, soit 37 états.
La version actuelle est la 8ème édition et elle est publiée par l’European Directorate for
the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) (15).
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Les missions de la pharmacopée européenne sont les suivantes:
 La participation à la protection de la Santé publique. Ceci est rendu possible
grâce à l'élaboration de spécifications communes reconnues, destinées à être
utilisées par les professionnels de santé et, plus globalement, par toutes les
personnes concernées par la qualité du médicament.
 L’aide à la libre circulation des médicaments au sein de l'Europe.
 L’assurance de la qualité des médicaments ainsi que de leurs constituants,
qu’ils soient importés en Europe ou exportés hors du continent.
 L’élaboration des monographies et autres textes de la pharmacopée
européenne de façon à répondre aux besoins des autorités réglementaires, des
services chargés des contrôles de qualité des médicaments et de leurs
constituants, et des fabricants de matières premières et de médicaments (16).
La pharmacopée européenne est complétée, pour certains états, par des
pharmacopées nationales. C’est le cas en France dont la pharmacopée nationale se
base sur la pharmacopée européenne tout en y ajoutant différentes monographies. La
pharmacopée actuellement en vigueur en France est la 11ème édition et elle est rendue
obligatoire par arrêtés ministériels (article R.5112-2 du Code de la Santé Publique
(17)). Elle est régulièrement mise à jour et publiée par l’ANSM.
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GARCIA
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Le plan de cette 11ème édition est le suivant:
 Textes généraux
 Méthodes analytiques
 Matériaux-récipients
 Réactifs
 Substances, préparations et spectres de référence
 Formes pharmaceutiques
 Immunosérum
 Substances d’origine végétale
 Préparations homéopathiques – Français
 Préparations homéopathiques – Anglais
 Produits allergènes
 Substances d’origine chimique
 Autres substances
 Formulaire national
 Dénominations communes et scientifiques de médicaments (18)
Les pharmacopées américaine, japonaise et européenne sont les trois référentiels
intégrés dans le système d’harmonisation internationale des normes. En effet, des
accords existent entre ces trois pharmacopées en vue d’une harmonisation de la
présentation et du contenu des monographies. Ceci permet aux entreprises
pharmaceutiques de ne se baser plus que sur une seule pharmacopée harmonisée (5,
14).
Il existe dans le monde de nombreuses autres pharmacopées publiées par différents
états (Chine, Inde, Brésil, …). Elles n’ont cependant pas le même statut juridique que
les pharmacopées européenne, américaine et japonaise (14).
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1.2.5
L’International Conference on Harmonisation
L'International Conference on Harmonisation (ICH) est une organisation internationale
créée en 1990 qui regroupe les autorités de santé d’Europe, des Etats-Unis et du
Japon ainsi que des représentants de l'industrie pharmaceutique de ces trois territoires
(19).
L’ICH permet de fixer un cadre international sur la marche à suivre pour
l'enregistrement de produits pharmaceutiques. Sa mission est de parvenir à une
harmonisation des règlements et des données et de s'assurer ainsi de la qualité, de
l’efficacité et de la sûreté des médicaments développés, enregistrés et produits par les
différents pays participants (19).
Des directives techniques suffisamment complètes et uniformisées relatives à la
qualité, à l’efficacité et à l’innocuité des produits pharmaceutiques sont élaborées par
l’ICH. Elles permettent d’améliorer la disponibilité des médicaments et de répondre
aux différentes pressions du commerce international (19).
Dans le cadre de sa mission, l'ICH émet de nombreuses guidelines pour parvenir à
une plus grande efficacité dans l’élaboration des médicaments à travers le monde. Ces
guidelines traitent des thèmes suivants:
 Q1: Stability
 Q2: Analytical Validation
 Q3: Impurities
 Q4: Pharmacopoeias
 Q5: Quality of Biotechnological Products
 Q6: Specifications
 Q7: Good Manufacturing Practice
 Q8: Pharmaceutical Development
 Q9: Quality Risk Management
 Q10: Pharmaceutical Quality System
 Q11: Development and Manufacture of Drug Substances
 Q12: Lifecycle Management (20)
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1.3
1.3.1
L’Autorisation de Mise sur le Marché
Constitution du dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le
Marché
Afin d’être commercialisé, un médicament produit par une industrie pharmaceutique
doit faire l’objet d’une Autorisation de Mise sur le Marché. Celle-ci est délivrée par une
autorité compétente selon des standards et des procédures définis (21).
A l’aide des études et essais réalisés durant le développement de son médicament,
l’industriel constitue son dossier de demande d’AMM. L’autorité compétente en charge
d’examiner la demande d’AMM contrôle:
 La revendication thérapeutique.
 Les propositions d’indications de traitement.
 Les posologies recommandées.
 La qualité chimique, biologique ou microbiologique de la substance active et du
produit fini.
 Les effets indésirables prévisibles liés à l’utilisation du médicament ainsi que
leur fréquence de survenue (21).
La demande d’enregistrement est transmise aux autorités compétentes au format
Common Technical Document (CTD). Le CTD, qui a été élaboré par l’ICH, est un
format harmonisé obligatoire dans l’Union européenne et au Japon depuis Juillet 2003
et fortement recommandé par la FDA (22).
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Figure 1: Le triangle du Common Technical Document (22)
Comme représenté dans la Figure 1, le CTD est divisé en 5 modules:
 Module 1: Il s’agit d’un module administratif ne faisant pas réellement partie du
CTD puisqu’il est spécifique à chaque région du monde.
 Module 2: Cette partie se compose d’une introduction et d’un résumé des
modules 3, 4 et 5.
 Module 3: C’est le module qualité du CTD. Il comporte les différentes données
chimiques, pharmaceutiques et biologiques relatives aux procédés de
fabrication de la substance active en 3.2.S et du produit fini en 3.2.P.
 Module 4: Cette partie comporte toutes les informations pré-cliniques
concernant le médicament. Elles ont été collectées durant les études sur
l’animal.
 Module 5: Ce module contient les informations cliniques d’efficacité et de
sécurité concernant le médicament et ont été collectées durant les études chez
l’être humain (5, 22).
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Le dossier de demande d’AMM comprend également:
 Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) qui regroupe des
informations sur le médicament qui sont plus particulièrement destinées aux
professionnels de santé à savoir:
o Sa dénomination.
o Sa composition qualitative et quantitative.
o Sa forme pharmaceutique.
o Ses données cliniques: Indications thérapeutiques, posologie, mode
d’administration, contre-indications, mises en garde spéciales et
précautions d’emploi, interactions avec d’autres médicaments, effets
indésirables.
o Ses propriétés pharmacologiques: Propriétés pharmacodynamiques et
pharmacocinétiques.
o Ses données pharmaceutiques: Liste des excipients, incompatibilités,
durée et précautions particulières de conservation.
 La notice destinée aux patients qui sera glissée dans le conditionnement
secondaire.
 L’étiquetage et le conditionnement du médicament (21).
1.3.2
Types de procédures d’enregistrement des médicaments en Europe
Il existe deux types principaux de procédures lors du dépôt de dossier d’AMM pour un
nouveau médicament dans un des Etats de l’Union européenne: les procédures
nationales et communautaires (21).
45
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1.3.2.1 La procédure nationale
La procédure nationale est utilisée par l’industriel s’il souhaite commercialiser son
médicament dans un seul Etat membre de l’Union européenne. C’est donc l’autorité
compétente du pays concerné par la demande qui examine le dossier. En France,
c’est l’ANSM qui évalue la qualité, l’efficacité et la sécurité d’emploi des médicaments.
Afin de recevoir une AMM, le rapport bénéfices/risques du nouveau médicament doit
être a minima équivalent à celui des produits déjà commercialisés pour les mêmes
indications thérapeutiques (21).
Après une évaluation scientifique, le dossier est examiné par les commissions de
l’Agence. La décision finale d’autoriser ou non la mise sur le marché du médicament
est prise, au nom de l’Etat, par le directeur général de l’ANSM (21).
1.3.2.2 Les procédures communautaires
Les procédures communautaires sont utilisées lorsque le médicament est destiné à
plusieurs Etats membres de la Communauté européenne. Dans le cadre d’une
procédure communautaire, l’industriel peut choisir une procédure centralisée, une
procédure décentralisée ou une procédure de reconnaissance mutuelle. Une durée
d’environ 300 jours s’écoule entre le dépôt du dossier d’enregistrement et l’obtention
de l’AMM (21).
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1.3.2.2.1 La procédure centralisée
La procédure centralisée consiste en la soumission du dossier d’AMM à l’European
Medicine Agency (EMA). Cette agence, basée à Londres, se compose de plusieurs
comités dont le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) qui est
chargé d’émettre un avis sur toutes les questions en rapport avec les médicaments
destinés à l’Homme. Le CHMP évalue la demande d’AMM et émet un avis auprès de
la Commission européenne qui décide ou non d’octroyer l’AMM à l’industriel. Si son
avis est favorable, l’AMM sera octroyée pour tous les Etats membres de l’Union
européenne (23, 24).
La procédure centralisée est obligatoire pour:
 Les produits issus des biotechnologies.
 Les nouvelles substances destinées aux traitements des maladies virales, du
cancer, du diabète, du Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), des
maladies
neurodégénératives,
des
maladies
auto-immunes
et
autres
dysfonctionnements immunitaires.
 Les médicaments orphelins.
 Les médicaments innovants à usage vétérinaire (24).
1.3.2.2.2 La procédure de reconnaissance mutuelle
La procédure de reconnaissance mutuelle consiste en la reconnaissance de
l’évaluation faite par un Etat membre, appelé Etat membre de référence et choisi par
l’industriel, par les autres Etats membres dans lesquels le médicament est destiné à
être commercialisé. Cette procédure se déroule en deux phases. La première phase
est la phase nationale durant laquelle l’autorité compétente de l’Etat membre de
référence examine le dossier de demande d’AMM. Elle rend alors un rapport
d’évaluation. La seconde phase est la phase européenne durant laquelle les Etats
membres concernés soumettent leurs commentaires sur le rapport d’évaluation et
décident d’octroyer ou non l’AMM pour ce médicament (24).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
1.3.2.2.3 La procédure décentralisée
Le troisième type de procédure communautaire est la procédure décentralisée. Elle
ressemble fortement à la procédure de reconnaissance mutuelle mais possède tout
de même deux différences majeures. Tout d’abord, dans le cadre d’une procédure
décentralisée, le dossier est soumis simultanément aux autorités compétentes de
chacun des Etats membres visés par la commercialisation du médicament. De plus,
aucune AMM n’aura dû être accordée auparavant dans l’Union européenne pour ce
médicament (24).
1.3.3
Réévaluation de l’Autorisation de Mise sur le Marché
Le médicament est un produit à utiliser avec précaution. Par conséquent, il reste
surveillé par les autorités de santé durant toute sa période de commercialisation. Son
rapport bénéfices/risques peut être réévalué pour prendre en compte des effets
indésirables nouvellement identifiés. Un plan de pharmacovigilance existe dans le but
de détecter des effets indésirables induits par les médicaments mis sur le marché (21).
La réévaluation des bénéfices et des risques des médicaments présents sur le marché
permet de garantir leur efficacité ainsi que leur sécurité d’emploi dans le temps et pas
seulement au moment de leur commercialisation. Cela garantit aux professionnels de
santé et aux patients une adaptation de l’arsenal thérapeutique se trouvant à leur
disposition (25).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Il existe trois situations permettant d’engager un processus de réévaluation de l’AMM
d’un médicament:
 La démarche systématique de réévaluation de tous les anciens médicaments.
Tous les médicaments mis sur le marché en France avant l’année 2005 doivent
subir une réévaluation de leur AMM. Cette réévaluation est fondée sur une
analyse multicritère.
 Le renouvellement quinquennal de l’AMM. Cinq ans après l’octroi de l’AMM, le
rapport bénéfices/risques d’un médicament doit être réévalué. Si ce rapport est
toujours positif, l’AMM est alors définitivement renouvelée (article L.5121-8 du
CSP (26)). Un nouveau renouvellement pourra être exigé en cas de problèmes
liés à la pharmacovigilance.
 La réévaluation basée sur l’apparition d’un risque ou la présomption de perte
de bénéfice. Un signal validé de pharmacovigilance ou un constat d’inefficacité
d’un médicament soulève la question d’une modification du rapport
bénéfices/risques. Ce rapport peut alors être réévalué (25).
Si un médicament présente un risque pour la santé, une décision de police sanitaire
peut lui être appliquée. Cette décision peut se matérialiser par une modification des
indications, une suspension voire un retrait de l’AMM (21).
L’AMM peut être suspendue ou retirée (article R.5139 du CSP (27)) à tout moment si:
 La spécialité pharmaceutique présente un rapport bénéfices/risques négatif
dans ses conditions normales d'emploi.
 L'effet thérapeutique fait défaut.
 La spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée.
 Les renseignements fournis sont erronés.
 Les conditions prévues lors de la demande de mise sur le marché ne sont pas
ou plus remplies.
 L'étiquetage ou la notice du médicament n’est pas conforme aux prescriptions
générales ou spécifiques prévues (27).
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1.3.4
Modification de l’Autorisation de Mise sur le Marché
Des modifications de l’AMM peuvent intervenir à la demande de l’industriel. Elles sont
communément appelées variations et sont envoyées aux autorités compétentes. Une
demande de variation peut être due à:
 Un changement du nom et/ou de l’adresse du titulaire de l’AMM ou du site de
fabrication ou de conditionnement.
 Un changement du nom de fantaisie de la spécialité pharmaceutique ou de la
dénomination de la substance active.
 Un changement de sous-traitant ou de fournisseur d’une matière première ou
d’un article de conditionnement.
 Un changement dans le procédé de fabrication ou durant le conditionnement
du produit fini.
 Un changement de la taille du lot de la substance active, de la substance
intermédiaire ou du produit fini.
 Un changement dans les essais en cours de fabrication ou des limites
appliquées durant la fabrication de la substance active ou du produit fini.
 Un changement des paramètres de spécification et/ou des limites d’une
substance active, d’une matière première, d’un réactif, d’un produit
intermédiaire, d’un produit fini ou de son conditionnement primaire.
 Un changement dans la procédure d’essai de la substance active, d’une matière
première, d’un réactif, d’un produit intermédiaire, d’un produit fini ou de son
conditionnement primaire.
 L’introduction d’un nouvel intervalle de tolérance ou l’extension d’un intervalle
de tolérance approuvé pour la substance active ou pour le produit fini.
 Un changement dans la composition en excipients du produit fini.
 Un changement au niveau de la forme pharmaceutique (forme, dimensions,
gravures, …) ou du conditionnement primaire (forme, dimensions, matériau
utilisé, …).
 Un changement dans les modalités de libération des lots et des essais de
contrôle de qualité du produit fini.
 Une modification liée à l’introduction de la libération en temps réel ou de la
libération paramétrique dans la fabrication du produit fini.
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GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Un changement de la durée de conservation ou des conditions de stockage du
produit fini.
 Un changement au niveau du résumé des caractéristiques du produit, de
l’étiquetage ou de la notice.
 Un changement au niveau des indications thérapeutiques.
 La suppression d’une forme pharmaceutique ou d’un dosage (28).
Si le médicament a obtenu son AMM dans le cadre d’une procédure communautaire
alors le CHMP effectuera l’analyse de la demande de variation. A contrario, si la
procédure était nationale alors c’est l’autorité compétente du pays commercialisant le
médicament qui effectuera l’analyse de la demande de variation (23).
51
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Partie 2: L’approche
au sein d’une démarche
Quality by Design
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie 2: L’approche Process Analytical Technology
au sein d’une démarche Quality by Design
2.1
2.1.1
Historique du Quality by Design
De la Maîtrise Statistique des Processus au Quality by Design
La Maîtrise Statistique des Processus (MSP) est une méthode de contrôle des
processus qui a vu le jour à la fin des années 1990. Elle est basée sur l’utilisation de
cartes de contrôle et permet une meilleure réactivité vis-à-vis des processus et de leurs
éventuelles dérives. Le choix de la carte de contrôle sur le papier l’a cependant
majoritairement emporté, restreignant ainsi l’esprit de la démarche (29).
L’idée de centraliser l’information en un point de l’entreprise est ensuite apparue. Les
plus grandes industries pharmaceutiques ont déployé des systèmes centralisés de
conduite des processus. Ces systèmes ont permis de faciliter la gestion de production
en ligne. Toutefois, la gestion des alarmes cascadées, en plus du système de conduite,
s’est révélée difficile à gérer au niveau de l’atelier. C’est pourquoi les systèmes de
contrôle n’ont jamais été intégrés dans ces systèmes informatiques (29).
Seule une bonne connaissance du processus et du produit permet de ne retenir que
les paramètres les plus pertinents à suivre impérativement durant la production. Pour
améliorer cette connaissance, il est nécessaire de savoir et de pouvoir mesurer les
caractéristiques des matières et des paramètres du processus en temps réel. Les
techniques d’analyse industrielles ont évolué dans cet esprit en permettant des
mesures de plus en plus fiables. C’est ainsi que le Quality by Design (QbD) a vu le jour
(29).
55
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
2.1.2
Les Pharmaceutical cGMP for the 21st Century: A Risk-Based
Approach
En août 2002, la FDA a lancé une nouvelle initiative intitulée “Pharmaceutical cGMP
for the 21st Century: A Risk-Based Approach” (30). Cette initiative répond à plusieurs
objectifs importants pour permettre l’amélioration de la qualité des services de santé.
Elle vise à assurer que:
 La responsabilité est donnée aux industries quant à la qualité des produits en
continu et la modernisation de la réglementation de la production
pharmaceutique.
 Les concepts les plus récents de management du risque et les dernières
approches de systèmes qualité sont intégrés à la production de médicaments
tout en maintenant la qualité du produit final.
 Les producteurs sont encouragés à utiliser les dernières avancées scientifiques
concernant les technologies et la production pharmaceutique.
 L’examen des dossiers de demande d’AMM par la FDA et son programme
d’inspections fonctionnent de manière coordonnée et synergique.
 Les réglementations et normes de fabrication sont appliquées de manière
cohérente par la FDA et les producteurs.
 L’innovation, dont l’approche est basée sur le risque, est encouragée dans le
secteur de la production pharmaceutique (2, 31).
La production pharmaceutique continue à évoluer en raison de l’importance accrue
des connaissances et principes scientifiques et d’ingénierie. Le bon usage de ces
connaissances et de ces principes les plus récents, tout au long du cycle de vie du
produit, peut améliorer les rendements à la fois de la production mais aussi des
processus réglementaires. Cette initiative FDA est conçue pour faire exactement cela
en utilisant une approche de systèmes intégrés pour réglementer la qualité des
produits pharmaceutiques. L’approche est basée sur la science et les principes
d’ingénierie pour évaluer et atténuer les risques de mauvaise qualité relatifs aux
produits et processus (2).
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GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Par exemple, la situation de production et de réglementation pharmaceutiques
souhaitée peut-être caractérisée comme suit:
 La qualité et la performance du produit sont assurées à travers la conception
de processus de fabrication efficaces.
 Les spécifications du produit et du processus sont basées sur une
compréhension mécanique sur la façon dont la formulation et les paramètres
du processus affectent la qualité du produit final.
 L’assurance qualité devient une activité continue en temps réel.
 Des stratégies réglementaires pertinentes et des procédures sont adaptées
pour prendre en considération les connaissances scientifiques les plus
récentes.
 Une approche réglementaire basée sur le risque qui reconnaît la capacité des
stratégies de contrôle du processus à prévenir ou à atténuer le risque de
fabriquer un produit de mauvaise qualité (2).
2.1.3
Les prémices du Quality by Design
En 2000, le processus de révision dépassé de la FDA avait quelques conséquences
indésirables sur la régulation des médicaments. En ce qui concernait les industries,
bien que la qualité des produits fût adéquate, il y avait une certaine réticence pour
mettre en place de nouvelles technologies parce que les industriels ne savaient pas
comment les autorités régulatrices percevraient de telles innovations. De nombreuses
industries pharmaceutiques semblaient mettre peu l’accent sur la production et ses
problèmes, bien que les taux de gaspillage des produits résultant d’erreurs lors de la
production fussent élevés: dans certains cas, le taux de rejets de produits s’élevait à
50% de la production totale (31).
De plus, beaucoup d’informations recueillies, ou tout du moins partagées avec la FDA,
étaient empiriques. Il semble que les industries n’avaient pas la capacité de prévoir les
effets d’une mise à l’échelle industrielle sur le produit final de même qu’elles n’avaient
pas la capacité d’analyser ou de comprendre les causes racines des défaillances d’un
processus de fabrication (31).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Par ailleurs, les industries devenaient plus globales et les différences d’une région à
l’autre dans la façon dont les produits étaient soumis à la réglementation allongeaient
le temps de préparation et créaient des formalités administratives supplémentaires
dans le but de répondre aux exigences réglementaires. Tout ceci mène à des coûts
associés à la production de médicaments plus élevés. Dans de nombreux cas, ceci
était dû aux faibles rendements de production, tels que déterminés par la surveillance
de la FDA, sur les processus de fabrication et à la difficulté d’apporter des
modifications aux processus de production. Dans certains cas, il y avait aussi des
pénuries de produits essentiels et des délais dans le développement de nouveaux
médicaments. L’encadrement rigoureux de la FDA pouvait être ressenti comme
exacerbant les problèmes (31).
Au même moment, la FDA reconnaissait que plus de contrôles étaient nécessaires sur
les processus de fabrication de médicaments pour assurer l’efficacité et mieux se
concentrer sur la prise de décisions réglementaires. En raison des préoccupations
liées aux services de production, la surveillance de la FDA a augmenté; à un moment
donné, il semblait qu’il y avait une tendance à exiger une demande supplémentaire
pour chaque changement concernant la production. Un des résultats de cet
environnement réglementaire plus strict fut une augmentation spectaculaire du nombre
de demandes supplémentaires pour la production (31).
