Dossier

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Dossier

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I
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Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
2001, XXII, 6
Traitement
de la maladie de Crohn :
. Évaluation clinique
. Évaluation pharmaco-économique
2001, XXII, 6
ÉVALUATION
THÉRAPEUTIQUE
SOMMAIRE
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Sommaire
Dossier du CNHIM
Échos du CNHIM
Marie Caroline Husson
2
2001 Tome XXII, 6
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur
le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de
Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise
une analyse scientifique critique, la plus objective possible.
Évaluation thérapeutique
Traitement de la maladie de Crohn :
Éditorial
Jean-Claude Rambaud
4
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RÉDACTION
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(Marseille), S Raspaud (Le Kremlin Bicêtre), J.P. Reynier
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(Paris), B. Van Bockstael (Lomme).
Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce
numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque
procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code
Pénal art. 425).
1. Évaluation clinique
Généralités : la maladie de Crohn
Introduction
Épidémiologie
5
5
Quelques chiffres - Données géographiques - Populations concernées
6
Physiopathologie
Schéma général - Facteurs génétiques - Facteurs environnementaux Mécanismes inflammatoires
10
Aspects cliniques
Signes digestifs - Manifestations extradigestives - Indices d’évaluation
de l’évolutivité
Diagnostic
13
Critères cliniques - Critères biologiques - Critères morphologiques Diagnostic différentiel rectocolite hémorragique/maladie de Crohn
Traitements et stratégie thérapeutique
(Renseignements généraux et galéniques - Propriétés pharmacologiques Études cliniques - Effets indésirables - Renseignements thérapeutiques Conclusion CNHIM)
Dérivés salicylés : mésalazine (5-ASA)
Corticoïdes
16
25
Corticoïdes classiques administrés par voie orale et par voie topique Budésonide
Immunosuppresseurs
34
Azathioprine (AMM) et 6-mercaptopurine (hors AMM) - Méthotrexate Ciclosporine
Anticorps anti TNFa : infliximab
Antibiotiques
Traitements symptomatiques et nutrition
Chirurgie
Stratégie thérapeutique
47
59
63
63
64
Les traitements médicamenteux de la maladie de Crohn - Dérivés salicylés
- Corticoïdes classiques - Budésonide - Immunosuppresseurs - Infliximab
- Place des antibiotiques - Nutrition artificielle - Chirurgie - Cas des colites
aiguës graves - Cas de la femme enceinte - Cas de l’enfant
2. Évaluation pharmaco-économique
Introduction
Étude du coût de la maladie
Impact médico-économique potentiel de l’infliximab
Conclusion
Bulletin d’abonnement
Dossier du CNHIM participe à l’ISDB,
réseau international de revues indépendantes
de formation thérapeutique
72
Échos du CNHIM
Merci aux ami(es) de Dossier
Dans ce dernier numéro de l’année j’ai souhaité réserver les Échos du CNHIM aux remerciements.
Remerciements chaleureux aux auteurs et aux experts (dont les noms sont listés ci-dessous) et aussi, et encore,
aux comités de rédaction et de lecture (les noms figurent dans l’ours).
Merci aussi aux lecteurs.
Merci à tous et toutes, sans qui la revue Dossier du CNHIM n’aurait pas de raison d’être.
Marie Caroline Husson
Rédatrice en chef Dossier du CNHIM
Auteurs
Experts
M. Barberi (Nancy), Benard (Nice), H. Bonnet (Paris),
Dominique Castel (Montpellier), Jean-Louis Cazin
(Lille), Sylvie Crauste Manciet (St-Germain en Laye),
Agnès Dahan A (Paris), Claude Demange (Saint Dié), M.
Duban (Dijon), C Duhamel (Paris), Agnès Dumont
(Paris), Jean-Paul Fagot (Paris), Christine Faure
(Montpellier), Pierre Faure (Paris), Brigitte Fauroux
(Paris) Christophe Hennequin (Paris), Jean-François
Latour (Lyon), Samuel Limat (Besançon), Isabelle
Madelaine (Paris), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet
(Montpellier), Emmanuelle Radideau (Paris), Jacques
Robert (Bordeaux), Nathalie Rizzo-Padoin (Paris),
Bernard Sarrut (Paris), Isabelle Thiébaux (Saint Dié), E.
Vergnes (Strasbourg), Michel Veyrac (Montpellier),
Marie-Christine Woronoff-Lemsi (Besançon).
Jérome Bellanger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint Étienne), Bertrand Chevallier (Boulogne Billancourt),
Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris),
Marie-Cécile Douard (Paris), Bernard Duclos
((Strasbourg), Bruno Estour (St Étienne), Isabelle Fusier
(CNHIM), Jean-Pierre Gendre (Paris), Dominique
Gendrel (Paris), Frédéric Gottrand (Lille), A Grimaldi
(Paris), Thierry Hénon (Besançon), Sylvie Hiéronimus
(Nice), Claude Jaffiol (Montpellier), Alain Joseph (Paris),
Thierry Leblanc (Paris), Michel Malinsky (Thionville),
Francis Mégraud (Bordeaux), Michel Mignon (Paris), L
Perlemuter (Créteil), Thierry Philip (Lyon), Christine
Pivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Jean-Claude
Rambaud (Paris), A Salle (Angers), Jean -Louis
Schlienger (Strasbourg), Georges Teyssier (St Étienne),
Corinne Tollier (CNHIM), C Verny (Bicêtre).
Dossier 2001, XXII, 6
2
Évaluation
thérapeutique
Traitement de la maladie de Crohn
Traitement de la maladie de Crohn :
place de l’infliximab
Éditorial
Résumé
La maladie de Crohn (MC) est une affection inflammatoire chronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), au même titre que la rectocolite hémorragique. La prévalence de la
MC dans les pays occidentaux est d’environ 50 à 100 pour 100 000 personnes. Elle touche essentiellement l’adulte jeune,
avec une incidence maximale entre 20 et 30 ans.
L’étiologie des MICI est encore mal définie : dérèglement du système immunitaire muqueux, intervention de facteurs
génétiques voire environnementaux (tabac). La fréquence des formes familiales, la susceptibilité ethnique et l’association
à d’autres syndromes génétiques sont en faveur d’une composante génétique (gène NOD2).
La MC est caractérisée par une inflammation muqueuse due à une activation de l’immunité cellulaire et humorale.
L’équilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires gère localement l’intensité et la durée de la réaction
inflammatoire. Il en résulte une nécrose tissulaire et des lésions vasculaires. L’atteinte est chronique et récurrente.
La MC peut atteindre l’ensemble du tractus gastro-intestinal. Elle touche cependant le plus souvent la portion terminale
du grêle, le côlon et la région anale. Elle évolue par poussées plus ou moins fréquentes et sévères, entrecoupées de phases
de rémission (spontanées ou obtenues par traitement).
Trois indices sont couramment utilisés pour évaluer l’évolutivité de la MC et juger de son évolution sous traitement : l’indice CDAI, l’indice IBDQ et l’indice CDEIS.
Le diagnostic de MC repose sur un ensemble d’arguments : cliniques, microbiologiques, morphologiques, endoscopiques
et histologiques. Il implique qu’un diagnostic différentiel d’avec la rectocolite hémorragique soit fait.
Les dérivés salicylés - sulfasalazine et surtout mésalazine - sont indiqués dans les poussées légères à modérées de la MC.
Leur intérêt dans la prévention des rechutes post-opératoires est très discutable.
Les corticoïdes classiques oraux (prednisone, prednisolone) sont indiqués dans les poussées sévères ou réfractaires ; ceux
présentés sous forme locale (bétaméthasone, hydrocortisone) sont principalement utilisés dans les localisations rectales de
la MC. Le budésonide a un niveau d'efficacité situé entre celui des salicylés et celui des corticoïdes classiques. Il est réservé aux lésions iléo-coliques droites actives. Son avantage principal par rapport aux autres corticoïdes classiques est sa
meilleure tolérance. Les corticoïdes sont inefficaces dans le traitement d'entretien de la MC.
Azathioprine et 6-mercaptopurine constituent le traitement d’entretien majeur de la MC, aussi bien en cas de corticodépendance (afin de permettre le sevrage en corticoïdes), en cas de corticorésistance (mais le délai d’action est long) qu’en
cas de traitement préventif des rechutes après chirurgie (réservé aux malades à haut risque de rechute). Le méthotrexate
est indiqué en cas d’échec de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine ou en première intention lors de corticorésistance,
seul ou associé à la nutrition artificielle. La ciclosporine est utilisée en hors AMM dans les MICI.
L’infliximab, anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1, spécifiquement dirigé contre le TNF-α
humain, est indiqué dans les formes chroniques actives ou résistantes (malgré un traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs) ainsi que dans la maladie fistulisante traitée par corticoïdes et immunosuppresseurs. Il permettrait de redonner une activité au traitement immunosuppresseur et de réaliser un sevrage aux corticoïdes. L’arrêt de l’infliximab lors
d’un traitement immunosuppresseur peut être suivi de rechute dans un délai de 6 mois.
Les antibiotiques sont surtout indiqués dans les lésions ano-périnéales (métronidazole, ciprofloxacine) et les fistules entéro-cutanées.
Une nutrition artificielle (entérale ou parentérale) permet de mettre le tube digestif au repos, de restaurer un état métabolique stable et ainsi de faciliter la cicatrisation.
La chirurgie est indiquée en cas de fistules, d’abcès ou de sténoses apparaissant au cours de la maladie ou inaugurales de la maladie.
La stratégie thérapeutique chez l’enfant est identique à celle retenue chez l'adulte.
Mots clés : anticorps, azathioprine, budésonide, chirurgie, ciclosporine, ciprofloxacine, corticoïdes, infliximab, maladie de
Crohn, 6-mercaptopurine, mésalazine, métronidazole, méthotrexate, nutrition artificielle, revue générale, thérapeutique.
3
Éditorial
LA MALADIE DE CROHN : UNE AFFECTION VEDETTE
La maladie de Crohn (MC) est en passe de devenir, avec sa cousine la rectocolite hémorragique, un problème de santé
publique. Compte-tenu de sa prévalence actuelle et de son incidence précisément mesurée dans le Nord de la France,
120 000 de nos compatriotes en souffriront dans 5 ans et ce, jusqu'à la fin de leurs jours.
Même si l'étio-pathogénie de la maladie est actuellement un peu mieux appréhendée, avec en particulier la mise en évidence du premier gène de prédisposition à l'affection, son traitement est encore purement suspensif et essentiellement
orienté contre les désordres immunologiques et l'inflammation qui en résulte.
La MC évoluant le plus souvent par poussées entrecoupées de rémissions même en l'absence de tout traitement, les armes
thérapeutiques qu'on lui oppose doivent être soumises à l'épreuve des essais randomisés contrôlés.
Parmi les traitements médicaux, les corticoïdes sont les plus efficaces pour contrôler les poussées. Mais la fréquente corticodépendance leur fait préférer dans les formes légères à modérées la mésalazine à libération contrôlée et, pour certains,
le métronidazole. Entre ceux-ci et la corticothérapie à effets systémiques classique, le budésonide, à effet topique iléocolique droit et à faible biodisponibilité systémique, cherche sa place. Dans pratiquement aucun cas, la corticothérapie au
long cours n'est un traitement préventif des rechutes fréquentes et des formes chroniques actives de la maladie, du fait de
la gravité de ses effets indésirables aux doses efficaces.
Les immunosuppresseurs, au premier rang desquels l'azathioprine/6mercaptopurine, permettent de maintenir la rémission
prolongée de ces formes à fort potentiel évolutif de la maladie. La ciclosporine dans les poussées coliques graves corticorésistantes, l'infliximab dans les lésions ano-périnéales et les fistules entéro -utanées rebelles complètent le traitement
médical où la nutrition artificielle et les antibiotiques occupent des niches bien ciblées.
La chirurgie, économe au niveau du grêle, large au niveau du côlon, voit en raison de la fréquence des rechutes post-opératoires à la prévention encore balbutiante, sa place de plus en plus limitée aux échecs des traitements médicaux et aux
complications aiguës.
Reste que, malgré un arsenal thérapeutique bien fourni, une partie encore trop grande des malades souffrant de MC sont
mal pris en charge et ont une mauvaise qualité de vie, et il faut espérer que la mise au point approfondie dans ce numéro
aidera à combler cette lacune.
Professeur Jean-Claude Rambaud
Service Hépato-gastro-entérologie
Hôpital Lariboisière AP-HP
4
Évaluation
thérapeutique
Dominique Castel*, Christine Faure*, Michel Veyrac** et la participation du Comité de rédaction
* Pharmacie centrale Euromédecine, CHU de Montpellier
** Service de gastroentérologie, Hôpital St Eloi, CHU de Montpellier
Remerciements : Jérome Bellanger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint Étienne), Bernard Duclos ((Strasbourg),
Jean-Pierre Gendre (Paris), Jean-Claude Rambaud (Paris)
Généralités : la maladie de Crohn
Introduction
Quelques chiffres
D’après les dernières estimations, la MC touche 60 000 à
100 000 personnes en France ; 3 600 nouveaux cas sont
déclarés chaque année, ce qui correspond à une incidence
annuelle de 6 pour 100 000 habitants (1, 10).
La maladie de Crohn (MC) est une affection inflammatoire
chronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe des
maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI),
au même titre que la rectocolite hémorragique et les colites
indéterminées (79).
La prévalence (nombre de cas cumulés) de la MC dans les
pays occidentaux est d’environ 50 à 100 pour 100 000 personnes (101).
La MC peut atteindre l’ensemble du tractus gastro-intestinal. Elle touche cependant le plus souvent la portion terminale du grêle, le côlon et la région anale.
L’incidence (nombre de cas nouveaux) de la MC présente
une grande variabilité d’un pays à l’autre. Elle a augmenté
régulièrement (multipliée au moins par deux) en Europe et
en Amérique du nord depuis les années 1950 (37), mais est
globalement restée stable depuis 5 à 10 ans.
Elle évolue par poussées plus ou moins fréquentes et
sévères, entrecoupées de phases de rémission (spontanées
ou obtenues par traitement). Il existe des formes chroniques
actives à évolution lente. La MC est une maladie de toute la vie.
L’origine des MICI est encore mal définie (dérèglement du
système immunitaire muqueux, intervention de facteurs
génétiques et environnementaux).
Populations concernées
L’objectif du traitement, médical ou chirurgical, est d’assurer aux patients une qualité de vie proche de la normale,
en diminuant la fréquence et la gravité des poussées.
Actuellement, le traitement vise essentiellement les
désordres immunitaires et l’inflammation qui en résulte.
La MC touche essentiellement l’adulte jeune, avec une incidence maximale à 20 à 30 ans (12 pour 100 000 personnes
par an). Dans 45 % des cas, le diagnostic est effectué entre
16 et 25 ans (6). Il existe une prédominance féminine, le
ratio femme/homme étant de 1,2 (10).
Épidémiologie (1, 37, 51)
Données géographiques
En bref
La prévalence de la MC dans les pays occidentaux est d’environ 50 à 100 pour 100 000 personnes.
En Europe, les MICI en général semblent moins fréquentes
au niveau du pourtour méditerranéen que dans les pays
scandinaves.
La MC touche essentiellement l’adulte jeune, avec une incidence maximale à 20 à 30 ans.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6
La répartition géographique de la MC est inégale même au
sein d’un même pays. Cependant, un gradient géographique
décroissant nord-sud (pays industrialisés ou non), résultant
des évolutions d’incidence, a été constaté.
En Europe, les MICI en général semblent moins fréquentes
dans le pourtour méditerranéen que dans les pays scandinaves (37).
5
En France, les régions du nord (Picardie, Ile de France,
Champagne-Ardenne, Nord-Pas-de-Calais) présenteraient
les taux d’incidence les plus élevés (10). Cependant,
depuis quelques années ce gradient est moins net.
L’étiologie de la MC n’est pas établie (28, 54).
S’il est clair aujourd’hui que des facteurs génétiques interviennent (gène NOD2 du chromosome 16 récemment identifié), l’intervention de facteurs environnementaux n’est
encore que soupçonnée ; seul le rôle du tabac est établi.
Physiopathologie
Facteurs génétiques (42, 43, 67)
En bref
L’étiologie de la MC n’est pas établie. La fréquence des
formes familiales, la susceptibilité ethnique et l’association
à d’autres syndromes génétiques sont en faveur d’une composante génétique (gène NOD2 du chromosome 16).
Des facteurs environnementaux non infectieux (tabac, alimentation, mode de vie, événements de vie) et infectieux
(bactérien : M. paratuberculosis, Listeria monocytogenes et
viral) pourraient intervenir. Seul le rôle du tabac est établi.
La MC est caractérisée par une inflammation muqueuse due
à une activation de l’immunité cellulaire et humorale.
L’équilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires gère localement l’intensité et la durée de la réaction inflammatoire. Il en résulte une nécrose tissulaire et des
lésions vasculaires. L’atteinte est chronique et récurrente.
1. Données génétiques
Les recherches sur les gènes susceptibles d’être impliqués
dans le développement de la MC font l’objet de travaux de
plus en plus nombreux.
Ainsi, en 1996 (43), un premier gène de susceptibilité à la
maladie de Crohn a été découvert sur le chromosome 16, le
gène IBD1.
Très récemment (42), un nouveau gène : le gène NOD2 a
été identifié. Il est situé en position 16q12 du chromosome
16.
Facteurs génétiques
Facteurs environnementaux
Mode de vie
Tabac
Alimentation
Événements de vie
Agents infectieux :
bactérien,
viral
Flore intestinale
Système plurigénique ?
Activation anormale du système
immunitaire intestinal (cytokines)
Immunosuppresseurs
Corticoïdes
Inflammation intestinale chronique
Salicylés
Signes
cliniques
Lésions des muqueuses
Figure 1 : Physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. D’après Rambaud J.C (79).
6
3. Facteurs ethniques
Son rôle physiologique serait lié à la reconnaissance des
lipopolysaccharides bactériens. La protéine NOD2, produit
de transcription du gène, est un puissant activateur du facteur de transcription NF-kB, facteur pro-inflammatoire activant les cellules mononuclées de la lamina propria intestinale. Le facteur NF-kB sert de cible aux corticoïdes et aux
dérivés de la mésalazine.
Il existe une prédisposition ethnique aux MICI. Les populations caucasiennes sont les plus touchées. Le risque est
moindre dans la population noire des USA.
La population juive askhénaze serait la plus à risque.
4. Syndromes génétiques associés
Enfin, les chercheurs ont découvert qu’une mutation du
gène NOD2, due à l’insertion d’une base cytosine, serait
responsable de 15 % des cas de MC (67). Le gène muté
coderait pour une protéine NOD2 tronquée qui n’activerait
plus le facteur NF-kB.
Plusieurs maladies ayant une composante génétique admise
(Turner, mucoviscidose, spondylarthropathies) ou suspectée (atopie, cholangite sclérosante, SEP) peuvent être associés aux MICI.
Ces résultats confirment l’hypothèse selon laquelle il existerait un lien entre l’apparition de la maladie et une réponse inappropriée du système immunitaire non spécifique
envers, notamment, les bactéries coliques.
5. Conclusion
La fréquence des formes familiales, la susceptibilité ethnique et l’association à d’autres syndromes génétiques sont
en faveur d’une composante génétique dans les MICI, et
plus particulièrement dans la MC.
Une mutation du gène NOD2, située sur le chromosome 16
a été récemment identifiée au cours de la MC.
La susceptibilité génétique de la MC n’est pas limitée au
chromosome 16. La localisation sur d’autres gènes de prédisposition est une étape essentielle dans la compréhension
de la maladie et, à terme, de l’évolution du traitement de la
MC.
2. Formes familiales
Facteurs environnementaux
La fréquence des formes familiales de MC varie de 8 à 40 %
selon les études (35).
1. Facteurs non infectieux
Le risque relatif d’être atteint de MC pour un parent au premier degré de sujet atteint de la maladie est de 10 (34). Une
histoire familiale de MICI est le premier facteur de risque
de développer une MC (58).
1.1. Rôle du tabac
Il est établi que le tabagisme actif augmente le risque d’apparition de la MC. Il en aggrave également l’évolutivité en
majorant le risque de ré-intervention après chirurgie et la
fréquence de recours aux traitements immunosuppresseurs,
notamment chez la femme.
Les formes familiales se caractérisent par :
- un âge de survenue de la maladie plus précoce chez les
enfants de parents atteints de MC que chez ces derniers ; ce
phénomène est appelé anticipation génétique,
L’effet du tabac est d’autant plus marqué que la dose quotidienne est élevée. Il semble indépendant de la consommation cumulée (24, 36).
L’influence du tabagisme passif sur le risque d’apparition
de la MC reste discuteé.
- une similitude intra-familiale des formes cliniques (21), avec
des lésions iléales et périnéales plus fréquentes.
Remarque
Au sein d’une famille, les sujets à risque pourraient être
identifiés par la recherche de marqueurs infra-cliniques :
Bien que le mécanisme d’action du tabac ne soit pas connu,
les données actuelles sont suffisantes pour recommander
l’arrêt du tabac chez les sujets atteints de MC afin de minimiser le risque de récidives après traitement chirurgical ou
médical.
- possible augmentation de la perméabilité intestinale,
- présence d’anticorps ASCA (anti saccharomyces cerevisiae† antibody), retrouvés dans 20 % des cas (86, 88).
1.2. Alimentation, mode de vie, événements de vie
Aucun facteur alimentaire n’a été jusqu’à présent formellement identifié dans l’étiologie de la MC (37, 66).
† levure alimentaire
7
2. Facteurs infectieux
Le passage de bactéries de la lumière intestinale vers les
ganglions mésentériques, le foie, la rate et d’autres organes
(translocation) est à l’origine des complications septiques.
2.1. Généralités (21, 37)
Il a été montré à l’aide de modèles animaux de MICI (animaux transgéniques ou lignées spontanément immunologiquement anormales) que la flore intestinale ou certains de
ses composants sont nécessaires au déclenchement de la
colite expérimentale (80).
La participation d’agents microbiens à la physiopathologie
des MICI peut s’envisager selon trois aspects :
- l’implication d’agents infectieux spécifiques à l’origine de
la maladie,
- le rôle transitoire d’agents infectieux non spécifiques
déclenchant la poussée, qui est entretenue ensuite par
d’autres mécanismes,
L’efficacité dans le traitement de la MC de certains antibiotiques, comme le métronidazole ou la ciprofloxacine, plaide pour un rôle de la flore dans l’entretien des lésions.
- la participation de la flore endogène saprophyte du tube
digestif ; le déclenchement de l’inflammation intestinale
serait la conséquence d’une réponse anormale de l’hôte à
des composants ubiquitaires de la flore intestinale ; cette
anomalie est génétiquement déterminée.
Mécanismes inflammatoires
1. Dysfonctionnement immunitaire
2.2. Agents infectieux spécifiques
La MC est caractérisée par une réaction immunitaire inappropriée dont découle l’expression clinique de la maladie (29).
Diverses mycobactéries atypiques, en particulier M. paratuberculosis, ont été inconstamment isolées au niveau de la
muqueuse intestinale et des ganglions mésentériques des
patients souffrant de MC.
Elle comprend une inflammation muqueuse due à une activation de l’immunité cellulaire et humorale.
Listeria monocytogenes est l’agent infectieux le plus
récemment mis en cause. Sa présence a été détectée dans les
tissus de 75 % des patients (36). Cependant, aucun argument épidémiologique ne soutient jusqu’à présent cette
hypothèse.
L’exposition du chorion intestinal à des facteurs environnementaux, infectieux ou non infectieux, chez des sujets
génétiquement prédisposés va déclencher une activation du
système immunitaire muqueux (21). L’activation des cellules intestinales impliquées dans la réponse immunitaire
entraîne une augmentation de la production de cytokines,
facteurs solubles qui régulent localement la réponse immunitaire et assurent l’activation et le recrutement de nouvelles cellules dans les tissus intestinaux.
Le rôle d’autres germes, tel que le virus de la rougeole, a été
discuté (46).
Remarque : il convient de rappeler l’existence des anticorps
ASCA, présents chez 20 % des patients atteints de MC (88).
2. Cytokines impliquées
2.3. Agents infectieux non spécifiques
De nombreuses études épidémiologiques ont montré que
des infections intestinales ou respiratoires virales ou bactériennes peuvent précéder la révélation d’une MICI ou être à
l’origine de poussées.
L’agent infectieux non spécifique pourrait déclencher l’inflammation intestinale, entretenue par la suite par d’autres
mécanismes. L’hôte développerait une réponse immunitaire
dirigée contre les antigènes microbiens mais également
contre les antigènes du “soi”, à l’origine des lésions
muqueuses de la MC.
Trois groupes de cytokines sont impliquées dans le développement de la MC (Tableau I) :
- les cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-α)
et anti-inflammatoires (IL-1Ra, IL-10 et TGF-β),
- les cytokines immunorégulatrices de type 1 et 2,
- les chimiokines.
L’équilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires gère localement l’intensité et la durée de la réaction inflammatoire. Un déséquilibre peut être à l’origine
d’effets systémiques, telle qu’une diminution de la synthèse d’albumine ou une augmentation de la synthèse de protéines inflammatoires.
Les cytokines immunorégulatrices interviennent dans la
susceptibilité et la résistance aux agents infectieux, les
mécanismes allergiques et la régulation des cytokines
inflammatoires.
2.4. Rôle de la flore iléo-colique endogène
La colonisation des lésions muqueuses intestinales lors de
la MC, laisse envisager un rôle amplificateur, voire même
inducteur de l’inflammation intestinale, des bactéries de la flore
saprophyte endogène (E. coli, Streptococcus, anaérobies…).
8
Tableau I : Classification et rôles des cytokines chez l’homme (63)
Cytokines
Inflammatoires
Anti-inflammatoires
Immunorégulatrices
Origine cellulaire
IL-1
+
Multiple
IL-6
+
Multiple
IL-8
+
Multiple
TNF α
+
Multiple
IL-1Rα
+
Multiple
IL-10
+
Multiple
TGFβ
+
Multiple
IL-2
Type 1
L, M, E
IFNγ
Type 1
L, M, E
IL-4
Type 2
L, M, E
IL-5
Type 2
L, M, E
IL-13
Type 2
Multiple
- Immunorégulation de type 1 = activation du système immunitaire cellulaire, résistance aux infections bactériennes, réactions d’hypersensibilité retardée, synthèse d’IgG2α.
