Voir le texte complet - Nestlé Nutrition Institute

Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
DOI: 10.1159/000323156
Prise en charge nutritionnelle de la
phénylcétonurie
Erin L. MacLeod Denise M. Ney
Département des sciences nutritionnelles, Université du Wisconsin, Madison, Wisc., États-Unis
Mots-clés
Phénylcétonurie ⴢ Phénylalanine ⴢ Phénylalanine hydroxylase ⴢ
Acides gras polyinsaturés à longue chaîne ⴢ Acide aminé ⴢ
Tétrahydrobioptérine
Résumé
La phénylcétonurie (PCU) est due à un déficit de l’activité de la phénylalanine hydroxylase, nécessaire pour métaboliser un acide aminé (AA) essentiel, la phénylalanine (Phe), en tyrosine. Afin de prévenir les atteintes neurologiques, il est recommandé de suivre un
régime pauvre en Phe à vie, c’est-à-dire de limiter la consommation
d’aliments naturels et de consommer une préparation à base d’AA,
sans Phe, pour couvrir les besoins protéiques. L’objectif de la prise
en charge nutritionnelle des patients phénylcétonuriques est de
maintenir une concentration plasmatique en Phe compatible avec
une croissance, un développement, et une activité mentale optimaux tout en apportant un régime nutritionnellement complet.
Cet article présente la mise en place d’une prescription alimentaire
à vie pour les patients phénylcétonuriques, les résultats de cette
prise en charge nutritionnelle, la compliance avec le régime pauvre
en Phe durant les différentes étapes de la vie, et les nouvelles possibilités de prise en charge. La prescription alimentaire doit être
individualisée pour répondre aux besoins nutritionnels de chaque
patient, et l’adéquation des apports en Phe doit être régulée en
fonction de la phénylalaninémie, contrôlée régulièrement. La maladie, des apports excessifs ou inadéquats en Phe, ou une consommation inadaptée de préparation à base d’AA peuvent induire une
augmentation de la concentration sanguine en Phe. Même si l’observance du régime pauvre en Phe permet une croissance et un
© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Fax +41 61 306 12 34
E-Mail [email protected]
www.karger.com
Accessible en ligne à:
www.karger.com/anf
développement normaux, il est important de contrôler les statuts
en vitamines, minéraux et acides gras essentiels, surtout chez les
patients ne consommant pas suffisamment de mélange d’AA. Avec
une population croissante d’adultes phénylcétonuriques, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les
risques de développement d’ostéoporose ou de maladies cardiovasculaires. De nouvelles possibilités permettant d’assouplir le régime et d’améliorer le contrôle métabolique sont prometteuses,
comme un traitement à base de tetrahydrobioptérine ou une complémentation avec des AA neutres de grande taille. De plus, les
aliments fabriqués avec le glycomacropeptide, une protéine intacte contenant très peu de Phe, améliorent le régime en offrant
une alternative plus appétissante que les mélanges d’AA. En résumé, la poursuite des efforts est nécessaire pour surmonter le plus
grand défi pour un patient phénylcétonurique: l’observance à vie
d’un régime pauvre en Phe.
Copyright © 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Introduction
La phénylcétonurie (PCU) est une erreur innée de métabolisme des acides aminés (AA) causée par un déficit de l’activité de la phénylalanine hydroxylase (PAH), nécessaire pour
métaboliser la phénylalanine (Phe), un AA indispensable, en
tyrosine [1]. Une prise en charge nutritionnelle par un régime
pauvre en Phe est essentielle pour assurer le contrôle métabolique de la phénylalaninémie et ainsi permettre le développement normal du cerveau des patients affectés. L’équipe de
Horst Bickel, travaillant à l’Hôpital pour Enfants de Birming-
Denise M. Ney
Department of Nutritional Sciences
University of Wisconsin
1415 Linden Drive, Madison, WI 53706 (USA)
Tel. +1 608 262 4386, Fax +1 608 262 5860, E-Mail ney @ nutrisci.wisc.edu
Tableau 1. Phénylalaninémie recommandée en Europe et aux États-Unis
Âge
Phénylalaninémie en mM
Royaume-Uni [5]
Naissance1
Jusqu’à 10 ans
10–12 ans
12–20 ans
>20 ans
Grossesse
>400
120–360
<480
<480
<700
Allemagne [9]
>600
40–240
<600
<600
<1,200
France [8]
>600
120–360
<900
<900
<900
États-Unis [4]
>600
120–360
120–360
120–600
120–900
120–360
1
Phénylalaninémie dosée lors du dépistage néonatal et à partir de laquelle un régime pauvre en Phe est instauré dans les pays indiqués.
ham (the Birmingham Children’s Hospital) dans le RoyaumeUni, a rapporté pour la première fois en 1953 l’efficacité d’un
régime pauvre en Phe pour réduire la phénylalaninémie et
améliorer le comportement d’un enfant présentant une PCU
[2, 3]. Le développement clé d’une protéine alimentaire sans
Phe a été réalisé par hydrolyse acide de la caséine suivie d’un
traitement au charbon actif pour retirer la Phe. Aujourd’hui,
la source principale de protéines alimentaires pour les patients
phénylcétonuriques consiste en des mélanges d’AA synthétiques sans Phe et en une petite quantité de fruits et légumes,
source de Phe.
La mise en place de programmes de dépistage néonatal de
la PCU dans les années 1960 et l’instauration du régime pauvre
en Phe peu après la naissance ont conduit à une population mondiale d’environ 50 000 individus phénylcétonuriques
ayant des capacités cognitives normales. Le plus grand défi à
surmonter pour vivre avec une PCU est de suivre à vie un régime très restrictif, pauvre en Phe, complété par un mélange
d’AA [4, 5]. Des études contrôlées ont montré une réduction
significative des performances et de l’intelligence des enfants
et des fonctions neurologiques des adultes qui ont arrêté le régime par rapport à ceux qui ont continué à suivre ce régime
[6]. De plus, les enfants nés de mères dont la PCU est mal
contrôlée ont un risque accru de malformations congénitales
[4, 7]. Le régime pauvre en Phe représente donc la pierre angulaire du traitement à vie de la PCU.
L’objectif de la prise en charge nutritionnelle de la PCU est
de maintenir des concentrations plasmatiques en Phe compatible avec une croissance, un développement et une fonction
mentale optimaux tout en proposant un régime alimentaire
complet. Il existe des divergences d’opinion à travers le monde
en ce qui concerne les valeurs de phénylalaninémie au-delà
desquelles un traitement est nécessaire pour optimiser le développement et le fonctionnement mental des patients phénylcétonuriques (tableau 1) [4, 5, 8, 9]. Un consensus a cependant
été trouvé entre les pays européens et les États-Unis selon lequel tout nouveau-né présentant une phénylalaninémie supé-
rieure à 400–600 ␮M doit être mis sous un régime pauvre en
Phe le plus tôt possible, ceci étant aisément réalisable chez le
nourrisson et compatible avec un allaitement partiel [4, 5]. Ce
régime PCU pauvre en Phe (moins de 500 mg par jour de Phe
pour les PCU classiques [10]) est constitué de deux composantes indissociables pour un contrôle métabolique optimal
des concentrations plasmatiques en Phe. Premièrement, la
consommation d’aliments naturels est strictement contrôlée
pour limiter l’apport en protéines tout en apportant des quantités suffisantes de Phe, un AA indispensable. Ceci se traduit
par l’élimination de toutes les sources de protéines animales,
les légumineuses et les noix, une consommation limitée de
pain, de pâtes, de riz et de certains légumes. Certains types de
pains ou de pâtes, à faible teneur en protéines, fabriqués à partir d’amidon, peuvent être consommés pour apporter de l’énergie et diversifier l’alimentation. Deuxièmement, la consommation d’un mélange à base d’AA sans Phe (600–900 ml par jour)
est nécessaire pour couvrir les besoins en protéines, vitamines,
minéraux et énergie, non couverts par l’alimentation normale.
Cet article présente la mise en place d’une prescription alimentaire à vie pour les patients phénylcétonuriques, les résultats de
cette prise en charge nutritionnelle, la compliance avec le régime pauvre en Phe durant les différentes étapes de la vie, et les
nouvelles possibilités de prise en charge.