Pour s’assurer que les industries comprennent les modifications de processus et sont
capables de soumettre des propositions acceptables, de nombreuses guidances
normatives ont été émises, notamment par la FDA, ce qui a eu pour effet de réduire la
flexibilité scientifique sur les produits et les processus de fabrication associés (31).
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2.1.4
La
guideline
Q8(R2)
de
l’International
Conference
on
Harmonisation
La guideline Q8(R2) de l’ICH concernant le développement pharmaceutique introduit
l’approche Quality by Design et en décrit les principes fondamentaux. Cette guideline
est une annexe de l’ICH Q8 « Développement pharmaceutique » et fournit quelques
éclaircissements des concepts clés abordés dans la guideline principale. Elle n’a pas
la prétention d’établir de nouveaux standards ou d’introduire de nouvelles exigences
réglementaires; elle montre cependant la façon dont les concepts et outils abordés
dans le document parent ICH Q8 peuvent être mis en œuvre par les industriels (32).
En utilisant cette perspective d’intégration de la qualité dès la conception du produit,
la guideline Q8(R2) met en lumière la nécessité de la compréhension des processus
et l’opportunité d’améliorer l’efficacité de la production grâce à l’innovation et à une
communication scientifique renforcée entre les industriels et les autorités de santé.
L’attention accrue sur l’intégration de la qualité dès la conception du produit permettra
de se concentrer davantage sur les relations pertinentes existant entre les matières,
le processus de production, les variables de l’environnement de production, ainsi que
leurs effets sur la qualité du produit final. Le fait de se concentrer sur ces relations
multifactorielles fournit une base pour identifier et mieux comprendre les relations
parmi les divers paramètres critiques concernant la formulation et le processus et pour
le développement efficace d’une stratégie de gestion des risques. Les données et
informations aidant à la compréhension de ces relations peuvent influencer le
développement du produit, les études de mise à l’échelle industrielle, aussi bien que
l’amélioration des analyses des données de production collectées tout au long de la
vie du produit. Une meilleure compréhension du produit et de son processus de
fabrication peut créer une base pour des approches réglementaires plus flexibles (2,
32).
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GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
2.2
2.2.1
Le Quality by Design
Présentation du Quality by Design
Le Quality by Design est une approche systématique pour le développement d’un
produit et le contrôle d’un processus. Il met l’accent sur la compréhension du produit
et du processus et permet la mise en place d’un contrôle du processus basé sur des
données scientifiques et une gestion des risques qualité. Des contrôles adéquats du
processus de production pharmaceutique sont requis pour s’assurer que le processus
délivre un produit de la qualité exigée (33).
L’initiative QbD est une nouvelle philosophie réglementaire basée sur des objectifs
qualité prédéfinis et une compréhension approfondie de la façon dont la formulation et
le processus interagissent pour influer sur les Critical Quality Attributes (CQA), ou
Attributs Qualité Critiques, des produits pharmaceutiques. Cette compréhension est
basée sur:
 Les connaissances préalables sur le processus de fabrication et le produit.
 Les données expérimentales provenant du travail de développement.
 La littérature scientifique (34).
Le concept de QbD a été résumé par un expert en qualité réputé: Joseph Moses Juran.
Il considérait que la qualité pouvait être planifiée et que la plupart des problèmes
associés à la qualité trouvaient leurs origines dans la façon dont la qualité avait été
planifiée en premier lieu. Les principes du QbD ont été mis en place pour améliorer la
qualité des produits et des processus dans chaque industrie. Les informations
provenant des études de développement pharmaceutique peuvent être une base pour
une gestion des risques qualité. Les caractéristiques des matières et les paramètres
du processus jugés critiques sont généralement identifiés et contrôlés permettant de
construire un design space. Ce design space est proposé par l’industriel et approuvé
par l’autorité régulatrice en charge d’analyser la demande d’AMM. Travailler à
l’intérieur du design space n’est pas considéré comme un changement. A l’inverse,
une opération qui se trouve en dehors du design space est considérée comme étant
un changement et requiert une demande d’autorisation de changement préalable (35).
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Le QbD comprend tous les éléments du développement pharmaceutique mentionnés
dans la guideline ICH Q8. Concevoir un produit de qualité et son processus de
fabrication permettant d’obtenir constamment la qualité souhaitée pour le produit est
le but du développement pharmaceutique. Les informations et connaissances
obtenues durant les études de développement et l’expérience préalable de l’industrie
sur ce type de fabrication fournissent la compréhension scientifique à la base des
contrôles effectués tout au long du processus (35).
Dans le concept QbD, la qualité fait partie intégrante des produits pharmaceutiques
grâce à la compréhension des éléments suivants:
 Les objectifs thérapeutiques prévus, la population de patients définie, la voie
d’administration, les caractéristiques pharmacologiques, toxicologiques et
pharmacocinétiques du produit final.
 Les caractéristiques chimiques, physiques et biopharmaceutiques du
médicament.
 La conception du produit ainsi que la sélection, basée sur les attributs du
médicament
énumérés
ci-dessus,
des
matières
premières
et
du
conditionnement primaire.
 La conception du processus de fabrication en utilisant les principes d’ingénierie,
de sciences des matériaux et d’assurance de la qualité pour assurer l’obtention,
de façon reproductible, d’un produit acceptable et de bonne qualité tout au long
de sa durée de conservation (2).
Une innovation efficace en développement, en production et en assurance qualité doit
permettre de mieux répondre à certaines questions telles que:
 Quels sont les mécanismes de dégradation, de libération et d’absorption du
médicament?
 Quels sont les effets des variations des matières premières sur la qualité du
produit final?
 Quelles sources de variabilité sont critiques?
 Comment le processus gère-t-il ces variabilités (2)?
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GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Un processus est généralement considéré comme bien compris quand:
 Toutes les sources de variabilité sont identifiées et expliquées.
 La variabilité des paramètres est gérée par le processus.
 Les attributs qualité du produit peuvent être prédits précisément et de façon
fiable à l’aide du design space établi pour les matières utilisées, les paramètres
du processus et les conditions de l’environnement de production (2, 33).
La capacité à prédire la qualité finale du produit reflète un haut degré de
connaissances du processus. Dans un système qualité établi et pour un processus de
production spécifique, il existe généralement une proportionnalité inversée entre le
niveau de compréhension du processus et le risque de fabriquer un produit de
mauvaise qualité. Pour les processus qui sont bien compris, il existe une possibilité de
développer des approches réglementaires moins restrictives pour gérer le changement
(par exemple, pas besoin d’autorisation de la part de l’autorité de santé). Se concentrer
sur la compréhension du processus peut notamment faciliter les décisions et
l’innovation (2, 36).
Dans tous les cas, le produit doit être conçu pour répondre aux besoins des patients
et pour correspondre aux critères de qualité exigés. Les stratégies pour le
développement de produits varient d’une industrie à une autre et d’un produit à l’autre.
Une industrie peut choisir soit une approche empirique soit une approche plus
méthodique pour le développement du produit et du processus de fabrication, voire
une combinaison de ces deux approches. Dans l’approche traditionnelle, beaucoup de
demandes d’AMM sont basées sur une détermination empirique des critères de
performance à partir des analyses et des données expérimentales. Une approche plus
méthodique pour le développement, telle qu’elle est retrouvée dans le Quality by
Design, peut inclure par exemple l’intégration de connaissances préalables, les
résultats des études utilisant un plan d’expériences, une gestion des risques qualité
ainsi qu’une gestion des connaissances tout au long du cycle de vie du produit. Une
telle approche méthodique peut améliorer la qualité du produit final et aider les
régulateurs à mieux comprendre la stratégie d’une industrie. La compréhension du
produit et du processus peut être mise à jour en fonction des nouvelles connaissances
obtenues durant le cycle de vie du produit (32, 37).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Le QbD est devenu la réponse pour aider à la fois la FDA mais aussi les industries à
se diriger vers une approche de développement pharmaceutique plus scientifique,
holistique, proactive et basée sur le risque. Ce concept a favorisé la compréhension
du produit et du processus de fabrication par les industries. Cette compréhension
commence dès le développement du produit, essentiellement en intégrant la qualité
au produit a priori, et non en la testant sur le produit a posteriori. Sous le concept de
QbD, quand elle conçoit et développe un produit, une industrie a besoin de définir les
performances désirées pour ce produit et d’identifier les attributs qualité critiques de
ce produit. Sur la base de ces informations, l’industrie conçoit ensuite la formulation
du produit et le processus de fabrication pour correspondre aux attributs du produit.
Ceci amène à comprendre l’impact des attributs des matières premières et des
paramètres du processus sur la qualité finale du produit et à identifier et contrôler les
sources de variabilité. Partant de toutes ces connaissances, une industrie peut
contrôler en continu son processus de fabrication et le mettre à jour pour assurer une
uniformité de la qualité du produit. Cette approche systématique du développement
d’un produit et de sa fabrication varie fortement par rapport à l’approche traditionnelle
qui est extrêmement empirique (31).
Dans le paradigme QbD, un produit est conçu pour correspondre aux performances
cliniques désirées et le processus est conçu pour délivrer de manière constante un
produit qui répond aux attributs qualité nécessaires pour atteindre ces performances
cliniques. La qualité pharmaceutique est alors assurée par la compréhension et le
contrôle des variables présentes lors de la formulation et de la fabrication (31, 33).
Le QbD requiert une compréhension complète du produit et de son processus de
fabrication et nécessite un investissement initial important en temps et en ressources.
Dans l’approche QbD, les connaissances sur le produit et le processus doivent inclure
une compréhension de la variabilité des matières premières, la définition de la relation
entre les paramètres du processus et des matières et les CQA du produit final. Une
mise en œuvre réussie du concept QbD requiert une coopération entre les différents
services de l’industrie: du département de Recherche et Développement (R&D) à la
Production en passant par le Contrôle Qualité et les Affaires Réglementaires (31).
63
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Il est nécessaire de s’assurer que les concepts du QbD ne sont pas intégrés
uniquement quand les premières activités sont initiées autour de la conception du
produit; ils le sont également durant la conception du processus de fabrication du
produit et les autres activités associées au cycle de vie du produit (31).
Les caractéristiques d’un programme QbD réussi sont les suivantes:
 Il entre en jeu dès la conception du produit et le développement du processus.
 Il est basé sur le risque et sur la science.
 Une attention particulière est portée sur la sécurité du patient et l’efficacité du
produit.
 Il améliore la compréhension des processus.
 Il améliore la robustesse des processus.
 Son développement doit être méthodique.
 Les interactions entre les caractéristiques des matières, les paramètres du
processus et la qualité du produit final doivent être modélisées.
 Il réduit de façon significative la surveillance réglementaire après l’octroi de
l’AMM (1).
Une mise en œuvre réussie du QbD dans l’industrie pharmaceutique requiert un effort
commun entre les autorités régulatrices et les industries (38).
En bref,
 La qualité et la performance du produit peuvent être assurées par une
conception efficace du processus de fabrication.
 Les caractéristiques du produit et du processus sont basées sur une
compréhension scientifique de la façon dont les paramètres du processus
affectent la performance du produit.
 Une approche réglementaire basée sur le risque aide à la compréhension et au
contrôle du processus assurant ainsi la qualité finale du produit.
 L’assurance qualité devient une activité continue (35).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
2.2.2
Les étapes de la démarche Quality by Design
Selon la démarche QbD et d’après la guideline Q8(R2), le développement
pharmaceutique devrait au moins inclure les éléments suivants:
 La définition du Quality Target Product Profile (QTPP) puisqu’il concerne la
qualité, la sécurité et l’efficacité du produit en incluant des éléments tels que la
voie d’administration, la forme galénique, la biodisponibilité et la stabilité du
médicament.
 L’identification des Attributs Qualité Critiques potentiels du médicament afin que
les caractéristiques du produit et du processus qui ont un impact sur la qualité
finale du produit puissent être étudiées et contrôlées tout au long de la
fabrication du produit.
 La sélection du type et de la quantité d’excipients en fonction des CQA
potentiels. Ils permettront d’obtenir un produit final de la qualité désirée.
 La sélection du processus de fabrication approprié.
 La définition d’une stratégie de contrôle (32).
Une approche Quality by Design améliorée pour le développement d’un produit
pharmaceutique devrait en plus inclure les éléments suivants:
 Une évaluation systématique permettant une meilleure compréhension et un
perfectionnement de la formulation et du processus de fabrication incluant:
o L’identification des attributs des matières premières et des paramètres
du processus qui peuvent avoir un effet sur la qualité du produit, grâce
notamment aux connaissances préalables, aux expérimentations et à
des évaluations des risques.
o La détermination des relations fonctionnelles liant les attributs des
matières premières et les paramètres du processus aux CQA du produit.
 L’utilisation de meilleures connaissances sur le produit et le processus de
fabrication combinée à une gestion des risques qualité permet d’établir une
stratégie de contrôle appropriée qui peut, par exemple, inclure une suggestion
de design space et des tests permettant une libération temps réel (32).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Par conséquent, cette approche plus méthodique que l’approche traditionnelle peut
faciliter l’amélioration continue et l’innovation tout au long du cycle de vie du produit
(32).
En pratique, le QbD consiste en la démarche suivante:
 Etablir le Quality Target Product Profile.
 Déterminer les CQA potentiels.
 Réaliser une évaluation des risques pour identifier les paramètres qu’il sera
impératif de contrôler durant la fabrication.
 Développer un design space pour le processus.
 Concevoir et mettre en œuvre une stratégie de contrôle du processus pour
s’assurer que le produit final correspond aux exigences fixées par le QTPP.
 Gérer le cycle de vie du produit en incluant une amélioration continue (33, 35,
39).
2.2.3
Approche traditionnelle versus approche Quality by Design
Le Tableau 1 suivant a été développé pour illustrer certains contrastes entre ce qui
peut être considéré comme une approche minimaliste et une approche plus
méthodique en utilisant le Quality by Design. Différents aspects du développement et
de la production du médicament y sont abordés. Ce tableau n’a pas pour vocation à
définir la seule et unique approche qu’une industrie pharmaceutique puisse choisir
pour développer et produire un médicament. Par exemple, dans le cadre d’une
approche améliorée, libérer le produit en temps réel n’est pas nécessairement attendu
(32).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 1: Analyse comparative des approches classique et améliorée de conception et de contrôle d’un processus de
fabrication d’un médicament (32)
Aspects
Approche classique
Approche améliorée
Quality by Design
 Surtout empirique
 Les recherches durant le développement sont souvent
conduites sur une variable à la fois
 Systématique, relatif à la compréhension mécanique des
interactions entre les attributs des matières premières, les
paramètres du processus et la qualité finale du produit
 Des expériences multivariées pour accroître les
connaissances sur le produit et le processus
 Etablissement d’un design space
 Recours au Process Analytical Technology
Processus de fabrication
 Fixe
 Validation principalement basée sur les premiers lots à échelle
industrielle
 Focus sur l’optimisation et la reproductibilité
 Ajustable à l’intérieur du design space
 Méthode basée sur le cycle de vie pour la validation et,
idéalement, la vérification du processus en continu
 Focus sur la stratégie de contrôle et la robustesse du
processus
Contrôle du processus
 Les tests in-process sont principalement pour les décisions de
go/no go
 Analyses off-line
 Les outils du Process Analytical Technology sont utilisés à
des fins de contrôles et de feedback
 Les processus sont suivis pour permettre leur amélioration
continue
 Analyses in-line, on-line et at-line
 Moyen de contrôle principal
 Basées sur les données du lot disponibles au moment de la
libération
 Qu’une partie de la stratégie globale de contrôle de la qualité
 Basées sur les performances désirées pour le produit avec
les données pertinentes collectées
 La qualité du médicament est contrôlée principalement par
des tests sur les produits intermédiaires et sur le produit final
 La qualité du médicament est assurée par une stratégie de
contrôle basée sur le risque pour des produits et processus
bien compris
 Les contrôles qualité sont déplacés en amont, avec la
possibilité de faire des tests de libération en temps réel ou
des tests sur le produit final réduits
 Réactive (c’est-à-dire résolution de problèmes et actions
correctives)
 Actions préventives
 Amélioration continue facilitée
Développement
pharmaceutique global
Caractéristiques du produit
Stratégie de contrôle
Gestion du cycle de vie du
produit
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Traditionnellement, les processus de production sont fixés tôt dans le développement
avec l’objectif que le produit obtenu à la fin de ce processus sera de qualité constante
et que cette qualité sera mesurée par des tests sur le produit final pour savoir s’il
répond aux spécifications attendues. Durant la phase III du développement
pharmaceutique, l’approche QbD peut d’ores et déjà être utilisée pour optimiser et
finaliser la formulation et le processus de fabrication. Comparé à l’approche
conventionnelle de développement, le QbD est principalement dédié à améliorer la
compréhension mécanique de la formulation et du processus de fabrication, leur
relation avec la qualité du produit final et enfin leur impact sur la sécurité et l’efficacité
du produit. Quand une approche QbD est choisie, une formulation et un processus de
fabrication robustes doivent être conçus pour parvenir à la qualité désirée pour le
produit final (33).
2.2.4 Objectifs, opportunités et enjeux du Quality by Design
L’objectif du QbD est d’utiliser de façon plus efficace les connaissances et les principes
les plus récents concernant l’ingénierie et les sciences pharmaceutiques tout au long
du cycle de vie du produit. Ceci permet des approches réglementaires plus flexibles
où, par exemple, les changements après l’approbation peuvent être mis en œuvre
sans autorisation préalable et les tests sur le produit fini peuvent être remplacés par la
libération en temps réel. Fort de ces connaissances, le processus et le produit peuvent
être conçus pour assurer la qualité de ce dernier. Le rôle des tests sur le produit fini
est ainsi réduit (33).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Tous les changements apportent des opportunités et des enjeux. Les opportunités du
QbD sont les suivantes:
 Améliorer l’ensemble du processus en s’assurant que celui-ci est efficace et
flexible.
 Augmenter l’efficacité de la production.
 Diminuer les coûts associés à la production en diminuant le taux de rejets et
donc le gaspillage.
 Construire une base de connaissances scientifiques renforcée.
 Développer une meilleure interaction entre les autorités régulatrices et les
industries concernant les problèmes scientifiques.
 Intégrer une approche de management du risque au processus réglementaire
(31).
Le plus gros challenge est la façon de gérer les produits qui n’ont pas intégré les
principes du QbD. Pour de tels produits, la FDA aura encore besoin de maintenir deux
systèmes pour permettre une flexibilité (31).
Les industriels et les autorités régulatrices ont besoin de travailler ensemble pour
explorer les opportunités, faire face aux défis et tirer profits des avantages que
l’implémentation QbD a à offrir. Toutefois, les industries et la FDA sont d’accord pour
dire qu’une implémentation complète de l’approche QbD doit être un processus en
plusieurs étapes impliquant des discussions entres les industriels et les autorités
régulatrices (31).
69
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(CC BY-NC-ND 2.0)
2.2.5
Avantages du Quality by Design
Les bénéfices pour la FDA de l’implémentation du QbD sont énormes. Ceci inclue,
sans s’y limiter:
 L’amélioration de la base scientifique de l’analyse des produits.
 Une meilleure coordination à travers la revue, la compliance et les inspections.
 L’amélioration de l’information dans les demandes d’AMM.
 Une meilleure uniformité dans la prise de décisions réglementaires.
 Plus de flexibilité dans la prise de décisions.
 L’assurance que les décisions sont prises sur des bases scientifiques et pas
sur des informations empiriques.
 L’implication de diverses disciplines dans la prise de décisions.
 L’utilisation de ressources pour gérer les risques les plus élevés (31).
Il est important pour la FDA de mettre à profit le QbD pour améliorer l’efficacité de ses
activités permettant d’assurer la qualité des produits sur le marché (31).
De même, le QbD fournit de nombreux avantages à l’industrie:
 Il améliore la robustesse des processus en assurant une meilleure conception
des produits avec moins de problèmes durant leur fabrication.
 Il permet un assouplissement réglementaire tout au long du cycle de vie du
produit puisque certains changements ne requièrent pas de nouvelles
autorisations.
 Il permet de plus se fier aux processus.
 Il permet d’effectuer la bonne analyse au bon moment.
 Il permet une atténuation des risques due à la compréhension plus grande sur
les produits et les processus.
 Il autorise l’implémentation de nouvelles technologies pour améliorer la
production sans un contrôle réglementaire relativement contraignant.
 Il autorise une possible réduction globale des coûts de production résultant de
la diminution du taux de rejets.
 Il autorise l’amélioration continue des produits et des processus.
 Il fournit une meilleure compréhension dans la façon dont les caractéristiques
des matières ont un effet sur la production.
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 Il permet d’avoir un meilleur modèle économique.
 Il permet une diminution potentielle du volume de données envoyées aux
autorités régulatrices; les données empiriques étant remplacées par des
données basées sur la compréhension du processus et du produit.
 Il offre une meilleure conformité avec les exigences des autorités régulatrices
(31, 35, 37).
Le QbD est également avantageux pour le patient. En effet, l’accent est mis sur
l’efficacité et la qualité du produit qui sont intégrées dès la conception de celui-ci,
permettant au patient une prise du médicament en toute sécurité (35).
Malgré les nombreux bénéfices potentiels, les industries ne sont pas rapides à mettre
en place la démarche QbD. En effet, la mise en place de cette démarche demande
des investissements en temps significatifs et des efforts pour coordonner les
informations assez tôt dans le développement (33).
2.3
2.3.1
Mise en place d’une démarche Quality by Design
Définition du Quality Target Product Profile
La première étape de la démarche Quality by Design consiste à définir le Quality
Target Product Profile (QTPP) du produit dans le but de connaître les objectifs qui
devront être atteints lors de la production. D’après la guideline Q8(R2) émise par l’ICH,
le QTPP englobe l’ensemble des caractéristiques concernant la qualité du médicament
à fabriquer qui doivent être idéalement atteintes pour assurer la qualité finale
souhaitée, tout en tenant compte de la sécurité du patient et de l'efficacité du produit
pharmaceutique (32).
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Les principales caractéristiques devant être considérées pour établir le QTPP d’un
médicament sont les suivantes:
 L’indication thérapeutique.