- Immunorégulation de type 2 = synthèse d’IgE, activation et recrutement des éosinophiles, résistance aux infections parasitaires, mécanismes allergiques et susceptibilité aux infections bactériennes.
L : lymphocyte ; M : mastocyte ; E : éosinophile.
3. Mécanismes pathologiques
3.2. Lésions anatomiques de la maladie
La plupart de ces cytokines sont impliquées dans la lyse cellulaire et la destruction de la matrice extracellulaire (36) et
conduisent à la dégradation du tissu de soutien et des parois
vasculaires. Il en résulte une nécrose tissulaire et des lésions
microvasculaires, particulièrement marquées dans la MC.
3.1. Processus inflammatoire
Une augmentation des concentrations de cytokines proinflammatoires, parallèlement à une diminution de celles
des cytokines anti-inflammatoires, a été observée dans les
muqueuses intestinales des patients en poussée de la maladie.
La constitution d’une fibrose transpariétale, secondaire à
une synthèse accrue de collagène et à une prolifération de
cellules musculaires lisses sous l’activation de cytokines et
de facteurs de croissance, conduit à des sténoses digestives
et à l'organisation de trajets fistuleux.
L’augmentation de la production locale de cytokines proinflammatoires par les cellules mononuclées du chorion va
stimuler la synthèse de protéines inflammatoires, de dérivés
de l’acide arachidonique, de protéases, de radicaux libres et
de monoxyde d’azote. Ces molécules activent à leur tour le
recrutement de monocytes et polynucléaires neutrophiles au
site de l’inflammation, entretenant ainsi le phénomène
inflammatoire. Parallèlement, la production de cytokines
anti-inflammatoires (IL-1Rα, IL-10…) diminue (62).
3.3. Symptômes divers
De nombreux lymphocytes T helper (T auxiliaires) activés
CD4+ vont promouvoir l'inflammation intestinale (62) :
En plus des lésions anatomiques, divers symptômes (diarrhée, amaigrissement et anorexie ) observés au cours de la
MC dépendent également en partie de l’effet à distance des
cytokines inflammatoires (effet endocrine).
- les lymphocytes Th1 produisent l’IFNγ et l’IL-2 responsables de l’activation des macrophages,
3.4. Pathologies et traitements
- les lymphocytes Th2 produisent l’IL-4, l’IL-5, l’IL-10 et
l’IL-13 impliquées dans la synthèse d’anticorps, l’activation des éosinophiles et l’inhibition des macrophages,
Les différents médiateurs responsables de l'inflammation
représentent une cible des traitements actuels de la MC
(Tableau II).
- les lymphocytes Th3 synthétisent le TGFß.
9
Tableau II : Mécanismes d’action des traitements actuels de la maladie de Crohn (5)
Substance active
Action
Effets thérapeutiques
Acide 5-aminosalicylique
Blocage de la synthèse de la lipo-oxygénaDiminution du taux d’écosanoïdes.
se, la cyclo-oxygénase et du thromboxane.
Limitation de l’amplification de la réponse
Inhibition de la synthèse d’IL-1 et de radiinflammatoire et de la lyse cellulaire.
caux libres.
Corticoïdes
Inhibition de la synthèse de la lipo-oxygénase
Diminution du taux d’écosanoïdes.
et plus faiblement de la cyclo-oxygénase.
Inhibition de la synthèse d’IL-1, d’IL-2,
inflammatoire.
du TNFα, de l’IFNγ.
Azathioprine et
6-mercaptopurine
Inhibition de la synthèse de nucléotides
puriques.
Méthotrexate
Inhibition de l’adhésion des PNN à l’endo- Inhibition du recrutement des cellules
thélium vasculaire par la voie de l’adénosine. effectrices.
Métronidazole
Lyse des bactéries anaérobies.
Limitation du nombre de cellules effectrices.
Modification de la flore intestinale.
Inhibition de l’adhésion des PNN à l’endo- Inhibition du recrutement des cellules
thélium vasculaire.
effectrices.
Infliximab
inflammatoire.
Inhibition du TNFα.
3.5. Conclusion
L’expression clinique de la MC dépend de sa localisation.
Les atteintes les plus fréquentes sont celles de l’iléon terminal et du côlon droit (1, 20).
De multiples manifestations extra-digestives sont généralement associées aux signes digestifs. Aucune manifestation,
intestinale ou extra-intestinale, n’est spécifique de la MC,
ce qui rend parfois difficile son diagnostic.
L’ensemble des événements immuno-inflammatoires observés lors des MICI ne sont pas spécifiques et sont également
mis en évidence dans d’autres atteintes inflammatoires
intestinales.
Les MICI sont caractérisées par la chronicité et le caractère récurrent ou chronique des épisodes inflammatoires.
Aspects cliniques
Signes digestifs
En bref.
Les atteintes inflammatoires les plus fréquentes sont celles
de l’iléon terminal et du côlon droit. Les douleurs abdominales sont très fréquentes au cours des poussées. Les diarrhées sont prolongées et rarement sanglantes. Les rectorragies massives sont peu fréquentes.
Les manifestations ano-périnéales récidivantes sont évocatrices : fissures et ulcérations, sténoses, abcès et fistules.
Les complications intestinales sont des sténoses, des fistules et des abcès. Les manifestations extradigestives (le
plus fréquemment rhumatismales, mais aussi érythème
noueux, pyoderma gangrenosum, cholangites, atteintes
oculaires ) sont généralement associées aux signes digestifs.
Trois indices sont couramment utilisés pour évaluer l’évolutivité de la MC et juger de son évolution sous traitement :
l’indice CDAI, l’indice IBDQ et l’indice CDEIS.
1. Douleurs abdominales
Les douleurs abdominales, très fréquentes au cours des
poussées, sont en règle peu intenses.
Elles sont de deux types : obstructives ou inflammatoires.
1.1. Douleurs obstructives
Les douleurs obstructives sont liées à une sténose de l’intestin. Elles sont généralement à type de crampes, localisées
dans le quadrant abdominal inférieur droit (syndrome pseudo-appendiculaire, syndrome de König) (6) ou dans la
région hypogastrique (20). Elles sont souvent associées au
passage du contenu intestinal dans un segment digestif
inflammatoire et en partie rétréci ; la douleur précède alors
l’émission d’une selle ou d’un gaz qui la soulage.
10
Ces douleurs évoluent le plus souvent dans un contexte subfébrile, voire fébrile.
Les abcès intra-abdominaux, se manifestent par de la fièvre,
des douleurs abdominales et parfois une masse douloureuse
à la palpation.
1.2. Douleurs inflammatoires
Les péritonites sont liées surtout à la perforation du péritoine
au niveau du grêle.
Les douleurs inflammatoires sont plus ou moins continues
et non liées au transit.
À surface colique atteinte égale, la survenue de cancer colorectal dans la MC est aussi fréquente que dans le cas de la RCH.
2. Diarrhée
La diarrhée est souvent prolongée, évoluant dans un contexte fébrile. Les selles sont nombreuses, liquides, parfois glairo-sanglantes, associées la plupart du temps à des douleurs
(6). Elles témoignent de l’atteinte de l’intestin grêle et/ou du
côlon.
Manifestations extradigestives
Des manifestations extradigestives (le plus fréquemment
rhumatismales) sont généralement associées aux signes
digestifs (6).
1. Manifestations rhumatismales
3. Rectorragies
Les manifestations rhumatismales consistent en des atteintes
articulaires périphériques à type d’arthralgies ou d’arthrites.
Une atteinte axiale à type sacro-iliite (inflammation de l’articulation sacro-iliaque) est rapportée dans la MC ; des
tableaux de spondylarthrite ankylosante ont même été rapportés. Sacro-iliite et spondylarthrite ankylosante sont associées de façon non fortuite à la MC mais évoluent de façon
indépendante.
Les rectorragies massives sont peu fréquentes.
Elles sont secondaires à l’existence d’ulcérations creusantes
venant éroder la paroi des vaisseaux sous-muqueux.
Le plus souvent, elles se traduisent par l’émission de glaires, de
pus ou de sang, en même temps ou non que les selles (20).
Ces évacuations anormales sont le reflet d’une atteinte
organique, souvent distale, du côlon (1).
4. Atteintes ano-périnéales
2. Altération de l’état général
Les manifestations ano-périnéales correspondent à un syndrome rectal, rare du fait de la topographie habituelle des
lésions dans la MC (81).
Elles peuvent se voir quel que soit le stade de la maladie ou
la forme clinique observée (20).
Les lésions ano-périnéales sont d’autant plus fréquentes que
la MC est plus distale. Elles se répartissent en lésions primaires (fissures, ulcérations) et secondaires (sténoses,
abcès et fistules) (6).
L’état général du sujet atteint de MC peut être marqué par
de l’asthénie, de la fièvre (presque constante et parfois
importante), et un amaigrissement (chez l’enfant et/ou
l’adolescent) (1).
3. Manifestations cutanéo-muqueuses
Les manifestations cutanéo-muqueuses, le plus fréquemment à type d’érythème noueux (1) ou de pyoderma gangrenosum, n’apparaissent qu’au moment de poussées évolutives. Le pyoderma gangrenosum peut avoir une évolution indépendante.
5. Complications intestinales
Sténoses, fistules, abcès, péritonite et cancer colorectal sont
les complications intestinales classiques de la MC (20).
4. Manifestations hépato-biliaires
Les fistules peuvent avoir diverses localisations :
- entéro-cutanées, souvent chez les patients ayant subi une
intervention chirurgicale,
Les manifestations hépato-biliaires sont en général asymptomatiques. Elles se limitent, dans la majorité des cas, à des
anomalies biologiques plus ou moins marquées, révélant
l’existence d’une stéatose, voire d’une hépatite granulomateuse ou d’une cholangite. La cholangite sclérosante, complication la plus grave de la maladie, est à rechercher .
Une lithiase biliaire peut être observée.
- entéro-entériques ou entérocoliques,
- entéro-vésicales et entéro-vaginales.
Remarque : la présence de manifestations urinaires doit
faire rechercher une fistule
11
5. Atteintes oculaires
1. Indice CDAI
Les atteintes oculaires touchent 10 % des patients et entraînent une uvéite, une douleur à la lumière, une inflammation
de l’iris (iritis) ou des ulcérations cornéennes.
L’indice CDAI - Crohn’s Disease Activity Index - ou indice de Best, quantifie un ensemble de symptômes cliniques
et biologiques et donne un aperçu général de l’intensité
d’une poussée. Son calcul est effectué sur une semaine, de
manière prospective (Tableau III).
2. Indice IBDQ
Indices d’évaluation de l’évolutivité
L’indice IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire,
est un questionnaire de qualité de vie, comprenant 32 items.
Il existe différents indices d’évaluation d’évolutivité de la
MC. Leur intérêt principal est leur utilisation dans les essais
thérapeutiques.
Il évalue certains paramètres comme l’activité quotidienne,
les symptômes digestifs spécifiques, les performances dans
la vie sociale, la qualité du sommeil, les relations sociales
et l’état émotionnel des patients atteints de MC. Les
réponses sont graduées de 1 (gêne très sévère) à 7 (absence
de gêne).
Un indice est couramment utilisé pour évaluer l’évolutivité
de la MC et juger de son évolution sous traitement : l’indice
CDAI. Deux autres indices ont également été développés :
l’indice IBDQ et l’indice CDEIS (13).
Tableau III : Index CDAI (79, 80)
J1
J2
J3
J4
J4
J5
J6
J7
Somme 1 à 7
1 - Nombre de selles
liquides ou très molles
x2=
2 - Douleurs abdominales
(absentes = 0, légères = 1, moyennes = 2, intenses = 3)
x2=
3 - Bien être général
(bon = 0, moyen = 1,
médiocre = 2, mauvais = 3, très mauvais = 4)
x2=
4 - Autres manifestations
- arthrites ou arthralgies
- iritis ou uvéite
- érythème noueux, pyoderma, aphtes buccaux
x 20 =
- fissures, fistule, abcès anal ou périrectal
- autre fistule intestinale
- fièvre (> 38° durant 1 semaine)
5 - Traitement anti-diarrhéique
par lopéramide ou opiacés (non = 0, oui = 1)
x 30 =
6 - Masse abdominale
(absente = 0, douteuse = 2, certaine = 5)
x 10 =
7 - Hématocrite
Homme : 47 – Ht =
x6=
Femme : 42 – Ht =
8 - Poids
100 (1 – poids actuel/poids avant maladie ou poids théorique)
Total
- Score < 150 = maladie de Crohn inactive.
- Score > 450 = maladie de Crohn active sévère.
=
- Score > 150 = maladie de Crohn active.
- Score maximum égal à 600.
12
4.2. Perianal activity index (77)
Le score total est compris entre 32 et 224, le chiffre le plus
élevé indiquant une meilleure qualité de vie. Quatre scores
dimensionnels sont définis regroupant les symptômes intestinaux, les signes généraux, le retentissement social et le
statut émotionnel. Les patients en rémission ont un score
supérieur à 170.
Le Perianal Activity Index prend en compte 5 items :
- présence ou absence de suppuration,
- douleur ou diminution de l’activité quotidienne,
- diminution de l’activité sexuelle,
3. Indice CDEIS
- type de lésions périanales,
- degré d’induration.
L’indice CDEIS - Crohn’s Disease Endoscopic Index of
Severity - est utilisé par les endoscopistes (55). Il évalue 5
segments intestinaux : rectum, sigmoïde et côlon gauche,
côlon transverse, côlon droit et iléon. Neuf types de lésions
muqueuses sont évalués. Pour chaque segment sont calculés sur une échelle visuelle analogique mesurant 10 cm, la
surface de muqueuse atteinte (absence d’atteinte = 10 %,
atteinte complète = 100 %) et le pourcentage de surface ne
comportant que des ulcérations (Tableau IV).
Le score obtenue est compris entre 0 et 20. Un score élevé
indique une atteinte plus importante. Chaque fistule doit
être distinguée.
Diagnostic
En bref
Le diagnostic de MC repose à la fois sur :
- des arguments cliniques : manifestations digestives ou anopérinéales récédivantes, antécédents familiaux,
- un examen coprologique et parasitologique visant à éliminer un processus infectieux (amibiase, giardiase...),
- un examen endoscopique et un examen du transit du grèle
à la recherche des lésions évocatrices,
- un examen proctologique,
- un examen histologique : signes spécifiques (granulome
épithelioïdes) et non spécifiques (infiltrat inflammatoire).
Quand le diagnostic de MICI est posé, il faut faire le diagnostic différentiel entre RCH et MC.
Il a connu un regain d’intérêt avec l’apparition de traitements (azathioprine, infliximab) qui ont une action nette sur
les lésions anatomiques.
4. Autres échelles d’évaluation
4.1. Indice HBI : Index de Harvey-Bradshaw (41)
L’indice HBI recueille des données cliniques simples (douleur abdominale, bien-être, nombre de selles liquides par
jour, masse abdominale, complications) sur une journée et
se traduit par un nombre de points donné. Il est plus adapté
à la consultation quotidienne que l’indice de Best.
Tableau IV : Index CDEIS : Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity
Lésions
Définitions ou précisions
1- Pseudopolype.
—
2 - Ulcération cicatrisée.
Surface blanchâtre avec un aspect de verre dépoli.
3 - Erythème franc (en plaque, en bande ou diffus).
Un érythème léger ou modéré peut être négligé.
4 - Œdème muqueux franc.
Un œdème léger ou modéré peut être négligé.
5 - Ulcération aphtoïde.
Définie par une petite lésion érythémateuse (2-3 mm),
surélevée ou plate avec un centre blanc.
6 - Ulcération superficielle ou peu profonde.
Définie par n’importe quelle ulcération ni aphtoïde
ni profonde.
7 - Ulcération profonde.
Ulcérations profondes franches.
8 - Sténose non ulcérée.
Elle peut être difficile voire impossible à franchir par un
endoscope adulte.
9 - Sténose ulcérée.
Elle peut être difficile voire impossible à franchir par un
endoscope adulte.
La diminution du score traduit une amélioration endoscopique des lésions sous traitement.
13
1. Évaluation
des perturbations hématologiques (98)
La conduite diagnostique lors d’une poussée de maladie
inflammatoire chronique de l’intestin n’est pas encore établie. Elle va consister d’une part à affirmer l’organicité des
troubles puis à reconnaître la MICI, c’est-à-dire éliminer les
autres causes possibles d’inflammation : infectieuses, parasitaires, virales voire toxiques ; d’autre part, en cas d’atteinte colique isolée, le diagnostic vise à différencier une
RCHe, une MC ou une colite indéterminée. En pratique, le
diagnostic repose sur un ensemble d’arguments cliniques,
endoscopiques, radiologiques et histologiques.
- Anémie à typer (vitaminoprive, ferriprive, inflammatoire).
- Marqueurs biologiques de l’inflammation (anémie inflammatoire, augmentation de la vs, de la CRP, du fibrinogène
ou de l’α2-globuline) ou de l’orosomucoïde et de la préalbumine (marqueurs précoces de dénutrition).
- Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles.
- Hyperplaquettose et syndrome inflammatoire, augmentant le
risque thrombo-embolique.
- Perturbations hydroélectrolytiques, en cas de diarrhées.
Critères cliniques
- Hypoalbuminémie constamment observée dans les formes
sévères, reflet d’une exsudation intestinale, d’une restriction alimentaire et d’un catabolisme accru.
L’étape clinique est fondée sur l’interrogatoire et sur l’examen clinique du patient.
1. Antécédents (98)
2. Examens bactériologique
et parasitologique
L’interrogatoire vise à rechercher les antécédents personnels du patient tels qu’appendicectomie, syndrome pseudoappendiculaire, manifestations proctologiques articulaires,
cutanées ou oculaires.
Sur le plan familial, l’interrogatoire recherche la notion de
MICI connue chez des parents du premier et second degré.
La coproculture, l’examen parasitologique des selles et les
examens sérologiques ont pour objectif d’écarter une diarrhée infectieuse (amibiase, giardiase...).
Critères morphologiques (99)
2. Examen clinique
Les examens morphologiques du tractus digestif ont un rôle
déterminant dans le diagnostic positif et différentiel des
MICI, en visualisant les lésions, en évaluant leur aspect et
leur topographie et en permettant, pour l’endoscopie, les
biopsies à visée histopathologique et bactériologique. Ils
permettent d’apprécier la sévérité des lésions.
Les manifestations cliniques révélatrices de MICI sont
digestives dans plus de 80 % des cas, et dépendent surtout
de la topographie des lésions intestinales.
La recherche des signes digestifs (atteinte recto-colique,
atteinte de l’intestin grêle, atteinte ano-périnéale…) mais
également des symptômes extra-digestifs (atteinte rhumatismale, oculaire, cutanée…) doit permettre d’orienter vers
la possibilité d’une MICI et souvent vers sa nature : RCH
ou MC.
La démarche diagnostique va s’appuyer alors sur des examens biologiques de routine, une étude morphologique du
tube digestif et un examen anatomo-pathologique des biopsies (98).
1. Examens endoscopiques
L’endoscopie digestive commence par un examen de la
marge anale, une anuscopie et une rectoscopie qui peuvent
évoquer, sinon affirmer, l’existence d’une MICI.
L’iléo-coloscopie est un temps essentiel du diagnostic de la
MC. Elle évalue la topographie des lésions et leur gravité et
permet de réaliser des biopsies. Elle permet aussi en dehors
des poussées de dépister les lésions précancéreuses ou cancéreuses à long terme.
Critères biologiques
La fibroscopie œso-gastro-duodénale n’est pas systématique dans le bilan initial de la MC mais est réalisée en cas
de signe d’appel.
Il n’existe aucun paramètre biologique spécifique des
MICI. Les examens biologiques peuvent cependant apporter des arguments en faveur de l’organicité des troubles et
permettre d’éliminer une diarrhée d’origine infectieuse ou
parasitaire, et d’évaluer la gravité de la poussée.
En cas doute avec une RCH, il faut savoir qu’une granulome tuberculoïde et surtout une gastrite active focale ne sont
observés que pour la seule MC.
14
2. Examens radiologiques
3. Examens histologiques (50)
La radiographie de l’abdomen sans préparation est systématique au cours des poussées sévères. Elle permet de rechercher une complication (colectasie, perforation ou occlusion).
Le transit baryté de l’intestin grêle, indispensable, révèle
dans la MC des aspects caractéristiques tels que des sténoses, des ulcérations, un aspect nodulaire.
Le scanner abdominal et l’échographie sont devenus les
examens essentiels à la recherche d’abcès ou de fistule (99).
Depuis la généralisation de l’endoscopie, le lavement baryté a perdu son intérêt. Les rares indications sont les sténoses
infranchissables par l’endoscope et les fistules digestives.
L’examen des prélèvements biopsiques réalisés en cours de
fibroscopie, ou celui des pièces opératoires, permet de :
- porter le diagnostic de colite inflammatoire,
- différencier MC, RCH et colite indéterminée,
- préciser l’étendue des lésions.
Diagnostic différentiel rectocolite hémorragique/maladie de Crohn (6, 36)
La distinction entre MC et RCH n’est pas toujours nette,
mais il est classique de considérer les caractères distinctifs
rapportés dans le tableau V ci-dessous.
L’IRM permet un bilan précis des manifestations anopérinéales en cas de fistules ou d’abcès.
Tableau V : Diagnostic différentiel rectocolite hémorragique / maladie de Crohn (6, 36)
Manifestations
cliniques
RCH
MC
Douleurs abdominales
Rares
Rectorragies, syndrome dysentérique
Fréquentes
Diarrhées
Masse abdominale
Absente
Possible
Fièvre
Rare (formes compliquées)
Fréquente
Récidives post chirurgicales
Absentes
Fréquentes
Sens de progression :
rectum → caecum.
Continue.
Sans intervalle de muqueuse saine
au sein des lésions.
Lésions superficielles.
Pas de sens de progression, peut
rester limitée à une portion de l’IG.
Discontinue.
Présence d’intervalles de muqueuse saine au sein des lésions.
Lésions profondes, transpariétales.
Érythème
Diffus
En patch
Ulcérations aphtoïdes
Absentes
Très évocatrices
Ulcérations
Superficielles
Superficielles et profondes
Pseudopolype
Possibles
Possibles
Rectum
Toujours atteint
± atteint
Iléon
Non atteint
± atteint
Inflammation
Muqueuse
Transmurale
Mucosécrétion
Absente
Présente
Fissures
Absentes
Caractéristiques
Fistules
Absentes
Caractéristiques
Granulomes
Absents
Spécifique
Abcès cryptiques
Caractéristiques
Absents
Distorsion des glandes
Caractéristique
Absente
Granulome tuberculoïde
Absent
Caractéristique
Topographie
Endoscopie
Histologie
15
Traitements et stratégie thérapeutique
Faute de cause connue à la maladie de Crohn (MC) , aucun
traitement ne peut prétendre à sa guérison.
- le maintien de la rémission et la prévention des rechutes
(traitement médicamenteux) (7, 9, 10, 17).
La prise en charge de la MC a deux objectifs :
Son but est de rétablir l’équilibre au niveau de la “ balance
inflammatoire ” et permettre ainsi au patient de retrouver
une qualité de vie aussi proche que possible de la normale.
- le traitement des poussées (traitement médicamenteux ou
chirurgical) pour obtenir une rémission de la crise,
Antiinflammatoires
Immunosuppresseurs
Anticorps
Antibiotiques
Nutrition
artificielle
Chirurgie
Salicylés
Corticoïdes
Azathioprine
6-mercaptopurine
Méthotrexate
Ciclosporine
Infliximab
(anticorps
anti TNFα)
Métronidazole
Ciprofloxacine
Entérale
Parentérale
Atteintes gréliques, coliques
et ano-périnéales
Les différentes classes thérapeutiques précitées font l’objet ci-après d’une évaluation détaillée. Les différents médicaments de
chaque classe sont présentés sous forme de monographies. Une stratégie thérapeutique, incluant la nutrition artificielle et la
chirurgie, est développée.
1. Dérivés salicylés
Sulfasalazine
Tableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)
SALAZOPYRINE®
La sulfasalazine reste encore utilisée par certaines équipes
et a constitué le chef de file des salicylés utilisés dans la MC
pendant de nombreuses années.
Renseignements généraux et galéniques (102)
Cf Tableau I.
Présentation
Comprimés enrobés gastrorésistants
500 mg
Laboratoires
Pharmacia & Upjohn SA
Renseignements
administratifs
AMM 322 688.0 (1975, rév 99),
Flacon de 100.
Mis sur le marché en 1986.
Liste I.
Remb Séc soc à 65 %.
Agréé Collectivités.
Propriétés pharmacologiques (102)
1. Mécanisme d’action
2. Pharmacocinétique
La sulfasalazine est composée de deux molécules jointes
par une liaison azoïque : la sulfapyridine et le 5-ASA
(acide 5- aminosalicylique ou mésalazine).
Cette liaison est clivée par les bactéries de la partie basse du
tube digestif. Le 5-ASA est responsable de l’activité thérapeutique (cf chapitre mésalazine), la sulfapyridine étant responsable de la majorité des effets indésirables.
Après ingestion orale, la sulfasalazine n’est que partiellement absorbée au cours du trajet dans l’intestin grêle, de
sorte qu’elle atteint en grande partie le côlon. À ce niveau,
les bactéries intestinales libèrent :
- le 5-ASA qui est partiellement absorbé puis éliminé dans
les selles,
16
Mésalazine (5-ASA)
- d’autre part, la sulfapyridine qui est presque totalement
absorbée par le côlon, puis métabolisée par le foie et éliminée dans les urines.
Renseignements généraux et galéniques (102)
Cf Tableau I page 18.
Études cliniques
Non analysées ici.
Propriétés pharmacologiques (102)
Effets indésirables
La mésalazine est la moitié thérapeutiquement active de la
sulfasalazine.
- Augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, pancréatite, troubles neurologiques, induction d’auto-anticorps, troubles digestifs et cutanés, céphalées, fièvre,
macrocytose.
Elle exerce une action anti-inflammatoire globale dont le
mécanisme d’action reste encore incertain.