Prise en charge nutritionnelle de la
phénylcétonurie
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
Mettre en place et faire évoluer la prescription d’un
régime pauvre en Phe
La prise en charge nutritionnelle de la PCU sera d’autant
plus réussie qu’elle sera réalisée par une équipe de professionnels de la santé expérimentée incluant un médecin, un psychologue, un diététicien, un infirmier et un conseiller en génétique
[11]. Une prescription alimentaire individuelle est établie en
évaluant dans un premier temps les besoins spécifiques du patient en protéines et en énergie par rapport à son âge et selon
les recommandations décrites dans le tableau 2.
61
Tableau 2. Apports recommandés en protéines, énergie et Phe chez les patients phénylcétonuriques
Besoins en protéines1
g/kg
Besoins minimum
en Phe, mg/kg
Apports tolérés en
Phe, mg/jour [10]
Énergie [10]
0–6 mois
7–12 mois
1–3 ans
4–6 ans
7–10 ans
3–3.5
2.5–3 (1.31)
2–3 (1.02)
2 (0.87)
2 (0.92)
20–70 [10]
10–35 [10]
NA
13–20 [20]
13–20 [20]
–
–
200–400
210–450
220–500
95–145
80–135
Hommes
11–14 ans
15–18 ans
619 ans
2 (0.90)
2 (0.87)
NA (0.84)
NA
NA
4.6–13.6 [19]
225–900
295–1 100
290–1 200
2,000–3 700
2,100–3 900
2,000–3 300
Femmes
11–14 ans
15–18 ans
619 ans
2 (0.89)
2 (0.84)
NA (0.84)
NA
NA
4.6–13.6 [19]
250–750
230–700
220–700
1,500–3 000
1,200–3 000
1,400–2 500
Âge
kcal/kg/jour
kcal/jour
900–1 800
1,300–2 300
1,650–3 300
NA = Il n’existe pas de données suffisantes pour établir des recommandations pour ce groupe d’âge.
1
Avec la consommation de mélanges à base d’AA, les besoins en protéines sont augmentés chez les patients
phénylcétonuriques [5, 10]. Les valeurs entre parenthèses correspondent aux recommandations (niveaux de sécurité) de l’OMS pour la population normale.
L’utilisation effective des AA pour la synthèse des protéines
corporelles est influencée par de nombreux facteurs tels que les
taux de digestion des protéines et d’absorption des AA dans le
sang, la présence simultanée de tous les AA essentiels et indispensables, l’apport alimentaire adéquat d’énergie et d’azote total pour supporter le coût métabolique de la synthèse protéique. On estime que les besoins protéiques sont augmentés
lorsque la majorité des protéines est apportée par un mélange
élémentaire à base d’AA, comparé à des protéines entières, à
cause d’une absorption rapide des AA entraînant leur moindre
utilisation pour la synthèse protéique [12, 13]. Le United
Kingdom Medical Research Council Working Party on PKU
(groupe de travail sur la PCU du Conseil de la Recherche Médicale du Royaume-Uni) recommande un apport protéique total
d’au moins 3 g/kg de poids corporel et par jour pour les enfants
de moins de 2 ans et de 2 g/kg de poids corporel et par jour
pour les enfants de plus de 2 ans [5]. Ces recommandations
d’apports protéiques dépassent celles établies pour la population non-phénylcétonurique d’environ 30%. Cependant, des
données suggèrent que les besoins protéiques des adultes phénylcétonuriques ne sont pas augmentés (sauf pendant la grossesse) lorsque la majorité des protéines alimentaires est apportée sous forme d’AA [14].
Phénylalanine et tyrosine
La Phe est indispensable: elle doit être apportée par l’alimentation pour être ensuite disponible dans l’organisme pour
62
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
la synthèse protéique. Elle doit être apportée en quantité suffisante pour couvrir les besoins engendrés par la réparation tissulaire, la croissance des enfants et le turnover protéique des
adultes, tout en maintenant une phénylalaninémie dans l’intervalle recommandé (tableau 1). Les besoins minimums en
Phe des patients phénylcétonuriques ne sont pas différents de
ceux des individus présentant une activité normale de la PAH
[15]. Les besoins actuels en Phe reflètent la somme des apports
en Phe et en tyrosine et sont passés de 14 mg/kg/j à 25–27
mg/kg/j chez l’adulte [16, 17]. Cependant, les besoins en Phe
seule sont difficiles à évaluer en raison d’une estimation trop
peu précise de conversion de la Phe en tyrosine chez les sujets
ayant une PAH normale [1, 18]. Les études les plus précises sont
celles ayant utilisé la méthodologie des isotopes stables pour
examiner les besoins en Phe en présence d’une tyrosinémie
normale. En utilisant cette méthode et une analyse du point de
cassure, Zello et al. [19] et Courtney-Marin et al. [20] ont montré que les besoins moyens en Phe sont de respectivement 9,1
mg/kg/j pour les adultes et de 14 mg/kg/j pour les enfants atteints de PCU. Ces données sont présentées dans le tableau 2.
Bien qu’il existe un besoin minimal en Phe, la quantité de Phe
alimentaire qui peut être tolérée doit être évaluée individuellement. En effet, les mutations du gène de la PAH ou les altérations de la biosynthèse ou du recyclage de la tetrahydrobioptérine (BH4) peuvent induire une modification de la capacité à
convertir la Phe en tyrosine et donc avoir un impact sur la
quantité de Phe qui peut être apportée par l’alimentation. Le
MacLeod/Ney
tableau 2 présente les besoins en Phe et les apports tolérés par
tranche d’âge: ces recommandations peuvent être utilisées
pour développer une prescription alimentaire individualisée
en Phe. Les prescriptions en Phe pour les patients obèses ou en
surpoids doivent être basées sur le poids corporel idéal en fonction de la taille et de l’âge, les besoins en Phe étant proportionnels à la synthèse protéique, corrélée à la masse maigre [21].
La tyrosine est un AA indispensable pour les patients phénylcétonuriques incapables d’hydroxyler normalement la Phe
en tyrosine. Cette dernière est un précurseur de la thyroxine,
des catécholamines et de la mélanine, et son niveau plasmatique doit être contrôlé simultanément à celui de la Phe car de
nombreux patients présentent une tyrosinémie faible. Cependant, une complémentation en tyrosine seule ne corrige pas le
phénotype de la PCU [1]. Bien qu’elle soit apportée en grande
quantité dans les mélanges d’AA, la tyrosine est très peu soluble et les patients n’en consomment pas assez s’ils ne mélangent pas à bien leur préparation avant de la consommer [6].
Afin de stimuler la synthèse protéique et de favoriser la variété dans ce régime très restrictif, il est préférable d’autoriser
la quantité maximale de protéines alimentaires naturelles: lait
maternel et préparations infantiles pour les nourrissons, puis
plus tard, fruits, légumes et produits pauvres en protéines. Cependant, le régime d’un patient phénylcétonurique ne contient
généralement pas plus de 25% de protéines provenant d’aliments naturels (souvent seulement 5–10 g par jour) étant donné que les protéines des aliments naturels contiennent 2–9% de
Phe (2–9 g de Phe pour 100 g de protéines).
Contrôler la phénylalaninémie
Pour ajuster les prescriptions alimentaires, il est nécessaire
de contrôler fréquemment les concentrations en Phe et en tyrosine, et de les confronter aux apports en Phe, en réalisant un
recueil des consommations alimentaires sur les 3 derniers
jours précédant la prise de sang. Quand la vitesse de croissance
est à son maximum, comme chez le nourrisson ou pendant les
poussées de croissance pré-pubertaires et pubertaires, les besoins en Phe rapportés au poids corporel sont importants puis
ils diminuent quand la croissance ralentit (cf. tableau 2). La Phe
consommée doit maintenir les concentrations plasmatiques en
Phe dans l’intervalle des valeurs recommandé pendant 2–4 h
après le repas [6]. Pendant la petite enfance, des ajustements
hebdomadaires de la prescription de Phe sont nécessaires, en
fonction de la croissance et de la phénylalaninémie. Le dosage
de la Phe est donc effectué une à deux fois par mois [4, 22].