 La voie d’administration.
 La forme galénique.
 Le mode d’action.
 La teneur en principe actif.
 Les caractéristiques pharmacocinétiques de la fraction thérapeutique.
 Les exigences qualité appropriées au produit pharmaceutique destiné à être
commercialisé. Elles peuvent concerner la stérilité, la pureté ainsi que la
stabilité du médicament.
 Le conditionnement primaire y compris son système de fermeture. En effet, les
systèmes de conditionnement pour les matières premières, les produits
intermédiaires et les produits finis doivent être parfaitement inertes. Le
conditionnement doit protéger le produit durant les phases de transport et de
manutention sans introduire de contaminants, tels que des substances
extractibles ou relargables.
 Les modalités de conservation du produit (1, 32, 35).
Le QTPP est un élément clé qui constitue le fondement de la conception et du
développement du produit et du processus de fabrication. L’approche scientifique
débute par l’identification des exigences que le produit fini doit posséder afin de
répondre aux besoins des patients. Les exigences concernent en premier lieu les
aspects cliniques, de l’efficacité du médicament et de la sécurité du patient. Elles se
rapportent ensuite aux exigences opérationnelles pour l’industriel (35).
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Afin de concevoir la qualité à l’intérieur même du médicament, les exigences pour la
conception et la performance du produit doivent être bien comprises dès les premières
étapes du développement du médicament. Le QTPP est toutefois prospectif et
dynamique puisqu’il peut être amené à évoluer au gré des connaissances accumulées
durant le développement du produit. Il sera réexaminé et mis à jour tout au long du
développement du produit et du processus de fabrication à mesure que des
connaissances seront acquises sur ceux-ci. Le QTPP est finalisé au dernier stade du
développement du processus de fabrication, avant de débuter la qualification du
processus (1, 32).
Le Tableau 2 présente le Quality Target Product Profile d’une crème.
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Tableau 2: Quality Target Product Profile d’un produit topique cutané: une
crème dosée à N% de principe actif (40)
Eléments du QTPP
Exigences
Forme pharmaceutique
Crème
Voie d’administration
Topique
Dosage
N%
Au moins 24 mois à température
Stabilité
ambiante
Attributs physiques: comportement
rhéologique, taille des particules, …
Identification
Conformité aux tests
Attributs qualité du médicament
Homogénéité et uniformité dans le tube
Produits de dégradation, solvant
résiduel
Teneur en conservateurs
Limites microbiennes
Conditionnement primaire identique à
Système de fermeture du
celui présent dans le dossier de
conditionnement
demande d’AMM
Intégrité du conditionnement
Aucun défaut
Une fois que le QTPP a été défini, l’étape suivante consiste à identifier les potentiels
Attributs Qualité Critiques (31).
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2.3.2
Identification des Attributs Qualité Critiques
2.3.2.1 Définitions
Un Attribut Qualité Critique est une propriété ou caractéristique physique, chimique,
biologique, microbiologique ou thermodynamique qui doit être comprise dans une
limite, une gamme ou une distribution pour assurer une qualité de produit désirée. Un
CQA doit rester dans les limites définies pour s’assurer que le produit répondra aux
objectifs exigés en termes de sécurité, d’efficacité, de stabilité, de qualité et de
performance. Ces exigences peuvent ainsi être atteintes en démontrant que les
attributs qualité critiques du produit et les paramètres du processus peuvent être
contrôlés et mesurés tout au long de la production (4, 32, 35).
Les CQA peuvent être associés à un principe actif, à un excipient, à un produit
intermédiaire ou à un produit fini. Les CQA des principes actifs, des excipients et des
produits intermédiaires incluent certaines propriétés (distribution granulométrique,
masse volumique) qui vont affecter les CQA du produit fini (35).
L’équivalent d’un CQA à l’échelle des processus est un Critical Process Parameter
(CPP), ou Paramètre Critique du Processus. Il s’agit d’un paramètre du processus dont
la variabilité a un impact sur un attribut qualité critique du produit intermédiaire ou final.
Il doit par conséquent être contrôlé pour s’assurer de l’obtention du produit fini
possédant la qualité désirée. De plus, ceci permettra l’obtention d’un processus
robuste s’adaptant facilement aux besoins de l’industriel (35, 41).
2.3.2.2 Etablissement de la liste des Attributs Qualité Critiques
Les facteurs qui affectent directement la qualité du produit et la sécurité du patient
doivent être identifiés et leurs possibles effets sur le développement du processus
doivent être étudiés. L’amélioration des connaissances sur le produit et sur le
processus de fabrication aidera à lister les CQA (35).
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La liste des CQA potentiels peut être modifiée durant le développement du produit ou
du processus de fabrication, l’ajout ou le retrait d’un CQA potentiel pouvant se faire en
fonction de l’amélioration des connaissances sur le produit et de la compréhension du
processus de fabrication. A l’instar du QTPP, les CQA sont finalisés au dernier stade
du développement du processus de fabrication, avant de débuter la qualification du
processus (1, 32, 35).
Les CQA potentiels du produit fini proviennent essentiellement du QTPP. En effet,
l’ensemble des informations présentes dans le QTPP offre une base de réflexion pour
établir la liste des CQA potentiels ayant une influence sur la qualité et l’efficacité du
produit final. Les éventuelles connaissances préalables sur le produit peuvent
également être utilisées pour établir la liste des CQA et ainsi guider le développement
du produit et du processus de fabrication (31, 32, 35).
Une approche rationnelle permet d’effectuer un inventaire exhaustif des données dans
le but d’obtenir une liste complète des CQA potentiels. Il peut être judicieux d’établir
des listes de paramètres ou de familles de paramètres à examiner afin de s’assurer
de l’exhaustivité de l’inventaire des données. Un exemple de liste est présenté en
Figure 2. Pour chaque liste, il s’agit de vérifier la pertinence et la capacité de la mesure
à restituer un résultat exploitable (29).
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Figure 2: Exemples de listes de paramètres à examiner pour identifier les
Attributs Qualité Critiques potentiels (29)
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Chaque élément de cette liste peut aboutir à un ou plusieurs paramètres sur le produit
ou le processus. Tous ces paramètres sont autant de CQA potentiels. Il convient donc
de recueillir un maximum d’informations sur chacun de ces paramètres en vue de la
prochaine étape: l’évaluation des risques. La Figure 3 présente un modèle de fiche
d’identification de ces paramètres (29).
Figure 3: Plan type d’une synthèse descriptive d’un paramètre (29)
Le Tableau 3 présente quant à lui une liste succincte de CQA relatifs à une crème.
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Tableau 3: Liste d’Attributs Qualité Critiques potentiels d’un produit topique
générique: une crème dosée à N% de principe actif (40)
CQA
Exigences
Identification
Positive
Teneur en principe actif
Entre 90 et 110% de la quantité N
attendue
Impuretés
Impureté A: pas plus de 0.2%
Impureté B: pas plus de 0.2%
Homogénéité et uniformité dans le
tube
Des prélèvements sont faits dans trois
contenants à trois hauteurs différentes.
Les neuf résultats doivent être compris
entre 90 et 110% de teneur en principe
actif.
Attributs physiques:
comportement rhéologique, taille des
particules, …
Tels qu’exigés dans le dossier de
demande d’AMM
Tests de libération in vitro
Tels qu’exigés dans le dossier de
demande d’AMM
Limites microbiennes
Telles qu’exigées dans la pharmacopée
Solvants résiduels
Tels qu’exigés dans la pharmacopée
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Les CQA diffèrent selon la forme galénique du produit, le processus de fabrication et
la méthode de développement. Les principaux CQA des formes orales solides sont
typiquement les aspects affectant la pureté du produit, la teneur en principe actif, la
libération du principe actif dans l’organisme ainsi que la stabilité du médicament. Les
CQA peuvent inclure des caractéristiques plus spécifiques selon la forme galénique
du médicament, telles que les propriétés aérodynamiques pour les produits à inhaler,
la stérilité pour les produits injectables et les collyres, les propriétés adhésives pour
les dispositifs transdermiques (32, 35).
2.3.2.3 Attributs Qualité Critiques et matières premières
Les CQA du produit fini sont le reflet direct des CQA des matières premières qui le
composent. Pour obtenir un produit final de qualité, ce qui est l’objectif premier du
Quality by Design, il convient donc d’avoir une bonne connaissance des matières
premières qui entreront dans la composition du produit (35).
Les impuretés sont une classe importante de CQA potentiels pour les matières
premières. Si le médicament contient des impuretés qui peuvent avoir un effet direct
sur la qualité et la sécurité du médicament alors elles peuvent être considérées comme
un attribut qualité critique de ce produit (35).
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Pour s’assurer que les variations de leurs paramètres restent acceptables, les attributs
qualité des matières premières doivent être surveillés, tout comme leur aptitude à être
transformées à chaque opération du processus de fabrication. Durant les trente
dernières années, des progrès significatifs ont été faits dans le développement de
méthodes analytiques de mesures de caractéristiques chimiques telles que
l’identification d’une molécule et la mesure de la pureté d’un échantillon. Cependant,
certains attributs physiques et mécaniques des matières premières pharmaceutiques
ne sont pas forcément bien compris à l’heure actuelle. Par conséquent, la variabilité
inhérente et indétectée des matières premières peut se manifester dans le produit final.
La mise en place de procédés efficaces pour gérer au mieux les attributs physiques
des matières premières et des produits intermédiaires requiert une compréhension
fondamentale des attributs qui ont une influence sur la qualité finale du produit. Ces
attributs des matières premières et des produits intermédiaires, tels que la variation de
la taille ou de la forme des particules au sein même d’un échantillon, peuvent poser
un difficile problème du fait de la complexité à collecter des échantillons réellement
représentatifs (2).
Actuellement, la majorité des opérations pharmaceutiques est basée sur un concept
de durée définie. En effet, une opération pharmaceutique possède en général une
limite temporelle au bout de laquelle le produit intermédiaire est censé être prêt à
passer à l’étape suivante. C’est le cas par exemple d’une opération de mélange ou
d’une granulation. Cependant, dans certains cas, cette durée définie ne prend pas en
compte les effets que peuvent avoir des matières premières possédant des
caractéristiques physiques légèrement différentes. Des problèmes durant le processus
de fabrication peuvent provenir du fait que le produit final ne répond pas à ses
exigences de qualité, même si les matières premières sont conformes aux
spécifications établies dans la pharmacopée qui abordent seulement leur identité
chimique et leur pureté (2).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans certains cas, il peut être nécessaire d’introduire des tests supplémentaires sur
les matières premières qui sont plus pertinents pour connaître la façon dont les
excipients ont un impact sur la qualité du produit final. Le principe actif doit également
être conçu dans un but de qualité. La forme solide (amorphe ou polymorphe), la taille
des particules, leur morphologie et leur degré d’agrégation sont autant d’éléments qui
auront un impact sur des CQA du produit fini tels que la solubilité, le taux de dissolution,
la stabilité physique ou chimique et la faisabilité de la production (indice de liaison,
viscosité, écoulement, filtrabilité). Les progrès effectués dans le domaine de la
cristallographie permettent un meilleur contrôle et une meilleure compréhension sur la
façon d’obtenir les propriétés particulaires souhaitées pour un principe actif (1).
2.3.3
Evaluation des risques qualité
Dans l’idéal, tous les facteurs qui affectent la qualité du produit et la sécurité du patient
devraient être contrôlés durant la fabrication d’un médicament. Il est cependant
impossible de contrôler l’ensemble des paramètres des matières premières et du
processus. C’est pourquoi une étape de gestion des risques qualité, ou quality risk
management, intervient après l’identification des CQA afin de les hiérarchiser et de
savoir lesquels ont une réelle influence sur la qualité finale du produit et devront par
conséquent être suivis tout au long de la fabrication du médicament (31, 32, 35).
L’évaluation des risques, ou risk assessment, est un processus scientifique qui se
révèle être précieux dans le cadre d’une gestion des risques qualité. Elle permet de
déterminer les CQA pertinents, c’est-à-dire les paramètres du processus ou les
caractéristiques des matières qui auront un réel impact sur le produit fini. Une fois que
les paramètres les plus critiques ont été identifiés, des expérimentations permettront
d’évaluer dans quelles mesures les variations de ces paramètres pourront avoir un
impact sur la qualité finale du médicament, fournissant ainsi un meilleur niveau de
compréhension du processus (32).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La compréhension du processus est terminée quand les relations entre la qualité du
produit fini, notée y, et toutes les sources de variation des paramètres durant le
processus de production, notées x, sont comprises. Cela peut être représenté par la
formule suivante: y=f(x). Le but de la compréhension du processus est d’être capable
de prédire comment les sources de variation des paramètres impacteront le produit
fini afin d’être capable de contrôler ces paramètres tout au long du processus de
production qui débouchera sur un produit final répondant aux exigences qualité
désirées (1).
L’évaluation des risques est généralement effectuée tôt lors du développement du
processus pharmaceutique et est répétée dès que plus d’informations et de meilleures
connaissances sont obtenues sur le produit et sur le processus de production. Les
connaissances préalables sur le produit, accumulées au laboratoire durant les études,
cliniques ou non, sont un élément clé pour réaliser l’évaluation des risques. Des
connaissances pertinentes provenant d’autres molécules ou produits similaires ainsi
que des données extraites de la littérature scientifique peuvent également être un bon
support pour l’évaluation des risques (31, 32).
Des outils d’évaluation des risques existent et peuvent être utilisés dans le but
d’identifier et de classer les paramètres (du processus, des équipements, des
matières) selon l’impact qu’ils ont sur la qualité du produit (32). Les principaux outils
d’évaluation des risques sont décrits dans l’ICH Q9. On retrouve notamment les
méthodes suivantes:
 Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) ou Analyse des Modes de
Défaillance et de leurs Effets (AMDE).
 Fault Tree Analysis (FTA) ou analyse de l’arbre de défaillance.
 Hazard Analysis Critical Control Points (HACCP) ou analyse des dangers et des
points critiques pour leur maîtrise.
 Hazard Operability Analysis (HAZOP).
 Preliminary Hazard Analysis (PHA).
 Design of Experiments (DoE) ou plan d’expériences.
 Diagramme d’Ishikawa.
 Diagramme de Pareto (42).
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Bien que tous ces outils permettent une évaluation des risques et aient une même
finalité d’amélioration de la qualité du produit, ils n’ont cependant pas le même
fonctionnement. Ils débouchent ainsi sur des types de résultats différents. Il peut être
judicieux de combiner des méthodes dont la complémentarité permettra une meilleure
évaluation des risques qualité.
Le diagramme d’Ishikawa, aussi appelé diagramme en arêtes de poisson, peut être
utilisé dans le cadre du QbD pour identifier toutes les variables concernant par
exemple les matières, le processus de production ou les facteurs environnementaux,
qui peuvent potentiellement avoir un impact sur la qualité du produit fini. Il s’agit d’un
outil efficace pour saisir une liste de CQA potentiels lors d’un brainstorming. Comme
le montre la Figure 4, les CQA potentiels sont regroupés en familles de paramètres
(matières premières, environnement, opérations pharmaceutiques, …) (1, 35).
84
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 4: Diagramme d’Ishikawa représentant les Attributs Qualité Critiques
pour la conception d’un comprimé pelliculé (43)
Un Process Flow Diagram (PFD) peut aider à définir le scope de l’analyse de risques
et à identifier d’éventuels CQA en décomposant le processus de fabrication étape par
étape. Un exemple de PFD représentant une cartographie du processus de fabrication
d’un comprimé pelliculé est présenté en Figure 5 (1).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 5: Cartographie d’un processus de fabrication d’un comprimé pelliculé
(1)
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(CC BY-NC-ND 2.0)
L’Analyse des Modes de Défaillance et de leurs Effets est un outil d’analyse de risques
qui est utilisé pour hiérarchiser les variables selon leur criticité. Il permet de
sélectionner les paramètres du processus ou les caractéristiques des matières ou de
l’environnement qui ont le risque le plus élevé pour se focaliser plus particulièrement
sur ceux-ci lors des expériences qui suivront. Le fait de se concentrer sur les
paramètres les plus critiques permettra d’améliorer grandement les connaissances sur
le processus, ce qui aura pour effet une amélioration sur la qualité du produit final (35).
Le principe global de cette méthode consiste à calculer le Risk Prioritization Number
(RPN) pour chacun des paramètres identifiés préalablement. Un score est attribué à
chaque paramètre selon ces trois critères:
 La sévérité qui se définit comme l’impact potentiel des variations de ce
paramètre sur la qualité du produit final.
 La probabilité d’occurrence qui est la probabilité de voir apparaître une variation
du paramètre.
 La détectabilité qui est la faculté à déceler les variations de ce paramètre durant
le processus (44).
Le RPN est obtenu en multipliant les scores de ces trois facteurs. Plus le RPN d’un
paramètre est élevé, plus ce paramètre sera jugé critique et devra être surveillé lors
de la fabrication du produit (44).
Une étape de Design of Experiments, ou plan d’expériences, permet enfin d’évaluer le
réel impact des paramètres les plus critiques, d’obtenir une meilleure compréhension
du processus et de commencer à développer un design space et une stratégie de
contrôle qui sera déployée durant le processus (32).
87
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2.3.4 Détermination du design space
Un plan d’expériences concernant le processus de fabrication mène à une
compréhension des liens et des effets existant entre les paramètres du processus ou
les caractéristiques des matières et la qualité finale du produit. Il permet aussi de
connaître les valeurs limites que chaque CQA peut atteindre tout en fournissant
l’assurance de la qualité pour le produit fini. Ces résultats permettent de construire le
design space du produit (31, 32).
Le design
space est
représenté sous la forme
d’un espace graphique
multidimensionnel, chaque dimension étant représentée par un CQA, au sein duquel
les CQA du produit doivent se trouver tout au long de la production pour atteindre la
qualité finale du produit désirée. Le design space est délimité par les valeurs seuils
des différents CQA qui le composent; il définit par conséquent la variabilité acceptable
lors de la production pour chaque CQA (31, 32). Des exemples de design space sont
fournis dans les Figures 6 et 7.
Figures 6 et 7: Exemples de design space (32)
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Il n’existe plus de valeur cible dans le cadre d’une démarche Quality by Design mais
une plage de valeurs dans laquelle les paramètres du processus et les caractéristiques
des matières premières peuvent varier sans compromettre la qualité finale du produit.
Les interactions pouvant survenir entre différents paramètres doivent être prises en
compte durant les expériences préalables, réalisées pour améliorer les connaissances
sur le procédé, afin d’obtenir un design space conforme et exploitable lors de la
production (31, 32, 45).
Le design space est proposé par l’industrie lors du dépôt du dossier d’AMM et est
validé par l’autorité compétente en charge d’évaluer la demande d’AMM. Les
informations concernant les raisons pour lesquelles certaines variables ont été
incluses et d’autres exclues du design space doivent être mentionnées dans le dossier.
Une fois l’AMM obtenue, un changement de valeurs des paramètres du processus ou
des caractéristiques des matières situé à l’intérieur du design space n’est pas
considéré comme un réel changement. Les paramètres peuvent ainsi varier au sein
du design space sans nécessiter une approbation préalable des autorités régulatrices.
Le design space pourra toutefois être élargi en fonction des nouvelles données
acquises et en accord avec les organismes de contrôle (35, 37, 46, 47).
La possibilité donnée aux entreprises de travailler à l’intérieur d’un design space leur
apporte une plus grande flexibilité au niveau de leurs processus puisqu’une variation
d’un paramètre au sein de cet espace n’est pas considérée comme un changement.
En revanche, si l’une des variables se trouve en dehors du design space, la qualité
finale du produit n’est plus garantie (32).
Cela est notamment le cas en présence d’un « Edge of Failure » (EoF), qui est une
limite critique qu’un CQA ne doit absolument pas dépasser pour ne pas compromettre
la qualité finale du produit. Un intervalle de tolérance est ainsi mis en place à l’intérieur
même du design space pour délimiter cet EoF de la zone appelée Normal Operating
Range (NOR). La Figure 8 suivante schématise cette situation. Le NOR est la plage
de fonctionnement normal du processus où les modifications opératoires n’ont pas
d’influence sur la qualité du produit. La mise en place d’un intervalle de tolérance n’est
généralement pas nécessaire lorsqu’un EoF n’intervient pas à la frontière du design
space (1, 47).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 8: Design space avec un Edge of Failure et utilisation d’un intervalle de
tolérance pour réduire le risque (1)
2.3.5
Elaboration de la stratégie de contrôle
2.3.5.1 Définition de la stratégie de contrôle
Une fois que le design space a été construit, une stratégie de contrôle doit être
développée pour s’assurer que les variations des différents paramètres resteront à
l’intérieur du design space et qu’un produit de la qualité désirée sera
systématiquement produit (1, 32).
La stratégie de contrôle est le fondement d’un système qualité moderne. Elle consiste
en un ensemble de contrôles planifiés, dérivés des connaissances à un instant T sur
le produit et le processus, qui assure la performance du processus et la qualité du
produit final. L’objectif de cette vérification continue du processus est de s’assurer que
le processus reste sous contrôle. La compréhension du processus permettra
d’identifier dans le processus de fabrication les points de contrôle appropriés.
Généralement, ces points de contrôle sont situés aux endroits permettant de mesurer
les variations qui peuvent être les plus importantes (1, 32).
Un facteur identifié comme ayant un risque doit être contrôlé; c’est pourquoi ces
contrôles doivent inclure au minimum le contrôle des CQA. Une plus grande attention
doit notamment être apportée pour les facteurs possédant les plus grands risques (32,
35).
90
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(CC BY-NC-ND 2.0)
2.3.5.2 Eléments composant la stratégie de contrôle
Les éléments de la stratégie de contrôle abordés dans le dossier de demande d’AMM
doivent décrire et justifier en quoi les contrôles effectués contribuent à l’obtention d’un
produit final de qualité (32).
Une stratégie de contrôle peut inclure notamment, mais pas exclusivement, les
éléments suivants:
 Le contrôle des caractéristiques des matières premières basé sur la
compréhension de leurs impacts sur le processus et sur la qualité du produit
fini.