Plusieurs hypothèses ont été avancées, dont la principale est
une action sur le métabolisme de l'acide arachidonique par
une inhibition de la cyclo-oxygénase et de la lipo-oxygénase.
- Rarement :
. syndrome néphrotique,
. troubles pulmonaires et respiratoires,
. péricardite,
. syndrome d’hypersensibilité,
. cyanose,
. syndrome de Lyell-Johnson.
Les autres mécanismes d'action évoqués sont :
- l'inhibition du TNF (Tumor Necrosis Factor),
- l’inhibition du NO (monoxyde d’azote, médiateur neurotransmetteur),
- l’inhibition du PAF (Platelet Activating Factor), médiateur
de l'hypersensibilité immédiate,
Renseignements thérapeutiques (102)
- la captation des radicaux libres,
- la réduction de la libération d'interleukine 1 et 2.
Tableau II ci-dessous.
Tableau II : Sulfasalazine - Renseignements thérapeutiques (102)
Indication AMM
SALAZOPYRINE®
Posologies
- Traitement d'attaque :
. chez l’adulte :
4 à 6 g/l, soit 8 à 12 comprimés
en 3 ou 6 prises,
. chez l’enfant :
100 à 150 mg/kg/j.
Maladie de Crohn
dans sa localisation colique.
Contre-indications
- Hypersensibilité connue aux
sulfamides et aux salicylés.
- Déficit en G6PD (risque de
déclechement de crises d’hémolyse).
- Traitement d'entretien :
- Prématuré et nouveau-né
. chez l’adulte :
(immaturité du système enzyma4 comprimés par jour,
tique).
. chez l’enfant : 50 à 75 mg/kg/j.
- Porphyrie intermittente aiguë et
porphyrie variegata.
La durée du traitement est limitée à 2 ans.
17
Tableau I : Mésalazine - Renseignements généraux et galéniques (102)
Présentation
PENTASA®
ROWASA®
FIVASA®
- Comprimés 250 et 500 mg
formés de microgranules enrobés
d'une membrane semi-perméable
d'éthyl-cellulose protectrice, à
délitement chrono-dépendant et
indépendant du pH, du temps de
transit et de la flore colique.
Comprimés 250 et 500 mg
constitués d'un noyau de mésalazine, entouré d'un film protecteur et d'un enrobage gastrorésistant (Eudragit LP), à délitement pH-dépendant (pH 6).
Comprimés 400 mg enrobés par
une résine de type acrylique
(Eudragit S12,5P), gastrorésistants, libérant le principe actif à
pH > 7 (7,2).
Solvay-Pharma
Norgine Pharma
- Granulés 1 g.
Laboratoires
Ferring
Renseignements
administratifs
- Comprimés 250mg :
AMM 331 290.6 (1988, rév 99),
Flacon de 200,
- Comprimés 250 mg :
Comprimés 400 mg :
AMM 333 825.4 (1991, rév 98). AMM 347 861.8 (1998, rév 99),
Boîte de 90.
Boîte de 100 (blister).
- Comprimés 500 mg
AMM 333 823.1 (1991, rév 98). A conserver à l'abri de l'humidité.
AMM 332 788.8 (1990, rév 99). Boîte de 90.
- Granulés 1g :
AMM 344 247.7 (1997, rév 99).
Boîte 120 sachets.
Hors liste. Remb Séc soc à 65 %. Hors liste. Remb Séc soc à 65 %. Hors liste. Remb Séc soc à 65 %.
Agréé Collectivités
Agréé Collectivités
2.2. Métabolisme
2. Pharmacocinétique
Le métabolisme est surtout intestinal. Le principal métabolite, le N-Ac-5-ASA, est obtenu par acétylation du 5-ASA
au niveau du foie. Il existe un cycle entéro-hépatique limité.
2.1. Absorption
Chez l’homme, les différents comprimés de mésalazine ne
se délitent pas dans l’estomac, même après un temps de
séjour prolongé.
Le délitement a lieu dans la partie distale de l’iléon ou dans
le colon ascendant.
2.3. Elimination : fécale et urinaire du 5-ASA non libéré et
libre (faible quantité) et du N-Ac-5-ASA.
Le PENTASA® à libération contrôlée, théoriquement pH non
dépendant (granules d’éthyl-cellulose) est absorbé tout le
long de l’intestin grêle et du côlon.
Études cliniques
Les essais rapportés dans les tableaux sont classés par ordre
chronologique (Tableaux II).
Le ROWASA® et le FIVASA® sont à libération dite iléocolique, pH dépendante.
La biodisponibilité est faible (environ 20 %). En fait, il faudrait considérer la disponibilité locale de 5-ASA libre au
niveau de l’intestin et du côlon, mais celle-ci est très imprécise.
Non analysés ici. Cf Conclusion CNHIM page 24.
18
Tableau II : Mésalazine - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease : results of a 16-week trial.
Pentasa Crohn's Disease Study Group - 1993 (89).
Méthodologie
Étude randomisée, multicentrique,
double aveugle, versus placebo.
310 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 80) :
mésalazine = 1 g/j.
* Bras 2 (n = 75) :
Inclusion
MC faiblement à modérément
active.
Résultats
57 patients ont interrompu le traitement ; pas
de différence significative entre les 4 bras.
Exclusion
NR
* Diminution moyenne du CDAI :
- bras 3 : 72 points,
- bras 4 : 21 points (p < 0,01).
Évaluation
- CDAI
- Taux de rémission
* Taux de rémission (% patients) :
- bras 3 : 43 %,
- bras 4 : 18 % (différence significative).
* Bras 3 (n = 75) :
Tolérance
Effets indésirables les plus fréquents : nausées/vomissements et douleurs abdominales.
* Bras 4 (n = 80) : placebo
Durée de l’étude : 16 semaines.
Conclusion de l'étude
La mésalazine est bien tolérée et efficace à la posologie de 4 g/j comme traitement
de la MC localisée à l'iléon et au côlon.
Long-term management of Crohn's disease with mesalamine capsules (Pentasa) - 1993 (74).
Méthodologie
Inclusion
Résultats
Étude “compassionnelle” multicen- MC active : n = 333.
* Modification du CDAI
trique.
MC en rémission : n = 134.
. MC actives :
467 patients.
diminution de 77 points avec 42 % (122/289)
des patients en rémission à la visite finale ;
Exclusion
. MC en rémission :
Schéma posologique
NR
Mésalazine = 4 g/j.
augmentation moyenne du CDAI de 90 à 96
Évaluation
points à la visite finale, avec 79 % (95/120) des
Durée de l’étude : 14 mois.
- CDAI.
patients en rémission à la visite finale et 72 %
- Dose moyenne de prednisone. (31/43) en poursuite de rémission après 12
mois de traitement.
* Diminution de la dose moyenne de prednisone
. MC actives : de 5 mg/j.
. MC en rémission : 11 mg/j.
Tolérance
Bonne tolérance et pas d'effet sur les examens
de laboratoire.
La mésalazine à libération contrôlée évite la prise de corticoïdes et présente une bonne tolérance.
Elle est faiblement efficace dans l'induction de la rémission de la MC faiblement à modérément active.
CDAI : Crohn’s Disease Activity Index
MC : maladie de Crohn.
19
NR : non renseigné.
Tableau II : Mésalazine - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral mesalamine (5-ASA) preparation, Asacol,
in the treatment of symptomatic Crohn's colitis and ileocolitis - 1994 (97).
Méthodologie
Étude randomisée, double aveugle,
versus placebo.
38 patients.
Inclusion
MC faiblement à modérément
active à localisation colique et
iléocolique.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
mésalazine 3,2 g/j.
Exclusion
NR.
* Bras 2 (n = NR) : placebo.
Évaluation
Rémission partielle ou complète.
18 patients ont continué de recevoir
une dose de prednisone < 20 mg/j,
20 patients n'ont pas pris de prednisone.
Résultats
* Sorties d’étude : 20 sur 38 patients ont poursuivi le traitement pendant les 16 semaines.
Les autres ont arrêté pour aggravation des
symptômes ou pour échec.
* Rémission partielle ou complète (% patients) :
bras 1 = 60 % ; bras 2 = 22 % (p : NR).
Tolérance : NR.
Conclusion de l'étude. Bien que le nombre de patients soit relativement faible, la
mésalazine 3,2 g/j semble être un traitement bien toléré et efficace en comparaison au placebo. Ce traitement est une possibilité pour traiter les patients en échec
ou intolérants à la sulfasalazine.
Quality-of-life results of double-blind, placebo-controlled trial of mesalamine in patients with Crohn's disease - 1995 (90).
Méthodologie
versus placebo. 310 patients.
Schéma posologique
* Bras 1, 2 et 3 (n = NR) :
mésalazine = 1 g/j, 2 g/j et 4 g/j.
* Bras 4 (n = NR) : placebo
Inclusion
MC.
Résultats
* Qualité de vie (7 paramètres) :
- bras 3 > bras 4 (p < 0,03),
- bras 1 et 2 versus bras 4 : p = NS,
- bras 2 : pas d’amélioration sur les paramètres
d'activité.
Exclusion
NR.
Évaluation
Qualité de vie.
* Effet dose : relation linéaire significative
entre l'augmentation des doses de mésalazine et
l'amélioration de la réponse (p < 0,02).
Tolérance/Conclusion : NR.
Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn's disease - 1995 (61).
Méthodologie
Étude randomisée versus placebo.
163 patients.
Inclusion
MC après résection chirurgicale.
Absence de maladie résiduelle.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 87) :
mésalazine = 1,5 x 2 g/j.
Exclusion
NR.
Résultats
* Taux de rechute (% patients) :
(rechute = symptômes + confirmation de la
maladie endoscopique et/ou radiologique) :
- bras 1 : 31% (27/87),
- bras 2 : 41 % (31/76).
* Bras 2 (n = 76) : placebo.
Évaluation
Taux de rechute.
* Risque relatif de rechute
0,628 dans le groupe mésalazine (analyse en
intention de traiter).
* Taux de récidive endoscopique (= 0,654) et
radiologique significativement diminués
La mésalazine est efficace dans la diminution du risque de récidive de
la MC après résection chirurgicale réussie.
Tolérance : NR.
NS : non significative.
20
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active Crohn's ileocolitis.
A multicenter randomized double-blind study - 1995 (40).
Méthodologie
Étude randomisée, multicentrique,
double aveugle.
34 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 17) :
mésalazine : 4,5 g/j.
* Bras 2 (n = 17) :
6-méthylprednisolone : 48 mg/j.
Inclusion
MC active : CDAI > 150.
Résultats
* Diminution moyenne du CDAI :
bras 1 = 85 points ; bras 2 = 122 points (p = 0,737).
Exclusion
NR.
* Taux de rémission après 8 semaines
(analyse en intention de traiter) :
bras 1 = 40 % ; bras 2 = 56,3 % (p = 0,587).
Évaluation
CDAI.
Tolérance : NR.
Les taux de réponse ne sont pas significativement différents bien qu'un essai ait
montré une efficacité supérieure de la 6-méthylprednisolone. La mésalazine peut
être considérée comme une alternative de traitement chez les patients avec MC
active qui sont intolérants ou qui refusent les glucocorticoïdes.
Mesalazine 1.5 g b.d. vs placebo in the maintenance of remission of patients with Crohn's disease - 1995 (96).
Méthodologie
Étude randomisée, multicentrique
(11 centres), double aveugle versus
placebo.
286 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 138) :
mésalazine :
1,5 g/j x 2.
* Bras 2 (n = 148) :
placebo.
Inclusion
MC avec CDAI < 150
et ayant eu une période avec
CDAI > 150 durant l'étude.
1er groupe : colite ou iléocolite
(n = 207).
2ème groupe : iléite (n = 79).
Résultats
* Arrêts de traitement
- 1er groupe : pour effets indésirables, insuffisance d'effet thérapeutique ou autres raisons :
106/207 patients (bras 1 = 51/102 ; bras 2 =
55/105).
101 patients ont poursuivi leur traitement pendant
12 mois.
- 2ème groupe : 41/79 patients (bras 1 = 19/36 ;
bras 2 = 22/43).
38 patients ont poursuivi leur traitement pendant
12 mois.
Exclusion : NR
Évaluation
Taux de rechute.
Durée de l’étude :
18 mois.
* Taux de rechute (analyse en intention de traiter) :
pas de différence significative entre les bras
mésalazine et placebo.
Tolérance
Effets indésirables gastro-intestinaux plus fréquents dans les groupes mésalazine.
Les taux de rechute sont semblables dans les groupes mésalazine et placebo. Les arrêts de traitement sont nombreux.
21
La plupart des événements (diarrhée, douleurs
abdominales) sont des symptômes de la MC.
La majorité des effets indésirables sont de
sévérité faible à modérée.
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine
in the maintenance of remission of Crohn's disease - 1997 (92).
Méthodologie
Étude randomisée versus placebo en
double aveugle.
293 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
mésalazine : posologie NR.
Inclusion
MC active.
Résultats
246 patients inclus dans l'analyse finale.
Exclusion
NR
* Taux de rechute (% patients) :
- bras 1 : 25 % (30/118),
- bras 2 : 36 % (47/128) (p = 0,056),
(patients porteurs d'une maladie iléo-colique
ou patients de sexe féminin : moins de rechute
dans le groupe traité).
Évaluation
Rechute
* Durée de la rechute :
- bras 1 : 119 jours,
- bras 2 : 109 jours.
Un traitement par mésalazine réduit la durée de la rechute comparativement au placebo (différence à la limite de la significativité).
Tolérance :
NR.
Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease :
a meta-analysis adjusted for confounding variables - 1997 (13).
Méthodologie
Méta-analyse : 15 essais randomisés
2097 patients.
Inclusion
Essais sélectionnés à partir des
données Medline (1986-1997).
Schéma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
mésalazine : posologie NR.
Exclusion
NR.
Évaluation
Rechute.
Résultats
* Risque de rechute symptomatique :
diminution de 6,3 % dans le bras traité
(différence significative)
avec :
. réduction post-chirurgicale : -13, 1 %
(différence significative)
. "réduction médicale" : - 4,7 %
(différence non significative).
. efficacité plus importante en cas de maladie
iléale, de maladie prolongée et de rémission
induite par la chirurgie.
Tolérance : NR.
La mésalazine peut être recommandée pour maintenir en rémission la MC quiescente.
Le bénéfice est surtout observé lors de la période post-chirurgicale chez les patients avec iléite et maladie prolongée.
22
NS : non significative.
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Controlled trial of oral 5-aminosalicylic acid for the prevention of early relapse in Crohn's disease - 1997 (27).
Méthodologie
Étude contrôlée. 117 patients.
Inclusion
MC active en phase de rémission sous corticoïdes.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 58) :
mésalazine : 3 g/j.
Exclusion : NR.
Évaluation
Rechute.
avec poursuite de corticoïdes pendant 6 semaines.
Résultats
Taux de rechute cumulés à 6 et 12 mois :
- bras 1 : 34 % et 58 %,
- bras 2 : 31 % et 52 % (p = NS).
- Analyse par sous groupe : la mésalazine est
inefficace chez les patients porteurs d'une
maladie iléale, colique ou iléocolique.
Conclusion de l'étude. Contrairement aux précédents résultats de la littérature,
l'introduction précoce d'un traitement oral par mésalazine ne prévient pas la rechute
chez les patients atteints de MC et traités par corticoïdes pour induire la rémission.
Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn's ileitis : results of a randomized, multicenter trial - 1999 (75).
Méthodologie
Inclusion
Résultats
Étude multicentrique randomisée.
MC localisée à l'iléon faiblement Sorties d’étude : 5 dans le bras 3.
94 patients.
à modérément active (CDAI * Diminution du CDAI (moyenne) :
compris entre 180 et 350).
- bras 1 : 113,5 points,
Schéma posologique
- bras 2 : 123 points,
* Bras 1 (n =28) :
Exclusion
- bras 3 : 31 points (p = 0,07, NS).
mésalazine comprimés : 4 g/j.
NR.
* Rémission à la visite finale (% patients)
* Bras 2 (n = 35) :
- bras 1 : 79 % (22/28),
Évaluation
mésalazine granulés : 4 g/j.
- bras 2 : 60 % (21/35),
- CDAI.
- bras 3 : 61 % (19/31) (p = NS).
* Bras 3 (n = 31) :
- Rémission à la visite finale.
méthylprednisolone : 40 mg/j.
Tolérance :
Pancréatite : 1 cas dans le bras 2.
Conclusion de l'étude. La mésalazine sous forme de granulés semble être aussi efficace qu'un dosage standard de stéroïdes
dans le traitement de la MC faiblement à modérément active localisée à l'iléon. Les effectifs sont faibles.
Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease in mesalamine : ECCD Study VI- 2000 (55).
Méthodologie
Étude multicentrique randomisée.
318 patients.
Inclusion
MC traitée par chirurgie de
résection.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 152) :
mésalazine : posologie = 4 g/j.
Exclusion : NR.
Évaluation
Rechute.
Résultats
* Taux de rechute cumulés après 18 mois de
traitement : bras 1 = 24,5 % ± 3,6 % ; bras 2 =
31,4 % ± 3,7 % (p = 0,10)
* Sous groupe des patients atteints de MC localisée à l'IG (n = 124) : bras 1 = 21,8 % ± 5,6 ;
bras 2 = 39,7 % ± 6,1 % (différence significative).
La probabilité de rechute est influencée de
façon prédominante par la durée de la maladie
et la non prise de stéroïdes avant la chirurgie.
Début de traitement : 10 jours après
chirurgie de résection.
Tolérance : NR.
Un traitement par mésalazine 4 g/j pendant 18 mois ne modifie pas significativement
l'évolution post-opératoire de la MC, bien que quelques cas de prévention de
rechute ont été retrouvés chez les patients atteints de MC isolée à l'intestin grêle.
NS : non significatif
23
* Prophylaxie des rechutes chirurgicales
Renseignements thérapeutiques (102)
Cf Tableau III
Selon certains auteurs, la mésalazine prévient efficacement
les récidives post-opératoires - taux de récidives anatomoclinique divisé par deux ou trois (16) ; mais pour d’autres
auteurs son action est plus faible (1 cas sur 10) (55, 82).
Les études récentes ne retrouvent pas d’efficacité de la
mésalazine dans cette indication.
Conclusion CNHIM (62)
La mésalazine a été étudiée dans le traitement des poussées
et dans le traitement d’entretien de la MC (13, 27, 40, 74,
75, 76, 89, 90, 92, 96, 97), ainsi que dans la prophylaxie des
rechutes chirurgicales (16, 52, 55, 61, 82).
* Effets indésirables
La mésalazine a des effets indésirables 2 à 3 fois moins fréquents que la sulfasalazine. Elle est de plus bien tolérée
chez 80 à 90 % des malades intolérants à cette dernière.
Des troubles mineurs (céphalées, nausées, diarrhée, éruption cutanée) sont observés dans moins de 5 % des cas.
Certains effets très rares sont néanmoins graves : il s'agit de
pancréatite, de péricardite, de myocardite, d'hépatites sévère, d'alvéolite pulmonaire fibrosante, de syndrome néphrotique et de néphropathie tubulo-interstitielle qui peuvent
être irréversibles. Ce dernier effet indésirable justifie la surveillance régulière de la fonction rénale (créatininémie tous
les 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois).
* Poussées de la MC
La mésalazine a une activité modérée dans les poussées
légères à modérées de la MC.
* Traitement d’entretien
L'efficacité de la mésalazine orale pour maintenir une
rémission spontanée ou induite par un traitement médical
apparaît assez limitée. Les essais thérapeutiques qui ont
testé la mésalazine dans cette indication sont en effet contradictoires, une majorité d'entre eux étant négatifs.
Tableau III : Mésalazine - Renseignements thérapeutiques (102)
Indication AMM
PENTASA®
comprimé
à 250 mg
PENTASA®
comprimé
à 500 mg
PENTASA®
granulé
à1g
ROWASA®
comprimé
à 500 mg
Contre-indications
Prévention des poussées aiguës - Traitement d'attaque :
pour les formes fréquemment 4 g par jour en 4 prises, soit 2
récidivantes.
comprimés à 500 mg x 4/j
salicylés.
2 g par jour en 4 prises, soit 1 - Hypersensibilité connue à l'un
Traitement des poussées légères
comprimé à 500 mg x 4/j ou 2 des composants.
à modérées et prévention des
comprimés à 250 mg x 4/j
poussées aiguës pour les formes
Traitement limitée à 2 ans.
fréquemment récidivantes.
Traitement d'attaque des poussées légères à modérées et prévention des poussées aiguës
pour les formes fréquemment
récidivantes.
4 g par jour en 4 prises, soit 1 salicylés.
sachet 1g x 4/ pdt 4 à 6 semaines. - Hypersensibilité connue à l'un
des composants.
2 g x 2/j, soit 2 sachets 1g .
Traitement d'entretien :
Prévention des poussés aiguës 1,5 à 2 g/j, soit 6 à 8 comprimés
pour les formes fréquemment à 250 mg ou 3 à 4 comprimés à
500 mg par jour.
récidivantes.
Durée de traitement limitée.
FIVASA®
comprimé
à 400 mg
Posologies
Traitement d'entretien.
Traitement d'entretien :
2,4 g/, soit 6 comprimés.
Traitement limité à 2 ans.
24
salicylés.
- Hypersensibilité connue à l'un
des composants.
salicylés.
- Hypersensibilité connue à l'un
des composants.
2. Corticoïdes
1. Renseignements généraux et galéniques
Deux classes de corticoïdes sont utilisées :
- les corticoïdes classiques, par voie orale et voie topique,
- les corticoïdes à faible effet systémique, par voie orale
(budésonide).
Cf Tableau I ci-dessous.
2. Propriétés pharmacologiques
Corticoïdes classiques administrés
par voie orale et par voie topique
2.1. Mécanisme d’action
* Généralités
Seuls sont mentionnés ici les corticoïdes les plus utilisés
dans le traitement de la MC et qui sont utilisés dans la plupart des essais cliniques.
Les glucocorticoïdes ont principalement des effets antiinflammatoires, immunosuppresseurs, sur le métabolisme
et sur le système nerveux central.
1. Corticoïdes oraux
CORTANCYL®
SOLUPRED®
(prednisone)
(prednisolone)
Présentation
Comprimés 1, 5 et 20 mg
Comprimés effervescents 5 et 20 mg
Laboratoires
Aventis
Aventis
Renseignements
administratifs
- Comprimés 1 mg
AMM 302 589.7 (1956, validée 91, révisée 98).
Flacon de 30.
- Comprimés 5 mg
Boîte de 30.
- Comprimés 5 mg
Boîte de 20.
- Comprimés 20 mg
- Comprimés orodispersibles 20 mg
AMM 349 368.7 (1999) Boîte de 20.
- Comprimés orodispersibles 5 mg
AMM 349 367.0 (1999) Boîte de 30.
Liste I.
Remboursement Sécurité sociale : 65 %.
Liste I.
2. Corticoïdes topiques
BETNESOL®
(bétaméthasone)
COLOFOAM®
(hydrocortisone)
PROCTOCORT®
(hydrocortisone)
Présentation
Solution rectale.
Poche 100 ml avec canule.
Boîte unitaire.
5 mg de bétaméthasone/poche.
Mousse rectale.
Flacon pressurisé de 20 g (14
doses) avec applicateur doseur.
Boîte unitaire.
2 g d’hydrocortisone/flacon.
Mousse rectale.
Flacon pressurisé (20 doses)
avec applicateur muni d'un piston et d'une canule.
Boîte unitaire.
2,85 g d’hydrocortisone/flacon.
Laboratoires
Glaxo Wellcome.
Norgine Pharma.
Boehringer Ingelheim.
Renseignements
administratifs
AMM : 301 099.6
(1964, validée en 1993).
AMM : 326 061.2
(1982, révisée en 1995)
AMM : 326 060.6
(1982).
Liste I.
Remboursement Sécurité sociale :
65 %.
Liste I.
65 %.
Liste I.
65 %.
25
Les effets thérapeutiques recherchés pour la MC sont antiinflammatoires et immunosuppresseurs.
— Prednisolone
L’absorption orale de prednisone est rapide mais irrégulière.
Le pic de concentration plasmatique est atteint en 4 à 5 heures.
La demi-vie plasmatique est de 2,5 à 3,5 heures.
Le métabolisme est hépatique.
L’élimination est urinaire et biliaire.
Le mode d'action des glucocorticoïdes comporte :
- une liaison spécifique à un récepteur,
- la production d'un complexe pénétrant dans le noyau cellulaire afin de se lier à une séquence nucléotidique spécifique,
* Corticoïdes topiques
— Bétaméthasone
L’absorption rectale de bétaméthasone est limitée.
- la modification de la transcription de l'ARN messager
aboutissant à la production ou à l'inhibition de la production
de certains médiateurs de l'inflammation.
— Hydrocortisone
L’absorption de l’acétate d’hydrocortisone sous forme de
mousse par la muqueuse rectocolite saine est modérée.
Le résultat global est une activité anti-inflammatoire.
La mousse diffuse jusqu’au sigmoïde moyen et la partie
proximale du sigmoïde. Chez l’homme sain, le passage de
l’hydrocortisone dans la voie générale après administration
rectale est très faible (3 %). La diffusion est plus importante lors d’une poussée de la maladie qu’en période de rémission. Elle est étalée dans le temps, témoignant d’un effet
pansement et garantissant des concentrations sanguines de
corticoïde proches des concentrations physiologiques.
* Effets anti-inflammatoires
Les corticoïdes agissent à différentes étapes de la réaction
inflammatoire :
- ils bloquent la réaction inflammatoire en inhibant l'augmentation de la perméabilité capillaire, permettant ainsi une
régression de l'œdème et une diminution de la libération
dans les tissus de diverses substances vaso-actives,
- ils diminuent l'adhésion des macrophages et des granulocytes à l'endothélium capillaire lésé,
3. Études cliniques
- ils inhibent la production de facteurs chimiotactiques qui
favorisent la migration de ces cellules,
Cf Tableaux II page 27 et Conclusion CNHIM ci-dessous.
Les essais rapportés dans le tableau sont classés par ordre
chronologique
- ils interfèrent avec la phagocytose des antigènes par les
macrophages et leur digestion intracellulaire.