Différentes raisons peuvent entraîner l’augmentation de la
phénylalaninémie. La plus souvent observée est un apport alimentaire excessif en Phe, principalement chez les enfants en
âge scolaire ou les adolescents qui ont du mal à continuer ce
régime. À l’inverse, les apports insuffisants en Phe, en protéines et en énergie, nécessaires pour couvrir les besoins accrus
lors d’une poussée de croissance, peuvent aussi induire une
élévation de la phénylalaninémie, par l’augmentation du catabolisme protéique libérant de la Phe dans la circulation san-
Prise en charge nutritionnelle de la
phénylcétonurie
guine. Chez les femmes, le cycle menstruel peut entraîner des
modifications de la concentration plasmatique en Phe avec une
augmentation à la fin de la phase lutéale. Les maladies infectieuses et les traumatismes induisent un catabolisme protéique
et un bilan azoté négatif conduisant à des concentrations élevées en Phe chez les patients phénylcétonuriques. Un traitement immédiat est alors essentiel pour prévenir le catabolisme
et l’augmentation de la phénylalaninémie. Dans de telles situations, des solutions de réhydratation orales complémentées en
glucides sont souvent proposées, à consommer tout au long de
la journée, apportant de l’énergie sans Phe. Pour les patients
incapables de s’alimenter oralement pendant une longue période, une alimentation entérale avec un mélange pauvre en
Phe et apportant de l’énergie, des électrolytes et des AA essentiels peut être mise en place.
Résultats de la prise en charge nutritionnelle
Un diagnostic précoce de la PCU chez les nourrissons affectés et la mise en place d’un régime pauvre en Phe et couvrant les
besoins nutritionnels résultent en une croissance et un développement normaux. Les nouveau-nés atteints de PCU et traités de
suite après la naissance et jusqu’à l’âge de 12 ans pour maintenir
une phénylalaninémie dans les valeurs recommandées, présentent un QI moyen de 101 8 11 [23]. Waisbren et al. [24] ont
rapporté que pendant les 18 premières années de vie, toute augmentation de 100 ␮mol de la concentration plasmatique en Phe
entre 394 et 750 ␮M se traduisait par une diminution du QI de
1,3 à 3,9 points. Le contrôle métabolique de la PCU par une
prise en charge nutritionnelle est donc indéniablement efficace
pour stimuler le développement intellectuel. De plus, un suivi
nutritionnel tout le long de la vie est essentiel pour un contrôle
métabolique optimal et pour assurer une croissance idéale. Si
un patient ne consomme pas de mélange à base d’AA en quantité suffisante pendant la journée, il sera en situation de catabolisme protéique, avec, pour conséquences, une augmentation de
la concentration plasmatique en Phe et une mauvaise croissance, ces mélanges à base d’AA apportant la majorité de l’énergie, des protéines et des nutriments essentiels.
Vitamines, minéraux et acides gras éssentiels
Avec un régime élémentaire tel que la consommation de
mélanges à base d’AA pour PCU, sans aucun aliment naturel,
des déficits en nutriments peuvent apparaître. Certaines données indiquent que dans le cas d’un régime élémentaire, la
faible absorption et le métabolisme ralentit qui en découlent
doivent être compensés par des apports supplémentaires en
vitamines et minéraux. Depuis le développement d’aliments
médicaux et de ces préparations à base d’AA dans les années
1960, la composition en nutriments de ces produits a été continuellement améliorée pour mieux répondre aux besoins nutritionnels. Ainsi, les faibles concentrations plasmatiques en
carnitine [25], en sélénium et en zinc [26, 27] ont conduit à
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
63
augmenter la complémentation en ces nutriments. Certaines
préparations à base d’AA ne contiennent pas de vitamines ni
de minéraux, de façon à améliorer le goût et l’acceptabilité, avec
l’hypothèse qu’une complémentation en vitamines et minéraux sera prise en plus chaque jour. Sinon, un déficit nutritionnel, principalement en vitamines B6, en B12 [28], en calcium, en
folates et en fer [29] s’installera. Cependant, même avec des
apports ferriques adéquats, des études ont montré un déficit en
fer chez des patients phénylcétonuriques [30].
Bien que ce ne soit pas un régime faible en protéines, le régime PCU comprend plus de glucides et moins de lipides (20–
25% de l’énergie) qu’un régime omnivore classique apportant
30–35% de l’énergie sous forme lipidique [31, 32]. De plus, ce
régime est dépourvu de viande, de volaille, de poisson, de
noix et de produits laitiers qui sont les principales sources
d’acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPILC) comme
l’acide arachidonique (20: 4n6), l’acide eicosapentaénoïque
(20: 5n3) et l’acide docosahexaénoïque (DHA, 22: 6n3). Le
DHA est connu pour favoriser le développement cérébral et
visuel, et certains aliments médicaux destinés aux patients
phénylcétonuriques sont enrichis en DHA. Chez les patients
présentant une PCU, les concentrations plasmatiques en
acides gras de la famille n-6, incluant les acides linolénique et
arachidonique, sont généralement normaux; en revanche, les
concentrations en acides gras de la famille n-3, comme l’acide
linolénique et le DHA, sont généralement plus faibles chez des
enfants traités pour la PCU comparés à des enfants contrôles
[33]. Les adultes phénylcétonuriques traités montrent la même
tendance, avec une diminution moindre en DHA que chez les
enfants [34]. Les données suggèrent que le régime PCU apporte peu d’acide linolénique, le précurseur du DHA. De plus,
la synthèse endogène de DHA à partir d’acide linolénique
semble altérée lors de la PCU. De manière intéressante, une
complémentation alimentaire équilibrée en AGPILC des familles n-6 et n-3 permet de maintenir les concentrations en
acide arachidonique et en acide eicosapentaénoïque et restaure celle du DHA dans les phospholipides plasmatiques, résultant en une amélioration des fonctions visuelles chez des
enfants phénylcétonuriques [35]. En résumé, les taux de lipides sanguins doivent être contrôlés, la consommation
d’huiles végétales riches en acide linolénique, comme l’huile
de colza ou de soja, doit être encouragée, et une complémentation alimentaire équilibrée en acides gras des familles n-3 et
n-6 doit être proposée à tous les patients phénylcétonuriques,
en fonction de leurs besoins [34].
Maladies cardiovasculaires
Comme la première génération de patients atteints de PCU
et traités avec des mélanges à base d’AA synthétiques pendant
toute leur vie atteint la cinquantaine, des questions se posent
sur la PCU et le risque de maladies cardiovasculaires. Plusieurs
rapports indiquent que les enfants et les adultes phénylcétonuriques traités présentent des taux de HDL-cholestérol plasmatique normaux mais des cholestérolémies totales plus faibles
64
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
que des sujets sains [1, 33]. Toujours comparés à des sujets
sains, des enfants dont la PCU est bien contrôlée présentent des
taux de LDL-cholestérol athérogène et d’apolipoprotéine B significativement plus faibles et des concentrations plus élevées
en adiponectine, une hormone issue du tissu adipeux qui prévient l’inflammation endothéliale et la formation précoce
d’athérome [32]. Alors que ces paramètres suggèrent un effet
protecteur vis-à-vis de l’athérogénèse et des maladies cardiovasculaires, environ un tiers des patients phénylcétonuriques
présente des concentrations plasmatiques d’homocystéine en
fonction de l’âge supérieures au 97ème percentile, suggérant un
risque élevé de thrombose, d’athérosclérose et d’accident vasculaire cérébral [36]. Il semblerait que des apports insuffisants
ou des altérations du métabolisme des vitamines du groupe B
(B6, B12 et folates), utilisées comme cofacteurs pour la conversion de l’homocystéine en méthionine, contribueraient à l’augmentation des concentrations en homocystéine lors de la PCU
[32, 36]. En résumé, il faudrait déterminer si le risque présenté
par les patients phénylcétonuriques de développer des maladies cardiovasculaires vient de leur profil génétique ou de leur
régime spécifique, dépourvu en graisse animale et apportant
la majorité des nutriments sous la forme de préparation à base
d’AA synthétiques.