 Les contrôles des opérations pharmaceutiques qui ont un impact sur les
opérations en aval ou sur la qualité du produit (par exemple: l’impact du
séchage sur la dégradation, l’impact de la distribution de tailles des particules
lors d’une granulation sur la dissolution du comprimé final).
 Des contrôles concernant l’environnement de production.
 Des contrôles concernant les équipements de production.
 Des contrôles sur le produit en cours de fabrication.
 Le contrôle des caractéristiques des produits intermédiaires.
 Le contrôle des caractéristiques du produit fini.
 Le contrôle des caractéristiques du conditionnement primaire.
 Un plan d’échantillonnage.
 Des études de stabilité.
 Un programme de contrôle (par exemple des tests complets sur le produit à des
intervalles de temps réguliers) pour vérifier que les différents paramètres restent
bien à l’intérieur du design space.
 Un contrôle sur les méthodes de mesure peut également s’avérer nécessaire
car il est important que la méthode choisie fonctionne comme prévu et fournisse
des résultats systématiquement exacts (31, 32, 35, 48).
Un espace de contrôle doit se trouver à l’intérieur du design space. Il s’agit d’une limite
supérieure et inférieure entre lesquelles chaque mesure de CQA doit se trouver pour
assurer la qualité du produit final. L’espace de contrôle doit être plus petit que le design
space pour que la méthode de mesure puisse être considérée comme robuste (35).
91
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Connaître les sources de variation des paramètres de production et leurs impacts sur
les processus en aval, sur les produits intermédiaires et sur la qualité du produit final
peut fournir une opportunité d’effectuer les contrôles en amont adéquats et de
minimiser le besoin de tests sur le produit fini. Généralement, le contrôle du procédé
en temps réel est préféré aux tests effectués sur le produit fini (1, 31, 32).
La compréhension du produit et du processus permet de mettre en place un contrôle
du processus tel que la variabilité des CQA peut être compensée par un procédé
modulable permettant d’obtenir un produit final de la qualité exigée. En effet, il peut
être possible de concevoir un processus évolutif, dont les paramètres peuvent s’ajuster
pour s’adapter aux variations des CQA, avec un contrôle du processus approprié pour
assurer un produit final de qualité constante. Cette stratégie nécessite d’avoir des
systèmes de mesures qui pourront suivre les variations des CQA durant le processus,
ce qui permettra d’ajuster en temps réel les paramètres du processus afin de maintenir
les variations des CQA dans le design space et obtenir ainsi un produit final de la
qualité désirée. C’est pourquoi l’approche Process Analytical Technology (PAT) se
trouve au cœur de la stratégie de contrôle de la démarche QbD (1, 32).
2.4
2.4.1
Le Process Analytical Technology
Présentation du Process Analytical Technology
Le Process Analytical Technology est un élément incontournable de la démarche QbD
puisque cette initiative s’appuie sur le contrôle en temps réel du processus de
fabrication d’un médicament dans le cadre d’une stratégie de contrôle globale. Ceci
est cohérent avec la conviction suivante de la FDA: “quality cannot be tested into
products; it should be built-in or should be by design”, c’est-à-dire que la qualité ne doit
pas être testée a posteriori sur les produits, elle doit faire partie intégrante de ceux-ci
et leur être liée dès leur conception (2, 37, 49).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La FDA définit le PAT comme étant un système pour concevoir, analyser et contrôler
la production à l’aide de mesures précises aux moments opportuns - c’est-à-dire durant
le processus - des CQA relatifs aux matières premières, aux produits en cours de
fabrication et au processus dans le but d’assurer la qualité du produit final. Il est
important de noter que le terme « analytique » dans l’acronyme PAT a un sens large
pour inclure de manière intégrée la chimie, la physique, la microbiologie, les
mathématiques, et l’analyse de risques (2, 32).
La mise en œuvre efficace de l’initiative PAT est fondée sur des connaissances
scientifiques détaillées des propriétés mécaniques et chimiques de tous les éléments
du médicament et du processus dont il est question. Dans le but de concevoir un
processus qui fournit un produit de bonne qualité, et ce de manière reproductible, les
caractéristiques chimiques, physiques et biopharmaceutiques du produit et de ses
composants doivent être déterminées. Idéalement, le PAT devrait être introduit durant
la phase de développement du processus (2, 49).
Le PAT est la technique de collecte d’informations analytiques en temps réel au plus
près de la production. Cette initiative met l’accent sur le suivi du processus plutôt que
sur le contrôle du produit final en incluant une relation entre les spécifications du
produit final et les variables critiques durant le processus de fabrication du
médicament. Le PAT permet la caractérisation, l’analyse et le contrôle de la
constitution chimique des produits en temps réel dans le but d’obtenir les
caractéristiques désirées pour le produit final. Les évaluations PAT en temps réel
peuvent fournir les bases pour un feedback en continu, ce qui entraînera l’amélioration
de la robustesse du processus. Le PAT est par conséquent un vecteur du concept de
Quality by Design (2, 38, 41, 50).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
La réussite permanente de l’industrie pharmaceutique requiert de l’innovation et de
l’efficacité. Le PAT est un cadre de travail capable de faciliter l’innovation et l’efficacité
et ainsi de garantir le succès pour l’industrie pharmaceutique. Comme les principes du
QbD sont cohérents avec la méthode PAT, mettre en place le PAT favorise la mise en
place du QbD. Cela réduira le risque de problèmes d’ordre réglementaire et de qualité
tout en augmentant l’efficacité d’un processus de production. Finalement, l’utilisation
efficace du PAT fournit non seulement des données qui peuvent grandement améliorer
les connaissances sur un processus mais elles peuvent également faciliter la
procédure réglementaire de demande d’AMM (39).
2.4.2 Objectif du Process Analytical Technology
L’objectif principal du PAT est de fournir des processus générant systématiquement
des produits de la qualité exigée. L’initiative PAT permet d’améliorer le contrôle en
temps réel du processus dans le but de permettre une meilleure conception, une
meilleure analyse et un meilleur contrôle de la production des médicaments grâce à
des mesures précises effectuées tout au long du processus de production. Ce
nouveau paradigme d’assurance qualité continue, qui a pour vocation à remplacer
l’ancien paradigme de « tester pour connaître la qualité », devrait faciliter la
compréhension du processus et du produit, améliorer le rendement du processus,
permettre de développer des stratégies de production en diminuant les risques de
survenue d’une défaillance et assurer la qualité du produit final (47, 49, 51).
L’initiative PAT dans l’industrie pharmaceutique aide à comprendre et à mieux
contrôler l’ensemble des processus de fabrication. Les processus sont gérés
activement afin d’atteindre un haut niveau d’efficacité et de répétabilité. L’assurance
qualité prend ainsi une dimension continue en devenant une activité en temps réel.
Une telle initiative est en adéquation avec le principe de base du Quality by Design et
permet de réduire les risques de problèmes d’ordre réglementaire et de qualité tout en
améliorant l’efficacité des processus de fabrication (2, 49).
94
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
En principe, les évaluations PAT en temps réel peuvent fournir les bases pour un
feedback continu et avoir pour effet une amélioration du processus. Hormis l’utilité
évidente du PAT pour garantir que les opérations du processus se déroulent à
l’intérieur du design space approuvé, le PAT peut aussi être utile pour obtenir un
design space plus étendu. En fournissant aux industriels le moyen d’avoir un meilleur
aperçu et de meilleures connaissances sur leurs processus, le PAT leur permet de
réduire significativement la durée de leurs cycles de développement et de production
et de minimiser les risques d’obtenir un produit final ne répondant pas aux exigences
qualité fixées (31, 49).
L’apprentissage permanent durant tout le cycle de vie du produit est important puisque
de meilleures connaissances sur le processus et le produit sont utiles non seulement
pour le développement du processus, sa mise à l’échelle industrielle et son contrôle
en temps réel mais également pour son optimisation et pour un éventuel transfert de
technologie (2).
2.4.3 Mesures in-line, on-line, at-line et off-line
La Figure 9 présente les différents types d’analyses retrouvées dans l’industrie
pharmaceutique tandis que le Tableau 4 compare leurs caractéristiques (45).
95
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 9: Les différents types d’analyses dans l’industrie pharmaceutique (45)
96
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 4: Caractéristiques des différents types d’analyses dans l’industrie pharmaceutique (45)
1 In-line
2 On-line
3 At-line
4 Off-line
Prélèvement
Aucun, les capteurs
étant situés directement
dans l’appareil
Contournement au
niveau de l’appareil
(voir Figure 9)
Par un opérateur durant
le processus
Par un opérateur durant
le processus puis
transport de
l’échantillon au
laboratoire de contrôle
Analyse
Entièrement
automatisée
Entièrement
automatisée
Automatique et
directement au niveau
du processus de
production
Au laboratoire de
contrôle
Résultats
En temps réel
En temps réel
Sur place
Différés
Temps de réponse
Rapide
Rapide
Rapide
Lent
Fréquence des
analyses
Grande
Grande
Faible à moyenne
Faible
Modification des
paramètres du
processus d’après les
résultats obtenus?
Oui
Oui
Oui
Non
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les méthodes conventionnelles d’analyse, comme celles utilisées pour mesurer
l’uniformité d’un mélange de poudres par exemple, sont principalement basées sur des
échantillonnages invasifs et des analyses off-line destructives comme l’HPLC ou la
spectroscopie UV. Ces méthodes sont toutefois souvent chronophages, sujettes à
erreur et peuvent inclure des artefacts puisqu’une ségrégation ainsi qu’une
contamination peuvent être introduites. En raison des progrès effectués en matière de
technologies efficaces et à détection rapide, des méthodes de contrôle in-line, on-line
et at-line ont été récemment développées. Elles visent à acquérir rapidement des
données fiables grâce à des mesures non invasives et représentatives permettant
ainsi de collecter des données pertinentes en temps réel. En outre, ceci facilite la prise
de décisions et les ajustements en temps réel durant le processus par la mise en
œuvre d’analyses de données appropriées et d’une stratégie de modélisation à l’aide
du design space. En effet, la mesure des CQA formant le design space est la priorité
première des applications PAT in-line, on-line et at-line. Le rôle de ces méthodes
d’analyse au plus près du produit est essentiel pour tirer profit des avantages du PAT
(31, 49, 51, 52).
Bien que l’approche et les instruments dont il est question dans l’initiative PAT soient
considérés comme étant nouveaux, les mesures en temps réel existent depuis un
certain temps. C’est le cas par exemple de la mesure de la température des récipients
durant la synthèse d’un principe actif. Un partenariat industrie-université, le Center for
Process Analytical Chemistry (CPAC) à l’Université de Washington, existe notamment
depuis au moins 1986. Le partenariat entre la FDA et les industries est quant à lui
relativement récent puisqu’il date de 2001 (50).
98
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
2.4.4 L’initiative Process Analytical Technology soutenue par la Food and
Drug Administration
2.4.4.1 La guidance relative au Process Analytical Technology
Le PAT fait partie d’une initiative plus globale de la FDA appelée « Pharmaceutical
cGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach ». La FDA cherche grâce à cette
initiative à améliorer la réglementation de la production pharmaceutique en utilisant
une approche scientifique basée sur la gestion du risque et la qualité des produits
puisqu’elle incorpore une approche de système qualité intégrée (50).
Généralement, durant une opération pharmaceutique, les opérateurs peuvent suivre
des informations basiques telles que la température et la pression relative de la zone
et certains paramètres de l’appareil utilisé. Cependant, dans bien des cas, il n’y a pas
assez d’informations fournies concernant les caractéristiques des produits et leur
stabilité durant les différentes étapes du processus. C’est dans ce contexte que la FDA
a publié en 2004 une guidance sur le PAT pour un développement pharmaceutique
innovant intitulée « Guidance for Industry PAT - A Framework for Innovative
Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance ». De plus, de
nombreuses investigations sur le PAT ont été menées durant la dernière décennie
(41).
La guidance émise par la FDA permet de faciliter l’innovation en termes de
développement, de production et d’assurance qualité en se concentrant sur la
compréhension du processus. Elle met en lumière l’importance de la compréhension
et du contrôle du processus pour l’amélioration de l’efficacité de la production et pour
la réduction du nombre de produits de mauvaise qualité fabriqués. Elle fournit une
perspective globale de l’approche réglementaire du PAT dont les concepts sont
applicables à toutes les situations de production. Les outils et principes qui y sont
décrits doivent être utilisés pour obtenir des connaissances sur les processus; ils
peuvent aussi être utilisés pour répondre aux exigences réglementaires pour la
validation et le contrôle des processus de fabrication. De plus, les recommandations
fournies dans cette guidance sont destinées à répondre aux préoccupations exprimées
par les industriels concernant les demandes d’AMM et les inspections après une
adoption de l’initiative PAT (2, 36).
99
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
La FDA indique dans sa guidance que le PAT implique:
 L’application optimale des outils d’analyse du processus.
 Un feedback au niveau de la stratégie de contrôle du processus.
 Des outils de gestion de l’information et/ou des stratégies d’optimisation du
produit et du processus pour la production de médicaments (50).
Pour la FDA, cette guidance fut une première historique pour les trois raisons
suivantes:
 Il ne s’agit pas d’un document normatif.
 Elle offre l’opportunité aux industriels de réévaluer leurs opérations et leurs
connaissances sur leurs processus de production.
 Elle offre l’opportunité aux autorités régulatrices dans le monde entier, aussi
bien qu’aux industriels, de mettre fin aux fonctionnements en silo et de
collaborer avec les autres départements et fonctions (39).
La guidance sur le PAT était un jalon pour un changement plus utile pour l’industrie
pharmaceutique. Elle était le point culminant de la collaboration entre les autorités de
santé et les industriels, et le fruit de connaissances et d’expériences de nombreuses
années (39).
2.4.4.2 Food and Drug Administration et industriels
Depuis 2001, la FDA a organisé et a participé à des séries de réunions sur le PAT.
Ces réunions ne comptaient pas seulement des membres de la FDA mais également
des représentants de l’industrie pharmaceutique, des membres du milieu universitaire,
des ingénieurs et des consultants. Il est à noter que l’initiative PAT est soutenue par
un grand nombre d’industries pharmaceutiques et d’éminents experts universitaires
(50).
Une étroite collaboration, sous la forme de réunions, de téléconférences ou d’une
correspondance écrite, entre les industriels et la FDA est une composante clé d’une
bonne mise en œuvre de l’initiative PAT. La FDA a compris très tôt que pour favoriser
une bonne mise en place du PAT, la flexibilité, la coordination et la communication
avec les industriels est critique (2).
100
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
La FDA soutient l’innovation et fait appel aux industriels pour prendre un rôle plus actif
dans la compréhension de leurs processus de production. De plus, elle recherche des
résolutions, rapides, efficaces et associées aux cGMP, de problèmes qui provoquent
des rejets de lots, des défauts de stabilité, des alertes sur le terrain et des rappels de
produits (50).
Les changements demandent parfois du temps, nous devrions donc voir le potentiel
futur du PAT pour l’amélioration des processus pharmaceutiques et féliciter la FDA
pour encourager l’utilisation de nouvelles technologies et pour sa volonté de travailler
main dans la main avec les industries sur cette importante initiative (50).
2.4.5
Différentes techniques
Pour atteindre les objectifs du PAT, il est nécessaire d’avoir des outils appropriés pour
le contrôle in situ des paramètres clés du processus (47).
La liste suivante est une liste non exhaustive des divers instruments et capteurs utilisés
pour le contrôle d’un processus de production dans le cadre du PAT:
 La Spectroscopie Proche InfraRouge (SPIR).
 La spectroscopie Raman.
 La spectroscopie aux rayons X.
 La spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN).
 La spectroscopie ultraviolet-visible.
 La spectroscopie photoacoustique.
 L’imagerie térahertz.
 La fluorescence.
 Les fréquences radio.
 Les micro-ondes.
 Les ultrasons.
 La fluorescence aux rayons X (41, 50).
101
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Afin d’obtenir un résultat exploitable, la plupart des mesures prises par ces différentes
techniques doivent faire l’objet d’un traitement informatique. C’est le cas par exemple
de la Spectroscopie Proche InfraRouge. La SPIR n’est pas une méthode de mesure
directe puisque les spectres obtenus doivent être préalablement analysés de manière
informatique pour donner des résultats offrant des informations pertinentes sur le
produit. C’est là qu’intervient la chimiométrie. La chimiométrie se définit comme
l’utilisation d’outils mathématiques, statistiques et informatiques dont le but est de faire
ressortir des informations obtenues à partir de données analytiques (51, 53).
Etant donné que la plupart de ces techniques sont extrêmement sophistiquées, il faut
comprendre que l’intérêt du PAT n’est pas tant de savoir comment collecter des
données ou quel type d’instruments devrait être utilisé, mais plutôt quelles données
doivent être collectées, que faire avec ces données, et quelles conclusions
correspondantes seront atteintes. Par conséquent, une connaissance complète et
approfondie du processus de production est primordiale (50).
102
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(CC BY-NC-ND 2.0)
2.4.6 Avantages de l’initiative Process Analytical Technology
L’initiative PAT apporte de nombreux avantages pour l’industrie qui décide de la mettre
en place. Voici quelques exemples des bénéfices qu’elle peut apporter:
 Une meilleure compréhension du processus. Les processus physiques et
chimiques impliqués dans la production de produits pharmaceutiques sont
complexes et souvent pas très bien compris. Cependant, durant les étapes de
développement et de production, le PAT permet de fournir des données riches
en informations, et ce en temps réel. Ces données collectées permettent à
travers des analyses multivariées d’en connaître plus sur les paramètres des
matières et des processus jugés critiques pour la qualité du produit final. Cela
facilitera l’établissement d’une stratégie de contrôle précise pour les paramètres
pertinents à surveiller lors de la production. Le processus gagnera ainsi en
robustesse et délivrera un bon produit du premier coup (right first time).
 Une répétabilité de la qualité des lots. Les solutions PAT détectent et gèrent les
variations des CQA au cours du processus afin qu’elles demeurent en
permanence à l’intérieur du design space pour permettre l’obtention d’un produit
final possédant la qualité souhaitée.
 Une réduction de la durée totale du cycle. Un élément clé de l’initiative PAT est
de mettre fin à une opération pharmaceutique dès lors que le produit
intermédiaire de la qualité désirée est obtenu. Le fait de ne pas avoir à attendre
l’atteinte d’une limite temporelle lors des différentes opérations du processus
de fabrication permet de gagner du temps sur la durée totale du cycle de
production. Ce gain de temps, qui inclut également les éventuels retraitements
ultérieurs du produit, offre un flux à travers les zones de production optimisé.
 Une réduction des coûts d’assurance qualité. L’initiative PAT permet une
réduction des Out Of Specifications (OOS), ainsi que des investigations qui en
résultent, menant à une réduction des coûts significative.
 Une amélioration du Taux de Rendement Global (TRG). Le TRG est un outil
utilisé dans l’industrie pour mesurer et contrôler la performance de la
production. Un TRG amélioré est donc la conséquence directe d’un processus
plus performant et d’une réduction des durées totales des cycles de production
(49).
103
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
La plupart des représentants de l’industrie pharmaceutique qui ont été impliqués dans
des discussions concernant la faisabilité du PAT ou qui ont conduit avec succès une
démarche PAT ont plus de commentaires positifs que négatifs concernant les
avantages de l’adoption des principes PAT. Les bénéfices positifs du PAT ressentis
par ces industriels sont:
 La diminution des durées de cycle.
 Des coûts de production plus bas. Ils sont réduits de près de 30% alors que la
qualité du produit est maintenue.
 Une efficacité augmentée.
 La reproductibilité d’un lot à l’autre.
 L’identification complète du processus qui serait utile pour la validation, la
production à grande échelle et la confirmation d’une maniabilité acceptable des
changements.
 Une amélioration de la compréhension des processus.
 Une diminution de la variabilité, des rejets et des défaillances lors de la
production.
 La possibilité d’un processus continu et la capacité d’ajuster le processus sur la
base du contrôle des données en temps réel (49, 50).
Des gains en termes de qualité, de sécurité et/ou d’efficacité varient en fonction du
processus et du produit et sont susceptibles de provenir:
 De la réduction des durées de cycles de production en utilisant des méthodes
de contrôle et de mesure in-line, on-line et/ou at-line.
 De la prévention des rejets, des rebuts et des retraitements.
 De la libération en temps réel.
 Du recours à l’automatisation pour améliorer la sécurité des opérateurs et
réduire le nombre d’erreurs humaines.
 De l’amélioration des flux de matières et d’énergie.
 De l’augmentation de la capacité de production.
 De la simplification de la production en continu pour améliorer l’efficacité et la
gestion des variabilités (2).
104
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(CC BY-NC-ND 2.0)
2.4.7
Difficultés rencontrées lors de la mise en place d’une initiative
A l’inverse, les difficultés les plus communément rencontrées sont:
 Les délais d’approbation des produits dus à l’inclusion des méthodologies PAT
dans le développement et les activités de validation relativement traditionnels
des produits.
 Une augmentation de la quantité de données générées, incluant non seulement
ce qu’il faut faire de ces données supplémentaires mais également des
implications possibles avec le 21 CFR Part 11 relatif aux enregistrements
électroniques de toutes les données.
 Une augmentation des contraintes pour respecter les délais serrés.
 Des coûts supplémentaires pour faire des changements.
 Des contraintes au niveau des ressources (50).
Près d’une décennie après, la mise en application du PAT n’est pas universelle pour
plusieurs raisons telles que:
 Les bénéfices du contrôle en temps réel ne sont ni appréciés ni compris.
 La procédure réglementaire n’a pas été étudiée suffisamment pour faciliter et
permettre le changement.
 Il y a toujours un manque d’informations sur ce qu’est le PAT et comment le
mettre en œuvre (39).