Le mécanisme d'action élucidé est le blocage de la libération d'acide arachidonique, à partir des phospholipides
membranaires par inhibition de la phospholipase A2 ; ceci
entraîne une inhibition de la production des prostaglandines.
4. Effets indésirables
Non analysés ici. Cf Conclusion CNHIM ci-dssous.
* Effets immunossuppresseurs
5. Renseignements thérapeutiques
Les corticoïdes affectent surtout la réponse immunitaire de
type cellulaire (lymphocytes de type T) et dans une moindre
mesure la réponse immunitaire humorale (lymphocytes B).
Ils inhibent la production d'interleukine 1, d'interleukine 2
et d'interféron gamma.
Cf Tableau III page 29.
6. Conclusion CNHIM
6.1. Corticoïdes d’action systémique
2.2. Pharmacocinétique
L’efficacité des corticoïdes dans les poussées évolutives
est reconnue, bien que peu d'études cliniques concernant
l'utilisation des corticoïdes systémiques dans la MC soient
retrouvées dans la littérature.
* Corticoïdes oraux
— Prednisone
L’absorption orale de prednisone est rapide.
Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
La demi-vie plasmatique est de 3,4 à 3,8 heures.
Le métabolisme est hépatique.
L’élimination est urinaire sous forme métabolisée (80 %) et
sous forme inchangée (20 %).
Ils constituent le traitement le plus efficace des poussées de
MICI, quelle que soit leur topographie.
Leurs principales limites sont la fréquence des rechutes
après sevrage, la corticodépendance, ainsi que les effets
indésirables.
26
Tableau II : Corticoïdes classiques administrés par voie orale - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Clinical, biological and endoscopic picture of attacks of Crohn’s disease. Evolution on prednisolone - 1990 (64).
Méthodologie
Étude multicentrique, ouverte.
142 patients.
Inclusion
MC active, avec atteinte
colique (CDAI > 200).
Schéma posologique
Prednisolone : 1 mg/kg/j jusqu’à
rémission de la maladie, pendant au
minimum 3 semaines et au maximum 7 semaines.
Exclusion
NR
4, 5, 6 et 7 semaines.
Évaluation
- CDAI.
- CDEIS.
- Taux de rémission.
- Marqueurs biologiques.
- Endoscopie.
Cette étude met en évidence l’efficacité de doses importantes de prednisolone sur l’ensemble des critères d’évaluation de la maladie de
Crohn (clinique, biologique et endoscopique), avec un profil de tolérance acceptable (aucun effet indésirable n’a justifié le changement ou
l’arrêt de traitement).
Elle confirme de plus l’absence de corrélation entre rémission clinique
(CDAI) et rémission endoscopique (CDEIS), puisque seulement 29 %
des patients en rémission clinique présentent une rémission endoscopique (seulement 13 % ont une véritable rémission endoscopique :
absence de lésions).
CDAI : Crohn’s Disease Activity Index.
* Score CDAI final (score à inclusion > 200 points)
- Répondeurs : 75 ± 42 points (p < 0,001),
- Non répondeurs : 243 ± 117 points (p = NS).
* CDAI entre J0 et fin du traitement :
diminution significative chez les répondeurs.
* Score CDEIS, surface des lésions :
- diminution significative dans le groupe
répondeurs (p < 0,001),
- non répondeurs : diminution non significative.
* Marqueurs biologiques :
- répondeurs : amélioration significative
(p < 0,001)
- non répondeurs : amélioration non significative
Tolérance
Effets indésirables : 32 patients (22,5 %) : face
lunaire, insomnie, irritabilité, acné, glucosurie,
HTA, hématome spontané, prise de poids.
CDEIS : Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity.
Les corticoïdes ne sont pas un traitement d’entretien de la
MC car à faibles doses ils sont en règle inefficaces, et à
fortes doses leurs effets indésirables sont trop importants.
- La prise de poids est un effet redouté par certains patients.
Elle est due principalement à la stimulation de l'appétit et à
l'effet sur les graisses et à la rétention hydrosodée.
- L'effet minéralocorticoïde est généralement négligeable
dans cette population de sujets jeunes et ne justifie pas de
régime sans sel ou de supplémentation potassique systématique.
Les corticoïdes habituellement utilisés par voie orale en
France sont la prednisolone ou la prednisone à la posologie
de 1 mg/kg/j pendant 3 à 7 semaines puis diminution progressive de la posologie. Il est inutile de poursuivre des
fortes doses en cas de non réponse.
- Les effets cutanés sont fréquents, plus gênants que graves,
et comprennent acné, vergetures, amincissement de la peau,
faciès lunaire et dépôts de graisse avec aspect de "bosse de
bison".
Ils sont indiqués dans les poussées franches (CDAI entre
250 et 400) ou en seconde intention dans les poussées
légères à modérées.
- Les problèmes ostéo-articulaires sont dominés par l'ostéopénie fréquente dans les MICI (environ 30 % des cas lorsqu'elle est recherchée par absorptiométrie biphotonique)
traitées ou non par les corticoïdes et surtout s'il existe
d'autres facteurs de risque associés (dénutrition, alitement,
maladie active, ménopause, âge > 50 ans).
Les effets indésirables de la corticothérapie par voie générale sont nombreux.
Résultats
* Taux de rémission :
- à 4 semaines : 63 %, - à 5 semaines : 80 %,
- à 6 semaines : 88 %, - à 7 semaines : 92 %.
27
Tableau II : Corticoïdes classiques administrés par voie orale - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Glucocorticoid treatment in ileal Crohn’s disease : relief of symptoms
but not of endoscopically viewed imflammation - 1990 (68).
Méthodologie
Étude multicentrique, ouverte.
8 patients.
Schéma posologique
Prednisolone :
30 mg/j pendant 2 semaines,
puis 25 mg/j pendant 2 semaines,
puis 20 mg/j jusqu’à la fin de
l’étude.
Inclusion
MC avec antécédents chirurgicaux (résection iléocœcale +
anastomose, colectomie + anastomose).
- Mise en évidence endoscopique d’une récidive.
Exclusion
NR.
Évaluation
- Index Harvey et Bradshaw.
- Nombre de selles/j.
- Douleurs abdominales.
- Taux de phospholipase-A2.
- Rémission clinique.
- Endoscopie.
Conclusion
Cette étude confirme l’efficacité des corticoïdes dans le traitement de la
maladie de Crohn, en particulier sur la diarrhée et dans une moindre
mesure sur les douleurs abdominales.
Cependant, il n’y a pas de corrélation entre rémission ou amélioration
clinique et amélioration endoscopique, puisque la totalité des patients
présente toujours, en fin de traitement une inflammation de l’intestin.
Résultats
* Index Harvey et Bradshaw (score) :
- avant traitement = 10,9,
- après traitement = 3,6 (p < 0,01).
* Nombre de selles/j :
- après traitement = 2,9 (p < 0,02).
* Douleurs abdominales (score) :
- après traitement = 0,5 (p > 0,05).
* Taux de phospholipase-A2 (unités) :
- avant traitement = 33,
- après traitement = 32,6 (p > 0,05).
* Rémission clinique chez 4 patients sur 8,
et amélioration chez les 4 autres patients.
Tolérance
NR
L'ostéopénie cortisonique s'installe rapidement, dès les premiers mois de traitement. La dose minimale de corticoïde
exposant à ce risque se situe entre 5 et 10 mg de prednisone par jour. Elle doit être prévenue par l'administration systématique de calcium et de vitamine D. Les biphosphonates
doivent être utilisés s'il existe des facteurs de risque.
La corticodépendance au cours des MICI est définie par la
réapparition de symptômes de MICI lors de la diminution
des doses de corticoïdes au-dessous d'un certain seuil.
- La myopathie et l'amyotrophie s'observent en cas de corticothérapie prolongée et accentuent l'asthénie fréquente
des patients.
Si le seuil est supérieur à 30 mg, la corticodépendance doit
être rapidement prise en compte et une alternative médicale ou chirurgicale trouvée.
- Les risques de glaucome et de cataracte sont rencontrés
lors d'une corticothérapie prolongée.
Entre 10 et 30 mg, il est considéré qu'il existe une corticodépendance après une durée minimale de 6 mois et l'échec
de 2 tentatives de sevrage sous un traitement salicylé à la
posologie maximale.
La durée de la corticothérapie et le nombre de tentatives de
sevrage permettant de considérer que le malade est corticodépendant, varient en fonction de ce seuil.
- Les troubles neuro-psychiques, comprenant euphorie, nervosité et insomnie, sont fréquents et réversibles à la baisse
de la posologie et à l'arrêt du traitement.
Une corticothérapie plus prolongée peut être discutée si la
posologie est inférieure à 10 mg/jour.
Les taux de corticodépendance dans la MC varient entre 18
et 45 % selon les critères utilisés et selon que l’évolution est
prise en compte pendant les quelques mois qui suivent une
poussée ou pendant une durée plus longue.
- Les autres effets indésirables comprennent : l'augmentation de l'incidence des infections, la mauvaise cicatrisation
des plaies, la baisse de la tolérance aux hydrates de carbone en cas d'obésité ou d'antécédent familial de diabète, l'hypertension artérielle.
28
Tableau III : Renseignements thérapeutiques (102)
1. Corticoïdes oraux
Indication AMM
Posologies
Contre-indications
Absolues :
- Tout état infectieux, à l'exception des indications spécifiées.
CORTANCYL®
comprimés
à 1, 5 mg
et 20 mg
0,35 à 1,2 mg/kg/j.
- Certaines viroses en évolution
(notamment hépatites, herpès,
varicelle, zona).
Au cours des maladies inflam- - Etats psychotiques encore non
matoires graves, la posologie contrôlés par un traitement.
SOLUPRED®
Poussées évolutives de la mala- varie de 0,75 à 1,2 mg/kg/j.
- Vaccins vivants.
comprimés
die de Crohn.
à 5 mg et 20 mg,
- Hypersensibilité à l'un des
et
constituants.
5 à 15 mg/j
comprimés oro(les comprimés à 1 et 5 mg sont Il n'existe toutefois aucune contredispersibles
indication absolue pour une corles mieux adaptés).
à 5 mg et 20 mg
ticothérapie d'indication vitale.
Relatives :
Médicaments non antiarythmiques
donnant des torsades de pointes.
2. Corticoïdes topiques
BETNESOL®
COLOFOAM®
PROCTOCORT®
Maladie de Crohn colique.
- Traitement de la poussée :
Celles de la corticothérapie
1 lavement/jour pendant 15 à 20 générale : en particulier, tout état
jours.
infectieux ou mycosique non
contrôlé par un traitement spéci- Traitement d'entretien :
fique ; certaines viroses en évo4 à 6 lavements/mois.
lution (herpès, zona) ; goutte ;
ulcère gastrique ou duodénal
1 application par jour pendant 2
évolutif ; états psychotiques ;
à 3 semaines, puis éventuellecirrhose alcoolique avec ascite ;
ment 1 jour sur 2.
hépatite aiguë à virus A, B, ou C.
1 dose par jour
pendant 2 semaines,
Contre-indications locales : obstruction, abcès, perforation, péripuis 1 dose tous les 2 à 3 jours tonite, anastomose intestinale
pendant 4 semaines.
récente, fistule extensive.
L'existence d'une corticodépendance fait discuter un traitement immunosuppresseur, voire une intervention chirurgicale si l'étendue de la résection à effectuer est raisonnable.
Le délai permettant de considérer que le malade est corticorésistant varie en fonction de la gravité de la poussée : il
est de quelques jours dans les poussées graves et de plusieurs semaines dans les autres cas.
Le taux de corticorésistance dans des poussées modérées à
sévères de la MC est d'environ 8-10 %.
La nutrition parentérale exclusive est efficace dans 60 à 80 %
des formes corticorésistantes.
La corticorésistance au cours des MICI peut être définie
comme l'absence de rémission clinique à une corticothérapie orale à forte dose.
29
6.2. Corticoïdes par voie locale
Les corticoïdes rectaux sont principalement utilisés dans les
localisations rectales de la MC.
Cf Tableau II
Le budésonide administré par voie orale est absorbé pour
une très grande part au niveau intestinal : un tiers étant
absorbé avant l'iléon, un tiers dans l'iléon terminal et un
tiers dans le côlon ascendant.
Cf Tableaux I et III.
Budésonide
La forte métabolisation hépatique dès son premier passage
explique un faible passage systémique, et une faible biodisponibilité de 10 %, qui potentiellement est un facteur de
bonne tolérance (4). Elle est souvent doublée pour les
malades atteints de la MC.
Cf Tableau I
Les gélules d’ENTOCORT® à libération iléocolique droite
contrôlée (lieu de prédilection de l'inflammation dans la
MC, puisque 40 % de l’inflammation se situe au niveau du
carrefour iléocœcal et 25 % au niveau du côlon) contiennent 3 mg de budésonide répartis dans une centaine de
microgranules de 1 mm de diamètre, permettant une libération contrôlée du produit.
Tableau II : Principaux paramètres pharmacocinétiques (85)
Un noyau central sucré est entouré d'une membrane contenant
les particules de budésonide. Cette membrane est recouverte d'une couche externe à délitement entérique (Eudragit®),
assurant le délitement à un pH compris entre 5 et 5,5.
Absorption iléo-colique
≈ 70 %
Premier passage hépatique
90 %
Biodisponibilité systémique
10 %
Volume de distribution
3 l/kg
Liaison aux protéines plasmatiques
88 %
Demi-vie plasmatique
2-3h
Clairance plasmatique
0,9 - 1,4 l/min
2.1. Mécanisme d’action
Le mode d'action du budésonide est semblable à celui de
tous les glucocorticoïdes.
Cf Tableaux II et Conclusion CNHIM.
Les essais rapportés dans le tableau sont classés par ordre
chronologique.
Le budésonide se caractérise par sa forte affinité pour les
récepteurs spécifiques aux glucocorticoïdes. Cette affinité
serait 15 fois plus importante que celle de la prednisone.
ENTOCORT®
(budésonide micronisé)
Présentation
Gélule 3mg (microgranules gastrorésistantes)
Excipients : éthylcellulose, acétylcitrate de tributyle, Eudragit L30D, citrate de triéthyle, siméthicone, polysorbate 80, talc.
Microgranules neutres : saccharose, amidon de maïs.
Laboratoires
Astra Zeneca
Renseignements
administratifs
AMM 341 477.1 (1996 révisée 99).
Flacon 45 gélules.
Liste I.
Agréé aux collectivités.
30
Tableau II : Budésonide - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease - 1994 (85).
Méthodologie
Étude randomisée, double aveugle
multicentrique.
176 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 88) :
budésonide :
puis 6 mg/j pendant 2 semaines.
* Bras 2 (n = 88) :
prednisolone :
puis diminution progressive des
doses.
Pas de traitement concomitant.
Durée de l’étude : 1 an.
Inclusion
MC iléale et iléocœcale
(CDAI > 200).
Résultats
Exclusion
NR.
* Score CDAI :
- bras 1 : diminution de 100 points,
- bras 1 : diminution de 130 points (p = 0,001).
* Rémission (CDAI <150) :
bras 1 = 53 % ; bras 2 = 66 % (p = 0,012).
Évaluation
Maintien de la rémission.
CDAI.
CRP.
* Taux sanguin de CRP :
pas de différence entre les 2 bras.
Tolérance :
Effets indésirables liés à la corticothérapie :
bras 1: 33 % ; bras 2 : 55 % (p = 0,003).
Cette étude ne permet pas totalement de mettre en évidence une équivalence ou
une supériorité de l'efficacité du budésonide dans le traitement de la MC.
L'intérêt du budésonide est son meilleur profil de tolérance.
Oral budesonide as maintenance treatment for Crohn’s disease: a placebo-controlled, dose ranging study - 1996 (38).
Méthodologie
multicentrique, versus placebo.
105 patients.
Inclusion
MC en rémission (CDAI < 150).
Évaluation du budésonide dans
le maintien de la rémission.
Résultats
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 33) :
budésonide : 3 mg/j.
Exclusion
NR.
* Délai moyen de rechute (CDAI >150)
bras 1 = 124 j ; bras 2 = 178 j ; bras 3 = 39 j
(p = 0,027).
* Bras 2 (n = 36) :
Évaluation
Maintien de la rémission
CDAI.
IBDQ.
CRP.
* Bras 3 (n = 36) :
placebo.
Arrêts de traitement pour efficacité insuffisante :
bras 1= 58 % ; bras 2 : 58 % ; bras 3 : 64 %.
* Relation effet/dose
bras 2 > bras 1 (p = 0,041).
* CDAI, IBDQ, CRP à 1 an :
pas de différence significative entre les 3 bras.
Les résultats de l’étude indiquent une efficacité supérieure du budésonide 6 mg sur le temps de rémission de la maladie, mais cependant,
après un an de suivi, le taux de rechute n’est pas significativement différent entre les trois groupes de l’étude.
Le budésonide est bien toléré, aucune différence significative n’a été
mise en évidence avec le groupe placebo.
IBDQ : Inflammatory Bowel Disease Questionnaire.
CRP : C reactive protein
Tolérance :
Effets indésirables liés à la corticothérapie
(acné, œdème, hirsutisme, face lunaire, bosse
de bison, troubles hématologiques et biochimiques) : pas de différence significative entre
les 3 bras.
31
Tableau II : Budésonide - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn’s disease - 1997 (14).
Méthodologie
multicentrique, versus placebo.
178 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 58) :
* Bras 2 (n = 61) :
budésonide : 4,5 mg x 2/j,
réduction de la posologie de 9 mg
à 6 mg à partir de 8 semaines,
puis à 3 mg à partir de 10 semaines.
* Bras 3 (n = 58) :
prednisolone : 40 mg/j,
réduction de la dose à 30 mg à partir
de 2 semaines,
puis diminution régulière jusqu'à la
posologie de 5 mg à la 9ème semaine.
Inclusion
MC au cours des 24 mois précédents (CDAI > 200).
Exclusion
NR.
Résultats
Sorties d'essai :
bras 1 = 16 % ; bras 2 = 16 % : bras 3 = 12 %
(p = 0,78).
* Rémission (CDAI < 150) à 8 semaines :
bras 1 = 60 % ; bras 2 = 42 % : bras 3 = 60 %
(p = 0,062).
Évaluation
- Rémission.
- CDAI.
- Inflammation.
* Inflammation (vs, concentrations sériques de
CRP,
orosomucoïde) :
Tolérance
NR.
Conclusion de l’étude
Cette étude ne permet pas de mettre en évidence une différence significative du
taux de rémission entre les patients traités par budésonide et les patients traités par
prednisolone.
Les effets indésirables liés à une corticothérapie semblent moins fréquents chez
les patients traités par budésonide.
A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn’s Disease - 1998 (95).
Méthodologie
multicentrique.
182 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 93) : budésonide : 9 mg/j.
* Bras 2 (n = 89) : mésalazine : 2 g x 2/j.
Inclusion
MC active modérée
(CDAI > 150).
Résultats
Sorties d’essai (aggravation, effets indésirables) : bras 1 = 17 %, bras 2 = 44 %.
Exclusion
NR.
* Durée moyenne du traitement :
bras 1 = 104 j ; bras 2 = 80 j (p < 0,001).
Évaluation
- Rémission.
- CDAI.
- Durée de traitement.
* Taux de rémission (CDAI < 150) :
bras 1 = 62 % ; bras 2 = 36 % (p < 0,001).
* Délai de rémission :
bras 1 = 28 j ; bras 2 = 84 j (p = 0,04).
Tolérance
* Cortisolémie abaissée :
bras 1 = 33 % : bras 2 = 17 % (p = 0,06).
Les résultats de létude indiquent une efficacité significativement supérieure du budésonide 9 mg, par rapport à la mésalazine 4 g, sur la rémission de la MC légère à modérée de l'iléon et/ou du côlon
ascendant.
* Perturbation du test de stimulation surrénalienne par l'ACTH :
bras 1 = 10 % : bras 2 = 0 % (p = 0,02).
* Nombre de patients présentant des effets indésirables : pas de différence entre les 2 bras.
32
Remarque
Le budésonide est inefficace dans le traitement d’entretien
ou la prévention des rechutes de la MC à la posologie de 3
ou 6 mg/j.
4.1. Effets indésirables généraux
Dans un essai versus prednisolone (14), il a été observé que :
- 78 % des patients traités par budésonide 1 prise par jour
ont présenté des effets indésirables,
5.2. Posologie
- contre 90 % chez les patients traités par budésonide 2
prises par jour, ou par prednisolone.
Réservé à l'adulte, 3 gélules (soit 9 mg de budésonide) en
une seule prise le matin, pendant 8 semaines.
Les gélules doivent être prises avant le petit déjeuner.
Les effets indésirables type Cushing des glucocorticoïdes
administrées par voie générale sont possibles (cf corticoïdes classiques).
L'arrêt du traitement doit se faire progressivement en diminuant les doses.
Les autres effets retrouvés au cours des essais ont été des
troubles gastro-intestinaux à type de dyspepsie, nausées,
douleurs épigastriques, des rashs, des symptômes dépressifs, des insomnies, des palpitations, des bouffées vasomotrices, des prises de poids, et des infections urinaires.
5.3. Contre-indications
Cf corticoïdes classiques.
6. Conclusion CNHIM
Le profil de tolérance du budésonide est meilleur que celui
de la mésalazine (95), responsable d’un taux supérieur d'effets indésirables (céphalées, douleurs, nausées, rares diarrhées sécrétoires...).
* Traitement des poussées légères à modérées affectant
l'iléon et/ou le côlon ascendant.
En fait, il convient de distinguer les effets indésirables
observés lors des traitements des poussées, de ceux observés
lors des traitement prolongés (1 an à la dose de 3 à 6 mg/j).
Ce sont surtout ces derniers qu’il convient de prendre en
considération, surtout si la posologie est augmentée à 9 mg/j.
Dans le traitement des poussées, le budésonide est mieux
toléré que les corticoïdes classiques. C’est là son avantage
principal.
- une supériorité d’efficacité du budésonide par rapport à la
mésalazine, avec a priori un profil de tolérance équivalent.
4.2. Cortisolémie
* Traitement d’entretien et prévention des rechutes
post-chirurgicales
L’analyse des différents essais cliniques permet de mettre
en évidence (72) :
- une efficacité équivalente voire inférieure à celle d’un corticoïde classique (prednisone, prednisolone).
Dans l'ensemble des essais, une diminution de la cortisolémie et une perturbation des tests de stimulation à l'ACTH
ont été constatés chez les patients traités par budésonide.
Ces perturbations s’avèrent cependant moins importantes
que chez les personnes traitées par prednisolone. Le risque
d’insuffisance surrénalienne au moment du sevrage de la
corticothérapie est de ce fait moindre avec le budésonide.
Le budésonide, comme tous les corticoïdes, n’est pas indiqué dans le traitement d’entretien ni la prévention des
rechutes post-chirurgicales de la MC car à faibles doses il
est inefficace et à fortes doses ses effets indésirables sont
trop importants.
Toutefois, il retarde l’apparition des rechutes (56).
Son intérêt réside dans sa tolérance qui est meilleure par
rapport aux autres corticoïdes, d’où son utilité en relais de
la corticothérapie classique en l’attente de l’action de l’azathioprine.
5.1. Indication AMM
Traitement d'attaque de la MC d'intensité légère à modérée
affectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.
33
3. Immunosuppresseurs
Azathioprine (AMM)
et 6-mercaptopurine (hors AMM)
Cf Tableau I.
Non traités ici. Cf Conclusion CNHIM.
L'azathioprine se convertit rapidement en 6-mercaptopurine à près de 90 % dans les érythrocytes par un mécanisme
enzymatique non saturable.
Pour être cytotoxique, la 6-mercaptopurine est transformée
dans la cellule, par voie enzymatique, en métabolites actifs :
les nucléotides thioguanidiques ou 6-TGN qui sont aussi
cytotoxiques.
IMUREL®
(azathioprine) : Cf Tableau III page 38.
PURINETHOL®
(6-mercaptopurine) : non traités ici.
6. Conclusion CNHIM
6.1. Efficacité (53)
Une partie de la 6-mercaptopurine est également transformée en métabolites inactifs, par la thiopurine méthyltransférase (TPMT).
En cas de déficit constitutif de l’activité de la thiopurine
méthyltransférase ou de prise d’allopurinol, voire de dérivés aminosalicylés, une plus grande quantité de 6TGN est
formée, exposant le patient à un risque accru de toxicité,
notamment hématologique.
L'efficacité de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine est
reconnue dans la MC pour le contrôle des formes chroniques actives ou à poussées fréquentes : le pourcentage de
succès défini par la rémission clinique et le sevrage des corticoïdes est voisin de 70 % après un an.
Il existe une relation dose-effet, les doses d’azathioprine
inférieures à 2 mg/kg/j étant peu ou pas efficaces.
Les dérivés 6-TGN sont les principaux responsables de l'activité immunosuppressive de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine : effet antagoniste sur la biosynthèse des acides
nucléiques lors de la prolifération des cellules de la réponse immunitaire, réponse qui est ainsi inhibée.
Il existe un délai d’action de plusieurs semaines voire de
quelques mois et il est donc nécessaire d’une part d’associer
un corticoïde (budésonide 6 mg/j) durant cette période, et
d’autre part de poursuivre le traitement pendant au moins 6
à 9 mois avant de conclure à un éventuel échec.
IMUREL®
PURINETHOL®
(azathioprine)
(6-mercaptopurine)
Présentation
Comprimés 1, 5, 20 mg.
Comprimés effervescents 5 et 20 mg.
Laboratoires
Glaxo Wellcome.
Glaxo Wellcome.
Renseignements
administratifs
Comprimé 50 mg.
AMM : 305 250.0 (1967, validée 97).
Boîte de 100 (blister)
Comprimé sécable 50 mg.
Boîte de 25.
Solution injectable 50 mg.Boîte unitaire.
AMM 561 936.5.
Liste I.
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
34
Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Azathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in active Crohn's disease - 1993 (31).
Méthodologie
Étude randomisée versus placebo.
42 patients.
Inclusion
MC active (CDAI > 150).
Exclusion
NR.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 21) :
- prednisolone
. posologie initiale : 60 mg/j,
- puis réduction progressive
(tapering regimen) jusqu’à 10 mg/j
- AZA = 2,5 mg/kg/j.
