Cirrhose Biliaire Primitive

Cirrhose Biliaire Primitive
Marie Lequoy, interne
Séminaire DES
10/02/2012
Histoire naturelle
Maladie des petites voies biliaires (< 100
microns) évoluant en 3 phases:
¡ 
Phase asymptomatique de plusieurs années
¡ 
Phase clinique de 5 à 10 ans ( prurit, asthénie,
développement de la cirrhose)
¡ 
Phase terminale ( hyperbilirubinémie >100
µmol/L, complications de la cirrhose)
Médiane de survie spontanée globale 9-12 ans
Epidémiologie
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
20 cas/100 000 personnes
13 000 cas en France
500 nouveaux cas/an
Large prédominance féminine (10/1)
1 Femme > 40 ans / 1000
Age médian de survenue 50 - 55 ans
Incidence en augmentation
Etiologies
¡ 
Facteurs génétiques :
l 
l 
¡ 
Facteurs environnementaux :
l 
l 
l 
¡ 
Taux de prévalence chez les parents au 1er degré
10 fois plus élevé que population générale
Taux de concordance jumeaux hétérozygotes : 63%
Infections
Tabac
pesticide, cosmétiques, détergents
Perte d’immunotolérance
Physiopathologie
Lésions inflammatoires primi/ves Aggrava/on des lésions biliaires sous l’effet des AB Accumula/on des AB dans les hépatocytes Nécrose, apoptose, fibrose Insuffisance hépa/que Mode de révélation
¡ 
Bilan systématique 50%
¡ 
Prurit 30-40%
¡ 
Ictère 10 %
¡ 
HTP < 5%
Diagnostic biologique
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Cholestase biologique
Anticorps anti Mitochondrie de type 2
(AMA 2)
Augmentation du cholestérol total sanguin
et du HDL cholestérol
Augmentation des Ig M sériques
Diagnostic immunologique : AMA2
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Ac spécifique non spécifique
d’organe
Méthode de détection : IFI,
confirmation par WB ou ELISA
Déterminants antigéniques :
composant d’enzymes
mitochondriales (pyruvate
déshydrogénase, oxa-acide
désydrogénase)
Précoce, sensible (90%) et
spécifique (95%)
AMA2 non cytotoxiques
Diagnostic immunologique : AAN
¡ 
¡ 
AAN positifs chez 70% des
patients
AAN spécifiques de la CBP :
l 
l 
IFI de type cerclé ( 25 %) car
contre protéine de la membrane
nucléaire (pores) : Ac anti-gp
210
IFI de type « nuclear dots » ( 20
%): Ac anti SP 100
Worman HJ et al. Autoan/bodies against nuclear envelope proteins in liver disease. Hepatology 1991. Diagnostic histologique (1/2)
¡ 
¡ 
Participe au diagnostic et à l’évaluation du
stade de la maladie
PBH facultative si :
l 
l 
l 
¡ 
PBH indispensable si :
l 
l 
¡ 
¡ 
Patient asymptomatique sans HMG
Pas d’anomalie échographique du foie
Anomalie biologiques minimes (GGT< 2N, PAL
normales)
AMA2 négatifs
Élévation importante des transaminase ou des Ig G
Sensibilité de la PBH 30% : données fiables
que si la biopsie comportent au moins 10
espaces portes
Degré de fibrose également évaluable par
mesure de l’élastométrie (fibroscan)
Diagnostic histologique (2/2)
¡ 
¡ 
Lésions caractéristiques :
Cholangite destructrice
granulomateuse ou
lymphocytaire
Autres signes :
l 
l 
l 
l 
inflammation portale/
périportale
prolifération néoductulaire
ductopénie
cholestase
Cholangite destructrice lymphocytaire Cholangite destructrice granulomateuse Evaluer le stade histologique
SCHEUER
Stade I
lésions canalaires
LUDWIG
Inflammation portale
Stade II
prolifération ductulaire
Inflammation périportale
Stade III
fibrose septale
Fibrose ou nécrose en pont
Stade IV
cirrhose
cirrhose
Critères diagnostiques
¡ 
¡ 
¡ 
Cholestase biologique avec PAL> 1.5 N, et/
ou GGT > 3N sans anomalie échographique
AMA2 > ou = 1/40 (+ ou - Ig M
augmentées)
Cholangite lymphocytaire destructrice
2 critères : diagnos0c probable 3 critères : diagnos0c certain AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009
Diagnostics différentiels des lésions
de petites voies bilaires
¡ 
¡ 
¡ 
CBP 65%
CSP 28%
Autres 7 %
l 
l 
l 
l 
l 
l 
l 
l 
l 
Ludwig et al. 1998 Sarcoïdose
Cholangite médicamenteuse
Hépatite auto-immune : overlap syndrome
Lymphome de Hodgkin
VHC, CMV
Ductopénie idiopathique
SAM
Rejet d’allogreffe