2.4.8 Dispositions à prendre pour la mise en place d’une initiative
Malgré la diminution des marges bénéficiaires des industries, moins de nouveaux
produits dans les pipelines et un marché de plus en plus compétitif, certaines industries
ont déjà reconnu les aspects positifs d’une implémentation de l’initiative PAT. Les
exemples suivants sont quelques dispositions qu’une industrie pourrait prendre dès
maintenant:
105
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Développer un plan pour l’avenir. Analyser les gammes de produits existants et
déterminer celui qui bénéficierait le plus de l’initiative PAT. Par exemple, le
mélange et le remplissage d’un produit bien connu qui est une solution
composée à 98% d’eau n’est probablement pas le meilleur candidat pour le
PAT. La production de formes galéniques complexes comme les comprimés,
qui inclue également un contrôle en continu utilisant une carte de contrôle pour
le suivi du processus, serait probablement un meilleur choix. Les produits
possédant des problèmes récurrents de qualité sont également de bons
candidats parce que les écarts dans un processus sont parfois le résultat d’une
compréhension incomplète du processus plutôt qu’un facteur de causalité plus
évident.
 Dialoguer avec ses partenaires industriels et universitaires.
 Recueillir des informations sur le sujet.
 Assister à des ateliers, des séminaires et des symposiums sur le PAT.
 Envoyer des commentaires à la FDA.
 S’assurer que la qualité est conçue à l’intérieur des produits et des processus:
o Confirmer la conformité avec les cGMP. Des processus de production
mal développés, des employés sans formation, ou des équipements qui
n’ont pas été convenablement qualifiés peuvent nuire à la mise en place
d’une initiative PAT.
o Développer de façon approfondie et complète le produit et le processus
pour s’assurer que le processus est suffisamment défini.
o Confirmer que les matières premières sont bien caractérisées.
o Utiliser la validation pour démontrer l’uniformité et la reproductibilité du
processus.
o Optimiser le processus et améliorer le rendement après le bon
déroulement de la validation.
o Examiner avec soin tout changement au niveau du processus ou d’un
équipement, spécialement après l’obtention de l’AMM, parce que cela
entraînera généralement beaucoup de travail imprévu et indéniablement
plus d’activités de développement et plus de données à analyser.
o Effectuer une évaluation des risques ou des impacts sur la base de
données et pas sur la base d’opinions ou de théories (50).
106
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(CC BY-NC-ND 2.0)
2.5
La libération paramétrique
La ligne directrice 16 des BPF nous informe que chaque lot de produit fini doit être
certifié par une personne qualifiée avant d’être libéré pour la vente ou la distribution.
L’objectif de la certification des lots est de s’assurer de la conformité de la fabrication
et du contrôle du lot aux exigences de l’AMM, aux principes des textes réglementaires
et de toute autre exigence légale pertinente avant sa mise sur le marché (9).
Traditionnellement, le contrôle qualité est effectué sur des échantillons prélevés tout
au long de la production. Des tests coûteux en temps sont réalisés sur ces échantillons
dans des laboratoires en-dehors de la zone de production. Les lots peuvent ainsi rester
en quarantaine pendant plusieurs semaines jusqu’à ce que les résultats d’analyse
soient prêts et permettent de libérer ou non le médicament sur le marché.
Secondairement, en analysant un petit nombre d’échantillons, il y a un risque accru
que des défauts de qualité ne soient pas détectés (54).
La libération paramétrique propose d’éviter tous ces inconvénients. La ligne directrice
17 des BPF définit la libération paramétrique, aussi appelée libération en temps réel,
comme étant un « système de libération propre à assurer que le produit est de la
qualité requise, sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de
la conformité aux exigences spécifiques des BPF en matière de libération
paramétrique ». Il est reconnu qu’un ensemble exhaustif d’essais et de contrôles en
cours de fabrication peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des
spécifications du produit fini que les tests pratiqués sur le seul produit fini (9).
Les tests de libération en temps réel donnent la capacité d’évaluer et d’assurer la
qualité des produits intermédiaires et finis. Les conclusions sont basées sur les
données recueillies durant le processus. Ces données incluent généralement une
combinaison pertinente de caractéristiques des matières et de paramètres du
processus (32).
107
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
A la fin d’un cycle de production, une revue des données recueillies en temps réel
durant toutes les opérations pharmaceutiques peut établir la conformité du produit et
vérifier qu’il répond bien aux exigences qualité attendues. Si le profil du produit est
cohérent avec l’historique des données, la libération paramétrique du produit peut
alors être considérée. Seuls les lots dont des données seraient en-dehors du domaine
connu nécessitent des tests off-line additionnels ou sont rejetés (2, 38, 55).
Des tests réalisés tout au long du processus de fabrication peuvent fournir un meilleur
niveau d’assurance qualité que les traditionnels tests sur le produit fini. Les tests de
libération en temps réel peuvent remplacer les tests sur le produit fini mais ne peuvent
pas remplacer la revue et les étapes de contrôle exigées dans les cGMP pour la
libération du lot (32).
Trois questions basiques doivent être posées pour pouvoir mettre en place une
libération paramétrique:
 Capacité de surveillance: Y a-t-il un système d’alarme pour prévenir de
l’apparition d’un problème lors de la production?
 Capacité de contrôle: Est-il possible d’ajuster le processus en cas d’apparition
d’une défaillance durant le processus?
 Capacité de libération en temps réel: Si les processus sont suivis et contrôlés,
le produit final répondra-t-il aux exigences qualité fixées (54)?
Envisager une libération paramétrique d'un produit nécessite une connaissance
approfondie ainsi qu'une maîtrise du procédé de fabrication concerné qui permettra
d'aboutir à une maîtrise totale de la qualité du médicament fabriqué. La libération
paramétrique est donc le passage du procédé de fabrication sous le contrôle total de
l'Assurance Qualité (56).
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GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie 3: Application d’une
démarche Quality by Design à
une opération de lyophilisation
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie 3: Application d’une démarche Quality by Design
à une opération de lyophilisation
3.1
3.1.1
La lyophilisation
Définition et généralités
La lyophilisation, ou cryodessiccation, est une opération pharmaceutique visant à
éliminer le solvant, généralement l’eau, d’un produit. Malgré sa complexité technique,
elle est la méthode de choix pour stabiliser des principes actifs labiles tels que les
peptides, les protéines et de nombreuses petites molécules qui ne sont pas
suffisamment stables en solution ou en suspension. Son nom est dérivé du terme
« lyophile ». Ce terme, provenant du Grec et signifiant « qui aime le solvant », décrit
la capacité du produit à s’hydrater de nouveau (10, 57, 58, 59, 60, 61).
La lyophilisation se distingue des autres méthodes de dessiccation par le fait que l’eau
est d’abord cristallisée à basse température avant de subir une sublimation sous vide.
L’eau sous forme solide passe ainsi directement à l’état gazeux sans passer par l’état
liquide (10, 57, 58, 61, 62). Ces changements d’état sont représentés dans la Figure
10.
Figure 10: Représentation de la lyophilisation sur le diagramme d’état de l'eau
(46)
111
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
L’objectif de la lyophilisation est d’obtenir une substance, appelée lyophilisat, ayant
une bonne stabilité, une bonne durée de conservation et retrouvant ses
caractéristiques initiales après reconstitution avec de l’eau, bien que cela dépende
aussi beaucoup de son conditionnement et de ses conditions de stockage. Le
lyophilisat, tel qu’observé en Figure 11, est un produit sec, friable, possédant une
texture poreuse avec une aire de surface interne élevée lui conférant ainsi un caractère
lyophile et plus particulièrement une avidité pour l’eau permettant une reconstitution
rapide et intégrale du produit initial, la lyophilisation étant un processus réversible.
Dans le cas d’un produit injectable, en reconstituant le lyophilisat avec de l’eau pour
préparation injectable, il est facile d’obtenir une préparation stérile, isotonique, dosée
avec précision et pouvant être directement administrée par voie parentérale (10, 57,
61, 62).
Figure 11: Illustration d’un lyophilisat dans son flacon en verre (63)
112
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les produits lyophilisés doivent:
 Etre modifiés au minimum par le processus.
 Avoir un taux d’humidité résiduelle acceptable.
 Etre actifs.
 Etre stables et posséder des conditions de stockage acceptables.
 Etre propres et stériles le cas échéant.
 Etre pharmaceutiquement acceptables sur le plan éthique.
 Etre rapides et simples à reconstituer.
 Avoir un processus de production économiquement viable.
 Pouvoir être fabriqués à des rendements élevés (58, 59).
Alors que pour la majorité des médicaments, la sélection des excipients est
principalement centrée sur l’amélioration de la stabilité du produit, pour un produit
lyophilisé, une considération supplémentaire est portée sur la compatibilité de la
formulation au processus de lyophilisation. Les conditions du processus, à savoir les
basses températures, la pression réduite et l’absence de phase liquide intermédiaire,
éliminent en grande partie les facteurs d’altération ou de dénaturation qui peuvent être
retrouvés dans d’autres méthodes de dessiccation (10, 64).
Les objectifs clés durant le développement d’un processus de lyophilisation sont:
 L’obtention d’un produit stable et convenable avec une hétérogénéité intra- et
inter-lots minimum.
 Le développement d’un processus qui est adaptable et facilement transférable
entres différents lyophilisateurs.
 Des coûts de production minimisés (64).
113
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
3.1.2
Historique
La cryoconservation, qui est à la base du principe de la lyophilisation, existe depuis
des temps immémoriaux puisqu’elle était utilisée par les Aztèques et les peuples de
l’Arctique pour conserver les denrées alimentaires. Vers la fin des années 1880, la
lyophilisation était utilisée à l’échelle du laboratoire et à cette date ses principes de
base étaient compris. La méthode est pratiquement restée une technique de
laboratoire jusqu’aux années 1930-1940 quand il y eut la nécessité de produire des
antibiotiques sensibles à la chaleur et des produits sanguins. A cette époque, la
réfrigération et les technologies de traitement sous vide étaient suffisamment évoluées
pour permettre le développement de lyophilisateurs (59).
La lyophilisation a d’abord été utilisée à des fins commerciales au début des années
1940 pour couvrir la demande croissante de plasma sanguin humain. La production
d’antibiotiques lyophilisés, principalement la pénicilline, avec une stabilité améliorée
fut accomplie durant les années 1950. C’est durant ces mêmes années que la
lyophilisation a commencé à être utilisée en routine par les industries pharmaceutiques
et agroalimentaires. 1982 marqua le début du développement de la production de
médicaments biotechnologiques, nombre d’entre eux étant stabilisés grâce à la
lyophilisation. La révolution des biotechnologies dans les années 1990 a donné lieu
non seulement à une augmentation de la demande en produits lyophilisés mais
également à des analyses approfondies et des optimisations du processus de
lyophilisation (57, 58, 59).
Le développement rapide de cette technologie ne peut être mieux jugé que par le
nombre de publications scientifiques dans ce domaine, qui est passé d’une dizaine
avant 1930, à 350 durant la période 1930-1945 et environ 600 en l’an 2000. Le premier
brevet a été délivré en 1934, et le nombre de brevets délivrés aux Etats-Unis sur la
période 1945-2003 s’est élevée à plus de 400 (58).
114
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
3.1.3
Description d’un lyophilisateur
Les lyophilisateurs peuvent être différents selon la nature et la quantité du produit
devant subir la lyophilisation. Une configuration typique de nombreux lyophilisateurs
utilisés par les industries pharmaceutiques est illustrée dans la Figure 12 (10).
Figure 12: Configuration typique d’un lyophilisateur pour flacons (10)
115
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Un lyophilisateur comprend:
 Une chambre de dessiccation composée d’étagères.
 Un condenseur qui est nécessaire pour éliminer la vapeur d’eau présente dans
la chambre de dessiccation et la condenser.
 Un conduit reliant l’enceinte de sublimation et celle du condenseur qui doit être
aussi large que possible pour assurer une évacuation rapide de la vapeur d’eau
sans constituer un obstacle sur le trajet de celle-ci.
 Une pompe à vide qui permet d’évacuer l’air du lyophilisateur et la vapeur d’eau
de la chambre de dessiccation.
 Un système de réfrigération dans lequel une solution peut être refroidie à la
température requise et qui peut être évacuée à basse pression.
 Un équipement électrique de chauffage permettant de:
o Chauffer le fluide caloporteur circulant dans les étagères pour chauffer
le produit congelé afin de sublimer la glace.
o Dégivrer le condenseur en fin de lyophilisation.
 Un système interne de bouchage pour fermer les flacons à la fin du cycle.
 Des systèmes de nettoyage en place et de stérilisation en place pour assurer
un nettoyage et une stérilisation du lyophilisateur entre des cycles successifs
de production et prévenir ainsi tout risque de contamination croisée entre des
lots successifs.
 Un programmateur à commandes électroniques assurant automatiquement la
régulation de la température et de la pression et grâce auquel le programme de
lyophilisation désiré pourra être prédéfini.
 Des appareils de contrôle de pression et de température (10, 57, 58, 59).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
De nos jours, le chargement des contenants dans le lyophilisateur se fait très souvent
de manière automatique pour diminuer l’interaction du personnel avec le produit et
réduire ainsi les risques de contamination du produit. Les contenants sont introduits
dans le lyophilisateur à travers une porte qui, à l’instar des murs de la chambre de
dessiccation et du condenseur, est en acier inoxydable électropoli. L’acier inoxydable
est généralement utilisé pour fabriquer les lyophilisateurs parce que cet alliage peut
être nettoyé par un large éventail de désinfectants, y compris la vapeur. Pour être
conforme aux cGMP, le lyophilisateur doit invariablement être désinfecté par de la
vapeur pressurisée. Cela s’ajoute à la complexité et au coût d’un lyophilisateur puisqu’il
doit être opérationnel à la fois dans des conditions de pressions sub-atmosphériques,
lors de la sublimation, mais également dans des conditions de surpression, lors de la
désinfection (57, 59).
L’équipement doit être totalement fiable et destiné à un objectif final précis, qu’il
s’agisse de la production de masse de médicaments stériles ou non, d’une recherche
expérimentale ou d’une étude de développement technique (60).
La chambre de dessiccation, telle que représentée dans la Figure 13, consiste en une
chambre étanche au vide, dotée d’étagères dont la température peut être contrôlée
par la circulation d’un fluide caloporteur permettant de refroidir ou de chauffer le
produit. Le système de transfert de chaleur est fourni par une pompe, qui fait circuler
le fluide à travers les étagères. Le système de circulation doit être capable de maintenir
la température des étagères à la valeur désirée. Les produits à sécher, disposés sur
les étagères, sont généralement contenus dans des flacons ou des ampoules, voire
occasionnellement dans des seringues (57, 58, 59).
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Figure 13: Chambre de dessiccation d’un lyophilisateur (65)
Le choix de la pompe s’effectuera en fonction de son débit qui doit être proportionnel
à la puissance du lyophilisateur. Elle doit être capable de maintenir une pression dans
la chambre inférieure à la pression de vapeur saturante de la glace pour la température
choisie lors du processus (58).
Le vide absolu ne doit pas être atteint car ce sont essentiellement les molécules de
gaz présentes qui permettent le transfert des calories émises par la surface chauffante
vers les flacons. Il doit donc en rester suffisamment pour que la sublimation puisse
s’effectuer. Le vide nécessaire, à déterminer en fonction de la température, est de
l’ordre de 10 mmHg, soit 0.0133 bar ou 1333 Pa. Dans la plupart des lyophilisateurs,
la pression désirée dans la chambre est maintenue grâce à l’injection d’un gaz
incondensable, tel que l’azote, qui sert de gaz de régulation (10, 57).
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Bien qu’une pompe à vide adaptée soit essentielle pour évacuer au préalable l’air de
la chambre et éliminer l’air pouvant fuiter dans le lyophilisateur durant le processus,
les pompes à vide ne sont pas capables de déplacer continuellement la vapeur d’eau
produite. C’est pourquoi un piège pour la vapeur d’eau doit être positionné entre le
produit et la pompe pour condenser l’humidité provenant du produit. Le condenseur
peut être incorporé directement dans la chambre de dessiccation (condenseur interne)
ou localisé dans une chambre séparée entre la chambre contenant les produits et la
pompe (condenseur externe). Chacune de ces deux possibilités a ses avantages et
ses inconvénients (59).
Le système de condenseur, doté de ses propres compresseur et système de transfert
de chaleur, sert à éliminer la vapeur d’eau libérée par la sublimation du produit et
présente dans la chambre de dessiccation. La condensation par le froid est le moyen
habituel utilisé pour éliminer la vapeur d’eau. Dans les installations à haut rendement,
une machine frigorifique refroidit une saumure ou de l’alcool qui circule ensuite dans
le condenseur du lyophilisateur. La Figure 14 est un exemple de condenseur d’un
lyophilisateur (10, 58, 66).
Figure 14: Condenseur d’un lyophilisateur (66)
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Le système doit être capable d’opérer aussi bien sous les faibles températures
choisies pour la sublimation que sous des températures plus élevées utilisées pour
éliminer efficacement, à la fin de la dessiccation secondaire, la glace qui s’est
accumulée à la surface des boucles du condenseur au cours de la lyophilisation (58).
Le condenseur possède deux paramètres importants:
 Sa température qui doit rester en-dessous d’une certaine valeur, dépendante
du vide présent dans la chambre de dessiccation, afin d’éviter que la glace
déposée à la surface des boucles du condenseur ne subisse une nouvelle
sublimation.
 Sa surface de condensation qui doit être suffisante pour éviter qu’une couche
de glace trop importante ne se forme, réduisant de manière néfaste les
échanges thermiques entre le condenseur et la vapeur d’eau (10).
Des appareils de contrôle permettent de s’assurer du bon déroulement de la
lyophilisation en contrôlant la pression et la température à différents niveaux de
l’appareil. La Figure 15 donne un exemple d’enregistrement des pressions et des
températures au cours d’une opération de lyophilisation (10).
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Figure 15: Phases opératoires de la lyophilisation (10)
3.1.4
Déroulement de l’opération de lyophilisation
Les flacons, remplis de la solution médicamenteuse à lyophiliser et partiellement
bouchés (afin de laisser passer la vapeur d’eau), sont transférés dans le lyophilisateur
(59, 67, 68). L’opération de lyophilisation qu’ils subissent se déroule selon les trois
étapes successives représentées en Figure 16:
 Une congélation.
 Une dessiccation primaire ou sublimation.
 Une dessiccation secondaire (59).
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Figure 16: Evolution de la température et de la pression lors des trois phases
de la lyophilisation (68)
3.1.4.1 La congélation
La congélation est la première étape de la lyophilisation. Elle consiste en la
solidification de l’eau du produit et en la création d’une matrice solide adéquate pour
le séchage. L’eau libre du produit sera congelée à basse température lors de cette
étape, contrairement à l’eau liée qui ne peut pas être congelée (59).
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La congélation permet:
 D’immobiliser les différents composants de la préparation.
 D’induire la formation d’une structure spécifique composée de cristaux de glace
à l’intérieur de la masse congelée. Selon la configuration de cette structure, la
porosité du produit ayant subi la sublimation, c’est-à-dire la zone au-dessus du
front de sublimation, sera différente. Ceci aura pour effet de faciliter ou d’inhiber
la migration de la vapeur vers l’extérieur du flacon. En clair, la structure de glace
formée dictera le comportement du produit dans les étapes suivant la
congélation ainsi que la morphologie finale du lyophilisat (59).
Les flacons sont disposés sur les étagères du lyophilisateur. La température des
étagères est ensuite réduite jusqu’à atteindre une valeur généralement comprise entre
-30 et -50°C, entraînant la formation puis la croissance de centres de cristallisation. La
nucléation de la glace se produit habituellement sur des surfaces telles que la paroi du
flacon, les particules étrangères en solution ou les sondes de températures. Il s’agit
d’un phénomène aléatoire qui entraîne une hétérogénéité de la congélation, non
seulement entre les lots mais également entre les produits au sein d’un même lot (57,
59, 64).
Pour faciliter la sublimation de la vapeur d’eau, les cristaux de glace doivent être larges
et contigus, s’étendant de la base du produit jusqu’à sa surface, fournissant ainsi une
structure optimisée pour la migration de la vapeur. La structure cristalline
communément observée quand la solution est congelée dans le flacon est de forme
dendritique (59).
La vitesse de refroidissement durant l’étape de congélation détermine le nombre et la
taille des centres de cristallisation dans le produit lyophilisé. La vitesse de
refroidissement généralement utilisée se situe entre 0,2 et 1,0°C/min (59).
Une congélation rapide mène à un grand nombre de petits centres de cristallisation
incorporés dans la matrice formée par le soluté, provoquant une grande résistance au
flux de la vapeur et entraînant donc une sublimation plus longue et difficile (57, 59, 62).
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A l’inverse, une plus faible vitesse de refroidissement des étagères entraîne la
formation d’un plus petit nombre de centres de cristallisation de plus grande taille et
par conséquent une plus faible résistance du produit quant au flux de vapeur et ainsi
une plus courte durée de sublimation. Dans le cas d’un produit biologique, les gros
cristaux formés par une vitesse trop lente risquent cependant de déchirer les parois
cellulaires. En outre, une vitesse de refroidissement des étagères trop basse peut
exacerber le développement d’un film à la surface du produit, ce qui inhibera la
sublimation (10, 59).
La vitesse de congélation peut varier entre différents flacons d’un même lot pour
différentes raisons:
 Le potentiel de formation de la glace qui est différent pour chaque flacon.
 La position relative des flacons sur l’étagère.
 L’effet de bord pour les flacons se trouvant sur un des bords des étagères. Ces
flacons sont sujets à une transmission de chaleur supplémentaire dû à un
phénomène de rayonnement provoqué par les parois et la porte de la chambre
de dessiccation.
 L’insertion d’une sonde de température dans un flacon qui induit la formation
de centres de cristallisation.
 Les infimes variations de la géométrie de la base de chaque flacon qui peut
gêner le contact thermique entre le produit et l’étagère (59).
La nucléation contrôlée permet de réduire le caractère aléatoire de la température à
laquelle se produit la cristallisation, affectant la durée de la sublimation ainsi que la
porosité du produit final. Trois paramètres doivent être directement suivis dans le cadre
d’une nucléation contrôlée: la température de nucléation, la durée de consolidation
isotherme post-nucléation et la vitesse de refroidissement post-nucléation des
étagères (59).