* Bras 2 (n = 21) :
- prednisolone
. posologie initiale : 60 mg/j,
- puis réduction progressive
(tapering regimen) jusqu’à 10 mg/j,
- placebo.
Résultats
* Taux de rémission (% patients CDAI < 150) :
- bras 1 : 76 % (16/21),
- bras 2 : 38 % (8/21) (p = 0,03).
* CDAI :
- bras 1 : diminution de 290 ± 97 à 72 ± 84 points,
- bras 2 : diminution de 285 ± 110 à 155 ± 105 points,
Différence significative à 8 semaines.
Évaluation
- Rémission.
- CDAI.
- Dose moyenne de
prednisolone.
* Dose moyenne de prednisolone par jour
- bras 1 : 20,9 mg,
- bras 2 : 26,7 mg (p = 0,02).
Tolérance
Pas d'effets indésirables majeurs.
Conclusion de l’étude. L'association prednisolone + AZA est supérieure au traitement par prednisolone seule chez les patients atteints de MC active.
Les patients recevant l'AZA montrent une rémission plus fréquente, plus rapide
avec des doses inférieures de prednisolone.
Remarque CNHIM. Les patients recrutés présentaient une poussée banale de
MC et n’auraient pas dû recevoir d’AZA. De plus l’AZA n’est pleinement efficace qu’après 6 mois de traitement.
A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn's disease - 1995 (15).
Méthodologie
Étude contrôlée en double aveugle.
63 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
AZA : 2,5 mg/kg/j.
Inclusion
MC active.
Tous les patients de l'essai ont
une diminution de dose de
prednisolone
pendant
12
semaines.
Exclusion
NR.
12 semaines préliminaires
+ 15 mois.
Évaluation
- Rémission.
- Taux de sédimentation érythrocytaire, taux de CRP, numération leucocytaire.
Résultats
* Taux de rémission (% patients arrivés en
rémission ou maintenus en rémission) :
- à 12 semaines : pas de différence significative entre les 2 groupes,
- à 15 mois :
bras 1 = 42 % ; bras 2 = 7 % (p = 0,001).
* Taux de sédimentation érythrocytaire, taux de
CRP, numération leucocytaire :
diminution significativement plus importante
dans le bras 1.
Tolérance
Pas de cas sévères de myélosuppression ni de
pancréatites cliniques.
L'AZA offre un avantage thérapeutique par rapport au placebo dans le maintien de
la rémission de la MC.
AZA : azathioprine
MC : maladie de Crohn
35
Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
6-Mercaptopurine metabolism in Crohn's disease : correlation with efficacy and toxicity - 1996 (25).
Méthodologie
Étude ouverte.
25 adolescents.
Inclusion
MC active :
14 iléocolites, 11 colites.
Schéma posologique
6MP : 1,2 mg/kg/j.
Exclusion : NR.
Évaluation
- Activité de la maladie.
- Rémission.
- Concentration érythrocytaires
de 6TG et de 6MP (CLHP).
Ces résultats montrent que la mesure par CLHP des concentrations érythrocytaires de métabolites du 6MP permettent une évaluation quantitative de la réponse du patient et de sa compliance au traitement. Les données sont en faveur du rôle immunosuppresseur de la 6TG et de la
potentielle cytotoxicité des concentrations élevées de 6MP.
Résultats
* Activité de la maladie :
significativement réduite (p = 0,001).
* Taux de rémission clinique :
72 % patients (ayant arrêté la prednisone ou
ayant été sevrés avec succès avec une faible
dose /j).
* Rémission corrélée avec les concentrations
érythrocytaires de 6TG mais pas de 6MP.
Tolérance
Neutropénie associée avec l'utilisation de 6MP
mais non corrélée avec la concentration érythrocytaire de métabolites de 6MP.
Le 6MP induit des complications (hépatite,
pancréatite, myélosuppression) qui sont généralement associées à une augmentation de la
concentration de 6MP.
* Un patient réfractaire à la 6MP a reçu de la 6Thioguanine mais sans qu’il y ait production mesurable de 6MP suggérant ainsi soit un
déficit d'activité de la thiopurine méthyltransférase soit une mauvaise compliance.
Lack of effect of intravenous administration on time to respond to azathioprine
for steroïd-treated Crohn's disease - 1999 (87).
Méthodologie
Inclusion
Résultats
Étude randomisée, double aveugle, MC active en dépit d'un traite- * Taux de rémission (% patients à 8 semaines)
versus placebo.
ment par prednisone.
bras 1 = 25 % (13) ; bras 2 = 24 % (11)
Différence non significative.
96 patients.
Exclusion : NR.
La fréquence de rémission :
Schéma posologique
n'augmente pas après 8 semaines de traitement
* Bras 1 (n = 51) :
Évaluation
dans chacun des groupes.
- Rémission.
AZA : 40 mg/kg IV pendant 36 h,
- Concentration de 6TG :
- Concentration de 6TG.
puis AZA oral 2 mg/kg
Les
2 bras ont atteint le niveau d'équilibre de
pendant 16 semaines.
6TG à la semaine 2.
* Bras 2 (n = 45) :
Pas de différence des concentrations moyennes
Placebo puis AZA oral 2 mg/kg,
entre les 2 bras.
pendant 16 semaines.
Tolérance
Effets indésirables :
pas de différence entre les 2 bras.
Durée de l’étude : NR.
Une dose de charge d'AZA ne modifie pas la durée de réponse chez des patients porteurs de MC traités par stéroïdes et
débutant un traitement par AZA. L'état d'équilibre du 6TG érythrocytaire et la réponse complète surviennent plus tôt que
ce qui avait été précédemment rapporté.
AZA : azathioprine
6MP : 6-mercaptopurine
NR : non renseigné
6TG : nucléotides thioguanidiques
36
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Optimum duration of treatment with 6-mercaptopurine for Crophn’s disease- 1999 (47).
Méthodologie
Étude ouverte.
120 patients.
Inclusion
MC.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 84) :
6MP :
- posologie initiale de 50 mg/j
pendant 1 an,
- et poursuite après 1 an.
Exclusion
NR.
Résultats
* Taux de rechute (% patients) : à 1, 2, 3 et 5 ans
- chez les patients continuant le 6MP :
29 %, 45 %, 55 % et 61 %,
- chez les patients arrêtant le 6MP :
36 %, 71 %, 85 % et 85 %.
* Durée moyenne de rémission :
- chez les patients continuant le 6MP :
32 mois (6 à 109 mois),
- chez les patients arrêtant le 6MP :
16 mois (0,44 à 55 mois) (p < 0,004).
Évaluation
- Rechute.
- Durée rémission.
* Bras 2 (n = 36) :
placebo
- posologie initiale de 50 mg/j
pendant 1 an,
- et arrêt après 1 an.
* Facteurs diminuant statistiquement la durée
de rémission :
- jeune âge (p < 0,022),
- haute dose de 6MP (p < 0,006).
Tolérance : NR.
L'arrêt du 6MP pendant que la MC est en rémission, conduit à des taux plus élevés de rechute et la poursuite du 6MP réduit
la probabilité de rechute. Ainsi, les auteurs concluent en faveur d'une utilisation au long cours de 6MP une fois que la
rémission a été obtenue.
A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednissone in children with newly diagnosed Crohn's disease - 2000 (57).
Méthodologie
Étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en double aveugle, versus
placebo.
55 enfants, âge moyen = 13 ± 2 ans.
Schéma posologique*
* Bras 1 (n = NR) :
- prednisone = 40 mg/j,
- 6MP = 1,5 mg/kg/j.
* Bras 2 (n = NR) :
- prednisone = 40 mg/j,
- placebo.
Inclusion
MC modérée à sévère récemment diagnostiquée.
Résultats
* Durée d’utilisation des corticostéroïdes :
plus courte (p < 0,001) et dose cumulée plus
faible à 6, 12 et 18 mois dans le bras 1.
Exclusion
NR.
* Rémission
bras 1 et 2 = 98 %.
* Rechute chez les répondeurs :
- bras 1 = 9 % ; bras 2 = 47 % (p = 0,007).
Évaluation
- Durée d’utilisation des corticoïdes.
- Rémission.
- Rechute.
Tolérance
Pas d'effets indésirables cliniquement significatifs.
Bien que la leucopénie et l'augmentation d'activité de l'aminotransférase aient été notées dans le groupe 6MP, l'addition de
6MP au traitement par stéroïdes diminue significativement le besoin de prednisone et améliore le maintien en rémission.
Les auteurs estiment donc que la 6MP devrait faire partie du traitement initial pour les enfants chez lesquels une MC
modérée à sévère a été récemment diagnostiquée.
* Les ajustements de dosage de prednisone sont basés sur un programme défini déterminé par le changement de score d'activité de la
maladie et l'administration de stéroïde a été arrêtée quand la rémission a été obtenue.
6MP : 6-mercaptopurine.
NR : non renseigné
37
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
6-mercaptopurine or methotrexate added to prednisone induces and maintains remission
in steroïd dependent inflammatory bowel disease- 2000 (59).
Méthodologie
Étude ouverte. 72 patients.
Inclusion
34 colites ulcéreuses.
38 MC.
Schéma posologique
En association à une corticothérapie
* Bras 1 (n = NR) : 6MP = 1,5 mg/kg/j.
Exclusion
NR
* Bras 2 (n = NR) :
méthotrexate = 15 mg/semaine.
Évaluation
Rémission.
Résultats
* Colites
- Taux de rémission :
bras 1 = 78,6 % ; bras 3 = 25 % (p significatif),
bras 2 = 58,3 %, p = NS versus bras 1 et 3.
- Taux de maintien de la rémission :
bras 1 = 63,6 % ; bras 2 = 14,3 % (p significatif),
bras 3 = 0 %.
* MC
- Taux de rémission :
bras 1 = 93,7 % ; bras 3 = 80 % ; bras 3 = 14 % ;
bras 1 et 2 versus bras 3 : p = significatif.
* Bras 3 (n = 75) : mésalazine = 3g/j.
La 6MP ou le méthotrexate associés à la prednisolone peuvent être efficaces dans l'épargne des corticoïdes aussi bien dans l'obtention que dans
le maintien de la rémission chez des patients atteints de MICI dépendant
des stéroïdes. Le méthotrexate est moins efficace dans le maintien de la
rémission chez des patients atteints de colites ulcéreuses.
NR : non renseigné
- Taux de maintien de la rémission :
bras 1 = 53,3 % ; bras 2 = 66,6 % (p significatif),
bras 3 = 0 %.
Tolérance. Effets indésirables notables :
bras 1 = 13,3 % ; bras 2 = 11,5 % ; bras 3 = NR.
6MP : 6-mercaptopurine.
Tableau III : Renseignements thérapeutiques IMUREL® (azathioprine)(102)
Indication AMM
IMUREL®
comprimés
à 50 mg
Maladies dysimmunitaires telle
que la MC.
Posologies
Dose d’attaque :
2 à 2,5 mg/kg/j.
Dose d’entretien :
1 à 3 mg/kg/j.
Contre-indications
Absolues
- Hypersensibilité connue à l'azathioprine ou à la 6-mercaptopurine.
- Phénytoïne à visée prophylactique, vaccin contre la fièvre jaune.
- Allaitement.
Absolues
- Hypersensibilité connue à l'azathioprine ou à la 6-mercaptopurine.
Maladies dysimmunitaires
Dose d’attaque : 5 mg/kg/j.
- Phénytoïne à visée prophylactelle que la MC.
IMUREL®
tique, vaccin contre la fièvre jaune.
Chez les patients intolérants aux Dose d’entretien :
solution injectable
- Allaitement car la 6-MP a été
corticoïdes, corticodépendants 1 à 4 mg/kg/j.
à 50 mg
retrouvée dans le colostrum et le
ou corticorésistants.
Lorsque la voie orale est impos- Le relais par voie orale doit s'ef- lait maternel.
fectuer dès que possible.
sible.
Relatives
- Autres solutions pour perfusion
ou mélange intraveineux.
- Vaccins vivants atténués.
38
* Immunosuppression
L'azathioprine et la 6-mercaptopurine semblent n'avoir
qu'un effet suspensif, la plupart des malades rechutant à l'arrêt du traitement. La rémission étant obtenue et le traitement maintenu, le taux de rechute est de 5 à 10 % par an.
Aussi, certains auteurs concluent en faveur d'une utilisation
au long cours de 6MP une fois que la rémission a été obtenue. Il semble toutefois que les patients arrêtant le traitement après 4 ans, ou plus, en rémission prolongée, ont un
taux de rechute faible, similaire à celui des malades le
poursuivant.
En général, l’immunosuppression induite par l’immosuppresseur n’a pas de conséquences cliniques néfastes, hormis
quelques viroses (zona, herpès...). Par contre, en cas d’association à d’autres médicaments immunosuppresseurs
(corticoïdes, ciclosporine...) une couverture par cotrimoxazole est nécessaire.
Méthotrexate (hors AMM)
Il est possible de doser l’activité de la thiopurine méthyltransférase, ce qui peut permettre d’adapter la posologie de
l’azathioprine (réduction en cas d’activité basse).
Cf Tableau I
6.2. Effets indésirables
L'azathioprine et la 6-mercaptopurine peuvent exposer à un
certain nombre d'effets indésirables lors de leur utilisation
dans le traitement des MICI.
Le méthotrexate est un antinéoplasique cytotoxique du
groupe des antifolates. Il agit comme un antimétabolite (52).
* Intolérance
Le principal mode d’action du méthotrexate est une inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase
(DHFR), enzyme qui permet de réduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques, nécessaires à
la synthèse de l’ADN.
Un petit nombre de malades présente des réactions d'intolérance (fièvre, éruption, douleur, nausées, diarrhée ou pancréatite) qui surviennent presque toujours dans le premier mois.
* Troubles hématologiques
À faible dose (5 - 25 mg/semaine), le méthotrexate agit par
ses propriétés anti-inflammatoires (diminution de la production des cytokines).
Une surveillance quotidienne de l'hémogramme durant les
trois premiers mois est nécessaire pour détecter les exceptionnels déficits congénitaux en thiopurine méthyl transférase qui comportent un risque de pancytopénie précoce et
sévère. Elle doit être prolongée durant toute la durée du traitement (toutes les 6-8 semaines) en raison du risque de
myélosuppression tardif.
À fortes doses, il agit par ses effets antiprolifératifs et
immunosuppresseurs liés à l'inhibition compétitive de la
dihydrofolate réductase.
* Troubles hépatiques
La toxicité hépatique peut s'exprimer sous forme d'une
hépatite (le plus souvent cytolytique) ou exceptionnellement d'une péliose†, tout au long du traitement, justifiant une surveillance des tests hépatiques tous les 3 à 6
mois.
Non traités ici. Cf Conclusion CNHIM.
* Effet carcinogène
Le risque de cancer, colique notamment, n’est pas accru
par le traitement. De rares lymphomes cérébraux ont été
observés.
5.1. Indication hors AMM
Traitement des MICI.
5.2. Posologies
† affection caractérisée cliniquement par une fièvre, des douleurs
abdominales et des troubles digestifs, par une élévation des
enzymes hépatiques, par une prolifération et une dilatation des
sinusoïdes hépatiques.
La posologie d’attaque utilisée dans les MICI est de 25
mg/semaine en IM ou SC, pendant les 3 premiers mois.
39
Tableau I : Méthotrexate - Renseignements généraux et galéniques (102)
LEDERTREXATE®
NOVATREX®
Méthotrexate Bellon®
Méthotrexate Teva®
Présentation
Solution injectable à :
5 mg/2 ml,
25 mg/1 ml,
50 mg/2 ml.
Comprimé à 2,5 mg.
- Comprimé à 2,5 mg Solution injectable à
- Solution injectable à : 50 mg/2 ml.
5 mg/2 ml,
25 mg/1 ml,
50 mg/2 ml.
Laboratoires
Wyeth-Lederle.
Wyeth-Lederle.
Aventis.
Teva.
Renseignements
administratifs
Ampoule 5 mg/ 2 ml :
AMM : 315 012.5.
AMM : 334 982.6.
Flacon de 12.
- Comprimé 2,5 mg :
AMM : 306 706.8.
Boîte de 20.
AMM : 5601951.
Boîte de 1 flacon.
Ampoule 25 mg/1 ml :
AMM : 316 021.8.
- Flacon 5 mg/2 ml :
AMM : 306 708.0.
550 343.8
Ampoule 50 mg/2 ml :
AMM : 315 014.8.
Flacon 25 mg/1 ml :
AMM : 345 397.2
560 759.2
Boîte de 1 ampoule.
Flacon 50 mg/2 ml :
AMM : 345 012.3
561 500.2
Boîte de 1 flacon et
boîte de 10 flacons
(modèle hospitalier)
Liste I.
Remboursement
Sécurité sociale : 100 %.
Liste I
Remboursement
Lorsque le traitement s’avère efficace, la posologie peut
être réduite à 15 mg/semaine.
Le passage à la voie orale, avec diminution des doses, peut
être tenté, mais au prix d’une perte importante d’efficacité.
Liste I.
Remboursement
Liste I.
Remboursement
Reservé usage hospitalier.
- Vaccins vivants atténués, pénicillines, AINS (méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine).
- Comprimé : en cas d’hypersensibilité ou d’intolérance au
gluten, en raison de la présence d’amidon de blé (gluten).
5.3. Contre - indications
6. Conclusion CNHIM
- Allergie connue à l’un des constituants.
Le méthotrexate est actuellement réservé en cas d’échecs
ou d’intolérance à l’azathioprine (62).
- Insuffisance rénale sévère.
- Atteinte hépatique sévère
- Insuffisance respiratoire chronique.
6.1. Efficacité
- Phénytoïne à visée prophylactique, vaccin contre la fièvre
jaune, probénécide, triméthoprime, phénylbutazone, salicylés (lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine).
Les différentes études permettent de plus de mettre en évidence son efficacité dans le traitement de la MC réfractaire
aux autres thérapeutiques, et notamment dans les cas de
corticodépendance ou corticorésistance.
Il facilite en effet le sevrage en corticoïdes (32, 49) et permet de maintenir la maladie en rémission.
- Femme enceinte ou allaitante.
- Nécessité d’une contraception stricte aussi bien chez
l’homme que chez la femme (agent tératogène).
40
Tableau II : Méthotrexate - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Methotrexate induces clinical and histological remission in patients with refractory inflammatory bowel disease - 1989 (49).
Méthodologie
Étude pilote, non randomisée, ouverte.
21 patients.
Inclusion
MICI réfractaire (14 MC, 7
RCH).
Résultats
* Réponse objective de la MC :
11/14 : RO = 13,3 à 5,4 (p = 0,0001).
Schéma posologique
Méthotrexate IM : 25 mg/semaine.
Exclusion
NR.
* Posologie moyenne de prednisone :
diminition de 21,4 ± 5,6 mg à 5,5 ± 2 mg
(p = 0,006).
Patients sous prednisone.
Évaluation
- Réponse objective de la MC.
- Posologie prednisone.
Étude pilote mettant en évidence une efficacité du méthotrexate dans le
traitement des MICI.
Tolérance
- augmentation des transaminases,
- leucopénie transitoire,
- diarrhée, nausée,
- fragilisation des ongles,
- pneumonie.
Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators - 1995( 32).
Méthodologie
Étude multicentrique randomisée,
141 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 94) :
méthotrexate IM 25mg/semaine.
Inclusion
MC en rémission sous corticothérapie.
Exclusion
NR.
Évaluation
- Réponse objective de la MC.
- Score moyen du CDAI.
- Posologie prednisone.
Efficacité du méthotrexate significativement supérieure sur le maintien
de la rémission et le sevrage aux corticoïdes.
Résultats
* Maintien de rémission
(CDAI < 150 + arrêt corticothérapie) :
- bras 1 : 39,4 %,
- bras 2 : 19,1% (p = 0,025).
* Score moyen du CDAI :
- bras 1 = 162 ± 12,
- bras 2 = 204 ± 17 (p = 0,002).
* Posologie prednisone :
bras 1 < bras 2 (p < 0,026).
Tolérance
Arrêt du traitement pour effets indésirables
graves (augmentation des transaminases, nausées) : bras 1 = 17 % ; bras 2 = 2 %.
Methotrexate in chronic active Crohn’s disease : a double-blind, randomised, Israeli multicenter trial - 1997 (70).
Méthodologie
Inclusion
Résultats
Étude multicentrique, randomisée, MC réfractaire
Rémission et rechute :
(cortico-dépendance).
84 patients.
Exclusion
Tolérance
Schéma posologique
NR.
NR.
* Bras 1 (n = 26) :
Remarque CNHIM
méthotrexate per os = 12,5 mg/semaine. Évaluation
Rémission
et
rechute.
Les posologies de MTX et 6-MP sont insuffi* Bras 2 (n = 32) :
santes, ce qui retire toute valeur à cette étude.
6-MP = 50 mg/j.
NR : non renseigné
6MP : 6-mercaptopurine
41
Tableau II : Méthotrexate - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Methotrexate in Crohn’s disease : results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial - 1999 (3).
Méthodologie
versus placebo.
33 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 13) :
méthotrexate IM = 15 mg/sem
(ou 22,5 mg/sem).
Inclusion
MC réfractaire
Résultats
* Taux de rémission (% patients) :
- bras 1 : 54 %,
- bras 2 : 20% (p < 0,1).
Exclusion
NR.
* Marqueurs biologiques de l’inflammation :
pas de différence significative.
Évaluation
- Rémission.
Tolérance
bras 1 = 23 % ; bras 2 = 0 % (p < 0,2).
Taux de rechute inférieur dans le groupe méthotrexate, mais nombre d’effets indésirables supérieur.
A randomized dose-response and pharmacokinetic study of methotrexate
on refractory inflammatory Crohn’s disease and ulcerative colitis - 1999 (30).
Méthodologie
Inclusion
Résultats
Étude randomisée, simple aveugle.
MC
* Taux de rémission :
32 patients.
bras 1 = bras 2.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 13) :
méthotrexate SC = 15 mg/semaine.
Exclusion : NR.
* Amélioration (diminution du score CDAI):
bras 1 = 33 % ; bras 2 = 39 % (p : NS).
* Bras 2 (n = 15) :
méthotrexate SC = 25 mg/semaine.
Évaluation
- Rémission.
- Amélioration.
Efficacité équivalente du méthotrexate à 15 ou 25mg/semaine.
A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease.
The North American Crohn’s Study Group Investigators - 2000 (33).
Méthodologie
Étude multicentrique, randomisée,
76 patients.
Inclusion
MC en rémission avec 25 mg
de méthotrexate par semaine.
Résultats
* Maintien de rémission (CDAI < 150) :
- bras 1 : 65 %,
- bras 2 = 39 % (p = 0,04).
Exclusion : NR.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 40) :
méthotrexate IM = 15 mg/semaine
Évaluation
- Rémission.
- Recours à la corticothérapie.
* Recours à corticothérapie :
- bras 1 : 28 %,
- bras 2 = 58 % (p = 0,01).
Tolérance
Aucun effet indésirable grave déclaré.
Une faible dose de méthotrexate permet le maintien en rémission.
NR : non renseigné
42
Le méthotrexate a l’avantage sur l’azathioprine d’offrir une
réponse plus rapide (4 à 6 semaines), ce qui est particulièrement utile en cas de MC corticorésistante traitée par nutrition entérale continue ou parentérale.
D’autres complications plus sévères ont été plus rarement
rapportées dans d’autres affections : pneumopathies d’hypersensibilité, cytopénie, lymphomes et peuvent entraîner
l’arrêt du traitement.
Les modalités de réadministration (posologie, relais par
voie orale) restent à définir.
Par ailleurs une surveillance hématologique et hépatique est
nécessaire toutes les 4 à 6 semaines. Certains préconisent
une biopsie hépatique après une dose cumulée, variable
selon les auteurs, de méthotrexate.
La toxicité du méthotrexate est surtout hépatique (fibrose
hépatique), nécessitant une surveillance biologique régulière et la réalisation d’une biopsie hépatique à la dose cumulée de 1,5 g et/ou en cas d'apparition de perturbation du
bilan biologique hépatique.
Les autres effets indésirables observés dans les MICI sont
le plus souvent bénins : troubles digestifs, stomatites, éruptions, céphalées, sensations vertigineuses ou anomalies
réversibles des tests hépatiques, plus tardivement une toux
ou de la fièvre peuvent survenir. Ils contraignent à l’arrêt du
traitement dans 10 à 25 % des cas.
La prise d’acide folique (SPÉCIAFOLDINE® 1 comprimé par
jour les deux jours suivant l’administration du méthotrexate
diminue sa toxicité, sans diminuer son efficacité.
Ciclosporine (hors AMM) (11, 34, 91)
Cf Tableau I
SANDIMMUN®
Présentation
NEORAL®
Formes orales :
- Capsules 25 mg, 50 mg et 100 mg.
- Solution buvable 100 mg/ml fl 50 ml.
Formes orales :
- Capsules à 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.
- Solution buvable 100mg/ml fl 50ml.
Formes injectables :
Solution pour perfusion IV 50 mg/ml
ampoules de 1ml et 5 ml.
Laboratoires
Novartis Pharma.
Norgine Pharma.
Renseignements
administratifs
* Formes orales :
Prescription initiale hospitalière d’une durée de 6
mois.
- Capsules 25 mg, boîte de 50 ; AMM : 346 302.5.
- Capsules 50 mg, boîte de 50 ; AMM : 346 303.1.
- Capsules100 mg, boîte de 50 ; AMM : 346 301.9.
- Solution buvable 100 mg/ml, flacon 50 ml ;
AMM : 346300.2.
Prescription initiale hospitalière d’une durée de 6
mois.
Formes orales :
Capsules 10 mg, boîte de 60 ; AMM : 346 307.7.
Capsules100 mg, boîte de 60 ; AMM : 346 306.0.
Liste I - Remboursement Sécurité sociale : 100 %. Solution buvable 100 mg/ml flacon 50 ml :
AMM : 346331.5.
Agrée aux collectivités.
Liste I.
* Formes injectables :
Réservé à l’usage hospitalier, aux services spécialisés. Remboursement Sécurité sociale : 100 %.
Solution pour perf IV 50 mg/ml :
- amp 1ml, boîte de 10 ; AMM : 554579.6,
- amp 5 ml, boîte de 10 ; AMM : 554 5804.