Ostéopénie
Un problème majeur apparaît dans la population croissante
d’adolescents et d’adultes phénylcétonuriques: les complications à long-terme liées à une faible masse osseuse (ostéopénie,
ostéoporose et fractures). Des études chez de jeunes adultes
phénylcétonuriques ont effectivement mis en évidence une
faible masse osseuse chez plus de 40% des sujets [37, 38]. L’étiologie de ces complications osseuses lors d’une PCU reste floue.
Elles pourraient être la conséquence du génotype particulier
de la PCU et/ou de la composition du régime à base d’AA, avec
une absorption et une utilisation réduite du calcium, du phosphore et de la vitamine D. Concernant un éventuel effet du
génotype, les cellules osseuses (ostéoblastes et ostéoclastes) ou
d’autres tissus impliqués dans l’absorption du calcium et le métabolisme de la vitamine D (comme le rein et l’intestin) pourraient être sensibles à une phénylalaninémie élevée, tout
comme les cellules du cerveau. Les résultats d’une étude avec
un modèle de souris phénylcétonuriques (PAHenu2) confirment cette idée et suggèrent que la concentration circulante
élevée en Phe s’oppose au bon développement osseux [39]. Le
régime alimentaire semble apporter une charge acide trop importante [31] et un apport sous-optimal d’AA nécessaires pour
maintenir la synthèse protéique et le turnover du collagène
pour la formation de la matrice osseuse [40]. Des recherches
supplémentaires chez des patients phénylcétonuriques sont
donc nécessaires pour étudier les complications à long terme
liées à une faible masse osseuse tout en analysant précisément
les apports alimentaires.
MacLeod/Ney
Compliance tout au long de la vie
L’objectif de la prise en charge nutritionnelle est d’inciter à
l’observance continue et ininterrompue du régime pauvre en
Phe, parce qu’une fois qu’il est arrêté, il est extrêmement difficile de le remettre en place. La compliance au régime PCU est
bonne et le contrôle métabolique aisé chez les nourrissons et
les enfants avant scolarisation. De manière non surprenante,
la compliance au régime devient problématique pendant l’adolescence. Les raisons de cette faible compliance sont multifactorielles, et les conséquences sont nombreuses, des migraines
fréquentes aux effets dévastateurs de la tétraparésie spastique
ou de la PCU maternelle.
Durant la petite enfance
Chez le nourrisson et le jeune enfant, les préparations à base
d’AA et sans Phe apportent la majorité des protéines, de l’énergie et des nutriments nécessaires à la croissance. En début de
vie, les besoins alimentaires en Phe sont couverts par de faibles
quantités de lait maternel ou de préparation infantile. Quand
les capacités à se nourrir se développent, les besoins en Phe sont
couverts par de petites quantités de riz, de purée de fruits et de
légumes. Par la suite, les tout-petits couvriront leurs besoins en
Phe avec des aliments consommés à table et pauvres en Phe.
Des listes et des guides de poche donnant l’apport de différents
aliments en Phe ont été publiés pour aider les familles à contrôler les apports en cet AA [41]. La tolérance à la Phe est évaluée
de façon individuelle en fonction du génotype et de l’activité
de l’enzyme PAH puis elle est déterminée cliniquement par un
contrôle fréquent de la phénylalaninémie et des apports alimentaires en Phe. Pendant la petite enfance, la prescription en
Phe change rapidement car l’enfant est en pleine croissance et
ses besoins en protéines évoluent (tableau 2). Bien que le régime
PCU nécessite une consommation importante de préparation
à base d’AA pour répondre aux besoins protéiques du jeune
enfant (2–3 g de protéines/kg) et un contrôle strict des apports
en Phe, la compliance est bonne, probablement grâce à un
contrôle parental important et à une faible pression sociale.
Chez les enfants en âge scolaire et pendant l’adolescence
La compliance avec le régime PCU devient problématique
quand l’enfant grandit et entre à l’école, fait ses propres choix
alimentaires et développe ses préférences gustatives qui sont
généralement les mêmes qu’un enfant sain [42]. La moindre
compliance se traduit généralement par un changement dans
la consommation du mélange à base d’AA. Les enfants et les
adolescents n’en consomment plus que 1 à 2 fois par jour
(contre 3–4 fois par jour avant), limitant ainsi la disponibilité
des AA à un moment de leur développement où la synthèse
protéique est essentielle pour leur croissance. La consommation fréquente de mélanges à base d’AA durant la journée permet de stabiliser la phénylalaninémie et d’augmenter la tolérance à la Phe, puisque la rétention et la synthèse protéique sont
améliorées [21, 43]. La consommation de ces mélanges à base
Prise en charge nutritionnelle de la
phénylcétonurie
d’AA à l’école représente l’aspect du traitement le plus difficile
à respecter parce que ces produits sont différents des autres
aliments/boissons, avec une odeur et un goût peu agréables,
malgré les efforts réalisés pour améliorer leurs formulations et
leurs emballages [44, 45]. La plupart des enfants refusent de
boire leur mélange à l’école, se privant ainsi d’une source non
négligeable de protéines pendant 8 h, ce qui entraîne un catabolisme des protéines corporelles et une libération de Phe dans
le sang. De plus, une faim importante peut les pousser à
consommer en excès de la Phe à travers des aliments qui leur
sont prescrits ou interdits. L’ensemble de ces facteurs entraîne
une augmentation de la phénylalaninémie avec l’âge [46], affectant négativement le QI [24].
Comme la PCU nécessite un traitement alimentaire à vie, il
est primordial que les enfants et les adolescents apprennent
l’importance de suivre leur régime alimentaire. Les enfants
devront progressivement assumer la responsabilité de la prise
en charge de leur régime, commencer dès le plus jeune âge à
prendre de bonnes habitudes et éviter d’interrompre le régime.
Pour améliorer la compliance alimentaire, des programmes
innovants comme des camps pour patients phénylcétonuriques ont été organisés offrant une solidarité entre patients et
une éducation alimentaire. Bien que ces programmes aient été
efficaces à court terme, ils n’ont pas permis d’améliorer la compliance à 1 an [47]. Clairement, les connaissances et l’éducation
alimentaire ne sont pas les seuls facteurs influençant la compliance des adolescents, mais il faut poursuivre et même renforcer ces efforts car 50% des 10–14 ans ont une concentration
en Phe au-delà du seuil recommandé, ce chiffre s’élevant à 79%
chez les 15–19 ans [46].
À l’âge adulte
À moins d’un arrêt du régime pendant l’adolescence, les
habitudes prises durant l’enfance perdureront à l’âge adulte.
Bien souvent, les individus ayant arrêté leur régime à l’adolescence tenteront de le reprendre une fois adulte. Cependant, une
étude a montré qu’il est extrêmement difficile de reprendre ce
régime pauvre en Phe, 31% des patients ayant essayé y ont renoncé au bout de 10 mois [48], principalement par perte de
motivation. Ce manque de motivation est probablement lié à
l’absence d’effets immédiats en cas de non compliance, contrairement à ce qui est observé dans des situations comme le diabète. Un individu qui commence le régime PCU dès la naissance puis qui l’interrompt sera sujet à une irritabilité, à des
difficultés de concentration, ou à des migraines, ces symptômes étant souvent remarqués par les membres de la famille,
avant l’individu lui-même. Bik-Multanowski et al. [49] ont
montré que seulement 55% des adultes ayant interrompu leur
régime sont capables de le suivre pendant 3 mois après sa réintroduction, et seulement 19% sont capables de le suivre pendant 9 mois. Cependant, ceux qui recommencent le régime
voient leur qualité de vie s’améliorer, comme décrit dans une
étude antérieure [50].
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
65
Fig. 1. Réponse de la concentration sanguine en Phe après une
augmentation de la consommation de Phe chez 2 femmes atteintes
de PCU bien contrôlée. Profil de phénylalaninémie chez 2 patientes chez qui les apports en Phe sont augmentés de 10–20% 2 fois
par semaine. La réévaluation de la tolérance à la Phe comprend un
relevé de la consommation alimentaire quotidienne et un contrôle
de la phénylalaninémie tous les 2 jours. Les valeurs sont exprimées en moyenne 8 SEM.