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La nucléation contrôlée peut contribuer à:
 Réduire la durée de l’étape de sublimation.
 Réduire la durée de l’opération de lyophilisation.
 Réduire les risques d’avarie durant le refroidissement et la congélation.
 Contrôler la porosité du produit.
 Améliorer l’apparence, la morphologie et l’homogénéité du produit final.
 Réduire le temps de reconstitution du lyophilisat (59).
Au contraire de la nucléation, la prolifération de la glace, représentée par la croissance
des centres de cristallisation, est encouragée par l’augmentation de la température,
diminuant ainsi la viscosité de la solution. La nucléation et la prolifération de la glace
sont inhibées à des températures en-dessous de la température de transition vitreuse
tandis qu’au-dessus de la température de fusion, la solution congelée fondra. Les
conséquences et la mesure de ces paramètres sont des éléments importants dans le
processus de lyophilisation (59).
A la fin de l’étape de congélation, la préparation est complètement solidifiée, c’est-àdire que la majorité de l’eau a été séparée dans la préparation pour former des cristaux
d’eau pure. Une période de consolidation est toutefois nécessaire pour s’assurer que
tous les flacons du lot ont été suffisamment congelés, bien qu’une durée excessive de
consolidation augmente la durée de l’étape de congélation et ait un impact sur la durée
totale de l’opération de lyophilisation (57, 59).
125
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La résistance de la structure poreuse au flux de vapeur peut être au moins
partiellement compensée en effectuant un traitement thermique appelé « annealing »
juste avant la sublimation. Le produit congelé est chauffé à une température inférieure
à son point de fusion eutectique mais supérieure à sa température de transition
vitreuse, provoquant ainsi la croissance des cristaux de glace et la formation d’une
structure plus poreuse. L’annealing est communément effectué à la fin de l’étape de
congélation, non seulement pour cristalliser les excipients dans la matrice du produit,
mais également pour supprimer l’hétérogénéité de la répartition des centres de
cristallisation et réduire la durée de la sublimation. Il a également été montré que
l’annealing réduisait la formation de bulles d’air lors de la reconstitution du produit.
Cependant, la sélection de la température et de la durée de l’annealing est critique
puisqu’elle peut potentiellement mener à l’instabilité du produit. Elle doit donc être
effectuée avec précaution (57, 59, 64, 69).
3.1.4.2 La dessiccation primaire
La deuxième étape de la lyophilisation est la dessiccation primaire. Durant cette étape,
l’eau libre congelée, qui constitue entre 70 et 95% de l’humidité du produit, est
convertie en vapeur d’eau par sublimation. L’eau est éliminée à l’interface de
sublimation qui est une frontière limitée qui baisse tout au long du produit durant le
processus, de la surface du produit jusqu’à sa base (59).
La sublimation est un processus relativement efficace bien que sa durée précise
puisse varier selon différents facteurs tels que la formulation du produit et le volume
de chaque flacon. Elle entraîne la formation d’une structure sèche et poreuse où les
solutés sont spatialement disposés comme dans la préparation initiale. Au contraire
de l’évaporation, où les composants sont concentrés durant le processus de séchage,
la sublimation sous vide minimise les effets de la concentration fournissant un produit
sec, actif et facilement soluble ou redispersible (59).
126
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La glace au niveau du front de sublimation présente une pression de vapeur qui est
directement corrélée à la température du produit. Une fois que la pression de la
chambre est inférieure à la pression de vapeur de la glace du produit, la sublimation
peut commencer. La glace est alors éliminée à partir du haut de la couche gelée et est
directement convertie en vapeur d’eau. La vapeur d’eau est transportée jusqu’au
condenseur et se dépose sur les boucles du condenseur. Ces boucles sont
constamment refroidies à une température associée à la très faible pression de vapeur
de la glace condensée (57).
Une durée de sublimation insuffisante entraîne un phénomène de collapse du produit
ou la fonte de la glace due à une progression prématurée à la dessiccation secondaire,
tandis qu’une dessiccation primaire prolongée entraîne une durée de lyophilisation
inutilement longue (64). La Figure 17 présente deux produits collapsés.
Figure 17: Produits ayant subi un phénomène de collapse durant leur
lyophilisation (70)
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L’uniformité de la vitesse de sublimation entre tous les flacons dépend de:
 La protection des flacons sur les bords des étagères de l’influence des parois
et de la porte du lyophilisateur.
 L’uniformité de la congélation et du traitement thermique pour tous les flacons
(62).
La sublimation est contrôlée par deux variables: la pression dans la chambre et la
température des étagères. Ces deux paramètres influent sur la température de la glace
à l’interface de sublimation pour un produit donné et une installation donnée (62).
Au début de la dessiccation primaire, la pression à l’intérieur du lyophilisateur est
réduite au moyen d’une pompe à vide. La pression dans la chambre nécessite d’être
inférieure à la pression de vapeur saturante de la glace pour faciliter la sublimation de
la glace et le transport de la vapeur d’eau jusqu’au condenseur. La pression dans la
chambre durant la lyophilisation de produits pharmaceutiques, qui dépend de la
température de produit désirée et des caractéristiques du contenant, est généralement
de l’ordre de 10 à 100 μbar (57, 59).
La diminution de la pression de la chambre augmente la vitesse de sublimation en
réduisant la concentration en gaz au-dessus des produits pour fournir le minimum de
résistance aux molécules d’eau qui migrent à partir du produit. Cependant, une trop
faible pression est contre-productive. Ce paradoxe apparent peut être expliqué par le
fait que ce sont les molécules de gaz présentes dans l’enceinte de dessiccation qui
transportent la chaleur des étagères au produit. Si la pression est trop faible, le
transfert de chaleur est alors limité et la sublimation est ralentie (57, 59).
Pour maintenir la sublimation, il est nécessaire d’établir un gradient de pression du
produit (plus haute pression) à la pompe à vide (plus basse pression) en passant par
le condenseur pour que la vapeur d’eau puisse migrer jusqu’à celui-ci durant le
processus de séchage. Bien que la température du produit doive être supérieure à
celle du condenseur pour assurer une nette migration de l’eau, le moteur du système
est la différence de pressions de vapeur entre le produit et le condenseur (59).
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La sublimation de la glace du produit nécessite de l’énergie. Une chaleur suffisante
doit être fournie au produit pour créer un équilibre avec l’énergie absorbée par la
sublimation de la glace. Durant cette période critique, la balance correcte doit être
ajustée entre l’apport de chaleur et la sublimation de l’eau pour que le séchage
s’effectue sans induire d’évènements indésirables tels que le phénomène de collapse
ou la fonte du produit. Au début de la sublimation, l’équilibre est simple à maintenir car
la structure sèche n’offre qu’une faible résistance au flux de vapeur. Cependant à
mesure que l’interface de sublimation s’abaisse le long du produit, la résistance au flux
de vapeur par la masse sèche augmente et le produit risque de recevoir assez
d’énergie pour fondre ou perdre sa structure poreuse. La conséquence directe d’une
baisse de l’énergie apportée est l’augmentation de la durée de la lyophilisation, mais
elle peut s’avérer inéluctable pour préserver la qualité du produit (57, 58, 59, 60).
L’énergie est apportée par les étagères qui sont chauffées progressivement durant la
dessiccation (57, 60). Comme le représente la Figure 18, le transfert de chaleur se
produit par la combinaison de trois mécanismes:
 La conduction par le contact direct entre l’étagère et le flacon.
 La convection à l’aide de la phase gazeuse.
 La radiation, principalement des parois et de la porte du lyophilisateur (58, 71).
129
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Figure 18: Le transfert de chaleur durant la lyophilisation (71)
La chaleur est ensuite transmise à l’interface de sublimation où la glace est convertie
en vapeur d’eau (59).
Durant la dessiccation primaire, les flacons sur les bords des étagères reçoivent de la
chaleur supplémentaire via les radiations des parois et de la porte du lyophilisateur qui
sont à une température plus élevée que les étagères. Ce différentiel de température
entraîne une température de produit plus élevée et une durée de sublimation plus
faible pour les produits se trouvant sur les bords des étagères comparés au reste du
lot. Durant la sublimation, il est critique de s’assurer que la température du produit
reste en-dessous de la limite maximale autorisée, pas seulement pour les flacons du
centre mais également pour les flacons se trouvant sur les bords des étagères, pour
assurer la qualité de tous les produits du lot (64).
130
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La température est en général le paramètre du produit le plus important durant un
processus de lyophilisation, en particulier la température à l’interface de sublimation.
En effet, il s’agit de la région où se produit la sublimation, le contrôle de la température
à cette interface est donc d’une importance capitale pour le contrôle du produit.
Cependant, étant donné que cette frontière est perpétuellement en mouvement tout
au long du processus, la température de l’interface ne peut pas être contrôlée
efficacement en utilisant les sondes de température traditionnelles (59).
Une basse température de produit et la faible pression de vapeur correspondante de
la glace entraînent un temps de sublimation plus long. Il a été reporté qu’une élévation
de température du produit d’1°C peut réduire la durée de la sublimation de 13%, ce
qui offre d’énormes opportunités en termes de gains de temps et de coûts de
production. Cependant, une élévation de la température au-dessus d’une température
critique peut mener à la perte de la structure poreuse du lyophilisat. Si cette
température critique est dépassée, la structure poreuse à l’interface de sublimation
contiendra encore de l’eau, ce qui augmentera l’humidité et la viscosité du produit,
entraînant la fusion des pores et la formation de trous dans la structure du lyophilisat.
Ce phénomène est associé à une diminution de la surface interne avec des
conséquences potentielles sur le temps de reconstitution et la stabilité du produit (57,
64).
Pour avoir une étape de dessiccation primaire la plus efficace possible, il faut une
pression dans la chambre de dessiccation la plus faible possible et une température
d’étagères la plus élevée possible, sans que la température du produit ne dépasse sa
température critique. Pour améliorer la sublimation, il vaut mieux augmenter la
température du produit que de baisser la température du condenseur. De plus, la
sélection d’excipients appropriés, qui permettent l’utilisation de plus hautes
températures durant le processus sans compromettre la qualité du produit, joue un
rôle important dans le développement de la formulation du produit et du processus de
lyophilisation (46, 59).
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3.1.4.3 La dessiccation secondaire
La troisième étape de la lyophilisation est la dessiccation secondaire, aussi appelée
désorption, durant laquelle l’eau liée est éliminée du produit jusqu’à ce que le taux
d’humidité résiduelle atteigne sa valeur cible. Cette valeur est généralement de l’ordre
de 1 à 5% d’humidité résiduelle selon le produit à lyophiliser. Pour la plupart des
produits, la stabilité augmente avec une réduction de l’humidité, il est donc avantageux
de réduire le taux d’humidité autant que possible (57, 59, 60).
Une fois que toute la glace a été éliminée des flacons, la température des étagères est
augmentée et maintenue à une température généralement comprise entre 20 et 40°C
pendant plusieurs heures. La vitesse d’augmentation de la température durant la
dessiccation secondaire est de l’ordre de 0,1 à 0,3°C/min (57).
Au contraire de la dessiccation primaire, qui est un processus dynamique associé à
des débits de vapeur d’eau élevés, la dessiccation secondaire est nettement moins
efficace puisque la durée de cette étape représente approximativement 20 à 40% de
la durée totale du cycle de lyophilisation mais elle élimine seulement 5 à 10% de
l’humidité totale du produit. La désorption est favorisée en augmentant la température
des étagères tout en restant sous des conditions de vide dans l’enceinte. Bien que le
phénomène de collapse soit moins fréquent durant la dessiccation secondaire que
durant la sublimation, il est tout de même possible d’induire ce phénomène dans la
matrice sèche en exposant le produit à des températures trop élevées (59).
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Un produit lyophilisé est hygroscopique et possède une grande surface d’exposition.
Par conséquent, exposer le produit sec à l’atmosphère entraînerait la réabsorption
d’air humide par le produit et une perte de sa stabilité. Il est par conséquent plus
prudent de boucher les flacons à l’intérieur du lyophilisateur à la fin de la dessiccation
secondaire, dans des conditions de vide ou avec une atmosphère composée d’un gaz
inerte tel que l’azote. La Figure 19 nous montre la position du bouchon durant la
lyophilisation. Les bouchons sont simplement posés sur les flacons à la fin du
remplissage pour permettre l’évacuation de la vapeur d’eau durant la lyophilisation.
Les flacons sont définitivement bouchés à la fin du cycle (59, 61, 65).
Figure 19: Position du bouchon pendant un cycle de lyophilisation (65)
A la fin du cycle de lyophilisation, des contrôles doivent être effectués sur des
échantillons de produits finis. Le taux d’humidité résiduelle dont dépend la bonne
conservation du lyophilisat doit notamment être vérifié. Les trois méthodes suivantes
sont parmi les plus utilisées pour contrôler le taux d’humidité résiduelle: la méthode
par perte à la dessiccation, la méthode volumétrique et la méthode chimique. Il est
également important de s’assurer que le produit peut être reconstitué en ajoutant le
volume d’eau adéquat (10).
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3.1.5
Avantages de la lyophilisation
Les avantages de la lyophilisation sont nombreux:
 La conservation de produits instables en solution ou en suspension est rendue
possible.
 Les produits dont le point de fusion est très bas peuvent être desséchés, sans
être fondus.
 L’eau peut être éliminée d’un produit sans détruire ou réduire l’activité d’un
principe actif thermosensible.
 Un produit poreux facile à remettre en solution grâce à son importante surface
interne est obtenu.
 L’effet dû à la concentration des solutés lors d’un séchage est évité.
 Le produit est à l’abri de l’action oxydante de l’air puisqu’il est fermé sous vide
ou dans une atmosphère contenant un gaz inerte.
 Des gains significatifs relatifs aux coûts de transports peuvent être effectués
puisqu’une perte d’eau équivaut à une perte de masse.
 Un produit liquide peut être dosé plus précisément qu’un produit solide.
 Le lyophilisat est une forme galénique attractive.
 Il s’agit d’une méthode de séchage se faisant sans bouillonnement, projection
ou formation de mousse.
 La lyophilisation est le meilleur moyen de conservation du plasma humain
puisqu’elle permet de s’affranchir de la conservation en chambre froide
nécessaire pour le plasma congelé (10, 57, 59, 61, 62, 64).
134
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3.1.6
Inconvénients de la lyophilisation
Malgré tous ces avantages, la lyophilisation présente également des inconvénients:
 Il s’agit d’un processus long et coûteux.
 Probablement plus que pour n’importe quel autre produit, la mise à l’échelle
industrielle d’un processus de lyophilisation est très difficile.
 La quantité limitée de flacons lyophilisés durant chaque cycle réduit la capacité
de production totale.
 La lyophilisation nécessite d’importants besoins en énergie dus au chauffage
ou au refroidissement constant.
 L’acquisition d’un lyophilisateur représente un important investissement.
 Les coûts de maintenance sont élevés.
 La complexité du processus et de l’équipement nécessite des collaborateurs
compétents et formés régulièrement.
 Le lyophilisat est certes plus stable que le produit initial mais il reste un produit
sensible à la température, à l’humidité et à la lumière; il y a donc des précautions
à respecter lors de sa conservation (57, 58, 59, 61, 62).
3.1.7
Intérêts de la lyophilisation
Voici les réponses obtenues quand la question suivante « Pourquoi lyophiliser? » a
été posée à des managers dans l’industrie pharmaceutique:
 Les basses températures protègent le principe actif durant le processus.
 La lyophilisation est un processus qui est approuvé par les autorités
régulatrices.
 La lyophilisation peut être effectuée dans des conditions stériles.
 Le produit sec peut être facilement réhydraté.
 Le format du produit final est reconnu et accepté par les patients.
 La lyophilisation est associée à la qualité.
 La lyophilisation a la réputation d’être simple à réaliser.
 Elle est utilisée avec succès par d’autres industries et/ou pour d’autres produits.
 Ce type de produit a toujours été lyophilisé (58).
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La raison la plus importante de l’utilisation de la lyophilisation semble être que les
produits lyophilisés ont été acceptés aussi bien par les patients que par les autorités
régulatrices qui délivrent l’AMM pour le produit (58).
Les facteurs en faveur de la lyophilisation sont indubitablement la capacité à réaliser
l’opération dans des conditions de stérilité ainsi que la reconstitution rapide du produit
au moment de son utilisation (58).
3.2
Intégration de la démarche Quality by Design au cours de
l’opération de lyophilisation
3.2.1
Approche traditionnelle de la lyophilisation
Pour assurer un produit acceptable, les cycles de lyophilisation sont conçus très
prudemment, ce qui mène à des processus longs, coûteux et dont la performance peut
être améliorée. L’amélioration continue et l’optimisation des conditions du processus
ou de la formulation sont difficilement possibles, les déviations provenant des
paramètres établis mènent souvent à un rejet du lot et les changements permanents
du processus ou de la formulation requièrent un consentement préalable des autorités
régulatrices et d’éventuelles analyses complémentaires de grande envergure (57).
Il existe des sources inhérentes de variabilité dans les processus de fabrication. Elles
sont particulièrement dues aux différentes caractéristiques des matières premières et
du conditionnement primaire (flacons, seringues, …), qui ne sont pas prises en compte
dans l’approche traditionnelle (57).
De plus, la lyophilisation est l’une des opérations les plus complexes, si ce n’est la plus
complexe, de l’industrie pharmaceutique. Sa durée est par exemple comprise entre
plusieurs heures à plusieurs jours. C’est pourquoi il peut s’avérer judicieux d’associer
une démarche Quality by Design à l’opération de lyophilisation. Bien que certains
scientifiques se soient penchés sur l’application de la démarche Quality by Design à
l’opération de lyophilisation, il n’existe actuellement que peu de travaux dans ce
domaine.
136
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
3.2.2
Quality by Design et lyophilisation
La démarche Quality by Design permet d’améliorer la qualité des produits lyophilisés
en créant un processus de lyophilisation robuste et fiable, et ce dès sa conception. Les
points qui pourront s’avérer critiques sont détectés à l’avance et suivis tout au long du
processus, ce qui garantit l’obtention d’un produit de qualité (72, 73).
Pour prendre un exemple concret, la phase de sublimation est la plus longue, la plus
onéreuse mais également la plus critique de la lyophilisation. Il est à la fois primordial
de ne pas passer trop vite à la dessiccation secondaire mais coûteux de laisser se
dérouler inutilement la dessiccation primaire alors que toute la glace a été éliminée.
La détermination avec précision de la fin de la dessiccation primaire est donc
avantageuse pour l’industriel. Elle est rendue possible par le Quality by Design, via
l’initiative Process Analytical Technology qui lui est associée, permettant de réduire la
durée de l’étape de sublimation tout en assurant la qualité du produit final (46).
3.2.2.1 Quality Target Product Profile d’un produit lyophilisé
La démarche QbD débute par une réflexion sur le Quality Target Product Profile, afin
d’avoir en ligne de mire les principales caractéristiques attendues pour le produit final.
Les Tableau 5 et Tableau 6 sont des exemples de QTPP pour des flacons stériles
lyophilisés.
137
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
(d’après la référence 1)
Eléments du QTPP
Indication
Exigences
Maladie chronique (traitement de la
dépression nerveuse)
Forme galénique
Lyophilisat de solution injectable
Dosage
Dose nominale de 20mg/flacon
Sous-cutanée (0,8mL)
Durée de reconstitution
Pas plus de 2 minutes
Solution pour reconstitution
1mL de chlorure de sodium 0,9%
Flacon
Conditionnement primaire
en
verre
2R,
bouchon
en
caoutchouc, doit répondre aux exigences
de la pharmacopée concernant les
formes à usage parentéral
Durée de conservation
2 ans entre 2 et 8°C
Doit répondre aux exigences de la
Exigences qualité du médicament
pharmacopée concernant les formes à
usage parentéral ainsi qu’aux exigences
spécifiques au produit
Stabilité durant l’administration
La solution reconstituée doit être stable
24h à une température ≤ 30°C
138
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
(d’après la référence 67)
Eléments du QTPP
Forme galénique
Dosage
Volume injecté
Conditionnement primaire
Durée de conservation
Tolérance
Exigences
Poudre stérile pour reconstitution
50mg par flacon
Intraveineuse
Pas plus de 10mL
Flacon monodose avec bouchon en
élastomère
≥ 2 ans à température ambiante
Acceptable lors de l’injection
Stérile, apyrogène, doit répondre aux
Exigences qualité du médicament
exigences de la pharmacopée sur les
particules visibles et microscopiques
On retrouve des caractéristiques communes entre ces deux exemples, notamment la
durée de conservation et les exigences de qualité du produit final.
3.2.2.2 Attributs Qualité Critiques et Paramètres Critiques du Processus
de lyophilisation
L’évaluation des risques commence en identifiant, en listant puis en hiérarchisant les
attributs qualité critiques attendus pour le produit final. Certains de ces attributs sont
communs à tous les produits injectables, comme la stérilité et l’apyrogénicité. D’autres
CQA sont plus spécifiques du produit et peuvent notamment être dérivés du QTPP.
Les différents CQA n’ont pas tous la même importance en termes de sécurité pour le
patient et d’efficacité du produit, c’est pourquoi il convient de les hiérarchiser. L’étape
suivante est de déterminer l’impact de chaque paramètre sur la qualité finale du produit
pour que les paramètres les plus critiques puissent être suivis en temps réel durant la
fabrication (67, 72).
139
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Le Tableau 7 présente une liste non exhaustive de CQA d’un produit final lyophilisé,
ainsi que le score attribué à chacun d’entre eux qui permettra de les hiérarchiser. La
liste exhaustive des CQA est développée lors d’une séance de brainstorming parmi
les membres du projet de mise en place de la démarche QbD, permettant de
maximiser la probabilité que toutes les caractéristiques pertinentes seront répertoriées
(67).