Liste I. Agréé aux collectivités.
43
2.1. Mécanisme d’action (11)
Cf Tableau II
et Conclusion CNHIM.
La ciclosporine agit exclusivement sur les lymphocytes T
activés et en particulier les CD4+. Son mécanisme d’action
comporte l’inhibition de la transcription de l’IL2 et de la
chaîne légère du récepteur de l’IL2, de la synthèse de l’IL3
et de celle de l’interféron gamma.
Cf Tableau II
et Conclusion CNHIM.
Elle possède ainsi une activité immunosuppressive synergique de celle des corticoïdes qui inhibent la synthèse de
l’IL1 et l’IL6 par les cellules présentatrices d’antigènes, et
de l’IL2 par les lymphocytes T.
5.1. Indication hors AMM (34, 91)
La ciclosporine n’a aucune action sur l’hématopoïèse. Elle
n’entraîne pas la destruction des lymphocytes, et son action
est réversible à l’arrêt du traitement.
La ciclosporine est utilisée hors AMM dans les MICI.
Dans les colites expérimentales induites par le dextran, la
ciclosporine prévient ou réduit l’inflammation intestinale,
en inhibant la sécrétion d’IL2 par les lymphocytes CD4+ et
l’expression des récepteurs à l’IL2 par les cellules impliquées dans la réponse immunitaire. Elle pourrait ainsi
réduire les conséquences pathologiques d’une réponse
immunitaire inadaptée.
5.2. Posologie
- Formes orales :
administration en 2 prises par jour pendant les repas.
- Formes injectables :
administration en perfusion de 24 heures.
L’absence de prolifération des cellules effectrices B et T qui
en résulte pourrait supprimer la cascade des cytokines
impliquées en partie dans la pathogénie des phénomènes
inflammatoires.
Un contrôle régulier de la créatininémie doit être réalisé.
En cas d’augmentation de plus de 30 %, la posologie de
ciclosporine sera diminuée de 25 à 50 %.
Un contrôle régulier de la pression artérielle doit être systématiquement réalisé. En cas d’hypertension artérielle rebelle aux traitements antihypertenseurs, le traitement par ciclosporine est interrompu.
L’absorption de la ciclosporine se fait au niveau de l’intestin grêle supérieur.
Dosage de la ciclosporinémie : 100 à 300 ng/ml de sang
total.
* Le SANDIMMUN® doit subir une émulsification préalable
par les acides biliaires, puis l’action des enzymes pancréatiques pour pouvoir être absorbé. Cette étape préalable à
l’absorption explique la variabilité interindividuelle des
paramètres pharmacocinétiques de la ciclosporine (biodisponibilité = 20 à 50 % ; pic sérique atteint en 1 à 6 heures)
(12).
5.3. Contre-indications
- Hypersensibilité connue à la ciclosporine.
- Melphalan, érythromycine, nifédipine, diurétiques hyperkaliémiants, sels de potassium.
* Le NÉORAL® est une micro-émulsification de ciclosporine
qui reproduit la phase du processus de digestion de la forme
classique.
L’absorption de ciclosporine est rendue moins dépendante
du débit biliaire, de la motilité gastro-intestinale et de la
prise concomitante d’aliments. Il en résulte ainsi une
moindre variabilité des paramètres pharmacocinétiques du
NÉORAL® et une meilleure biodisponibilité (29 % supérieure à celle de SANDIMMUN® (102).
- Infections mal contrôlées, antécédents d’affections
malignes.
- Insuffisance rénale, hypertension artérielle mal contrôlée.
- Formes injectables : hypersensibilté connue à l’huile de
ricin polyoxyéthylénée ou à un autre constituant de la spécialité.
44
Tableau II : Ciclosporine - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn’s disease - 1994 (34).
Méthodologie
305 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 151) :
ciclosporine per os :
2,5 mg/kg/j à 15mg/kg/j
(ciclosporinémie : 200 ng/ml).
Inclusion
Stratification des patients en
fonction du score CDAI :
- CDAI < 150 : n = 193,
- CDAI > 150 : n = 112.
Exclusion : NR
Évaluation
- CDAI.
- Rémission.
- Qualité de vie.
- Traitement concomitant.
Résultats
Sorties d’essai pour effets indésirables :
bras 1 = 14,6 % ; bras 2 = 3,2 % (p = 0,003).
* Rémission (diminution du CDAI de plus de
100 points) :
bras 1 = 60,3 % ; bras 2 = 51,9 % (p = 0,10).
* Temps médian de rémission :
bras 1 = 338 jours ; bras 2 = 492 jours
(p = 0,10).
Risque relatif = 1,22 [0,86-1,72].
* Score CDAI moyen, qualité de vie, prescription concomitante de 5-ASA ou corticoïdes :
pas de différence significative.
L’addition de faibles doses de ciclosporine à un traitement conventionnel de MC n’a pas permis de mettre en évidence une amélioration significative de la maladie et une diminution des autres traitements.
Tolérance
Effets indésirables : paresthésies, céphalées,
hypertrichose, développement de cancer.
European trial of cyclosporine in chronic active Crohn’s disease: a 12-month study - 1995 (91).
Méthodologie
182 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 89) :
ciclosporine : 5 mg/kg/j .
(traitement concomitant par faibles
doses de corticoïdes).
Inclusion
Stratification des patients en
fonction du score CDAI :
- CDAI < 200,
- CDAI > 200.
Exclusion :
NR.
Évaluation
- CDAI.
- Rémission.
- Qualité de vie.
- Traitement concomitant.
Résultats
Sorties d’essai pour effets indésirables :
- bras 1 = 7 patients (hypertrichose, paresthésie,
céphalée, nausée, pneumonie) ;
- bras 2 = 4 patients (acné, douleur, nausée).
* Rémission (CDAI < 150)
— Rémission à 4 mois :
- bras 1 = 35 %,
- bras 2 : 27 % (p > 0,05).
— Rémission à 4 mois :
- bras 1 = 20 %,
- bras 2 : 20 %.
Tolérance
Effets indésirables graves dans le groupe ciclosporine : insuffisance rénale, dépression, septicémie.
Conclusion
L’addition de ciclosporine à un traitement par faible dose de corticoïdes ne permet pas de mettre en évidence une amélioration de la maladie significativement supérieure au seul traitement par corticoïdes.
NR : non renseigné
45
6. Conclusion CNHIM
- Elle est prescrite par voie intraveineuse, à la posologie de
2 à 4 mg/kg/j pendant une durée de 5 à 10 jours, après
contrôle de la cholestérolémie et de la magnésémie. La
posologie est ensuite adaptée en fonction de la ciclosporinémie (cf renseignements thérapeutiques). La ciclosporine
IV est ensuite relayée par la ciclosporine orale puis par
l’azathioprine.
Les études rapportant l’utilisation de ciclosporine dans le
traitement des poussées ou la prévention des rechutes de la
MC ne permettent pas de dégager une efficacité supérieure
lorsque la ciclosporine est ajoutée à un traitement conventionnel, notamment aux corticoïdes.
6.1. Efficacité (62) :
- La ciclosporine est un immunosuppresseur puissant et
d’action rapide.
- Administrée à faible dose par voie orale, elle s’avère inefficace dans le traitement de la maladie de Crohn chronique
active.
Des effets indésirables, le plus souvent bénins et réversibles
sont fréquemment observés : paresthésie, hypertrichose,
hypertension artérielle, tremblements, insuffisance rénale
modérée, nausées ou vomissements, céphalées, anomalies
réversibles des tests hépatiques, hypertrophie gingivale.
- La ciclosporine sera réservée aux formes sévères de maladie de Crohn, notamment avec lésions anopérinéales et
colites graves.
Des accidents plus sérieux ont été également rapportés :
épilepsie en cas de surdosage, infections opportunistes
(aspergillose, pneumocystose, infection à CMV).
- Par voie IV, la ciclosporine est utilisée dans le traitement
médical intensif des poussées graves de la MC.
Il faut prévoir une prévention des infections opportunistes,
notamment de la pneumocystose (cotrimoxazole ou, en cas
de contre-indication, aérosol de pentamidine), surtout en
cas de traitement prolongé.
- La ciclosporine est également utilisée dans le traitement
des lésions ano-périnéales sévères et dans le traitement des
fistules.
46
4. Anticorps anti TNFa : infliximab
L’humanisation de la molécule est de 75 %. Elle permet :
Renseignements généraux et galéniques
- de diminuer l’immunogénicité,
Cf Tableau I
- d’augmenter la demi-vie,
- d’augmenter l’affinité de fixation des fragments constants
des immunoglobulines sur les récepteurs membranaires
correspondants (18, 69).
Nom déposé
REMICADE®.
Laboratoires
Schering-Plough.
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour
perfusion.
A reconstituer avec 10 ml d’EPPI.
Dosage
100 mg.
Présentation
Flacon verre – boîte unitaire.
Excipients
Saccharose, polysorbate 80, phosphate monosodique, phosphate disodique
Pas d’agent conservateur.
Conservation
de la spécialité
24 mois.
Entre + 2 et + 8°C.
Ne pas congeler.
Conservation
de la solution
reconstituée
24 heures
entre +2°C et +8°C.
Renseignements
administratifs
AMM : EU/1/99/116/001.
(révisée 27/06/00) - CIP 562 070.1.
Liste I.
L’anticorps est produit par fermentation en perfusion continue d’une culture de cellules de mammifère transfectées†
par l’ADNc codant pour l’A2c. Il est ensuite purifié par une
série d’étapes destinées à inactiver et éliminer les particules
virales (102).
Propriétés pharmacologiques
Cf Figure 1.
L’infliximab neutralise spécifiquement l’effet cytotoxique du
TNF-α, naturel et recombinant, de façon dose-dépendante.
Il se lie avec une très forte affinité et une grande spécificité
au TNF-α soluble et transmembranaire (65).
La constante d’affinité de l’infliximab, calculée à partir
d’études de liaison de l’infliximab et du TNF-α recombinant humain, a été évaluée à 1010 M-1.
Il a été montré in vivo que l’infliximab forme rapidement
des complexes stables avec le TNF-α humain, mécanisme
qui aboutit à une perte de l’activité du TNF-α.
- Il bloque l’interaction du TNF-α soluble avec ses récepteurs transmembranaires p55 et p75, neutralisant ainsi son
activité biologique (19) (sans neutraliser celle du TNF-β,
lymphotoxine possèdant une homologie de structure de 30 %
avec le TNF-α, se fixant sur ces mêmes récepteurs).
Structure et préparation
- Les cellules exprimant le TNF-α transmembranaire, après
liaison à l’infliximab, peuvent être détruites par le complément ou par des systèmes cellulaires.
Le TNF-α induit l’expression de chimiokines, cytokines et
molécules d’adhésion. Ces éléments vont à leur tour favoriser le recrutement et l’activation des leucocytes, la synthèse accrue de protéines, la prolifération cellulaire responsables de l’inflammation de l’intestin, des dommages tissulaires et du développement de la fibrose.
L’infliximab (A2c) est un anticorps monoclonal chimérique
humain/murin de type IgG1 (94), spécifiquement dirigé
contre le TNF-α humain, également appelé A2.
Il est composé de deux chaînes légères κ et de deux chaînes
lourdes γ1, reliées par des ponts disulfures.
Les régions variables (V) d’origine murine présentent une
très haute affinité et une spécificité pour le TNFα, dont
elles bloquent les fonctions, aussi bien in vitro que in vivo.
† : transfert dans une cellule d’ADN libre exogène, technique de
base du génie génétique.
Les régions constantes (C) sont d’origine humaine (IgG1κ).
47
TNFα
(macrophages)
Chimiokines
IL8
Molécules d’adhésion
ICAM-1, VCAM-1
Cytokines
IFN-γ, IL-1β, IL-6, TNFα
(macrophages,
cellules endothéliales,
cellules épithéliales intestinales)
(cellules endothéliales)
(macrophages,
lymphocytes T,
fibroblastes)
Recrutement
de leucocytes
Activation
de leucocytes
Prolifération
cellulaire
Synthèse protéines
CRP
(cellules des
muscles lisses)
(hépatocytes)
Inflammation chronique
de l’intestin
Lésions tissulaires
Fibrose
α dans la maladie de Crohn (69)
Figure 1 : Actions pro-inflammatoires du TNF-α
IL : interleukine
ICAM : intercellular adhesion molecule
VCAM : vascular cell adhesion molecule
IFN : interferon
TNF : tumor necrosis factor
CRP: C reactive protein
sites d’action de l’infliximab.
48
La plupart des effets indésirables sont de sévérité faible à
modérée, et les systèmes-organes les plus fréquemment
concernés sont le système respiratoire et la peau.
L’inhibition du TNF-α par l’infliximab va se traduire par :
- une diminution des chimiokines, des molécules d’adhésion et des cytokines au niveau de l’épithélium intestinal et
du plasma ; la diminution de ces facteurs pro-inflammatoires est souvent corrélée avec une amélioration clinique
de la maladie,
Les raisons les plus fréquentes d’arrêt de traitement sont
liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et de céphalées).
- une diminution de la concentration plasmatique de CRP
(marqueur de l’inflammation),
Renseignements thérapeutiques
- une diminution du nombre de macrophages au niveau des
lésions,
1. Indications AMM
- une diminution transitoire du nombre de polynucléaires
circulants (monocytes, neutrophiles et lymphocytes).
* Traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez
les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement
approprié et bien conduit par un corticoïde, et/ou un immunosuppresseur.
2. Pharmacocinétique (102)
Des perfusions IV uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d’infliximab ont produit une augmentation linéaire proportionnelle de la Cmax et de l’AUC.
Aux doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs médianes
de Cmax sont respectivement de 77, 118 et 277 µg/ml.
* Traitement de la maladie de Crohn fistulisée, chez les
patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit.
Remarque
L’infliximab est également indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde.
Le volume de distribution est de 3 à 4,1 litres, correspondant au compartiment vasculaire.
Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été identifiées. L'infliximab inchangé n'a pas été détecté dans les
urines. La demi-vie d'élimination terminale moyenne de ces
doses est comprise entre 8 et 9,5 jours.
2. Posologie
L’infliximab n'a pas été étudié chez l'enfant ni chez le jeune
adulte (0-17 ans).
L’infliximab reste détectable dans le sérum 8 semaines
après une administration unique et 12 semaines (intervalle
de 4 à 28 semaines) après administrations réitérées à 0, 2 et
6 semaines.
Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab chez le
patient âgé n'ont pas été étudiés.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant
d’une maladie hépatique ou rénale.
Le traitement doit être administré sous la surveillance de
spécialistes en raison des effets indésirables. Un équipement d'urgence doit être disponible.
Le retraitement périodique n’est pas dans l’AMM.
* Maladie de Crohn active, sévère
5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures.
* Maladie de Crohn fistulisée
Études cliniques
Perfusion initiale de 5 mg/kg d'une durée de 2 heures, suivie d’une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg aux
semaines 2 et 6 après la première perfusion.
Dans la MC, l'efficacité à long terme de l'administration
répétée est en cours d’évaluation.
Toutefois, si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, l’infliximab peut être réadministré dans les 14
semaines suivant la dernière perfusion.
Effets indésirables (2, 102)
Cf Tableau III
Lors des études cliniques, les effets indésirables imputables
au traitement ont été observés chez 57 % des patients traités par infliximab, contre 36 % des patients traités par placebo.
Au delà, le risque d'hypersensibilité retardée après réadministration est inconnu.
49
Tableau II : Infliximab - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Treatment of Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2) - 1995) (100).
Objectif
Mise en évidence du rôle du TNFα
(infliximab) dans le processus
inflammatoire de la MC.
Méthodologie
Étude ouverte, conduite dans un
centre unique.
10 patients inclus.
Schéma posologique
1 perfusion IV unique de 2 heures.
* Bras 1 (n = 8) :
infliximab = 10 mg/kg.
* Bras 2 (n = 2) :
infliximab = 20 mg/kg
(évaluation de tolérance
de fortes doses).
Durée de l’étude : 8 semaines
Inclusion
MC corticorésistante, évoluant
depuis 6 ans.
Résultats
Évaluation sur 9 patients.
Caractéristiques :
CDAI = 202 à 355
(moyenne = 258).
* Coloscopie à 4 semaines :
guérison quasi totale des ulcérations (p < 0,002).
Les traitements immunosuppresseurs concomitants sont
poursuivis.
Exclusion
- Traitement par azathioprine
débuté moins de 3 mois avant
l’inclusion dans l’étude.
- Patient HIV +.
- Traitements susceptibles de
modifier la synthèse de TNF
(pentoxifylline, plasmaphérèse).
* Cotation subjective à 4 semaines :
= 1 ou 2 pour 8/9 patients.
* Score CDAI :
diminution significative (p < 0,0001) :
- à 2 semaines = 114,
- à 4 semaines = 79,
- à 6 semaine = 61,
- à 8 semaines = 69
7/9 patients sont en rémission au bout de 8
semaines.
* Concentration plasmatique de CRP à 2 semaines
diminution significative (p < 0,001).
* Concentration plasmatique d’IL2 :
< 10 pg/ml à 2 semaines (p = 0,49).
Évaluation
* Coloscopie.
* Cotation subjective par le
médecin, de la maladie établie
avant le traitement :
1 = excellente réponse,
2 = bonne réponse,
3 = réponse modeste,
4 = pas de réponse,
5 = aggravation.
* CDAI déterminé 1 semaine
avant traitement, et aux
semaines 2, 4, 6 et 8.
*Rémission (CDAI < 150).
* CRP et IL-6, concentrations
plasmatiques mesurées avant
traitement.
* Récepteurs solubles du TNF
(p55 et p75), concentrations
plasmatiques.
* Concentration plasmatique des récepteurs au
TNF p55 et p75 : pas d’évolution significative
de la (p 0,72 et p = 0,68).
Tolérance
Pas d’effets indésirables notifiés pendant et
après la perfusion.
Conclusion du CNHIM
Cette étude dont le but est de montrer l’implication du TNF dans la MC peut être critiquée
du fait d’un faible effectif (n = 10) et de sa
méthodologie (étude ouverte). Ces critiques
peuvent remettre en cause la significativité des
résultats.
* Tolérance.
50
IL-6 : interleukine 6
Tableau II Infliximab - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor α for Crohn’s disease - 1997 (93).
Objectif
Déterminer l’activité de l’infliximab
à court terme.
Méthodologie
Étude multicentrique en double
aveugle, randomisée, versus placebo.
Suivie d’une étude ouverte à 12
semaines pour les patients non
répondeurs.
108 patients inclus.
Schéma posologique
* Étude en double aveugle :
1 perfusion IV unique de 2 heures
- bras 1 (n = 83) : infliximab
. 5 mg/kg (n = 27),
. 10 mg/kg (n = 28),
. 20 mg/kg (n = 28),
- bras 2 (n = 25) : placebo.
* Étude ouverte (non répondeurs) :
1 perfusion IV unique de 2 heures à
10 mg/kg d’infliximab.
Inclusion
MC modérée à sévère résistant
aux traitements conventionnels,
évoluant depuis au moins 6 mois.
Caractéristiques :
- CDAI = 220 à 400
(moyenne = 300),
- IBDQ = 32 à 224,
- CRP = 12,8 à 23,2 mg/l.
Exclusion
- Traitement par ciclosporine,
méthotrexate ou autre médicament en essai dans les 3 mois
avant l’inclusion.
- Sténose symptomatique, rétrécissement iléal, colectomie, stomie.
- Antécédents d’allergie aux
protéines murines.
- Traitement précédent par anticorps.
- Traitement par corticoïdes
dans les 4 semaines précédant
l’inclusion.
Évaluation
Évaluation à 2, 4 et 12 semaines.
* Réponse clinique :
- diminution du score CDAI
d’au moins 70 points à 4
semaines.
- IBDQ compris entre 170 et 190.
*Rémission : CDAI < 150.
* Tolérance.
Résultats
* Réponse clinique :
- à 2 semaines :
bras 1 = 61 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),
- à 4 semaines :
bras 1 = 81 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),
- à 12 semaines :
bras 1 = 48 % ; bras 2 = 12 % (p = 0,008).
* Rémission :
- à 2 semaines :
bras 1 = 27 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,06),
- à 4 semaines :
bras 1 = 48 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,005),
- à 12 semaines :
bras 1 = 20 % ; bras 2 = 8 % (p = 0,31).
* Non répondeurs (étude ouverte) :
- bras précédemment traité par infliximab, tous
dosages confondus (n = 29) :
. réponse clinique à 4 semaines après la deuxième perfusion = 34 %,
. rémission = 17 %,
- bras précédemment traité par placebo (n = 19) :
. réponse clinique = 58 % (p = 0,14),
. rémission = 47 % (p =0,05).
Il ne semble pas y avoir de relation effet-dose
d’infliximab.
Tolérance
Effets indésirables répertoriés à 2, 4, 12 semaines
et au cours de l’étude ouverte (tous effets
confondus) :
bras 1 = 75 % ; bras 2 = 60 % (p = NS).
Conclusion CNHIM
Une perfusion unique (5 mg/kg) d’infliximab montre une efficacité à court terme (12 semaines) en terme de réponse clinique sur la MC modérée à sévère, comparativement à un placebo.
Cette conclusion n’est pas vérifiée pour la rémission, la différence entre groupe infliximab et placebo n’étant plus significative après 4 semaines.
L’activité à long terme et notamment la ré-administration doit être davantage évaluée.
Le profil de tolérance d’infliximab, évalué à court terme, n’apparaît pas différent de celui du placebo.
51
Tableau II : Infliximab - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn’s disease :
a European multicenter trial - 1999 (26).
Objectif
Évaluer la corrélation guérison clinique et guérison histologique et
endoscopique.
Méthodologie
Étude multicentrique, randomisée,
en double aveugle, versus placebo.
30 patients inclus*.
Schéma posologique
1 perfusion IV unique de 2 heures
* Bras 1 (n = 22) : infliximab
. 5 mg/kg (n = 7),
. 10 mg/kg (n = 7),
. 20 mg/kg (n = 8).
* Bras 2 (n = 8) :
placebo.
Inclusion
MC modérée à sévère résistant
aux traitements conventionnels,
évoluant depuis au moins 6
mois.
Caractéristiques :
- CDAI = 220 à 400,
- IBDQ = 32 à 224,
- CRP = 12,8 à 23,2 mg/l.
Exclusion
- Traitement par ciclosporine,
méthotrexate ou autre médicament en essai dans les 3 mois
avant l’inclusion.
- Sténose symptomatique, rétrécissement iléal, colectomie, stomie.
- Antécédents d’allergie aux
protéines murines.
- Traitement précédent par anticorps.
- Traitement par corticoïdes
dans les 4 semaines précédant
l’inclusion.
Évaluation
* Réponse clinique
- Diminution du score CDAI.
- Diminution de CRP.
* Réponse endoscopique
- Colofibroscopie et iléoscopie
avant et 4 semaines après la
perfusion.
- Diminution du score CDEIS.
Résultats
* Réponse clinique
- Score CDAI et concentrations plasmatiques
de CRP : diminution significative.
- Pas de relation effet-dose mis en évidence.
* Réponse endoscopique
- Score CDEIS, amélioration des lésions endoscopiques : diminution.
- Disparition des ulcères au niveau du côlon
droit (95 %) et du rectum (96 %).
* Réponse histologique :
Réduction de inflammation aiguë et chronique
(disparition complète des neutrophiles après
traitement par infliximab).
Tolérance : NR.
Conclusion CNHIM
Il ne semble pas y avoir de relation effet-dose
d’infliximab.
Contrairement aux traitements par glucocorticoïdes (faible corrélation entre la réponse clinique et la sévérité des lésions endoscopiques),
cette étude permet de mettre en évidence une
corrélation significative entre :
- les variations des valeurs de CDEIS et de
CDAI (r = 0,56, p = 0,002),
- les variations de valeurs de CDEIS et de
CRP, à un moindre degré (r = 0,47, p = 0,011).
Il y a donc corrélation entre l’amélioration
endoscopique et clinique de la MC.
* Réponse histologique :
Diminution de l’inflammation
(infiltration par mononucléaires, polynucléaires, érosions ou ulcères).
* extraits de l’étude Targan 1997 (76)
* Corrélation réponse endoscopique – histologique - clinique.
52
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Infliximab for treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease - 1999 (77).
Objectif
Évaluation de l’efficacité de l’infliximab dans la MC compliquée de
fistules, chez les patients en échec de
traitement (5-ASA, corticoïdes).
Méthodologie
94 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 31) :
* Bras 2 (n = 32) :
* Bras 3 (n = 31) :
placebo.
Inclusion
Fistules abdominales ou perianales depuis plus de 3 mois.
Exclusion
- Traitement par ciclosporine.
- Autres complications de la
MC.
- Allergie connue aux protéines
murines.
- Traitement précédent par
infliximab.
Évaluation
- Diminution de 50 % ou plus
du nombre de fistules drainées
entre 2 visites consécutives.
- Fermeture des fistules =
réponse complète,
- Score CDAI.
- Perianal Disease Activity
Index.
- Délai de réponse.
- Recherche Ac antiDNA, antinoyau.
- Tolérance.
Résultats
* Nombre de fistules :
- bras 1 : diminution chez 68 % des patients,
- bras 2 : diminution chez 56 % des patients
(bras 1 versus bras 2 : p non significatif),
- bras 3 : diminution chez 26 % des patients
(bras 1 et 2 versus bras 3 : p = 0,002).
* Réponse complète :
- bras 1 = 55 % des patients,
- bras 2 = 38 % des patients,
- bras 3 = 13 % des patients (p = 0,001).
* CDAI et Perianal Disease Activity Index :
à 2 ou 18 semaines : pas de différence significative entre les 3 bras.
* Délai de réponse (temps médian) :
- bras 1 et 2 = 2 semaines,
- bras 3 = 6 semaines.
* Durée médiane de réponse :
approximativement 3 mois.
* Ac antiDNA, anti-noyau :
présents chez 13 % des patients des bras 1 et 2.
Tolérance
- bras 1 et 3 : 65 % des patients,
- bras 2 : 84 % (céphalées, abcès, infections
respiratoires, asthénie).