Bien souvent, les adultes qui poursuivent le régime ne fréquentent plus la clinique métabolique pour des contrôles réguliers, supposant que leur prescription de Phe et de mélange à
base d’AA ne change pas. Or, bien que l’activité de la PAH
semble être déterminée par le génotype des individus, les prescriptions peuvent évoluer tout au long de la vie en fonction
des modifications pondérales. Une approche innovante pour
réévaluer le régime PCU chez des adultes phénylcétonuriques
[21] montre que 7 adultes sur 8 sont capables d’augmenter significativement leur consommation de Phe, et même parfois
de la doubler, sans augmenter significativement la concentration plasmatique en Phe. La figure 1 présente les concentrations plasmatiques en Phe de deux patientes pendant la réévaluation de leur régime: la prescription de Phe a été augmentée
pour couvrir leurs besoins.
Phénylcétonurie maternelle
Les conséquences d’une faible compliance au régime sont
dévastatrices quand une femme phénylcétonurique est enceinte; c’est ce que l’on appelle la PCU maternelle. L’exposition
du fœtus aux fortes concentrations en Phe maternelles entraîne une microcéphalie, des défauts cardiaques congénitaux,
un retard de croissance intra-utérine et des difficultés d’apprentissage [7]. Le gradient de concentration mère/fœtus engendre une concentration 1,5 à 2 fois plus importante dans le
plasma du fœtus que dans le plasma de la mère. Il est donc recommandé que la phénylalaninémie de la future mère soit
comprise entre 120 et 360 ␮M [4] avant la grossesse, le moment
critique pour le développement du système nerveux central et
du cœur se situant entre la 5ème et la 8ème semaine de gestation.
Des études réalisées par un groupe de travail sur la PCU maternelle (Maternal PKU Collaborative Study) ont montré que
66
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
Concentration sanguine en Phe (µM)
600
500
Sujet 7
270 mg
Sujet 10
540 mg
210 mg
450 mg
400
300
200
100
0
1
5
10
1
5
10
Nombre de semaine d'évaluation
les enfants avaient un développement intellectuel normal si
leur mère, atteinte de PCU, maintenait une phénylalaninémie
inférieure à 600 ␮M pendant les 10 premières semaines de gestation [51]. Cet objectif est très difficile à tenir, même avec une
aide supplémentaire durant la grossesse [52], et le plus gros
défi, la clé pour réussir ce contrôle métabolique, est la consommation suffisante d’un mélange à base d’AA sans Phe. De plus,
pour couvrir les besoins accrus par la grossesse en protéines,
en vitamines et en minéraux, la consommation de ces mélanges devient essentielle. Pour les femmes qui n’arrivent pas à
atteindre les objectifs fixés concernant la phénylalaninémie en
consommant les quantités requises de ces mélanges, la pose
d’une gastrostomie peut s’avérer être une méthode efficace
pour dispenser ces préparations.
De nouvelles options pour traiter la PCU
Étant donné la faible compliance au régime pauvre en Phe
après la petite enfance, il est nécessaire de trouver de nouveaux
moyens de réduire la concentration plasmatique et cérébrale en
Phe et d’assouplir ce régime en permettant des apports quotidiens en Phe plus importants. L’administration de H4-bioptérine et d’AA neutres de grande taille représente deux nouvelles
approches thérapeutiques qui se sont montrées efficaces chez
certains patients phénylcétonuriques.
Tétrahydrobioptérine
La BH4, un cofacteur nécessaire à l’enzyme PAH, a récemment été autorisée pour traiter les patients phénylcétonuriques
en stimulant l’activité de la PAH et ainsi en améliorant la tolérance à la Phe. La réponse à ce traitement consiste en une di-
MacLeod/Ney
minution de 30% de la phénylalanine plasmatique, et, bien que
les taux de réponse varient, une réponse positive est généralement observée chez ceux qui présentent une forme légère de
PCU [53–55]. Les enfants sensibles à la BH4 peuvent augmenter
leur prescription journalière de Phe d’environ 500 à 1 000 mg
[55] ou de 18 à 40 mg par kilo de poids corporel [56], leur permettant ainsi la consommation de 2 à 3 portions supplémentaires de pain classique ou de produits céréaliers à la place des
produits hypo-protéiques habituels. Bien qu’une meilleure tolérance à la Phe permette d’améliorer le contrôle global de la
concentration plasmatique en Phe, peu d’individus phénylcétonuriques peuvent arrêter le régime pauvre en Phe et la
consommation des mélanges à base d’AA, et il est alors nécessaire de continuer les suivis et les évaluations. Il existe des protocoles pour déterminer la sensibilité à des doses de 5 à 20 mg/
kg/jour de BH4 [57]. Singh et al. [58] ont proposé un protocole
de prise en charge nutritionnelle pour les patients phénylcétonuriques sensibles à la BH4, comprenant l’évaluation en
continu des concentrations plasmatiques en Phe pendant un
test de charge en Phe avec du lait ou de l’œuf en poudre. L’assistance d’une diététicienne est nécessaire pour éduquer les patients sur les ajustements adaptés de consommation de Phe, sur
les apports nutritionnels nécessaires au maintien des statuts
énergétique et en micronutriments normaux, et sur la possibilité de diminuer la consommation de mélanges à base d’AA.
Au lieu de mesurer précisément les apports totaux en énergie
et en protéines, les quelques études disponibles sur la sensibilité à la BH4 ont évalué ces paramètres grâce à des questionnaires alimentaires, une méthode pas toujours fiable. Des données récentes montrent que les conseils diététiques permettent
d’améliorer la tolérance à la Phe chez des individus phénylcétonuriques non traités à la BH4 [21]; les patients devraient donc
bénéficier d’une évaluation rigoureuse de leur tolérance à la
Phe alimentaire avant l’essai d’un traitement à la BH4. Bien que
le coût d’un tel traitement soit problématique, son potentiel
pour améliorer le contrôle métabolique et la santé des patients
sensibles à la BH4 rend ce médicament très prometteur.
Complémentation avec des AA neutres de grande taille
La Phe est en compétition avec d’autres grands AA neutres
(GAAN: arginine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, thréonine, tryptophane, tyrosine et valine) pour des
protéines spécifiques qui transportent les GAAN à travers la
muqueuse intestinale jusqu’au sang puis à travers la barrière
hémato-encéphalique jusqu’au cerveau [59]. La capacité des
GAAN à être pris en charge par les transporteurs dépend de
l’affinité de ces transporteurs pour chaque AA. La protéine
responsable du transport des GAAN dans le cerveau a une
forte affinité (un faible Km) pour la Phe, et ceci, combiné à une
concentration sanguine importante en Phe par rapport aux
autres AA, résulte malheureusement en une entrée massive de
Phe dans le cerveau. La concentration en Phe dans le cerveau
est la plus corrélée aux troubles mentaux chez les patients phénylcétonuriques. Ainsi, il existe des patients intellectuellement
Prise en charge nutritionnelle de la
phénylcétonurie
normaux, n’ayant jamais suivi de régime pauvre en Phe, présentant une concentration sanguine en Phe importante mais
une faible concentration cérébrale grâce à un défaut du transport cérébral de la Phe [60]. Une évaluation quantitative par
spectroscopie à résonnance magnétique a montré qu’une complémentation en GAAN réduit l’influx de Phe dans le cerveau,
mettant en évidence une inhibition compétitive du transport
cérébral de la Phe par les GAAN dont les concentrations plasmatiques étaient augmentées [61]. De même, les patients phénylcétonuriques ayant consommé quotidiennement une complémentation en GAAN (250–500 mg/kg) montrent une diminution significative (25–39%) de la concentration plasmatique
en Phe, mettant en évidence une inhibition compétitive de
l’absorption intestinale de la Phe par les GAAN [62, 63]. La
complémentation avec des GAAN est plus efficace pour réduire la phénylalaninémie que le régime pauvre en Phe chez les
patients non compliants au régime et présentant un taux de
Phe élevé, souvent supérieur à 1 000 ␮M [62, 63]. Pour les patients observant correctement le régime pauvre en Phe et
consommant des quantités suffisantes de mélanges à base
d’AA, la complémentation en GAAN n’a pas grand intérêt [62].