Voici la description associée aux différents scores du Tableau 7:
 10: Impact direct établi ou attendu sur la sécurité et/ou l’efficacité.
 7: Impact indirect ou inconnu sur la sécurité et/ou l’efficacité.
 5: Peu probable qu’il affecte la sécurité et/ou l’efficacité.
 1: Pas d’impact sur la sécurité et/ou l’efficacité (67).
Tableau 7: Exemple de hiérarchisation d’Attributs Qualité Critiques pour un
produit final lyophilisé (d’après la référence 67)
10
Activité du produit après reconstitution
X
Produits de dégradation à un niveau
acceptable
X
7
Temps de reconstitution
X
Apparence du lyophilisat
X
Apparence de la solution reconstituée
X
Stérilité
X
Taux d’endotoxines à un niveau acceptable
X
Taux de particules à un niveau acceptable
X
Isotonicité
5
1
X
Caractéristiques du conditionnement primaire
X
140
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Pour satisfaire aux CQA du produit final, certains paramètres seront considérés
comme des paramètres critiques du processus et devront être particulièrement suivis
lors de la lyophilisation. C’est notamment le cas de:
 La température des étagères et du produit. Le produit doit être séché endessous de sa température de transition vitreuse ou de sa température de
fusion eutectique, c’est-à-dire en-dessous de la température maximale
autorisée pour éviter le phénomène de collapse ou la fonte de la glace du
produit.
 La pression dans la chambre de dessiccation. Cela permet notamment de
s’assurer que le vide est bien maintenu tout au long de la dessiccation du
produit.
 Le débit massique de vapeur d’eau. Il doit être maintenu sous un certain seuil
et est dépendant de la capacité de capture de vapeur d’eau du condenseur. Le
contrôle de ce débit, à travers la température des étagères et le contrôle de la
pression, évitera une surcharge du condenseur. Une éventuelle surcharge du
condenseur entraînerait une perte de contrôle de la pression de la chambre. De
plus, le point d’engorgement du conduit reliant la chambre au condenseur peut
être atteint pour une valeur de débit massique de vapeur d’eau élevée. Il en
résulte un décrochage brutal de la pression de la chambre de dessiccation. Il
sera donc intéressant de déterminer la valeur de débit massique de vapeur
d’eau associée au point d’engorgement du conduit, pour une pression de la
chambre et une température des étagères données, lors d’un plan
d’expériences pour assurer le bon déroulement de la dessiccation primaire.
 La vitesse de refroidissement lors de la congélation. Un paradigme fondamental
de la lyophilisation est de comprendre que, dans pratiquement tous les cas, il
n’y pas de corrélation directe entre la structure du produit congelé et sa
température. En effet, toutes les caractéristiques structurelles du produit
lyophilisé dépendent essentiellement de son « histoire thermique ». En d’autres
termes, la connaissance de la température d’une solution congelée n’est pas
suffisante pour permettre à l’opérateur de connaître sa structure puisque celleci dépend essentiellement de la manière dont cette température a été atteinte,
c’est-à-dire de la manière dont le cycle s’est déroulé. Par exemple, il a été
démontré qu’une solution aqueuse de chlorure de sodium à -20°C pouvait être:
141
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
o Un réseau de glace de forme spongieuse si la température est
descendue progressivement de 20 à -25°C.
o Un solide totalement congelé si le produit a été refroidi dans un premier
temps à -40°C avant d’être réchauffé pour atteindre -25°C.
 La détermination de la fin de la dessiccation primaire. La durée de la
dessiccation primaire est directement reliée au taux de sublimation de la glace.
Une méthode qui détermine précisément quand toute la glace est sublimée est
importante non seulement pour maximiser le rendement du processus, mais
également dans la perspective d’obtenir un produit de qualité. Le passage à la
dessiccation secondaire sans la sublimation complète de la glace comporte le
risque de phénomène de collapse du produit.
 Le taux d’humidité résiduelle. Il possède un lien direct sur la bonne conservation
du lyophilisat (10, 46, 57, 60, 69, 72).
3.2.2.3 Plan d’expériences
La conception d’un processus de lyophilisation requiert une compréhension
approfondie des effets qu’ont les paramètres variables du processus sur le produit.
Une compréhension globale de la formulation, du processus, de l’équipement et du
conditionnement primaire est essentielle pour aborder quatre enjeux importants et
fréquemment rencontrés lors d’une opération de lyophilisation: la congélation, l’effet
de bord des flacons, la détermination de la fin de la dessiccation primaire et l’effet du
chargement (64, 72).
Plusieurs modèles mathématiques sont disponibles pour modéliser le processus de
lyophilisation. Avec ces modèles, le nombre d’expériences nécessaires pour évaluer
l’impact des variables du processus sur la qualité du produit peut être significativement
réduit. Cependant ces modèles théoriques ne sont valables que pour les paramètres
du
lyophilisateur.
Une
caractérisation
préalable
de
la
formulation
et
du
conditionnement primaire est requise pour obtenir les paramètres nécessaires aux
modèles mathématiques (64).
142
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Il existe des interactions considérables entre le produit et le processus de
lyophilisation. Une approche expérimentale prenant en compte ces deux domaines est
la plus efficace. Le plan d’expériences devrait ainsi inclure:
 La caractérisation du système congelé pour déterminer la température
maximum autorisée pour le produit durant la dessiccation primaire et pour en
déduire l’état physique des molécules dans la formulation congelée (cristallin
ou amorphe). La caractérisation du système congelé devrait inclure des
expériences où la composition de la formulation ainsi que le pH varient
systématiquement dans le but de déterminer la robustesse de la formulation.
Cela permet de déterminer si d’infimes variations d’un paramètre de la
formulation ont une influence importante sur le comportement du produit durant
la lyophilisation et sur la qualité du produit final.
 La détermination de l’importance de l’influence de la composition de la
formulation sur la capacité du produit à cristalliser, soit durant l’étape de
congélation elle-même soit durant l’étape d’annealing.
 La détermination de l’importance de l’historique thermique du produit sur le
comportement de ce dernier lors de la lyophilisation et l’influence qu’il peut avoir
sur la qualité du produit final. Elle peut être examinée par exemple en faisant
varier la vitesse de refroidissement des étagères.
 L’exploration de l’utilité de l’étape d’annealing pour favoriser la cristallisation.
 Des mesures de la résistance de la couche de produit séché sur le transport de
la vapeur d’eau pour établir la température des étagères et la pression de la
chambre durant la dessiccation primaire.
 L’examen des paramètres cinétiques de la dessiccation secondaire pour établir
la relation entre le taux d’humidité résiduelle et la stabilité du produit final.
 La caractérisation du lyophilisat obtenu sous différentes conditions opératoires
qui est relativement importante et qui est pourtant souvent négligée.
 Des mesures de la capacité de l’équipement sont une partie importante pour la
construction du design space de la lyophilisation. Cela peut être effectué en
utilisant des plaques de glace pour déterminer, à une pression fixée, le taux de
sublimation maximum pouvant être supporté par le lyophilisateur avant
d’atteindre le point d’engorgement du conduit reliant la chambre au condenseur
(67).
143
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
L’utilisation de connaissances préalables rend les expérimentations plus efficaces.
C’est particulièrement important dans le cas de la lyophilisation puisqu’énormément
d’informations ont été publiées dans ce domaine durant les trente dernières années
(67).
Une fois que le processus initial a été conçu, l’étape suivante est la caractérisation de
ce processus pour comprendre sa robustesse et pour établir le design space (72).
3.2.2.4 Design space
Le design space du processus doit prendre en compte les limites imposées par la
formulation du produit ainsi que celles imposées par le lyophilisateur. Pour représenter
le design space de la dessiccation primaire, correspondant à l’étape la plus critique de
la lyophilisation et tel qu’observé dans la Figure 20, il convient tout d’abord de tracer
un graphique avec le débit massique de vapeur d’eau (ou le taux de sublimation) en
ordonnée et la pression de la chambre en abscisse. Les isothermes pour la
température des étagères et la température du produit sont ensuite tracées sur ce
graphique. Le design space est la zone graphique délimitée par les valeurs seuil du
débit massique de vapeur d’eau, de la pression de la chambre et des températures
des étagères et du produit (37, 46, 67).
144
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 20: Design space pour une étape de dessiccation primaire (64)
Le design space est établi en calculant, à une température d’étagères et une pression
de la chambre fixées, la valeur de la température du produit et du débit massique de
vapeur d’eau correspondant. Ce calcul est ensuite répété en utilisant de nouvelles
valeurs pour la pression de la chambre permettant d’obtenir une table du débit
massique de la vapeur d’eau en fonction de la pression de la chambre à une
température d’étagère constante. La courbe qui passe par ces différents points est
l’isotherme de la température des étagères. Cette méthode est ensuite répétée avec
de nouvelles valeurs de température d’étagères pour pouvoir tracer de nouvelles
isothermes (67).
145
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Pour tracer les isothermes de la température du produit, il convient de choisir une
valeur de température de produit, de calculer la pression de vapeur de la glace à
l’interface de sublimation correspondante via l’équation de Clausius-Clapeyron, de
choisir une pression de la chambre puis de calculer le débit massique de vapeur d’eau
correspondant. Contrairement aux isothermes de température des étagères, les
isothermes de la température du produit sont linéaires, donc seulement deux points
sont nécessaires pour les tracer (67).
Dans la Figure 20, l’isotherme du produit à -21°C représente la température de
collapse du produit. Cette température ne doit pas être dépassée au risque de
détériorer le produit, c’est pourquoi elle constitue une limite du design space (46).
3.2.3
Process Analytical Technology et lyophilisation
En l’absence de PAT, les processus sont généralement conçus de manière empirique,
sans une compréhension complète des relations entre les attributs qualités critiques
du produit et les paramètres du processus. La valeur d’un lot de produits lyophilisés
peut atteindre plusieurs millions d’euros. Par conséquent, une approche n’utilisant pas
le PAT implique le risque de rejets de lots dus à des écarts inattendus durant le
processus et un manque de connaissances sur la façon dont ces écarts peuvent
affecter la qualité du produit. L’application du PAT permet la conception d’un
processus basé sur la science et le contrôle de ce processus en continu afin d’obtenir
un produit dont la qualité finale sera uniforme et attendue (72).
146
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Il existe de nombreux outils analytiques qui peuvent être utilisés pour contrôler les
paramètres critiques d’un processus de lyophilisation. Ces outils peuvent être séparés
en deux catégories: les technologies de contrôle d’un seul flacon et les technologies
de contrôle du lot. Les technologies de contrôle du lot ont l’avantage de fournir des
informations relatives à tous les flacons compris dans le lyophilisateur. Elles sont aussi
préférables car les flacons choisis pour le contrôle individuel peuvent ne pas être
représentatifs du lot entier, voire dans certains cas la technique de mesure elle-même
peut influencer le profil de séchage du flacon sélectionné. Un outil PAT individuel ne
fournira pas toutes les informations sur le processus requises pour un contrôle et une
compréhension du processus adéquats. Les outils individuels seront généralement
limités à un usage en développement. Le choix de la technique utilisée est dépendant
non seulement des paramètres ciblés mais également des ressources disponibles
(72). Les outils utilisés dans le cadre d’une mise en place de l’initiative PAT dans un
environnement de production industrielle doivent posséder certaines caractéristiques:
 Etre disponibles pour des lyophilisateurs à l’échelle du laboratoire, d’une petite
production de lots pilotes et d’une production industrielle.
 Fournir une mesure représentative du lot entier et pas d’un seul flacon.
 Fournir une mesure absolue et quantitative.
 Etre dans la capacité de mesurer les produits qui sèchent le plus lentement.
 Etre compatibles avec les procédures et les flux du processus (par exemple, le
chargement et le déchargement des flacons).
 Etre compatibles avec le nettoyage et la stérilisation à la vapeur.
 Ne pas compromettre le vide et la stérilité dans le lyophilisateur.
 S’adapter à l’utilisation et l’intégration dans un lyophilisateur industriel en
entraînant le minimum de modifications possibles.
 Posséder une bonne reproductibilité et une bonne sensibilité (69, 72).
L’application continue des outils du PAT, de par un meilleur aperçu du processus qu’ils
offrent, entraînera une amélioration de l’efficacité du processus et de la qualité des
produits ainsi qu’une réduction des coûts de production, via une diminution du risque
de rejets de lots et une diminution de la durée des cycles de lyophilisation. Les résultats
des mesures obtenus en temps réel sont utiles pour une optimisation directe des
conditions de cycle en veillant qu’ils restent bien compris dans le design space (57,
72).
147
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Plusieurs techniques sont largement employées pour contrôler les paramètres
critiques du processus. Beaucoup de ces techniques sont utilisées depuis des
décennies, mais quelques techniques de mesures ont été récemment introduites telles
que la gas plasma spectroscopy et la technologie Tunable Diode Laser Absorption
Spectroscopy (TDLAS) (64, 72). Le Tableau 8 récapitule les caractéristiques des
principales techniques PAT pouvant être mises en œuvre pour contrôler une opération
de lyophilisation.
148
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 8: Avantages et inconvénients d’outils Process Analytical Technology pour le contrôle d’une opération de
lyophilisation (72)
Contrôle
Contrôle
Viable
Température
Taux de
Indicateur de la fin de la
du lot
individuel
commercialement
du produit
sublimation
dessiccation primaire
Non
Oui
Oui
Oui
Non
Oui
Sondes de température
Non
Oui
Oui
Oui
Non
Oui
Jauge de Pirani
Oui
Non
Oui
Non
Non
Oui
Oui
Non
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Non
Oui, possible
Non
Non
Oui
Gas plasma spectroscopy
Oui
Non
Oui
Non
Non
Oui
Spectrométrie de masse
Oui
Non
Non
Non
Oui
Oui
Non
Oui
Oui
Oui
Techniques
TEMPerature Remote
Interrogation System
(TEMPRIS)
Mesure de Température
Manométrique (MTM)
Hygromètre à point de
rosée
Oui mais ne peut pas
être stérilisé à la vapeur
Tunable Diode Laser
Absorption Spectroscopy
Oui
(TDLAS)
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Durant la lyophilisation, l’historique de la température du produit est la caractéristique
du produit la plus importante mais sa mesure se révèle problématique. La méthode
standard en laboratoire implique de placer des sondes de température directement
dans quelques flacons. La température de produit déterminée par ces sondes
représente la température en bas du flacon et pas la température du produit à
l’interface de sublimation qui est en perpétuel mouvement. La température à l’interface
de sublimation gouverne cependant la qualité du produit. Si elle excède une
température critique, le produit pourra subir un phénomène de collapse,
compromettant ainsi la qualité du produit. La température du produit durant le séchage
affecte directement l’apparence du lyophilisat, le taux d’humidité résiduelle, le temps
de reconstitution, la stabilité du produit et sa durée de conservation. Par conséquent,
le développement d’une méthode de mesure de la température du produit qui serait
robuste est un objectif industriel important. En effet, la mesure de la température durant
une anomalie du processus par exemple peut éviter la perte de lots valant plusieurs
millions d’euros (69, 72).
3.2.3.1 Mesures individuelles de flacons
Les méthodes de mesure individuelle de flacons ne sont pas représentatives du lot
entier et sont principalement utilisées pour obtenir des informations durant le
développement du processus au laboratoire. Elles ont un rôle limité dans le cadre de
la production de lots destinés à être commercialisés du fait de leurs incompatibilités
avec l’équipement et/ou leur incapacité à fournir des informations représentatives du
lot entier. La section suivante passe en revue certaines des méthodes individuelles qui
sont actuellement disponibles pour obtenir des informations sur le processus et le
produit à lyophiliser (72).
150
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
3.2.3.1.1 Les sondes de température
La température du produit est un paramètre critique qui nécessite des mesures
précises régulières pour s’assurer qu’elle ne dépasse pas sa température de collapse.
Des capteurs de température, sous la forme de thermocouples ou de détecteurs de
température à résistance, sont placés manuellement dans les flacons à des
emplacements sélectionnés et sont utilisés pour suivre la température du produit tout
au long de la lyophilisation (69, 72). La Figure 21 montre le positionnement de
thermocouples dans des flacons.
Figure 21: Illustration de thermocouples positionnés dans des flacons (70)
La mesure de la température du produit est une méthode qui permet de déterminer
précisément quand toute la glace a été sublimée dans un flacon. En effet, quand la
sublimation est terminée, le refroidissement par sublimation cesse et la température
du produit se rapproche de la température des étagères. La mesure de la température
du produit est donc importante pour maximiser la cadence du processus et pour
assurer la qualité du produit final puisqu’un passage trop précoce à la dessiccation
secondaire comporte le risque de collapse du produit (69, 72).
151
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Les données de température de produit obtenues peuvent être utilisées comme un
indicateur de la fin de la dessiccation primaire. Cependant, l’utilisation de telles sondes
présente quelques inconvénients. Tout d’abord, les flacons qui ont une sonde ont un
comportement différent de ceux qui n’en ont pas, ils ne sont donc pas représentatifs
du lot entier. La présence d’une sonde augmente le nombre de centres de
cristallisation et entraîne une congélation plus rapide. La température de formation des
centres de cristallisation dans un environnement de production peut être augmentée
de 10°C en présence de ce type de sondes. Cela modifie la structure de la glace qui
sera composée de pores plus larges, réduisant la résistance du produit à la vapeur,
augmentant le taux de sublimation de la glace et résultant en des mesures de
température de produit qui ne sont pas représentatives du lot entier. C’est pour ces
raisons que dans un environnement de production, il peut être trompeur d’utiliser des
thermocouples ou des détecteurs de température à résistance comme indicateur de la
fin de la dessiccation primaire sans l’utilisation d’une période supplémentaire de 10 à
15% de la durée de la sublimation pour s’assurer que tous les flacons ont achevé la
dessiccation primaire (69, 72).
De plus, les thermocouples sont communément placés sur la première rangée de
l’étagère pour éviter le risque d’une contamination. Cependant, ces flacons qui font
face à la porte du lyophilisateur sont exposés à un transfert de chaleur élevé, ce qui
augmente la température du produit. Enfin, ces sondes mesurent la température du
produit en bas du flacon plutôt qu’à l’interface de sublimation. Il s’agit pourtant de la
température au niveau de l’interface de sublimation qui doit être inférieure à la
température de collapse pour garantir la qualité du produit final. Par conséquent,
l’utilisation de ces sondes n’est pas appropriée pour un lyophilisateur affecté à la
production de lots destinés à la commercialisation. L’utilisation de ces sondes est donc
limitée aux expériences en laboratoire (69, 72).
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3.2.3.1.2 Le TEMPerature Remote Interrogation System
Le TEMPerature Remote Interrogation System (TEMPRIS) est un nouveau capteur
invasif conçu pour mesurer la température du produit dans le flacon durant la
lyophilisation. La température est contrôlée en temps réel par une sonde qui fournit
approximativement 25 mesures de température par minute. Les capteurs TEMPRIS,
dont un exemple est représenté en Figure 22, montrent une bonne précision pour la
mesure de température et sont fiables pour la détermination de la fin de la dessiccation
primaire (57, 69, 72).
Figure 22: Illustration d’un capteur TEMPRIS positionné dans un flacon (74)
153
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Bien que ces capteurs aient l’avantage d’être sans fil et qu’ils ne nécessitent pas de
batterie, ils ne sont pas propices aux contraintes associées aux environnements
aseptiques. Ils requièrent un placement manuel et leurs mesures ne sont pas
représentatives du lot entier. TEMPRIS est une technologie invasive qui influence donc
la nucléation de la glace et le comportement de la congélation (57, 69, 72).
Il s’agit cependant d’un outil utile pour les études de cartographie des étagères et pour
déterminer l’impact de l’effet de bord sur le produit (69, 72).
Des études utilisant notamment cette technique sur des solutions de saccharose, de
tréhalose et de mannitol sont disponibles dans la littérature (57).
3.2.3.1.3 Le système de pesée par microbalance
Le système de pesée consiste en une technique de mesure gravimétrique pour
contrôler le taux de séchage lors de la lyophilisation en effectuant des pesées
périodiques sur un flacon à l’intérieur du lyophilisateur. La microbalance, telle que
représentée en Figure 23, est programmée pour soulever, à l’aide de son bras
mécanique, le flacon choisi et le peser à des intervalles de temps définis par
l’utilisateur. Elle détermine la perte de poids de l’échantillon durant la dessiccation
primaire par des pesées intermittentes et répétées. Une phase de pesée requiert
approximativement 10 secondes et les données peuvent être analysées en temps réel
(57, 69, 72).
154
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 23: Illustration d’un système de pesée de flacons (69)
Bien que cette technique puisse être utile pour la détermination du transfert de chaleur
et du taux de séchage, son usage est limité par son incapacité à fournir des données
représentatives sur les flacons qui sont entourés par d’autres flacons, par l’effet de la
localisation des flacons sur l’étagère et par le fait qu’une pesée interrompt le transfert
de chaleur de l’étagère au flacon. Cette microbalance est peu compatible avec des
systèmes de nettoyage en place et de stérilisation en place mais également au
bouchage des flacons dans le lyophilisateur. L’application de cette technologie est
donc limitée à un usage en laboratoire (57, 69, 72).
155
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3.2.3.1.4 La Spectroscopie Proche InfraRouge
La Spectroscopie Proche InfraRouge (SPIR) est employée avec succès dans
l’industrie pharmaceutique depuis le milieu des années 1980. Il s’agit d’une technique
non destructive et non invasive qui peut être utilisée dans le cadre du PAT pour
déterminer le taux d’humidité dans le flacon et prédire ainsi le taux de sublimation et/ou
la fin de la phase de dessiccation primaire ou secondaire en ciblant directement le taux
d’humidité désiré (57, 69, 72).