Conclusion CNHIM
L’administration d’infliximab permet d’obtenir une réduction significative, voire une disparition des fistules chez les
patients atteints de MC, en échec de traitements conventionnels (mésalazine, corticoïdes). Il ne semble pas y avoir de relation dose-efficacité, les patients traités à la posologie de 5 mg/kg présentent même un taux de réponse supérieur aux
patients traités par 10 mg/kg (68 % versus 56 % : différence non signifcative).
Un suivi prolongé est cependant nécessaire pour évaluer l’efficacité d’infliximab et la tolérance à long terme.
53
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab)
to maintain remission in Crohn’s disease - 1999 (83).
Objectif
Intérêt des ré-administrations d’infliximab dans le maintien de la
rémission de la MC.
Méthodologie
versus placebo*.
73 patients :
- 37 patients précédemment traités
par infliximab,
- 36 patients précédemment traités
par placebo.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 37) :
infliximab 10 mg/kg,
toutes les 8 semaines,
4 administrations au total.
Inclusion
- MC active, modérée à sévère,
résistante aux traitements
conventionnels, avec rémission
à la première cure (perfusion
unique : infliximab 5, 10 ou 20
mg/kg ou placebo).
- Traitements concomitants
acceptés (mésalazine, corticoïdes ou azathioprine, 6-mercaptopurine).
Exclusion
Traitements par ciclosporine,
méthotrexate ou autre médicament en essai.
Évaluation
- Arrêt de traitement pour inefficacité.
- Maintien de rémission (scores
CDAI, IBDQ).
- Ac anti-noyau, anti-infliximab.
- Tolérance.
Résultats
* Sorties d’essais (manque d’efficacité) :
- Bras 1 : 27 % ; bras 2 : 39 %.
- Patients précédemment traités par infliximab :
10,8 %.
- Patients précédemment traités par placebo :
33 %.
* Maintien de la rémission :
(à 36 semaines après la dernière administration)
bras 1 = 72% ; bras 2 = 44 % (p = 0,018).
La différence n’est plus significative à 44
semaines.
* Durée médiane de rechute :
- bras 1 = > 48 semaines, soit 12 semaines après
la dernière administration,
- bras 2 = 37 semaines.
* Concentrations plasmatiques d’infliximab :
- constantes entre 2 perfusions,
- détectables 12 semaines après la dernière
administration chez la majorité des patients.
* Ac anti-noyau, anti-infliximab
2 patients retraités par infliximab ont présenté
des Ac anti-DNA.
Tolérance
- Arrêts de traitement pour effets indésirables :
bras 1 = 6 patients.
- Effets déclarés chez plus de 10 % des patients :
infections respiratoires, céphalées, douleurs
abdominales, nausées, fièvre, bronchite, pharyngite.
* Extension de l’étude Targan (1997)
(3) à la semaine 12.
Conclusion CNHIM
Chez les patients chez lesquels l’administration d’infliximab a permis d’obtenir une rémission de la maladie, un retraitement semble permettre de retrouver le bénéfice de la première cure.
Des études supplémentaires permettraient une évaluation à plus long terme de la tolérance d’infliximab.
54
Tableau III : Effets indésirables observés lors des études cliniques (102)
(observés chez 57 % des patients traités par infliximab,
contre 36 % des patients traités par placebo)
Fréquence
Fréquents
Infection virale (e.g. grippe, infections à herpès), fièvre.
Peu fréquents
Abcès, cellulite, moniliase, sepsis, mauvaise cicatrisation,
infection bactérienne, tuberculose, infection fongique.
Immunité
Peu fréquents
Autoanticorps, syndrome lupique, anomalie des fractions du complément.
Sang
Peu fréquents
Anémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, lymphopénie,
neutropénie, thrombocytopénie.
Psychiatrique
Peu fréquents
Dépression, confusion, agitation, amnésie, apathie, nervosité,
somnolence.
Système nerveux central
et périphérique
Fréquents
Céphalée, vertiges/étourdissement.
Peu fréquents
Aggravation de maladies démyélinisantes à type de sclérose en plaques.
Vision et audition
Peu fréquents
Conjonctivite, endophthalmie, kératoconjonctivite.
Fréquents
Bouffées de chaleur.
Peu fréquents
Écchymose/hématome, hypertension, hypotension, syncope, pétéchies,
thrombophlébite, bradycardie, palpitations, vasospasme, cyanose,
ischémie périphérique, arythmie.
Fréquents
Infection des voies respiratoires hautes, infection des voies respiratoires
basses (e.g. bronchite, pneumonie), dyspnée, sinusite.
Peu fréquents
Épistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactions allergiques
du système respiratoire, oedème pulmonaire.
Fréquents
Nausée, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.
Peu fréquents
Constipation, reflux gastro-oesophagien, chéilite, diverticulite.
Fréquents
Fonction hépatique anormale.
Peu fréquents
Cholécystite.
Fréquents
Rash, prurit, urticaire, sudation augmentée, sécheresse cutanée.
Peu fréquents
Dermatite fongique/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet,
éruption bulleuse, furonculose, oedème périorbital, hyperkératose,
rosacée, verrue, pigmentation/coloration anormale de la peau, alopécie.
Résistance au traitement
Cardiovasculaire
Système respiratoire
Système gastro-intestinal
Système hépatique
et biliaire
Peau et appendices
Système musculo-squelettique Peu fréquents
Myalgie, arthralgie.
Système urinaire
Peu fréquents
Infection du tractus urinaire, pyélonéphrite.
Organes de reproduction
Peu fréquents
Vaginite.
Fréquents
Fatigue, douleur thoracique, réactions liées à la perfusion.
Peu fréquents
Oedème, rougeurs, douleur, frissons/tremblements, réactions anaphylactiques.
Général
Réactions au point
Peu fréquents
d'administration/application
Réactions au point d'injection.
55
3. Mode d’administration
Lorsque ces réactions surviennent, la perfusion doit être
interrompue immédiatement. Un équipement d’urgence,
tels que adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi
qu’une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les
patients peuvent être prémédiqués avec un antihistaminique
et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d’effets
indésirables légers et transitoires.
3.1. Reconstitution
Reconstituer la solution du flacon de REMICADE® avec 10
ml d'eau pour préparations injectables, à l'aide d'une
seringue équipée d'une aiguille de 21 gauges (0,8 mm) ou
d’un diamètre inférieur. Mélanger doucement la solution
par rotation du flacon. Ne pas agiter de façon prolongée ou
trop énergique.
Ne pas secouer. De la mousse provenant de la solution peut
apparaître lors de la reconstitution.
Laisser reposer la solution ainsi obtenue pendant 5 minutes.
Vérifier que la solution est incolore à faiblement jaune, opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines
et translucides car l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliser en cas de jaunissement ou de présence de particules
opaques ou étrangères.
5.2. Anticorps dirigés contre l'infliximab
Des anticorps dirigés contre l’infliximab (précédemment
désignés sous le nom d’anticorps antichimériques humains,
AACH) se développent chez certains patients et peuvent
rarement provoquer de graves réactions allergiques. Les
patients intolérants au méthotrexate ou aux autres immunosuppresseurs non-stéroïdiens (tels qu’azathioprine, 6-mercaptopurine) et qui arrêtent les immunosuppresseurs avant
ou pendant le traitement par infliximab ont potentiellement
un risque plus élevé de développer ces anticorps (Cf. Effets
indésirables). Ces anticorps ne peuvent pas toujours être
détectés dans les prélèvements de sérum. Si des réactions
graves surviennent, un traitement symptomatique doit être
administré et l’infliximab doit être interrompu.
3.2. Dilution
Diluer le volume total de solution reconstituée jusqu'à 250 ml
à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Mélanger doucement.
Administrer la solution sur une durée d'au moins 2 heures
(à une vitesse maximale de 2 ml/min). Utiliser uniquement
un set d'administration muni d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores
1,2 micromètres ou inférieur). Comme aucun conservateur
n'est présent dans la formule, il est recommandé d’administrer l’infliximab dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution. Ne pas conserver un reste de solution
inutilisée en vue d'une réutilisation.
5.3. Hypersensibilité retardée
Une réaction d’hypersensibilité retardée a été observée chez
un nombre significatif de patients (25 %) atteints de MC qui
avaient été de nouveau traités par infliximab après une
période de 2 à 4 ans sans traitement par infliximab. Les
signes et symptômes comprennent une myalgie et/ou une
arthralgie avec fièvre et/ou rash dans les 3-12 jours suivant
la réintroduction de l’infliximab. Certains patients ont également présenté un prurit, un oedème facial, de la main ou
de la lèvre, une dysphagie, une urticaire, la gorge douloureuse et/ou une céphalée. Les patients doivent être informés
de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (Cf.
Effets indésirables). Si les patients sont de nouveau traités
par infliximab après une longue période sans traitement par
infliximab, l’apparition des signes et symptômes d’une
réaction d’hypersensibilité retardée doit être étroitement
surveillée.
4. Contre-indications
- Patients présentant des infections cliniques sévères telles
que sepsis, tuberculose et infections opportunistes (cf paragraphe 5.4.).
- Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab, aux autres protéines murines ou à l'un des excipients.
5.4. Risque infectieux
5. Mises en garde spéciales
et précautions particulières d'emploi (102)
Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF-α) est un
médiateur de l’inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire.
Des infections opportunistes ont été rapportées chez les
patients traités par infliximab, suggérant que les défenses de
l’hôte contre les infections sont altérées. Il doit être souligné que la suppression du TNF-α peut également masquer
les symptômes d’une infection tels que la fièvre.
5.1. Effets aigus liés à la perfusion
Des réactions aiguës liées à la perfusion, dont des réactions
anaphylactiques, peuvent survenir dès les premières
secondes de la perfusion ou durant les quelques heures suivant la perfusion. Ces réactions sont plus susceptibles de
survenir lors des deux premières perfusions.
56
Tout signe d’infection doit être étroitement surveillé pendant et après le traitement par infliximab. Comme l’élimination d’infliximab peut prendre jusqu’à six mois, une surveillance étroite des patients pendant cette période est
importante. Le traitement doit être suspendu si un patient
développe une infection grave ou un sepsis.
Ceci suggère une sclérose en plaques ou des démyélinisations localisées telles qu’une névrite optique (Cf. Effets
indésirables).
Il est recommandé aux prescripteurs d’évaluer particulièrement le rapport bénéfice-risque lors de la prescription d’infliximab chez des patients présentant des antécédents d’atteintes démyélinisantes ou une survenue récente de symptômes compatibles avec un diagnostic d’atteinte démyélinisante du SNC.
Des cas de tuberculose évolutive comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses de localisation extra-pulmonaire inhabituelle ont été rapportés chez des patients
traités par infliximab. Lorsqu’une tuberculose active est
suspectée, le traitement par infliximab doit être arrêté jusqu’à ce que le diagnostic soit éliminé ou que le patient ait
été traité selon les recommandations en vigueur.
5.7. Autres
Le traitement par infliximab chez les enfants de 0-17 ans
ayant une polyarthrite rhumatoïde ou une maladie de Crohn
n’a pas été étudié. Tant que des données de sécurité et d’efficacité chez l’enfant ne sont pas disponibles, ce traitement
doit être évité.
Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou latente doit être recherchée en interrogeant le
patient (antécédent personnel, contact éventuel avec un
patient tuberculeux) et par le biais de tests appropriés
(radiographie, test tuberculinique). Il est rappelé aux prescripteurs qu’un test tuberculinique peut s’avérer faussement
négatif chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé et faussement positif chez un patient préalablement
vacciné par le BCG. Si une tuberculose latente est diagnostiquée, des mesures de prévention doivent être prises afin de
prévenir la réactivation de la tuberculose. Dans ce cas, le
rapport bénéfice/risque doit être particulièrement considéré
avant l’administration de l’infliximab.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab chez le
patient âgé n’ont pas été étudiés. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients ayant une maladie rénale ou hépatique.
Il n’y a pas de données précliniques suffisantes pour tirer
des conclusions sur les effets de l’infliximab sur la fertilité
et les fonctions générales de reproduction .
6. Cas de l’insuffisance cardiaque congestive
Les patients traités par infliximab doivent être informés de
la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de
signes ou de symptômes évoquant une tuberculose (toux
persistante, asthénie / perte de poids, fébricule).
Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendant son traitement, des précautions appropriées doivent
être prises dès que nécessaire.
L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de
santé (Afssaps) a été informée des résultats préliminaires
d'un essai clinique concernant infliximab, mené aux EtatsUnis afin d'évaluer son efficacité et sa tolérance chez des
patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. Ces
résultats suggèrent une augmentation de l'incidence des
hospitalisations et de la mortalité pour aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive chez les patients ayant reçu
infliximab.
Remarque : un test cutané tuberculinique et un cliché radiographique doivent être réalisés avant le traitement (recommandation EMEA, 20/12/2000).
Les 150 patients participant à cet essai clinique souffraient
d'une insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère
(classe III-IV de la classification de la New York Heart
Association). Ils ont reçu sur une période de 6 semaines 3
perfusions, soit de infliximab 5 mg/kg, soit de infliximab
10 mg/kg, soit de placebo.
5.5. Risque de maladie auto-immune
La relative déficience du TNF-α causée par la thérapie antiTNF peut provoquer le début d’une maladie auto-immune
dans un sous-groupe de patients génétiquement sensibles.
Si des symptômes évocateurs d'un lupus se développent
chez un patient à la suite du traitement par l’infliximab et si
ce patient présente des anticorps anti-ADN double-brin, le
traitement doit être interrompu (Cf. Effets indésirables).
Or, selon des résultats préliminaires, l'incidence des hospitalisations et de la mortalité pour aggravation de l'insuffisance cardiaque est plus importante chez les patients traités
par infliximab particulièrement chez ceux traités à la dose
de 10 mg/kg.
A ce jour, 7 des 101 patients traités par infliximab sont
décédés alors qu'aucun décès n'a été observé chez les 49
patients sous placebo. Une évaluation des données est en
cours afin d'identifier le mécanisme pathologique et une
éventuelle relation à la dose.
5.6. Atteintes neurologiques
Les agents inhibiteurs du TNF alpha ont été associés à de
rares cas d’aggravation des symptômes cliniques et/ou des
preuves radiographiques de processus de démyélinisation.
57
Etant donné la gravité de ces nouvelles informations, et
dans l'attente de données complémentaires, l'Afssaps souhaite attirer l'attention des professionnels de santé sur les
points ci-dssous.
Stratégie thérapeutique
L’anticorps anti-TNFα représente une nouvelle perspective
thérapeutique dans le traitement des formes résistantes au
traitement conventionnel bien mené de la MC (5).
- Il ne faut pas initier de traitement chez les patients atteints
d'une insuffisance cardiaque congestive.
Une perfusion de 5 mg/kg d’infliximab permet de contrôler
rapidement la maladie (93) et d’induire aussi vite une cicatrisation tissulaire.
- Il faut arrêter le traitement chez les patients présentant une
aggravation d'une insuffisance cardiaque préalable.
À la posologie de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, il permet
de fermer rapidement des fistules (77). Son effet est transitoire et des cures répétées semblent nécessaires (83) ; en
pratique, le délai admis de re-traitement est de 8 à 12
semaines. L’efficacité du retraitement par rapport à un placebo a été établie jusqu’à 34 semaines (77) et 36 semaines
(83). Cependant, son mode d’utilisation dans le maintien de
la rémission n’est pas encore codifié (rythme d’administration, protocole de prévention des complications allergiques)
et n’a pas obtenu l’AMM. L’action de l’infliximab peut
malgré tout être prolongée en l’associant à l’azathioprine ou
au thalidomide (à activité anti-TNFα). De plus, l’azathioprine réduit le risque de développer des anticorps anti-infliximab.
- Chez les patients déjà traités par REMICADE®, et présentant
une insuffisance cardiaque stable, la surveillance étroite de
la fonction cardiaque s'impose en cas de poursuite du traitement.
- Le traitement par REMICADE® peut être poursuivi chez les
patients ne présentant pas d'insuffisance cardiaque congestive, dans le cadre d'une MC ou d'une polyarthrite rhumatoïde.
7. Interactions médicamenteuses
De nombreuses questions concernant les indications et la
sécurité à long terme de l’infliximab restent encore sans
réponse : intérêt à la phase précoce de la MC, effet combiné avec d’autres immunosuppresseurs, efficacité dans les
colites graves, relation coût-efficacité, risque de maladie
sérique lors de re-traitements, éventuel risque néoplasique (22).
Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres
pharmacocinétiques de l'infliximab d'une façon cliniquement significative. Les éventuelles interactions entre l'infliximab et les autres médicaments ne sont pas connues.
8. Grossesse et allaitement
Conclusion CNHIM (8, 83)
En l’absence d'expérience chez la femme enceinte et en raison de son inhibition du TNF-α, l'administration d'infliximab n'est pas recommandée pendant la grossesse.
L’infliximab apparaît clairement comme une avancée thérapeutique dans le traitement de la MC.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après l’arrêt
du traitement.
Son utilisation est pour le moment réservée aux formes
sévères actives, réfractaires aux traitements immunosuppresseurs, ainsi qu’aux formes fistulisées de la MC. Elle est
limitée par la fréquence des rechutes après la rémission initiale en l’absence de traitement d’entretien qui pour l’instant n’a pas obtenu l’AMM.
Les effets indésirables et les conduites à tenir qu’ils imposent doivent être pris en compte.
De nombreuses immunoglobulines humaines étant excrétées dans le lait maternel et en l’absence de données spécifiques, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins
6 mois après le traitement par infliximab.
D’autres études semblent nécessaires, afin d’évaluer :
9. Incompatibilités
- la tolérance à long terme d’infliximab,
- la stratégie thérapeutique :
. ligne de prescription : maladie réfractaire ou prescription
en début de maladie,
. délai et fréquence de retraitement (risque de réactions
d’hypersensibilité retardée),
. utilisation chez l’enfant.
En l'absence d'études d'incompatibilité, ce médicament ne
doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
58
5. Antibiotiques
Le métronidazole et la ciprofloxacine (parfois la clarithromycine) sont les antibiotiques les plus utilisés dans la MC.
Renseignements administratifs (102)
Tableau I : Renseignements généraux et galéniques
FLAGYL®
Présentation
(métronidazole)
Formes orales : comprimés enrobés 250 mg et 500 mg, solution buvable.
Forme injectable : solution pour perfusion IV 500 mg/100 ml.
Laboratoires
Aventis.
Renseignements
administratifs
Formes orales :
Comprimés enrobés 250 mg
Comprimés enrobés 500 mg
Solution buvable
Liste I
Remboursé Sec soc 65 %
Agréé aux collectivités
Forme injectable :
Solution pour perfusion IV
500 mg/100 ml
Liste I.
Réservé à l’usage hospitalier.
Agréé aux collectivités (poches).
boîte de 20
boîte de 4 et 14
flacon 120 ml
AMM : 304 000.0
AMM : 331 155.1 et 331 156.8
AMM : 313 169.4
flacons verre 100 ml
poches souples 100 ml
AMM : 556 779.2
AMM : 556 780.0
CIFLOX®
Présentation
(ciprofloxacine)
Formes orales : comprimés pelliculés à 500 mg et 750 mg,
granulés et solution pour suspension buvable à 10 g
Forme injectable : solution pour perfusion 200 mg/100 ml et 400 mg/200 ml.
Laboratoires
Bayer Pharma.
Renseignements
administratifs
Formes orales :
Comprimés pelliculés 500 mg boîte de 12 et 100
Comprimés pelliculés 750 mg boîte de 100
Granulés et solution
flacon 100 ml
pour suspension buvable à 10 g.
Liste I.
Remboursé Sec soc 65 %.
Comprimés pelliculés 750 mg : Réservé à l'usage hospitalier.
Formes injectables :
Solution pour perfusion
200 mg/100 ml
Solution pour perfusion
400mg/200 ml
Liste I
Réservé à l'usage hospitalier.
AMM : 329 813.5 et 555 983.5
AMM : 555 985.8
AMM : 344 194.0
flacon verre et poche
AMM : 555 844.5 et 560 416.8
flacon verre et poche
AMM : 560 021.3 et 560 417.4
59
Propriétés pharmacologiques (44, 102)
Conclusion CNHIM
1. Généralités
1. Métronidazole
La majorité des études analysées met en évidence une efficacité de l’antibiothérapie (métronidazole, ciprofloxacine,
voire clarithromycine) dans le traitement de la MC.
Cependant, la plupart de ces études ont été réalisées en
ouvert. La réalisation d’essais cliniques randomisés, en
double aveugle permettrait de confirmer ces résultats (23).
Le métronidazole est un dérivé nitro-imidazolé de synthèse.
Après activation par les enzymes bactériennes, il agit sur
l’ADN bactérien (coupure).
Il possède une activité intracellulaire et est classiquement
utilisé dans les infections à germes anaérobies ou parasitaires.
En pratique (62), le métronidazole et la ciprofloxacine
représentent les deux antibiotiques les plus utilisés dans le
traitement de la MC.
L’activité du métronidazole dans la MC peut être expliquée :
- par son activité antimicrobienne (contre les anaérobies
présents au niveau de la zone pathologique),
2. Métronidazole
- par certaines propriétés immunosuppressives et par un
effet sur la cicatrisation tissulaire.
Le métronidazole peut être utilisé au cours des poussées
modérées de la maladie, dans les complications anopérinéales et dans la prévention des récidives post-chirurgicales.
Le problème de la prévention des récidives postopératoires
est difficile car il faudrait envisager un traitement prolongé.
2. Ciprofloxacine
La ciprofloxacine est un antibiotique de synthèse appartenant à la famille des fluoroquinolones. Son activité est fortement bactéricide par inhibition de l’ADN-gyrase bactérienne, empêchant la synthèse d’ADN chromosomique bactérien.
Elle est efficace principalement sur les bactéries aérobies
gram positif.
L’activité de la ciprofloxacine dans la MC peut être expliquée en partie par son activité antibactérienne.
Posologies :
- poussées modérées : 10 à 20 mg/kg/j,
- complication anopérinéales : 1 à 1,5 g/j.
La principale limite du médicament est sa toxicité neurologique qui se traduit par des neuropathies périphériques sensitives débutant par des paresthésies et pouvant imposer
l’arrêt du traitement. Ces paresthésies sont fréquentes lors
des traitements au long cours (1 patient sur 2 après 6 mois
de traitement).
Les autres effets indésirables sont habituellement bénins :
nausées, goût métallique, glossite.
Études cliniques
Cf Tableaux II.
3. Ciprofloxacine
La ciprofloxacine est prescrite à la posologie de 1 g/j, dans
les mêmes indications que le métronidazole.
Les deux effets indésirables limitants majeurs sont la tendinopathie avec risque de rupture du tendon d’Achille et la
photosensibilisation. Elle ne peut être utilisée chez la
femme enceinte du fait du risque articulaire.
Non traités ici.
Renseignements thérapeutiques
Non traités ici.
60
Tableau II : Métronidazole - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Metronidazole therapy for Crohn’s disease and associated fistulae - 1984 (45).
Méthodologie
Étude ouverte.
8 patients.
Schéma posologique
Métronidazole : 1 à 1,5 g/j per os.
Durée de l’étude : NR.
Inclusion
- Fistules résistantes (durée 1 à
14 ans).
- MC (durée 6 mois à 30 ans).
- Antécédents de chirurgie.
- Traitement concomitant par
prednisone.
Résultats
* Nombre de fistules drainées :
diminution par 20.
* Fermeture des fistules : 50 %.
* Disparition complète des symptômes : 50 %.
* Rémission : maintenue 6 mois après l’arrêt du
traitement.
Exclusion : NR.
Évaluation
- Évolution maladie.
- Taux de rémission.
Tolérance
- Goût métallique (5 cas).
- Paresthésie des orteils (6 cas).
Résolution des effets indésirables 1 à 3 semaines
après arrêt du traitement.
Cette étude met en évidence l’efficacité du métronidazole dans le traitement des fistules au cours de la MC.
Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection - 1995 (84).
Méthodologie
Inclusion
Résultats
Étude randomisée, double aveugle, Prévention de rechute de MC
versus placebo.
après iléoscopie.
* Lésions récurrentes au niveau de l’iléon ter60 patients.
minal :
bras 1 = 52 % ; bras 2 = 75 % (p = 0,09).
Schéma posologique
Exclusion : NR
* Incidence des lésions endoscopiques :
- Bras 1 (n = 30) :
métronidazole = 20 mg/kg/j.
bras 1 = 13%, ; bras 2 = 43 % (p = 0,02).
Évaluation
- Bras 2 : placebo.
* Rechute clinique
À 12 semaines
Traitements concomitants (corti- - Lésions.
- à 1 an :
coïdes)
bras 1 = 4 % ; bras 2 = 25 % (p = 0,044),
- Rechutes cliniques.
- à 2 ans :
bras 1 = 28 % ; bras 2 = 43 % (p = NS).
Tolérance
Nombre d’effets indésirables :
bras 1 = 21 ; bras 2 = 7.
Intolérance digestive, paresthésies, anomalies
des enzymes hépatiques, goût métallique, leucopénie, neuropathie, psychose.
Le métronidazole semble diminuer le taux de rechute après chirurgie (différence significative à 1 an par rapport au placebo).
61
Tableau II : Métronidazole - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn’s disease - 1998 (39).
Méthodologie
Étude ouverte.
72 patients.
Schéma posologique
Ciprofloxacine = 500 mg x 2 /j,
+ métronidazole = 250 mg x3 /j.
Inclusion
MC, présentant des localisations différentes :
- iléon : 27,
- iléocolique : 22,
- colon : 23.
Exclusion
NR.
Évaluation
- Rémission.
- Réponse clinique.
Cette étude permet de mettre en évidence un bénéfice de l’antibiothérapie dans le traitement de la MC, particulièrement chez les patients présentant une atteinte colique.
Résultats
* Rémission (index de Harvey-Bradshaw < 3
points) : 68 % des patients.
* Réponse clinique (diminution de l’index
d’Harvey-Bradshaw d’au moins 3 points) :
- totalité des patients : 76 %,
- patients sous corticoïdes (15 mg/j) : 90 %,
- patients sans corticoïdes : 67 %,
- patients avec atteinte colique : 84 %,
- patients avec atteinte iléale seule : 64 %
- patients sans résection : 86 %,
- patients ayant subi une résection : 61%.