Bien que potentiellement très utile, la possibilité de mesurer la
concentration cérébrale en Phe par spectroscopie à résonnance
magnétique et de montrer une corrélation avec la phénylalaninémie, s’avère très difficile lorsque la concentration plasmatique en Phe est inférieure à 1 200 ␮M. De manière intéressante, Schindeler et al. [62] ont montré qu’une complémentation en GAAN a un effet spécifique sur l’amélioration des
fonctions exécutives, particulièrement l’expression verbale et
la flexibilité cognitive, chez des sujets dont la concentration
plasmatique en Phe diminuait de 1 180 à 958 ␮M. En résumé,
une complémentation en GAAN ne remplace pas l’alimentation mais peut représenter une possibilité économiquement
rentable d’améliorer le contrôle métabolique chez les patients
non compliants au régime pauvre en Phe, et chez les adultes
présentant un retard mental, nés avant la mise en place du dépistage néonatal.
Le glycomacropeptide: Un nouveau paradigme pour le
régime PCU
À l’exception d’une thérapie réussie de substitution de gène
ou d’enzyme, les nouveaux traitements de la PCU ne permettent pas aux patients de manger normalement. C’est pourquoi
de nouvelles solutions nutritionnelles sont nécessaires pour
améliorer l’acceptabilité du régime pauvre en Phe et ainsi assurer un contrôle métabolique durant toute la vie. Le glycomacropeptide (GMP), une protéine naturelle trouvée dans le
lactosérum des fromages doux, est particulièrement bien
adapté au régime PCU car c’est la seule protéine alimentaire
connue qui ne contient pas de Phe dans sa forme pure. De plus,
le GMP contient une quantité significative de GAAN non
toxiques: isoleucine, thréonine et valine. Le GMP doit être
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
67
en situation postprandiale après ingestion de GMP ou d’un mélange standard à base d’AA. Le plasma est collecté 2,5 h après le
petit déjeuner. Les AA plasmatiques totaux représentent la somme de tous les AA dosés dans le plasma. Les valeurs sont exprimées sous forme de moyenne 8 SEM. Les AA plasmatiques totaux ont augmenté et le taux d’azote uréique sanguin a diminué
après l’ingestion de GMP comparé au quatrième jour avec un régime AA standard. * p ! 0,05, différence significative vs. régime
AA au 4ème jour (test t apparié, sujets appariés). Adapté de Van
Calcar et al. [31].
complété avec seulement 5 AA (arginine, histidine, leucine,
tryptophane et tyrosine) pour composer une source complète
de protéine pour les patients atteints de PCU. Des études réalisées sur un modèle de souris phénylcétonuriques montrent
que, comparé à un mélange standard à base d’AA, le GMP
complémenté avec un nombre limité d’AA indispensables représente une source de protéine adéquate permettant une
croissance normale et améliorant le contrôle métabolique en
diminuant significativement les concentrations plasmatiques
et cérébrales en Phe [64].
Contrairement aux AA synthétiques, le GMP a des propriétés fonctionnelles adaptées pour la fabrication d’aliments: une
bonne stabilité à la chaleur et une solubilité en milieu acide
[65]. Des aliments et des boissons pauvres en Phe et hyperprotéinés, apportant 5 à 15 g de protéines et seulement 15 à 25 mg
de Phe par portion peuvent être fabriqués avec le GMP, et ainsi représenter une alternative aux mélanges à base d’AA pour
les patients ne devant pas consommer plus de 300 mg de Phe
par jour. Ces aliments à base de GMP incluent: des boissons,
type milkshake ou non, aromatisées aux fruits, des entremets,
des céréales soufflées, des biscuits, des sauces salades et une
barre énergétique. En conclusion d’une étude clinique réalisée
pour évaluer la sécurité à court terme du GMP, 10 des 11 patients phénylcétonuriques ont déclaré que ces produits ont
meilleur goût que les mélanges à base d’AA et apportent de la
variété au régime pauvre en Phe [31].
Le régime actuel pauvre en Phe à base d’AA couvre environ
80% des besoins protéiques avec des AA synthétiques et 20%
avec des protéines naturelles provenant des fruits et légumes
consommés [6]. En revanche, un régime pauvre en Phe à base
de GMP complémentés avec un nombre limité d’AA couvre
environ 70% des besoins protéiques avec des protéines entières
68
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
Régime AA
6
Régime GMP
*
4,200
4,000
5
4
3,800
*
3,600
*
3
2
3,400
1
3,200
3,000
Azote uréique sanguin (mM)
Fig. 2. Concentration en AA totaux et en azote uréique sanguin
AA plasmatiques totaux (µM)
4,400
0
3
4
5
6
7
8
Jours d'étude
(provenant du GMP, des fruits et des légumes) et seulement
30% avec des AA synthétiques nécessaires pour compléter le
GMP. Ceci représente un nouveau paradigme: le remplacement du régime actuel à base d’AA synthétiques par un régime
plus physiologique à base de protéines entières. Des études
chez l’Homme utilisant des isotopes stables suggèrent que, par
rapport aux AA, l’ingestion de protéines entières favorise la
synthèse protéique et réduit l’oxydation des AA grâce à une
absorption plus lente des AA provenant des protéines entières
[12, 13, 40]. Une étude métabolique réalisée chez des patients
phénylcétonuriques hospitalisés [31] a montré que, comparée
à la consommation de mélanges d’AA synthétiques standards,
l’ingestion de GMP permettait de réduire la quantité d’azote
uréique sanguin, suggérant une amélioration de la rétention
des protéines, et était associée à une insulinémie plus importante, induisant une plus forte aminoacidémie (fig. 2). Ces
données sont compatibles avec l’idée que le remplacement des
mélanges d’AA par des aliments à base de GMP et nutritionnellement complets permettra de rendre le régime pauvre en
Phe plus physiologique, sera plus satiétogène [66, 67] et favorisera la synthèse protéique [31].
Des études cliniques comparant un régime GMP avec un
régime standard à base d’AA chez des patients phénylcétonuriques indiquent que le GMP s’est montré prometteur pour
améliorer la prise en charge nutritionnelle de la PCU [31, 68].
Ainsi, un patient ayant suivi le régime GMP pendant 10 semaines à son domicile présentait une diminution significative
(14%) de la concentration moyenne en Phe par rapport à son
régime AA habituel [68]. Cette diminution de la phénylalaninémie peut s’expliquer de différentes façons. Premièrement,
ce patient appréciait les aliments à base de GMP et échelonnait
leur consommation tout le long de la journée, alors qu’il buvait
MacLeod/Ney
le mélange d’AA en une seule fois. Or, comme discuté précédemment, l’étalement de la consommation des AA sur la journée améliore la rétention protéique et réduit la phénylalaninémie. Deuxièmement, le GMP apporte des quantités significatives de GAAN, notamment la thréonine qui permet de réduire
la concentration de Phe chez les patients phénylcétonuriques
[69]. Une consommation plus importante de GAAN issus du
GMP pourrait réduire l’absorption intestinale de la Phe et ainsi contribuer à abaisser la phénylalaninémie. En résumé, le
GMP apporte un nouveau paradigme pour le régime PCU avec
l’utilisation d’aliments bons, hyperprotéinés et pauvres en Phe
contenant une protéine entière, le GMP, à la place d’AA synthétiques.
Conclusions
Les programmes de dépistage néonatal permettant de diagnostiquer la PCU et de mettre en place précocement une prise
en charge nutritionnelle avec un régime pauvre en Phe ont
conduit à une population croissante d’adultes phénylcétonuriques cinquantenaires, plutôt en bonne santé. La compliance
au régime pauvre en Phe et à base d’AA est très bonne pendant
l’enfance, mais en grandissant, de nombreux patients abandonnent ce régime strict, ce qui entraîne une augmentation de
la phénylalaninémie résultant en des troubles neuropsychologiques. Le plus grand défi pour les individus présentant une
PCU est de suivre le régime à vie, régime qui n’autorise que peu
d’aliments naturels et qui nécessite la consommation de préparations à base d’AA pour combler les besoins nutritionnels.