GVH
Forme atypique (1/3) CBP sans AMA2
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
5 à 10 % des patients
Eliminer les autres pathologies des voies
biliaires intrahépatiques
Intérêt de la PBH et des autres anticorps
dans le diagnostic (AAN, AML)
Même profil clinique, biologique,
histologique et évolutif que la CBP typique
Forme atypique (2/3) : Anti M2 sans CBP
Maladies auto-immunes
Sclérodermie, CREST
Gougerot-Sjogrën
PR
PPR, maladie de Horton
Pemphigus
Thrombopénie auto-immune
AHAI
SAPL
Hémopathies
Lymphome de Hodgkin
Dysmyélopoïèse
Dysglobulinémie
Maladies infectieuses
Hépatite virale C
Tuberculose
Lèpre
Médicaments
Papavérine, méthyldopa
Forme atypique (3/3) : Overlap syndrome
¡ 
¡ 
¡ 
Fréquence : 10-15% des cas
Le plus souvent synchrone, parfois consécutif
Diagnostic :
l 
l 
l 
¡ 
¡ 
ALAT > 5N,
Anticorps anti mucle lisse > 1/80 ou Ig G> 2N,
hépatite d’interface modérée à sévère
Intérêt thérapeutique : corticosensible,
Azathioprine
A rechercher devant une résistance aux AUDC
EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009
Maladies associées
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Sclérodermie (CREST syndrome) : 10 %
Syndrome de Gougerot Sjogren fréquent,
mineur
Lithiase vésiculaire
Atteintes auto immunes de la thyroïde : 15%
Néphropathie : acidose tubulaire à l’état
latent. Susceptibilité aux infections urinaires?
Complications
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Prurit : 40-50% patients, souvent modéré,
peut être sévère (5%)
Ostéopénie : 10 à 35% des patients au
diagnostic. Ostéoporose plus qu’ostéomalacie
Déficit en vitamine A, D, K dans les formes
sévères de maladies. Lié à une malabsorption
secondaire à la cholestase
Celles de la cirrhose : HTP, IHC, CHC
AASLD Practice guidelines. Lindoret al. Hepatology 2009
Suivi de la CBP
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Tests hépatiques tous les 6 mois
Dosage de la TSH annuel
EOGD au diagnostic puis tous les 1 à 3 ans chez
les patients cirrhotiques
Ostéodensitométrie au diagnostic puis tous les
2 ans
Dosage vitamine A, D et K annuel si bilirubine >
2N
Dépistage CHC : Echographie abdominale et
AFP tous les 6 mois chez les patients cirrhotiques
Surveillance de la fibrose possible par mesure de
l’élastométrie (fibroscan)
AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009
Objectifs du Traitement
¡ 
¡ 
¡ 
Prévenir ou retarder l’apparition de la
cirrhose
Empêcher la survenue du stade terminal
de cirrhose
Diminuer la mortalité et le recours à la TH
L’acide ursodésoxycholique (AUDC)
¡ 
Acide biliaire tertiaire hydrophile non-cytotoxique
Seul traitement de la CBP dont l’efficacité a été
clairement démontrée
Posologie optimale entre 13 et 15 mg/kg/jour
Prise à distance (2 à 4h) des chélateurs des AB
Le traitement doit être débuté le plus tôt possible et à
n’importe quel stade de la maladie
Plus efficace au stade précoce
Bonne tolérance, peu d’effet indésirable (diarrhée)
¡ 
Contre indication relative : 1er trimestre de grossesse.
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009
AUDC : Effets biochimiques
¡ 
Diminution des paramètres biologiques :
l 
l 
l 
¡ 
Bilirubine, PAL, GGT, transaminases
cholestérolémie
taux IgM
Evaluation de l’effet après un an de
traitement :
l 
l 
Critères de Paris : Bilirubine < 17 umol/L, PAL <
3N, ASAT < 2N
Critères de Barcelone : Diminution d’au moins
40% ou normalisation des PAL
EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009
AUDC : Effet sur la progression histologique
Long-­‐term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-­‐blind controlled mul?centric trial. UDCA-­‐ Coopera?ve Group from the Spanish Associa?on for the Study of the Liver. J Hepatol 2000;32:561-­‐6. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, et al. Combined analysis of the effect of treatment with bursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39(1):12–6. AUDC : Effets sur la survie
Controversé !