* Maintien de la rémission à 9 mois :
38 patients dont 26 sous antibiothérapie,
et 12 ayant arrêté l’antibiothérapie.
Tolérance
Arrêt du traitement pour effets indésirables
chez 5 patients.
A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn’s disease - 1999 (23).
Méthodologie
Inclusion
Résultats
Étude contrôlée, randomisée, ouverte. MC active modérée
* Rémission complète (75 < CDAI < 150) :
40 patients.
(CDAI = 217 [160-305])
- bras 1 = 56 % (10 patients),
- ciprofloxacine (n=18) : 1 g/j
- bras 2 = 55 % (12 patients).
- mesalazine (n = 22) : 4 g/j
Schéma posologique
* Rémission partielle (50 < CDAI < 150) :
- Bras 1 (n = 18) : ciprofloxacine = 1 g/j,
- bras 1 = 3 patients,
- Bras 2 : mésalazine (n = 22) : 4 g/j. Exclusion : NR.
- bras 2 = 1 patient.
Évaluation : rémission.
Tolérance : NR.
Conclusion de l’étude. Cette étude ne permet pas de mettre en évidence une différence significative en terme de rémission, complète ou partielle de la MC, entre ciprofloxacine et mésalazine.
Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn’s disease - 2000 (52).
Méthodologie
Inclusion : MC.
Résultats
Étude ouverte - 25 patients.
* A 4 semaines :
Exclusion : NR
- Score Harvey-Bradshaw médian : 9 ± 5 ( p < 0,001).
- CRP median : 21,5 ± 17 mg/l (p = 0,16).
Schéma posologique
- Rémission (HBI < 4 points) : 48 %.
Clarithromycine : 250 mg x 2 /j
Évaluation : rémission.
+ mésalazine (n = 22), corticoïdes (n = Durée de l’étude étendue à 12
* A 12 semaines :
15), azathioprine (n = 9).
semaines chez les patients pré- - HBI médian = 5 (p <0,001).
sentant une rémission.
- CRP médian : 14 mg/l (p = 0,05).
Durée de l’étude : 4 semaines
Tolérance : NR.
Conclusion de l’étude. Cette étude ouverte est ionsuffisante pour prouver l’efficacité de la clarithromycine dans le traitement de la MC. Une étude randomisée contrôlée est nécessaire pour confirmer ces résultats.
HBI : index de Harvey-Bradshaw.
62
6. Traitements symptomatiques et nutrition (8, 60)
- Constipation : laxatifs.
- Nutritions entérale et parentérale : ce thème a fait l’objet
d’un article spécifique dans Dossier du CNHIM (Dossier
du CNHIM 2000, XXI, 1) (60).
- Diarrhées : lopéramide, ralentisseurs du transit.
- Douleurs abdominales : antispasmodiques, régulateurs de la
motricité.
La nutrition artificielle a pour objectif de mettre le tube
digestif au repos, de restaurer un état métabolique stable et
faciliter ainsi la cicatrisation. La nutrition entérale continue
et, en cas de contre-indication, la nutrition parentérale totale a un effet favorable et rapide sur la MC corticorésistante
et corticodépendante et les fistules, mais ne prévient pas les
rechutes après son arrêt. Azathioprine et méthotrexate peuvent être associés.
- Dénutrition : régime hypercalorique, hyperprotidique.
- Prévention des thromboses veineuses profondes (TVP) :
héparine.
7. Chirurgie
Généralités (8, 48)
Atteintes gréliques
1. Interventions en urgence
Une intervention chirurgicale va s’avérer nécessaire chez
80 % des patients atteints de MC (risque cumulé au cours
d’une vie et non absolu) (78).
Dans le cas de perforations intestinales potentiellement
responsables de péritonite purulente, une résection iléocœcale avec iléocolostomie doit être effectuée.
Dans la majorité des cas, la chirurgie ne permet pas de guérir le patient, qui reste exposé à long terme à une récidive
sur l’intestin restant. Le taux de réintervention varie entre
25 et 65 % à 10 ans et devrait baisser avec les traitements
prophylactiques en cours d’évaluation.
Dans le cas d'abcès intra-abdominaux, le drainage de l’abcès est parfois réalisé sous contrôle échographique ou scannographique, suivi de la résection de l’intestin pathologique
responsable, avec anastomose immédiate ou non.
Le traitement chirurgical des lésions intestinales dues à la
MC doit donc obéir à deux principes essentiels (71) :
2. Interventions à froid
- n’opérer que les formes compliquées et résistantes au traitement médical,
Les interventions à froid sont programmées dans le cas de
formes chroniques, sténosantes symptomatiques.
- pratiquer une résection appropriée au siège et à l’étendue
des lésions.
La résection iléo-cœcale est l’intervention la plus fréquente
du fait de la topographie usuelle des lésions. Une récidive
endoscopique sur le grêle en amont de l’anastomose iléocolique est observée dans 80 % des cas au bout d’un an.
Le taux de récidives des atteintes de l’intestin grêle est de
50 % à 5 ans, ce qui nécessite une réintervention dans 25 %
des cas à 5 ans, et 33 % des cas à 10 ans. Elles peuvent être
traitées par endoscopie.
Une stricturoplastie permet sous certaines conditions d‘éviter de pratiquer des résections.
La prise en charge va différer selon les localisations :
- MC iléale ou iléo-cœcale : exérèse des zones sténosées
avec une marge de sécurité macroscopique de quelques centimètres seulement,
- MC colique : à la colectomie segmentaire, exposant à un
risque élevé de récidives, la colectomie subtotale est souvent préférée, avec anastomoses iléo-sigmoïdienne ou
iléo-rectale, exceptionnellement iléo-anale.
63
2. Interventions à froid
Les séquelles de la chirurgie dépendent de l’étendue de
résection sur le grêle et sur le côlon.
Une résection iléo-cœcale très courte n’a pratiquement
aucune conséquence fonctionnelle. Il peut cependant être
observé une diarrhée des acides biliaires qui relève de
petites doses de cholestyramine.
Un syndrome de malabsorption ne s’observe qu’en cas de
résection étendue du grêle.
En cas de résection iléale longue, le régime pauvre en triglycérides à longues chaînes, supplémenté en triglycérides
à chaînes moyennes, est nécessaire.
Le rétablissement de la continuité par anastomose iléo-rectale doit être effectué si le rectum peut être conservé.
Les interventions à froid consistent le plus souvent en une
colectomie totale, avec anastomose iléo-rectale si le rectum
et l’anus peuvent être conservés, ou une coloproctectomiea
totale avec iléostomie définitive dans le cas contraire.
Le taux de récidive à 20 ans de la chirurgie est égal à 20 %
après iléostomie définitive et 55 % après anastomose iléorectale.
Cependant, à long terme, 40 à 50 % des patients avec anastomose devront subir une proctectomieb secondaire avec
iléostomie définitive.
Atteintes coliques
1. Colite aiguë
La colite aiguë grave est traitée par colectomie subtotale
avec iléostomie terminale et sigmoïdostomie.
a : colectomie totale associée à l’ablation du rectum.
Le rétablissement de la continuité par anastomose iléo-rectale doit être effectué si le rectum peut être conservé.
Dans le cas contraire, une iléostomie définitive devra être
pratiquée.
b : résection d’une partie de la paroi de l’ampoule rectale.
8. Stratégie thérapeutique
Les traitements médicamenteux de la maladie de Crohn
Traitement
Utilisation
Salicylés
Poussées légères à modérées
Corticoïdes
Poussées plus sévères
ou réfractaires aux salicylés
Antibiotiques
Poussées légères à modérées
Lésions anopérinéales
Nutrition artificielle
Poussées sévères - Dénutrition
Corticorésistance
Azathioprine
Méthotrexate
Formes chroniques actives corticodépendantes - corticorésistantes
Après colite grave ou infliximab
Ciclosporine
Colites graves
Fistules et lésions ano-périnéales sévères
Infliximab
Formes chroniques actives
Fistules et lésions ano-périnéales réfractaires
Chirurgie
Poussées sévères ou réfractaires
Complications
64
2. Schéma thérapeutique
La stratégie thérapeutique décrite ci-dessous a été élaborée
par les auteurs et le CNHIM.
2.1. Posologie initiale (prednisone, prednisolone)
— Posologie française = 1 mg/kg/j pendant 3 à 7 semaines,
Dérivés salicylés
— Posologie anglosaxone = 0,75 ou 0,5 mg/kg/j.
1. Indications
Ces posologies permettent d’obtenir environ 90 % de mise
en rémission.
Les salicylés sont indiqués dans les poussées légères à
modérées de la MC (CDAI : 150 à 300).
2.2. Décroissance de posologie
Leur utilisation en traitement d’entretien a donné des résultats contradictoires.
La décroissance de posologie s’opère en général :
Dans la prévention des rechutes post-opératoires ils ont présenté un intérêt très discutable.
- par palier de 10 mg par semaine une semaine après l’obtention de la rémission, jusqu’à demi-dose,
- puis par tranche de 5 mg par semaine.
2. Schéma thérapeutique
Le traitement d’entretien éventuel est introduit simultanément à la diminution de posologie, afin de prévenir les
rechutes.
Le schéma thérapeutique est fondé sur une dose d'attaque suivie d'une dose d'entretien de mésalazine.
Poussées modérées : 4 g/j pendant 2 à 4 mois.
Prévention des rechutes : 3 - 4 g/j, tant que le traitement est
efficace.
3. Corticorésistance primaire
La corticorésistance primaire correspond à l’absence de
résultat malgré un traitement correctement mené (1 mg/kg/j).
Pour y remédier, la corticothérapie peut être associée à une
nutrition entérale ou parentérale.
Le risque principal d'un traitement au long cours par les
dérivés salicylés est la néphrotoxicité, pouvant aller jusqu'à
l'insuffisance rénale chronique irréversible. La prévention
consiste en une surveillance de la créatinine sanguine.
Un immunosuppresseur (méthotrexate de préférence, azathioprine, 6-mercaptopurine) peut alors prendre le relais ultérieur
du corticoïde, en cas de poussée modérée pouvant attendre le
délai d’action de l’immunosuppresseur.
3. Choix d’un dérivé salicylé
Le premier salicylé mis sur le marché, la sulfasalazine, est
peu utilisé dans le traitement de la MC, sauf dans le cas d'atteintes rhumatismales.
En terme d’efficacité, les différentes spécialités de mésalazine sont équivalentes.
4. Corticodépendance
La corticodépendance correspond à l’impossibilité d'effectuer un sevrage complet ou partiel à une posologie inférieure ou égale à 10 mg d’équivalent prednisone.
La différence entre les spécialités est d’ordre galénique,
permettant une libération privilégiée du principe actif à des
niveaux variés de l’intestin.
La corticodépendance se traduit par une rechute de la maladie dans les semaines ou mois qui suivent l'arrêt du corticoïde.
En cas de corticodépendance, un traitement permanent résiduel de 10 mg/j doit être maintenu.
Corticoïdes classiques oraux
Si le sevrage est nécessaire, la corticothérapie doit être
associée à un immunosuppresseur qui permet d’arrêter le
corticoïde :
- avec l’azathioprine dans 70 % des cas,
- avec le méthotrexate dans environ 1 cas sur 2 des échecs
à l'azathioprine.
1. Indications
Poussées sévères ou réfractaires de la MC (CDAI > 300).
L'objectif d'une corticothérapie est d'obtenir une efficacité
rapide.
65
2. Méthotrexate
Budésonide
2.1. Indications
Le budésonide présente un niveau d'efficacité situé entre les
salicylés et les corticoïdes classiques.
Il est réservé aux lésions iléo-coliques droites actives.
- Échec de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine.
- Traitement de première intention de la corticorésistance,
seul ou associé à la nutrition artificielle.
Le principal avantage du budésonide par rapport à un corticoïde classique est sa meilleure tolérance.
2.2. Posologie
Le raitement d'attaque est de 9 mg.
— 25 mg/semaine en IM ou SC.
— La posologie peut être diminuée à 15 mg/semaine, mais
l’efficacité peut s’en trouver diminuée.
Le budésonide est inefficace dans le traitement d'entretien
(3 à 6 mg/j).
La forme orale est moins utilisée car elle semble moins
efficace.
Immunosuppresseurs
La toxicité est essentiellement hépatique et rend nécessaire
un contrôle par biopsie à la dose cumulée de 1,5 g et/ou en
cas d’apparition de perturbation du bilan biologique hépatique.
1. Azathioprine et 6-mercaptopurine
1.1. Indications
Traitement d’entretien majeur de la MC :
En cas de traitement à long terme, il existe un risque d’apparition d'adénocarcinomes.
- en cas de corticodépendance (afin de permettre le sevrage
en corticoïdes),
- en cas de corticorésistance, pour certains auteurs, mais le
délai d’action est long,
2.4. Durée moyenne du traitement : 3 à 4 ans.
- traitement préventif des rechutes après chirurgie (réservé
aux malades à haut risque de rechute).
3. Conclusion
Il n’existe aucun traitement aussi efficace à long terme dans
la MC que l’azathioprine ou la 6-MP ; mais cette efficacité
s’accompagne d’effets indésirables à prendre en compte.
Ils ont transformé l’existence et la qualité de vie de nombreux malades.
1.2. Posologie
— IMUREL® : 2 mg/kg/j.
— PURINETHOL® : 1 à 1,5 g/kg/j.
Inconvénient : délai d'action : 3 à 6 mois.
L’ajustement de la posologie en fonction d'un taux de 6TGN érythrocytaire est à l’étude.
Infliximab
1. Indications
1.3. Effets indésirables principaux
Hématologiques, pancréatiques, hépatiques.
- Formes chroniques actives ou résistantes malgré un traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs.
1.4. Durée moyenne du traitement
- Maladie fistulisante sous corticoïdes et immunosuppresseurs.
En attendant les résultats d’un essai contrôlé en cours, il est
difficile de dire s’il faut arrêter le traitement après 4 ans de
rémission.
NB : l’azathioprine permettant de fermer 40 % des fistules,
l’infliximab n'est utilisé qu'en cas d'échec de l'immunosuppresseur.
66
2. Intérêt
Elle peut être prescrite à tout niveau de la maladie, en cas de :
- corticorésistance,
L’infliximab permettrait de redonner une activité au traitement immunosuppresseur et de réaliser un sevrage aux corticoïdes.
- dénutrition,
- poussées graves de colite,
- complications (ex : fistules).
Chirurgie
La plupart des effets indésirables sont de sévérité faible à
modérée. Les raisons les plus fréquentes d’arrêt de traitement sont la dyspnée, l’urticaire et la céphalée.
La chirurgie est indiquée en cas de fistules, d’abcès ou de
sténoses apparaissant au cours de la maladie ou inaugurales
de la maladie.
4. Inconvénient
Elle est également utilisée lors de dégénérescence (dysplasie et carcinome colique, cancer du grêle).
L’arrêt de l’infliximab peut être suivi de rechute sous traitement immunosuppresseur, dans un délai de 2 à 3 mois,
selon la littérature, en pratique dans un délai de 6 mois.
En cas de retraitements, après rechute au delà de 14
semaines, il faut tenir compte du risque d'hypersensibilisation du patient à infliximab. Jusqu’à présent l’AMM ne permet pas le traitement d’entretien préventif, d’où l’intérêt de
l’association à l’azathioprine et à la thalidomide.
Cas des colites aiguës graves
Une colite peut être inaugurale de la maladie ou apparaître
au cours de la maladie ("explosion" de la maladie).
Sa prise en charge est organisée en paliers thérapeutiques
successifs de 5 jours. Le passage au palier supérieur a lieu
en cas d’échec du palier inférieur. Il s’agit d’un traitement
d’urgence, dont l’enjeu est la vie du patient.
Place des antibiotiques
- La prescription des antibiotiques doit être précoce afin
d'obtenir une action au niveau des facteurs environnementaux ingérés (antigènes, bactéries).
- L’antibiothérapie doit être administrée à chaque stade de
la maladie, lors de tout contexte infectieux pouvant être responsable d'une poussée.
Palier 1 :
— Réhydratation, réanimation, nutrition parentérale ;
— Antibiothérapie à large spectre (ceftriaxone, métronidazole) ;
— Corticoïde systémique IV à la dose de 1 mg/kg d’équivalent prednisone ± corticoïde forme locale,
Si le palier 1 est efficace, le traitement initial est repris et
l’azathioprine débutée.
S’il y a échec au palier 1, il faut passer au palier 2.
- Les antibiotiques sont surtout indiqués dans les lésions
ano-périnéales (métronidazole, ciprofloxacine) et les fistules entéro-cutanées.
Palier 2 :
Certains auteurs utilisent les antibiotiques dans :
— Ajout d’un immunosuppresseur aux traitements du premier palier :
. ciclosporine IV : permet d’éviter l’intervention chirurgicale en urgence dans environ 75 % des cas ; elle doit être
relayée par l’azathioprine,
. infliximab.
- le traitement des poussées légères à modérées non compliquées,
- et pour retarder les rechutes après iléocolectomies droites.
Nutrition artificielle
Palier 3 :
En cas d’échec à la phase 1 (ulcération dénudant la musculeuse) ou 2, la colectomie s’impose d’urgence.
Une nutrition artificielle (entérale ou parentérale ) permet
de mettre le tube digestif au repos, de restaurer un état
métabolique stable et ainsi de faciliter la cicatrisation.
67
Remarques
Cas de l’enfant
- Un geste chirurgical de sauvetage peut être d’emblée
indispensable (colectasie sévère, perforation, aggravation
rapide de l’état général sous traitement médical), ainsi qu’à
tout palier en cas de non réponse ou d’aggravation.
La stratégie thérapeutique chez l’enfant est identique à celle
retenue chez l'adulte.
- La mise en œuvre du traitement médical ne se conçoit que
dans un contexte de prise en charge médico-chirurgicale.
Le problème majeur chez l'enfant atteint de maladie de
Crohn est le retard de croissance.
- Le recours à la ciclosporine à J5 n’est possible que si l’état
du patient le permet (paramètres cliniques et biologiques) et
que l’infrastructure hospitalière dispose des moyens de
dosage de la ciclosporinémie.
Le recours à la nutrition artificielle surtout entérale (sonde
nasale) doit donc être plus précoce, afin d'établir un équilibre nutritionnel.
- Le geste chirurgical doit se limiter à une colectomie avec
iléostomie et sigmoïdostomie (pas de suture).
Les formes digestives hautes sont plus rares chez les
enfants.
Cas de la femme enceinte
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ENTOCORT® 3 mg, microgranules gastrorésistants en gélules.
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Edition John Libbey Eurotext.
* Azathioprine. Une surveillance échographique accrue est
pratiquée mais le risque fœtal ne semble pas accru, sauf
peut-être celui d’une hyperfertilité féminine.
Une interruption de traitement peut être conseillée 3 mois
avant la conception et jusqu’à l’accouchement selon la
nécessité de la prescription d’azathioprine.
10 - Bouhnik Y, Vahedi K, Bitoun A, Matuchansky C. Colites
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3. Traitements contre-indiqués
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102 - Dossiers d'information technique fournis par les laboratoires.
71
Évaluation
thérapeutique
Samuel Limat*, Marie-Christine Woronoff-Lemsi* et la participation du comité de rédaction
* Service Pharmacie - CHU Besançon - Bld Fleming, 25 030 Besançon cedex
Introduction
L’analyse de la littérature internationale retrouve un très
faible nombre d’articles relatifs à l’évaluation médico-économique de l’infliximab dans la maladie de Crohn.
Les articles publiés concernent essentiellement le coût de la
maladie (cost-of-illness analysis).
Étude du coût de la maladie
Les études retenues concernant le coût de la maladie ont été
conduites dans des systèmes de santé différents, France,
USA, UK, Canada (2, 3, 4, 6, 8).
Parmi les pathologies inflammatoires digestives, la maladie
de Crohn est de loin la plus coûteuse (9, 10).
- L’étude anglaise (6) estime le coût annuel pour le système
de santé britannique à partir de données individuelles
(607 patients). Le coût moyen annuel par patient s’élève
à 12 000 US$. Ce coût varie selon le type de recours aux
soins des patients : 37 000 US$ en cas d’hospitalisation,
10 000 US$ pour les patients traités pendant plus de six
mois par corticothérapie ou immunosuppresseurs et 6 000
US$ pour les autres patients. 25 % des patients représente
80% des dépenses.
- Une autre approche du coût de la maladie se retrouve dans
une étude américaine (3). Les auteurs ont modélisé le
recours aux soins sur une période de 24 ans. Cette étude
épidémiologique compare les ressources consommées
d’une population atteinte par rapport à une population
témoin appariée sur l’âge et le sexe. Le surcoût lié à la
maladie varie de 40 000 à 125 000 US$ par patient. Le paramétre économique le plus discriminant est la chirurgie, avec
44 % des dépenses.
Les deux études suivantes se limitent à une perspective hospitalière (2, 4).
- L’étude canadienne (2) trouve un coût par admission
variant de 2 600 à 3 600 $Can.
- L’analyse américaine met en évidence un coût nettement
plus élevé de 12 000 US$ par hospitalisation (4).
Dans les deux cas, la chirurgie est le composant majeur des
coûts hospitaliers.
72
- L’étude française réalisée par le CREDES (8) a cherché à
définir trois profils de malades et à estimer le coût annuel
pour chacun d’eux. Dans cette étude théorique, les coûts par
profil de malades sont les suivants :
- Le malade en phase de rémission nécessite un traitement
médicamenteux et une surveillance médicale. Le coût pour
un patient " grave " est deux fois moins cher que pour un
patient " bénin " 4 000 FF versus 8 000 FF (PENTASA® est
plus coûteux qu’IMUREL®).
- Pour les malades en poussée et pouvant nécessiter une
hospitalisation, les coûts annuels varieront selon le type de
traitement, de 9 000 FF pour le traitement à 160 000 FF
pour une chirurgie en passant par 90 000 FF en cas d’hospitalisation efficace ; et cela quelque soit le type de malade
" bénin " ou " grave ".
- Le dernier profil considéré correspond aux patients opérés
suite à une poussée, les coûts annuels varient de 136 000 FF
à 162 000 FF pour les malades " graves " et de 141 000 FF
à 166 000 FF pour les malades " bénins ".
L’étude française montre que quelle que soit la gravité de la
maladie, le malade hospitalisé coûte en moyenne 30 fois
plus cher qu’un malade non hopsitalisé.
Impact médico-économique potentiel
de l’infliximab
L’arrivée des nouvelles thérapeutiques dans la maladie de
Crohn renvoie à l’introduction des sétrons à la fin des
années 80 dans la prise en charge de l’emesis en chimiothérapie. L’amélioration clinique indiscutable était obtenue au
prix d’un surcoût indéniable !
L’infliximab améliore significativement les taux de
réponses et de rémissions. Ce bénéfice thérapeutique peut
se prolonger sur le plan économique.
Trois approches complémentaires sont envisageables pour
le mettre en évidence. La première s’intéresserait à l’amélioration de la qualité de vie des patients et peut être évaluée
par des études coût-utilité (5). La seconde pourrait être une
approche coût-conséquences basée sur l’hypothèse qu’un
traitement par l’infliximab permet la réduction des coûts
liés à l’hospitalisation et à la chirurgie (7).
La troisième serait une quantification des coûts par évenement évité, car s’il n’y a pas rémission prolongée, il y a
apparition d’une nouvelle poussée de la maladie : étude
coût-efficacité.
Pour l’heure, aucune étude ne répond à ces objectifs. En
effet, la seule analyse coût-utilité publiée avec l’infliximab
se limite aux fistules périanales et repose sur un traitement
alternatif peu représentatif des pratiques françaises (1).
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Conclusion
L’approche médico-économique est incontournable. Elle
doit prendre en compte la chronicité de la maladie et se
situer dans un horizon temporel suffisant.
Les études à venir vont être compliquées par la difficulté de
construction de modèles. En effet, dans l’histoire naturelle
de la maladie de Crohn, l’identification des différents états
de santé successifs est délicate.
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Abstract
Treatments of Crohn’s disease
Crohn’s disease (CD) is a chronic inflammatory affection of the digestive tract. It is classified as ulcerative colitis in the
group of chronic inflammatory bowel diseases. The CD prevalence in western countries is about 50 to 100/100 000. It affects
most often the young adult particularly between 20 and 30 years old. Etiology of the chronic inflammatory bowel diseases
is still not well defined. It could involve an immunological dysfunction, genetic factors (NOD2 gene) or various environmental factors such as tobacco. CD is characterized by a mucosal inflammation linked to a cellular and humoral immunity activation. The result consists in necrotic and vascular lesions. It is a chronical and recurrent disease characterized by
successive and frequent periods of attacks and remissions. CD could affect the whole gastrointestinal tractus but more
often it affects the terminal section of the small intestine, the colon and the anal area. Three indexes (CDAI, IBDQ,
CDEIS) are currently used to evaluate the CD evolution either spontaneously or because of the treatment. The diagnosis
of CD is based on several arguments. It implies a differential diagnosis with ulcerative colitis.
Salicylates – sulfasalazine but almost mesalamine – are indicated in the mild to moderate CD attacks. Their efficacy in the
prophylaxis of postoperative relapse is discussed. Classical oral glucocorticoids (prednisone, prednisolone) are indicated in
acute or refractory attacks. Budesonide is reserved for active ileocolic lesions. It has a better safety. Corticoids have no efficacy in the maintenance treatment. Azathioprine and 6-mercaptopurine are the main CD maintenance treatment, such as
in case of dependence or resistance to corticoids than in the prophylaxis of postoperative relapses. Methotrexate is indicated when azathioprine or 6-mercaptopurine are not efficient or, in first line, in corticoresistance cases. Infliximab – chimeric monoclonal antibody – is indicated in the active or resistant chronical diseases and in fistulas treated with corticoids
and immunosuppressant drugs. Antibiotics and artificial nutrition (enteral or parenteral) are used if necessary. Therapeutic
strategies are the same in adults and in children.
Keywords : antibody, azathioprine, Crohn’s disease, budesonide, cyclosporine, ciprofloxacine, corticoids, infliximab, 6mercaptopurine, mesalamine, metronidazole, methotrexate, nutrition, review, surgery, therapeutic.
73

Dossier

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