La SPIR exploite le fait que les molécules peuvent être excitées par des radiations
infrarouges de fréquence spécifique. Elle s’appuie sur les vibrations caractéristiques
des molécules. La fréquence vibrationnelle d’un groupe moléculaire dépend de la
masse des atomes qui vibrent et des interactions intra et intermoléculaires. Un
faisceau lumineux d’une longueur d’onde comprise entre 1100 et 2500nm est envoyé
sur l’échantillon et les changements au niveau de la réflectance du rayon sont mesurés
et permettent de déterminer le taux d’humidité du produit. La déshydratation ou les
changements de température affectent les interactions intra et intermoléculaires des
molécules, ce qui peut résulter en des changements conformationnels. Ceci modifie la
quantité d’énergie nécessaire au groupe moléculaire pour vibrer, ce qui est visible
comme un changement de position ou de forme de la bande d’absorption sur le spectre
infrarouge (57, 59, 69).
La SPIR requiert le développement de courbes de calibration spécifiques à chaque
produit pour établir une corrélation entre le spectre obtenu et le taux d’humidité du
produit. En effet, le spectre proche infrarouge est très dépendant de la formulation, la
méthode doit ainsi s’adapter à chaque formulation en incluant un effort majeur de
calibration. La technique de mesure et la calibration doivent être assez robustes pour
s’adapter aux variations résultant de la formulation et du processus de fabrication (57,
69, 72).
156
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La SPIR est une technique individuelle de mesure, non représentative de l’ensemble
du lot et pas particulièrement utile pour le suivi de la lyophilisation car elle requiert une
visibilité directe des flacons à l’intérieur du lyophilisateur. Cependant, elle peut être
utilisée à la sortie du lyophilisateur comme une technique on-line pour déterminer
rapidement le taux d’humidité résiduelle de chaque flacon à la fin de l’opération de
lyophilisation dans le cadre d’un test de libération (69, 72).
Des études ont montré l’applicabilité de sondes SPIR lors de la lyophilisation de
produits aussi variés qu’une solution de polyvinylpyrrolidone (75), de protéines
pharmaceutiques (76), de thrombine (77) ou encore de mannitol et de saccharose (69,
78).
3.2.3.2 Mesures de lots
Les outils analytiques fournissant des informations sur le lot entier sont préférables
pour un contrôle du processus de production en temps réel (72). Ils peuvent être
classés en deux catégories: les méthodes basées sur la pression et celles basées sur
la spectroscopie.
3.2.3.2.1 Méthodes basées sur la pression
3.2.3.2.1.1 La Mesure de Température Manométrique
La Mesure de Température Manométrique (MTM) est une technique durant laquelle
une valve entre la chambre de dessiccation et le condenseur est momentanément
fermée pendant 25 à 30 secondes et les données d’augmentation de la pression dans
la chambre de dessiccation sont collectées. Un traitement informatique permet ensuite
d’en déduire la pression de vapeur de la glace à la température de sublimation ainsi
que la température du produit à l’interface de sublimation (57, 69, 72).
157
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
La technique MTM permet d’obtenir des informations pertinentes relatives à la
température du produit, au taux de sublimation, au taux de désorption lors de la
dessiccation secondaire et au coefficient de transfert de chaleur des flacons. Etant
donné que la MTM détermine la pression de vapeur de la glace à l’interface de
sublimation et qu’il n’y a plus de glace à la fin de la dessiccation primaire, une forte
baisse de la pression de vapeur de la glace sera une bonne indication de la fin de la
dessiccation primaire (57, 69, 72).
Un des avantages de la technique MTM est qu’elle permet des mesures non invasives
de la température moyenne des produits du lot. Celle-ci correspond à la valeur à
l’interface de sublimation; contrairement aux thermosondes qui donnent la température
au fond du flacon, ce qui peut correspondre à une différence de 2°C (57, 69, 72).
Toutefois, la technologie MTM ne présente pas que des avantages. Les mesures
d’augmentation de la pression interrompent le processus et mènent à de brèves
augmentations de la température du produit à l’intérieur des flacons qui peuvent être
préjudiciables pour la qualité des produits si des conditions de cycle très agressives
sont employées. De plus, la technique MTM n’est précise que durant les deux premiers
tiers de la sublimation, ceci étant dû à la plus faible augmentation de la pression à la
fin de la sublimation. La plus faible température pouvant être mesurée est -35°C donc
cette technique ne peut pas être utilisée pour la lyophilisation d’un produit possédant
une faible température de collapse (57, 69, 72).
La littérature scientifique contient notamment des études traitant du contrôle de la
lyophilisation de solutions de saccharose et de tréhalose par la technologie MTM (57,
79).
158
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3.2.3.2.1.2 La jauge de Pirani
La jauge de Pirani, représentée en Figure 24, est un appareil de mesure de la pression
qui est basé sur le transfert de chaleur d’un fil chaud, localisé dans la sonde, aux gaz
environnants. La valeur de sortie de la jauge dépend de la conductivité thermique des
gaz aussi bien que de leur pression. Les jauges de Pirani traditionnelles fournissent
des valeurs entre 10-3 et 10 Torr (soit 1,33.10-6 et 0.01 bar ou encore 0,13 et 1333 Pa).
Elles sont généralement étalonnées par rapport à l’air ou à l’azote. La conductivité
thermique de la vapeur d’eau est environ 1,5 fois plus élevée que celle de l’air ou de
l’azote. Durant la dessiccation primaire quand la vapeur d’eau est majoritaire dans
l’enceinte de la chambre, la jauge fournit donc une valeur de pression plus élevée que
la valeur réelle. Quand toute la glace a été sublimée et que le gaz présent dans la
chambre est principalement de l’azote, la valeur de la jauge de Pirani se rapproche de
la pression réelle de l’enceinte fournie par un manomètre, indiquant la fin de la
dessiccation primaire. A la fin de la lyophilisation, la jauge peut être stérilisée à la
vapeur puisqu’elle y résiste sans perte de performance (69, 72).
Figure 24: Illustration d’une jauge de Pirani (80)
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3.2.3.2.1.3 L’hygromètre à point de rosée
L’hygromètre à point de rosée, représenté en Figure 25, peut être utilisé pour
déterminer la fin des dessiccations primaire et secondaire. Cet outil est basé sur le
principe des changements de capacitance d’un film mince d’oxyde d’aluminium dus à
l’absorption d’eau à une pression partielle donnée. Durant les dessiccations primaire
et secondaire, l’eau des produits est éliminée sous forme de vapeur d’eau. Cela se
traduit par une valeur de point de rosée constante, généralement entre -35 et -65°C.
La fin de la dessiccation primaire ou secondaire est indiquée quand le point de rosée
chute puisque toute la vapeur d’eau a été éliminée de l’enceinte de dessiccation (69,
72).
Figure 25: Illustration d’un hygromètre à point de rosée (81)
160
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Le challenge associé à l’utilisation de ces sondes est leur incapacité à résister à la
stérilisation à la vapeur durant l’opération de stérilisation en place. Cependant, les
nouveaux modèles incorporent une méthode d’isolation de la sonde avec un dispositif
spécial pouvant être stérilisé. Ces améliorations peuvent permettre un certain essor
de ces capteurs relativement peu chers (69, 72).
3.2.3.2.2 Méthodes basées sur la spectroscopie
3.2.3.2.2.1 La gas plasma spectroscopy
La gas plasma spectroscopy peut être utilisée comme un outil de contrôle on-line pour
mesurer la composition et la concentration des gaz à l’intérieur de la chambre de
dessiccation et déterminer ainsi la fin des dessiccations primaire et secondaire.
L’appareil consiste en un générateur de plasma et un spectromètre optique. Le
générateur de plasma ionise les gaz présents dans la chambre, tandis que le
spectromètre identifie les espèces gazeuses selon la longueur d’onde des photons
émis (57, 69, 72).
En plus d’être un appareil de mesures on-line, il offre une grande sensibilité de mesure
et est compatible avec la stérilisation à la vapeur. Il peut être facilement calibré et
aisément installé dans un lyophilisateur. Le système est robuste et a une bonne
sensibilité (57, 69, 72).
Cependant, son application est restreinte à cause de la création de radicaux libres qui
peuvent avoir un impact négatif sur la stabilité du produit en risquant de l’oxyder. Ce
risque, qui interdit l’usage de cet appareil en production dans un environnement GMP,
peut être modéré ou éliminé en installant l’appareil dans le conduit reliant la chambre
au condenseur au lieu de le placer dans la chambre de dessiccation. L’appareillage
associé à cette technique est également nettement plus onéreux qu’une jauge de
Pirani (57, 69, 72).
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3.2.3.2.2.2 La spectrométrie de masse
La spectrométrie de masse peut être utilisée pour le contrôle on-line de la composition
des gaz présents dans la chambre de dessiccation et déterminer la fin des
dessiccations primaire et secondaire. Elle peut également servir pour la détection de
fuite ou de pénétration dans l’enceinte d’autres gaz ou solvants provenant de l’huile
de la pompe à vide, du fluide caloporteur et des solvants utilisés pour le nettoyage.
Cet appareil analyse les résidus de gaz en se basant sur leur rapport masse sur charge
et quantifie ses mesures en pressions partielles. Ceci permet la détermination on-line
du taux d’humidité. Les valeurs obtenues sont équivalentes à celles d’une jauge de
Pirani, l’utilisation d’un appareil plus coûteux est discutable étant donné que les
mêmes informations peuvent être obtenues en utilisant une jauge de Pirani, nettement
moins onéreuse (72).
3.2.3.2.2.3 La Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy
La technologie Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy (TDLAS) est disponible
pour le contrôle des lyophilisateurs depuis plusieurs années. Il s’agit d’une méthode
utilisant les principes fondamentaux de la spectroscopie d’absorption proche
infrarouge qui permet la détection et la quantification de gaz même à des
concentrations
infimes.
La
mesure
est
basée
sur
l’absorption
d’énergie
électromagnétique par les molécules de gaz à une longueur d’onde spécifique dans le
spectre électromagnétique (57, 69).
L’appareil est installé au niveau du conduit reliant la chambre de dessiccation au
condenseur. Son positionnement dans le lyophilisateur est présenté en Figure 26.
Deux faisceaux infrarouges, traversant une fenêtre recouverte d’un revêtement
antireflet de part et d’autre du conduit, sont envoyés à travers le conduit à un angle de
45° par rapport au flux de la vapeur d’eau, l’un étant dirigé dans le sens du flux de
vapeur et l’autre dans le sens opposé au flux. En mesurant l’intensité des faisceaux
lumineux absorbée par l’échantillon, le nombre de molécules du gaz ciblé présentes
dans l’échantillon peut être directement calculé. La longueur d’onde des faisceaux peut
être réglée très rapidement, rendant l’appareil capable de mesurer plusieurs spectres
par seconde (57, 69).
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Figure 26: Positionnement de la technologie Tunable Diode Laser Absorption
Spectroscopy au sein d’un lyophilisateur (82)
La technique TDLAS permet un contrôle on-line en temps réel, grâce à des mesures
non intrusives et continues, de ces différents paramètres:
 La température de la vapeur d’eau.
 La concentration de la vapeur d’eau dans le lyophilisateur.
 La vitesse du flux de vapeur à l’intérieur du conduit reliant la chambre au
condenseur.
 Le débit massique de la vapeur d’eau lors de la lyophilisation qui peut être
calculé en connaissant l’aire de la section transversale du conduit.
 La quantité totale d’eau éliminée qui peut être déterminée en intégrant le débit
massique par rapport au temps.
 Le taux de sublimation.
 La température moyenne des produits du lot et la résistance à la vapeur de la
couche séchée des produits qui peuvent être déterminées en combinant le débit
massique de vapeur d’eau aux modèles de transfert de chaleur et de masse du
lyophilisateur et aux mesures additionnelles du processus, telle que la
température des étagères (57, 69, 72).
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La technologie TDLAS est une technologie prometteuse qui peut être appliquée à une
large variété de contrôles de la lyophilisation:
 La qualification opérationnelle du lyophilisateur. Elle peut être réalisée en
quelques jours plutôt qu’en plusieurs semaines habituellement, l’industrie
réalisant ainsi de considérables économies en termes de temps et d’argent.
 La détermination de la fin des dessiccations primaire et secondaire. Elles sont
indiquées par un changement d’atmosphère et une forte baisse dans le suivi de
la concentration en eau.
 La détermination du coefficient de transfert de chaleur des flacons qui peut être
déterminé à différentes pressions en une seule expérience en utilisant la
technologie TDLAS contre toute une série d’expériences sans cette
technologie.
 Le contrôle de la température moyenne des produits du lot.
 Le contrôle de l’humidité résiduelle des produits (57, 69, 72).
La technologie TDLAS est un excellent outil PAT pour le suivi de la lyophilisation
puisqu’elle possède de nombreux avantages:
 Cette technique peut être utilisée aussi bien en laboratoire qu’en production
industrielle.
 Elle possède une grande sensibilité pour la molécule ciblée et permet
l’obtention de mesures exactes de la concentration en vapeur d’eau.
 Elle est non invasive, il n’y a donc aucune interférence ni aucun contact direct
avec le produit. Elle peut ainsi être utilisée dans des conditions aseptiques.
 Elle permet de collecter en temps réel des données relatives à différents
paramètres critiques concernant le lot entier (57, 69, 72).
164
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Certaines de ses caractéristiques lui permettent de se détacher des autres outils PAT
appliqués à la lyophilisation:
 Sa capacité à fournir des mesures directes de la vitesse du flux de gaz dans le
conduit, qui peut être utilisée pour déterminer le débit massique de vapeur
d’eau.
 L’appareil ne requiert seulement qu’un accès optique au trajet de la vapeur, le
transmetteur et la photodiode réceptrice se trouvant à l’extérieur du
lyophilisateur. Ce principe de mesures non invasives qui exclue toute interaction
avec le produit en fait une méthode particulièrement attractive pour l’usage dans
un environnement de production aseptique.
 L’implémentation dans des lyophilisateurs pour la production est possible sans
aucun risque pour la stérilité et la qualité pharmaceutique du produit. Le
processus n’est pas interrompu pour les mesures; la température des produits
ainsi que les autres paramètres critiques du produit ne risquent pas d’être
altérés. Cette simple intégration dans un environnement GMP n’est pas
possible pour la plupart des autres outils PAT (57, 72).
L’appareil doit être placé au niveau du conduit reliant la chambre au condenseur. Cette
technologie ne peut donc pas être utilisée dans un lyophilisateur conçu avec un
condenseur interne, c’est-à-dire avec un condenseur se trouvant dans la chambre de
dessiccation. De plus, le conduit doit être d’une longueur suffisante pour permettre aux
faisceaux lumineux de le traverser avec un angle de 45° par rapport au flux de vapeur.
Enfin, les conditions durant la dessiccation secondaire sont moins favorables que lors
de la dessiccation primaire pour cette technologie puisque les vitesses de flux et les
débits massiques sont plus faibles. Il est toutefois possible d’effectuer des mesures
continues et de quantifier la désorption de l’eau mais le faible débit massique rendra
les mesures moins précises (37, 57, 69).
Des études traitant du contrôle d’opération de lyophilisation par la technologie TDLAS
ont été réalisées. Dans ces recherches, les flacons contiennent des solutions de
saccharose, de mannitol, de glycine (57), de lactose (83), voire uniquement de l’eau
pure (84).
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Conclusion
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Conclusion
Les médicaments fabriqués par les industries pharmaceutiques ont un rôle de plus en
plus prépondérant dans notre système de santé. Par conséquent, la production
pharmaceutique a besoin de faire preuve d’innovation en ayant accès à des
connaissances scientifiques et d’ingénierie de pointe, tout en mettant en œuvre les
meilleurs principes de management de la qualité pour répondre aux challenges liés à
la découverte des nouvelles molécules et des nanotechnologies (2).
Comme nous venons de le voir dans cette thèse, les démarches Quality by Design
(QbD) et Process Analytical Technology (PAT) permettent d’améliorer la qualité des
médicaments et donc la sécurité d’emploi pour les patients, tout en diminuant la charge
réglementaire pour les industriels. Cela est rendu possible grâce à une meilleure
compréhension du processus et de son interaction avec le produit.
Le QbD est en train de gagner de l’importance dans le secteur de l’industrie
pharmaceutique, aussi bien au stade du développement que durant les phases de
production du médicament. L’approche QbD permet l’obtention de produits de qualité
avec des processus rentables, cela étant un besoin élémentaire pour les industriels.
Des modifications restant à l’intérieur du design space validé par les autorités
régulatrices ne requièrent pas une approbation préalable, ceci permettant une
réduction en termes de coûts et de délais de production (35).
Le PAT quant à lui devient un élément important du développement et de la production
dans le secteur pharmaceutique. Sans être une révolution technique, le PAT s’inscrit
comme une démarche innovante dans le secteur pharmaceutique avec l’utilisation
proactive des résultats analytiques issus du procédé. La motivation première pour le
PAT est d’améliorer la compréhension sur le produit à l’aide d’un contrôle en temps
réel de ses caractéristiques. Cela entraîne une production plus efficace et fiable et
l’assurance de l’obtention d’un produit pharmaceutique de qualité optimale, atténuant
ainsi les risques pour le patient. La recherche conduite dans ce domaine se concentre
sur le développement de nouvelles applications pour des outils PAT plus performants
(51, 57).
169
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La lyophilisation est un procédé complexe et coûteux, réservée aux produits à forte
valeur ajoutée. Son utilisation se développe fortement depuis l’avènement des produits
issus de la biotechnologie. Les démarches QbD et PAT se justifient pleinement dans
le cas de la lyophilisation par les bénéfices qu’elles peuvent apporter aux contrôles et
à l’optimisation de ce procédé et par la qualité des produits qui en sont issus.
Les autorités de santé, la Food and Drug Administration (FDA) en tête, soutiennent
l’innovation. La FDA appelle les industries à prendre un rôle plus actif dans la
compréhension de leurs processus de production et dans la recherche de résolutions
rapides et efficaces de problèmes entraînant des rejets de lots, des défauts de stabilité
et des rappels de produits. Les autorités de santé se doivent d’accompagner les
industries pour leur permettre de relever ce type de défis. Malgré la diminution des
marges bénéficiaires des industries, le faible nombre de produits en développement et
un marché de plus en plus concurrentiel, les industries ont déjà reconnu les aspects
positifs de l’implémentation du QbD et du PAT qui ont de grandes chances de
révolutionner la façon dont les médicaments sont fabriqués et de changer pour
toujours le visage de l’industrie pharmaceutique. En plus de l’amélioration de la qualité
de ses produits, l’industrie pharmaceutique réduira aussi bien ses cycles de
développement et de production que le coût de ses processus (1, 2, 49, 50).
A ce jour, la démarche QbD n’a aucun caractère obligatoire. Cependant, certaines
industries pharmaceutiques, telles que Pfizer qui a publié des articles sur ce sujet, l’ont
déjà adoptée. La démarche QbD pourrait constituer une nouvelle référence
réglementaire de l’industrie pharmaceutique dans les années à venir. L’approche QbD
pour les médicaments génériques est notamment recommandée depuis le mois de
janvier 2013. Il n’est ainsi pas utopique de supposer que le QbD et le PAT gagneront
en importance dans tous les aspects de la recherche pharmaceutique, du
développement et de la production de produits de santé. Le QbD est une évolution en
réponse à l’augmentation des coûts, aussi bien pour les autorités régulatrices que pour
les industries, pour maîtriser l’élévation du prix des médicaments. Le QbD et le PAT
doivent continuer à évoluer pendant les prochaines années avec les avancées
technologiques et les nouveaux outils pour améliorer la façon d’atténuer les risques et
augmenter la compréhension et le contrôle des processus pharmaceutiques (1, 35,
51, 57).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Conclusion
171
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GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
« La Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon 1 n’entendent
donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces
opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. »
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)
GARCIA Maxime
Th D Pharm, Lyon 1, 2015, 186p.
RESUME
Les médicaments fabriqués par les industries pharmaceutiques ont un rôle de plus en plus prépondérant
dans notre système de santé. Par conséquent, la production pharmaceutique a besoin de faire preuve
d’innovation en ayant accès à des connaissances scientifiques et d’ingénierie de pointe. C’est dans cette
optique qu’a été élaborée la démarche Quality by Design dont le Process Analytical Technology est l’un des
piliers.
Cette démarche repose sur un nouveau paradigme pour la réglementation des produits de santé: la
production ne doit plus se reposer sur des connaissances empiriques mais sur des connaissances
scientifiques, d’ingénierie et basées sur l’analyse de risques. Elle permet par conséquent une meilleure
compréhension du produit et du processus ainsi qu’un meilleur contrôle durant la fabrication du médicament
grâce à l’établissement d’un Quality Target Product Profile et d’une liste exhaustive des Attributs Qualité
Critiques du produit, à l’élaboration d’un design space et au suivi des différents paramètres tout au long de
la production.
Le contrôle continu et en temps réel des processus de production obtenu grâce à cette démarche permet
d’améliorer la qualité des médicaments produits ainsi que la sécurité d’emploi pour les patients. Les autorités
de santé s’efforcent d’encourager la compréhension des processus basée sur la science et l’analyse de
risques en échange de plus de libertés pour introduire des innovations et des améliorations qui entraîneront
des gains en termes de qualité, de coûts et de temps. Ceci est particulièrement vrai pour le précédé de
lyophilisation qui est un procédé assez complexe et coûteux, réservée aux produits à forte valeur ajoutée.
Son utilisation se développe fortement depuis l’avènement des produits issus de la biotechnologie.
Les démarches QbD et PAT se justifient pleinement dans le cas de la lyophilisation par les bénéfices qu’elles
peuvent apporter aux contrôles et à l’optimisation de ce procédé et à la qualité des produits qui en sont issus.
MOTS CLES
Contrôle – PAT – Processus – QbD – Qualité
JURY
Mme DEGOBERT Ghania, Maître de Conférences des Universités
Mme GIRAUD Laure, Docteur en Pharmacie
M. BOGDANI Eni, Docteur en Génie des Procédés
M. NALLET Romain, Docteur en Pharmacie
DATE DE SOUTENANCE
11 septembre 2015
ADRESSE DE L’AUTEUR
11 allée des Jeux
69310 Pierre-Bénite
GARCIA
(CC BY-NC-ND 2.0)

Illustration d`un capteur TEMPRIS positionné dans un flacon

Transcription

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