Un traitement médicamenteux à base de BH4 et une complémentation avec des AA neutres de grande taille sont deux nouvelles thérapies qui pourraient permettre d’assouplir le régime
strict de certains patients. Le GMP est également prometteur
puisqu’il permet d’améliorer le goût, la variété et l’acceptabilité du régime pauvre en Phe, la pierre angulaire du contrôle
métabolique. La PCU n’étant plus seulement une pathologie
diagnostiquée durant l’enfance mais également une condition
d’adulte, de nouvelles recommandations pour contrôler la phénylalaninémie et améliorer la qualité de vie de ces adultes phénylcétonuriques, intégrant des facteurs nutritionnels, neuropsychologiques et psychologiques, doivent être établies [70].
Pour améliorer la santé des patients, il est nécessaire de disposer de cliniques spécialisées dans la prise en charge des désordres métaboliques des adultes affectés et des recherches
supplémentaires doivent être réalisées pour mieux comprendre
comment la PCU influence la progression de pathologies chroniques comme les maladies cardiovasculaires ou l’ostéoporose.
L’histoire de la PCU est riche et l’avenir des patients s’annonce
prometteur.
Remerciements
Les auteurs souhaitent remercier Sally Gleason, MS, RD, pour
sa contribution inestimable dans la préparation de cet article.
Cette étude a été financée par des contrats du NIH, du Clinical
and Translational Science Award Program of the National Center
for Research Resources et du College of Agricultural and Life
Sciences (R03-DK-071534, P30-HD-03352 et 1UL1RR025011).
Bibliographie
1 Donlon J, Levy H, Scriver C: Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine hydroxylase deficiency; in Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle
D (eds): Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York, McGraw-Hill,
chapter 77, 2007.
2 Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM: Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet 1953;265:812–813.
3 Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM: The
influence of phenylalanine intake on the
chemistry and behaviour of a phenyl-ketonuric child. Acta Paediatr 1954;43:64–77.
4 NIH: Phenylketonuria (PKU): screening and
management. NIH Consensus Statement
2000;17:1–33.
5 Recommendations on the dietary management of phenylketonuria. Report of Medical
Research Council Working Party on Phenylketonuria. Arch Dis Child 1993;68:426–427.
Prise en charge nutritionnelle de la
phénylcétonurie
6 Acosta PB, Matalon KM: Nutrition management of patients with inherited disorders of
aromatic amino acid metabolism; in Acosta
PB (ed): Nutrition Management of Patients
with Inherited Metabolic Disorders. Boston,
Jones and Bartlett Publishers, 2010, pp 119–
174.
7 Guttler F, Azen C, Guldberg P, et al: Relationship among genotype, biochemical phenotype, and cognitive performance in females with phenylalanine hydroxylase deficiency: report from the Maternal
Phenylketonuria Collaborative Study. Pediatrics 1999;104:258–262.
8 Abadie V, Berthelot J, Feillet F, et al: Management of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia: the French guidelines (in
French). Arch Pediatr 2005;12:594–601.
9 Burgard P, Bremer HJ, Buhrdel P, et al: Rationale for the German recommendations for
phenylalanine level control in phenylketonuria 1997. Eur J Pediatr 1999;158:46–54.
10 Acosta P, Yannicelli S: Protocol 1 – phenylketonuria (PKU); in The Ross Metabolic Formula System Nutrition Support Protocols, ed
4. Columbus, Ross Products Division/Abbot
Laboratories, 2001.
11 Camfield CS, Joseph M, Hurley T, et al: Optimal management of phenylketonuria: a
centralized expert team is more successful
than a decentralized model of care. J Pediatr
2004;145:53–57.
12 Metges CC, El-Khoury AE, Selvaraj AB, et al:
Kinetics of L-[1-(13)C]leucine when ingested
with free amino acids, unlabeled or intrinsically labeled casein. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2000;278:E1000–E1009.
13 Dangin M, Boirie Y, Garcia-Rodenas C, et al:
The digestion rate of protein is an independent regulating factor of postprandial protein retention. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2001;280:E340–E348.
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
69
14 van Rijn M, Hoeksma M, Sauer P, Szczerbak
B, Gross M, Reijngoud DJ, van Spronsen F:
Protein metabolism in adult patients with
phenylketonuria. Nutrition 2007; 23: 445–
453.
15 Kindt E, Halvorsen S: The need of essential
amino acids in children. An evaluation
based on the intake of phenylalanine, tyrosine, leucine, isoleucine, and valine in children with phenylketonuria, tyrosine amino
transferase defect, and maple syrup urine
disease. Am J Clin Nutr 1980;33:279–286.
16 IOM: Dietary Reference Intakes for Energy,
Carbohydrates, Fiber, Fat, Protein and Amino Acids (Macronutrients). Washington,
National Academy Press, 2002.
17 WHO: Protein and Amino Acid Requirements in Human Nutrition. Geneva, WHO,
2007.
18 Bross R, Ball RO, Clarke JT, Pencharz PB: Tyrosine requirements in children with classical PKU determined by indicator amino acid
oxidation. Am J Physiol Endocrinol Metab
2000;278:E195–E201.
19 Zello GA, Pencharz PB, Ball RO: Phenylalanine flux, oxidation, and conversion to tyrosine in humans studied with L-[1–13C]phenylalanine. Am J Physiol 1990; 259:E835–
E843.
20 Courtney-Martin G, Bross R, Raffi M, et al:
Phenylalanine requirement in children with
classical PKU determined by indicator amino acid oxidation. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2002;283:E1249–E1256.
21 MacLeod EL, Gleason ST, van Calcar SC,
Ney DM: Reassessment of phenylalanine tolerance in adults with phenylketonuria is
needed as body mass changes. Mol Genet
Metab 2009;98:331–337.
22 van Spronsen FJ, Ahring KK, Gizewska M:
PKU – what is daily practice in various centres in Europe? Data from a questionnaire by
the scientific advisory committee of the European Society of Phenylketonuria and Allied Disorders. J Inherit Metab Dis 2009; 32:
58–64.
23 Azen CG, Koch R, Friedman EG, et al: Intellectual development in 12-year-old children
treated for phenylketonuria. Am J Dis Child
1991;145:35–39.
24 Waisbren SE, Noel K, Fahrbach K, et al: Phenylalanine blood levels and clinical outcomes in phenylketonuria: a systematic literature review and meta-analysis. Mol Genet
Metab 2007;92:63–70.
25 Weigel C, Kiener C, Meier N, et al: Carnitine
status in early-treated children, adolescents
and young adults with phenylketonuria on
low phenylalanine diets. Ann Nutr Metab
2008;53:91–95.
26 Barretto JR, Silva LR, Leite ME, et al: Poor
zinc and selenium status in phenylketonuric
children and adolescents in Brazil. Nutr Res
2008;28:208–211.
70
27 van Bakel MM, Printzen G, Wermuth B,
Wiesmann UN: Antioxidant and thyroid
hormone status in selenium-deficient phenylketonuric and hyperphenylalaninemic
patients. Am J Clin Nutr 2000;72: 976–981.
28 Schulz B, Bremer HJ: Nutrient intake and
food consumption of adolescents and young
adults with phenylketonuria. Acta Paediatr
1995;84:743–748.
29 Hvas AM, Nexo E, Nielsen JB: Vitamin B12
and vitamin B6 supplementation is needed
among adults with phenylketonuria (PKU).
J Inherit Metab Dis 2006;29:47–53.
30 Acosta PB, Yannicelli S, Singh RH, et al: Iron
status of children with phenylketonuria
undergoing nutrition therapy assessed by
transferrin receptors. Genet Med 2004;6:96–
101.
31 Van Calcar SC, Macleod EL, Gleason ST, et
al: Improved nutritional management of
phenylketonuria by using a diet containing
glycomacropeptide compared with amino
acids. Am J Clin Nutr 2009;89:1068–1077.