Effet positif sur la survie
Pas d’effet sur la survie
Lindor et al. Gastroenterology
1994
Prince et al. 2002
Poupon et al. NEJM 1994
Papateodoris et al. 2002
Heathcote et al. Hepatology 1994
Combes et al. 2004
Corpechot et al. Gastroenterology
2005
Chan et al. 2005
Borg et al. 2006
Pares et al. 2006
Jackson et al. 2007
Effet sur l’HTP
Retarde son apparition et diminue sa sévérité
¡  Réduit et retarde l’apparition de l’ascite
¡  Diminution des VO après 4 ans de traitement
versus placebo (16% vs 38%
¡  Pas de modification du risque d’hémorragie
digestive par RVO
Lindor KD, Jorgensen RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1997;72:1137-­‐40. Effet sur les symptômes
Pas d’effet significatif sur
l’asthénie
l  le prurit
l  la prévention de l’ostéoporose
l 
Résistance à l’AUDC
Définition: progression de la CBP vers la
cirrhose ou la phase terminale malgré un
traitement bien suivi
¡ 
se traduit par l’absence de normalisation
ou la régression partielle des anomalies
biochimiques hépatiques sous AUDC (PAL >
1,5N; GGT > 3N; transaminases > 1,5N)
¡ 
Prise en charge et traitement de la cirrhose biliaire primi3ve . Christophe Corpechot, Raoul Poupon. AFEF 2009. Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à
l’AUDC
Marqueurs biochimiques de cholestase Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à
l’AUDC
Stade histologique Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à
l’AUDC
Marqueurs immunologiques Autres Traitements
¡ 
Monothérapies testées contre placébo
Biochimie Histologie
Survie EI
D pénicillamine
-
-
-
+
Azathioprine
-
-
?
+/-
Ciclosporine
+
+/-
?
+
MTX
+
+/-
-
+
Prednisolone
+
+
?
+
Colchicine
+
-
-
-
AUDC
+
+
+
-
Traitements combinés
¡ 
AUDC et colchicine : pas d’intérêt
Effects of additional administration of colchicine in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1996
Multicentre randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment
Pharmacol Ther 2000;
¡ 
AUDC et MTX :
pas de supériorité et EI potentiellement
sévères
The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better than ursodeoxycholic acid alone. J Hepatol 1997
Combes B et al. Hepatology 2005;42(5):1184–93.
¡ 
AUDC et Prédnisolone :
uniquement si overlap
syndrome, EI ++, aggrave l’ostéopénie
Chazouilleres et al. Hepatology 1998;28:296-301.
Leuschner M,et al. J Hepatol 1996;25:49-57
¡ 
AUDC et budésonide ( 6- 9 mg): amélioration
de l’effet biochimique et histologique si donné en
première intention chez des patients non cirrhotiques
EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009
Transplantation hépatique
Indications
Résultats
¡  Critères propres à la CBP :
¡  Survie à 5 ans :
l  Bilirubine > 100 umol/L
85-90%
l  Prurit rebelle
¡  Survie à 10 ans :
l  Ostéoporose sévère
80%
¡  Critères classiques :
¡  Récidive à 10 ans :
l  Complication de la cirrhose
30%
l 
(ascite, VO, EH, CHC)
Insuffisance hépatocellulaire
( Child-Pugh, MELD>12)
EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 868—881
Traitement du Prurit
¡ 
Cholestyramine :
l 
l 
l 
l 
¡ 
l 
l 
¡ 
Chélateur des AB
4 à 16 g/jour 30 minutes avant le petit déjeuner
peut entrainer des troubles du transit
Associer vitamine D et K en cas de traitement prolongé
Rifampicine :
l 
Data et al. Gastroenterology 1966 Bachs et al. Gastroenterology 1992 Hydroxylation des AB par CytP450 facilite l’élimination urinaire
Faible dose : 150 mg/jour
Attention aux réactions immunoallergiques
Naltrexone:
l 
l 
l 
l 
Wolhagen et al. Gastroenterology 1997 Antagoniste opiacé
Voie orale, 25 à 50 mg/jour
Risque syndrome sevrage et toxicité hépatique
Si échec des 2 autres
AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009
Traitement de l’ostéoporose
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Apport calcique 1000- 1500 mg/jour,
Correction de la carence en vitamine D
associée : 1000 UI/jour
THS chez les femmes ménopausées
Traitement par bisphosphonate
hebdomadaire en cas d’ostéopénie avérée
(T score < - 2,5 DS) : alendronate 70 mg/
semaine
Reid et al. NEJM 1993 Lindor et al. J Hepatol 2000 AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009
Conclusion
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
1ère cause de cholestase chronique de l’adulte
Diagnostic facile (AMA2)
Evaluation du stade : PBH, Bilirubine
Formes atypiques : Overlap syndrome
Facteurs pronostiques : bilirubine, stade histologique,
réponse biochimique, anti-gp210
2 traitements validés : AUDC, TH
Survie des répondeurs à AUDC excellente
Résistance AUDC : 30-40 % des cas
Traitement de 2ème ligne ? (AUDC + Budésonide)
Récidive après TH non rare mais peu sévère