32 Schulpis KH, Papassotiriou I, Tsakiris S, et
al: Increased plasma adiponectin concentrations in poorly controlled patients with phenylketonuria normalize with a strict diet:
evidence for catecholamine-mediated adiponectin regulation and a complex effect of
phenylketonuria diet on atherogenesis risk
factors. Metabolism 2005;54:1350–1355.
33 Agostoni C, Scaglioni S, Bonvissuto M, et al:
Biochemical effects of supplemented longchain polyunsaturated fatty acids in hyperphenylalaninemia. Prostaglandins Leukot
Essent Fatty Acids 2001;64:111–115.
34 Moseley K, Koch R, Moser AB: Lipid status
and long-chain polyunsaturated fatty acid
concentrations in adults and adolescents
with phenylketonuria on phenylalanine-restricted diet. J Inherit Metab Dis 2002; 25:
56–64.
35 Agostoni C, Massetto N, Biasucci G, et al:
Effects of long-chain polyunsaturated fatty
acid supplementation on fatty acid status and
visual function in treated children with hyperphenylalaninemia. J Pediatr 2000; 137:
504–509.
36 Huemer M, Huemer C, Moslinger D, et al:
Growth and body composition in children
with classical phenylketonuria: results in 34
patients and review of the literature. J Inherit Metab Dis 2007;30:694–699.
37 Perez-Duenas B, Cambra FJ, Vilaseca MA, et
al: New approach to osteopenia in phenylketonuric patients. Acta Paediatr 2002;91:899–
904.
38 Zeman J, Bayer M, Stepan J: Bone mineral
density in patients with phenylketonuria.
Acta Paediatr 1999;88:1348–1351.
39 Yannicelli S, Medeiros DM: Elevated plasma
phenylalanine concentrations may adversely
affect bone status of phenylketonuric mice. J
Inherit Metab Dis 2002;25:347–361.
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
40 Deglaire A, Fromentin C, Fouillet H, et al:
Hydrolyzed dietary casein as compared with
the intact protein reduces postprandial peripheral, but not whole-body, uptake of nitrogen in humans. Am J Clin Nutr 2009; 90:
1011–1022.
41 Schuett V: Low Protein Food List for PKU, ed
2, Seattle, National PKU News, 2002.
42 Owada M, Aoki K, Kitagawa T: Taste preferences and feeding behaviour in children with
phenylketonuria on a semisynthetic diet.
Eur J Pediatr 2000;159:846–850.
43 MacDonald A, Rylance G, Hall SK, et al: Factors affecting the variation in plasma phenylalanine in patients with phenylketonuria on
diet. Arch Dis Child 1996;74:412–417.
44 MacDonald A, Lilburn M, Davies P, et al:
‘Ready to drink’ protein substitute is easier is
for people with phenylketonuria. J Inherit
Metab Dis 2006;29:526–531.
45 Prince AP, McMurray MP, Buist NR: Treatment products and approaches for phenylketonuria: improved palatability and flexibility
demonstrate safety, efficacy and acceptance
in US clinical trials. J Inherit Metab Dis 1997;
20:486–498.
46 Walter JH, White FJ, Hall SK, et al: How
practical are recommendations for dietary
control in phenylketonuria? Lancet 2002;
360:55–57.
47 Singh RH, Kable JA, Guerrero NV, et al: Impact of a camp experience on phenylalanine
levels, knowledge, attitudes, and health beliefs relevant to nutrition management of
phenylketonuria in adolescent girls. J Am
Diet Assoc 2000;100:797–803.
48 Schuett VE, Brown ES, Michals K: Reinstitution of diet therapy in PKU patients from
twenty-two US clinics. Am J Public Health
1985;75:39–42.
49 Bik-Multanowski M, Didycz B, Mozrzymas
R, et al: Quality of life in noncompliant
adults with phenylketonuria after resumption of the diet. J Inherit Metab Dis 2008,
Epub ahead of print.
50 Gassio R, Campistol J, Vilaseca MA, et al: Do
adult patients with phenylketonuria improve
their quality of life after introduction/resumption of a phenylalanine-restricted diet?
Acta Paediatr 2003;92:1474–1478.
51 Waisbren SE, Hanley W, Levy HL, et al: Outcome at age 4 years in offspring of women
with maternal phenylketonuria: the Maternal PKU Collaborative Study. JAMA 2000;
283:756–762.
52 Rohr F, Munier A, Sullivan D, et al: The
Resource Mothers Study of Maternal Phenylketonuria: preliminary findings. J Inherit Metab Dis 2004;27:145–155.
53 Fiege B, Blau N: Assessment of tetrahydrobiopterin (BH4) responsiveness in phenylketonuria. J Pediatr 2007;150:627–630.
MacLeod/Ney
54 Trefz FK, Burton BK, Longo N, et al: Efficacy
of sapropterin dihydrochloride in increasing
phenylalanine tolerance in children with
phenylketonuria: a phase III, randomized,
double-blind, placebo-controlled study. J Pediatr 2009;154:700–707.
55 Burlina A, Blau N: Effect of BH(4) supplementation on phenylalanine tolerance. J Inherit Metab Dis 2009;32:40–45.
56 Hennermann JB, Buhrer C, Blau N, et al:
Long-term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in
children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol Genet Metab 2005; 86(suppl
1):S86–S90.
57 Blau N, Belanger-Quintana A, Demirkol M,
et al: Optimizing the use of sapropterin
(BH4) in the management of phenylketonuria. Mol Genet Metab 2009;96:158–163.
58 Singh R, Jurecki E, Rohr F: Recommendations for personalized dietary adjustments
based on patient response to tetrahydrobiopterin (BH4) in phenylketonuria. Top Clin
Nutr 2008;23:149–157.
Prise en charge nutritionnelle de la
phénylcétonurie
59 Broer S: Amino acid transport across mammalian intestinal and renal epithelia. Physiol
Rev 2008;88:249–286.
60 Weglage J, Wiedermann D, Denecke Jet al:
Individual blood-brain barrier phenylalanine transport determines clinical outcome
in phenylketonuria. Ann Neurol 2001; 50:
463–467.
61 Pietz J, Kreis R, Rupp A, et al: Large neutral
amino acids block phenylalanine transport
into brain tissue in patients with phenylketonuria. J Clin Invest 1999;103:1169–1178.
62 Schindeler S, Ghosh-Jerath S, Thompson S,
et al: The effects of large neutral amino acid
supplements in PKU: an MRS and neuropsychological study. Mol Genet Metab 2007; 91:
48–54.
63 Matalon R, Michals-Matalon K, Bhatia G, et
al: Double blind placebo control trial of large
neutral amino acids in treatment of PKU: effect on blood phenylalanine. J Inherit Metab
Dis 2007;30:153–158.
64 Ney DM, Hull AK, van Calcar SC, et al: Dietary glycomacropeptide supports growth
and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model
of phenylketonuria. J Nutr 2008; 138: 316–
322.
65 Etzel MR: Manufacture and use of dairy protein fractions. J Nutr 2004;134:996S–1002S.
66 Veldhorst MA, Nieuwenhuizen AG, Hochstenbach-Waelen A, et al: Effects of complete
whey-protein breakfasts versus whey without GMP-breakfasts on energy intake and
satiety. Appetite 2009;52:388–395.
67 MacLeod EL, Clayton MK, van Calcar SC, et
al: Breakfast with glycomacropeptide compared with amino acids suppresses plasma
ghrelin levels in individuals with phenylketonuria. Mol Genet Metab 2010, E-pub ahead
of print. DOI: 10.1016/j.ymgme.2010.04.003.
68 Ney DM, Gleason ST, van Calcar SC, et al:
Nutritional management of PKU with glycomacropeptide from cheese whey. J Inherit
Metab Dis 2009;32:32–39.
69 Sanjurjo P, Aldamiz L, Georgi G, et al: Dietary threonine reduces plasma phenylalanine levels in patients with hyperphenylalaninemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;
36:23–26.
70 van Spronsen FJ, Burgard P: The truth of
treating patients with phenylketonuria after
childhood: the need for a new guideline. J Inherit Metab Dis 2008;31:673–679.
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60–71
71