TDAH : traitement pharmacologique p g q

5/28/2012
TDAH : traitement p
pharmacologique gq
Margaret Weiss MD PhD
[email protected]
www.caddra.ca
1
5/28/2012
Défaut d’activation de la division cognitive du cortex cingulaire antérieur dans le TDAH renversé par le méthylphénidate
2.5
2
OROS MPH
Placebo
1.5
1
0.5
0
Baseline
6 Weeks
P = 0.02 vs PBO
• fMRI : niveau de base et semaine 6 • Groupe OROS MPH montre une activation dans la région daMCC à 6 sem. vs PBO
• N=21 adultes avec TDAH; dose jusqu’à 1.3 mg/kg/jour OROS MPH ou placebo
Bush et al. Arch Gen Psychiatry. 2008:65:102‐114.
Pharmacothérapie
Quand les médicaments marchent bien, c’est vraiment comme des lunettes pour la myopie (A Vincent)
– Efficacité dans plus de 70% cas pour réduire les symptômes du TDAH
– Évaluation et suivi médical nécessaires
– Avec approche multidisciplinaire
– Il reste toujours des problèmes: problèmes d’apprentissage, problèmes d’autonomie pour se préparer les matins, enfants isolés socialement
2
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Médicaments Utilisés pour le TDAH
– Psychostimulants
• Tous approuvés au Canada pour le TDAH chez les enfants‐ados‐
adultes
• Médicament à courte action, intermédiaire et longue action
• S'il y a des problèmes de rebond, il est même possible de donner des médicaments à longue action deux fois par jour
– Non Psychostimulants
• Atomoxétine
• Guanfacine à longue action (Intuniv) (en attente d’approbation au Canada, disponible aux États‐Unis)
– Non Approuvés
• Buproprion, imipramine
• Clonidine
• Risperidone: AVERTISSEMENT: SYNDROME MÉTABOLIQUE
Problématiques des médicaments à courte action

Favorisent les oublis;

Effet de courte durée; problèmes de rebond

Pic‐creux dans la même journée;

Prises multiples hors domicile 
Bi
Brisent la confidentialité l
fid i li é

Augmentent le risque de diversion

Pour les mineurs: supervision de la prise par d’autres que les parents.

Danger d’abus si écrasable et « sniffable »
Stimulant à courte action: Stimulant à
Quand sont‐
sont‐ils utiles?
utiles?






Augmenter la durée d’action des autres stimulants
Augmenter l’effet pour une période difficile Augmenter l’effet de OROS‐MPH les matins
Pour les adultes ou les étudiants au collège qui veulent prendre des médicaments PRN
Augmenter les non‐stimulants
Donner une dose test pour les patients avec beaucoup d’effets secondaires
3
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Avantages potentiels des stimulants à libération prolongée






Prévention des comorbidités
Amélioration du bien-être physique
Amélioration de l’attention tout au long
g de la
journée
Amélioration des habiletés (p. ex., aptitude à
conduire)
Amélioration des rapports sociaux (entre
semblables et avec les parents)
Réduction des comportements antisociaux
Buitelaar J, et coll. Eur Child Adolesc Psychiatry 2009; [cyberpublication le 13 octobre avant impression].
Consensus CADDRA: chaque produit est unique et différent, incluant les produits dits «génériques»:
 Molécules différentes
 Modes de libération différents
 Notion de répondeurs préférentiels
Notion de répondeurs préférentiels
 Aucun profil clinique spécifique ne permet de prédire l’effet d’un traitement
 Pas de lien entre dose, poids ou sévérité des symptômes
Considérations spécifiques



Ritalin IR: rebond
SMA LP, dérivé des amphétamines: colère, tristesse
Biphentin: réponse différente parmi certains patients
– Granules peuvent être soupoudrées pour les enfants qui ne peuvent pas avaler des médicaments
– En même temps il est aussi possible de contrôler les doses 

OROS MPH: 4 posologies; manque de médicaments les matins
Lisdexamfetamine: peut être dilué dans l’eau afin de débuter avec des doses très faibles
4
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Algorithme de traitement pharmacologique (TDAH)





Viser l’optimisation
Échelles pour les parents et les enseignants pour déterminer la réponse des symptômes et des effets secondaires
y p
Échelles pour déterminer ce qui ne va pas encore comme il faut
Lors de comorbidités : tenir compte des effets sur le TDAH et sur la comoribité
Assurer que le patient reçoit les médicaments pendant les heures les plus difficiles
Éviter l’ajout de stimulants alimentaires ex.: café, chocolat noir, boissons énergisantes
Vérifier l’heure d’apparition de l’effet secondaire (Début ou fin de dose? Tout le temps? Rebond?)
S’assurer que le patient peut bien manger, dormir et faire du sport régulièrement
dormir et faire du sport régulièrement
Traiter les troubles affectifs avant de traiter le TDAH
Pour les comorbidités comme les troubles de la personnalité, les troubles du comportement, l’abus de substances, la bipolarité, le retard mental, ou l’autisme – les réponses seront diminuées
Gestion des effets secondaires Principes généraux
 Si des effets secondaires invalidants ou intenses persistent (ce qui est rare), la personne devrait cesser Rx
y p
p
Essayer plus d’un médicament: des fois c’est possible de diminuer les effets secondaires en augmentant un non‐stimulant avec une faible dose d’un stimulant
Ajuster lentement la dose pour trouver une dose idéale
La prise quotidienne sans interruption réduit la présence des effets secondaires
Période de cessation de médicaments pendant l’été
5
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Perte d’appétit
1. Considérer un repas liquide: ex.: smoothies, Pediasure ou Boost; donner avec quelque chose de salé
2. L’enfant doit manger ou boire quelque chose avant d'obtenir
avant d
obtenir la permission de jouer pendant la permission de jouer pendant
la recréation
3. Manger un deuxième souper avec le MLT avant de se coucher
4. Lait Homo
5. Prendre la médication après le repas
6. Equazen eye Q et vitamines/minéraux
Trouble du sommeil
Trouble du sommeil
Adopter des horaires de sommeil réguliers
Se réveiller à son rythme
Encourager une bonne hygiène de vie (alimentation, sommeil, exercice) Envisager la prise de mélatonine si le délai de phase ne se corrige pas par une approche comportementale
Éviter les excitants Se ménager un environnement favorable ‐ Favoriser les activités calmes et la relaxation en fin de soirée
Saines habitudes de vie
Minimiser le temps d’écran ...
6
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Tr. Sommeil
Tr. Sommeil‐‐Pharmacothérapie
Encourager une bonne hygiène de vie (alimentation, sommeil, exercice) Envisager
i
l
la prise de mélatonine
i d
él
i sii le délai
l dél i de d
phase ne se corrige pas par une approche
comportementale
3 – 6 mg 30 minutes avant le coucher
Mirtazapine 7.5 mg si absolument nécessaires
TDAH et activité
TDAH et activité physique
 L’activité physique facilite le bien-être
physique, mais aussi psychique, TDAH ou pas!
 Un cerveau qui « bouge » fonctionne mieux
Encourager une bonne hygiène de vie
(alimentation, sommeil, exercice)
Bien se protéger lors de la pratique de son
sport
Attention aux blessures et prendre le temps
de guérir celles-ci
Dépression
Effets sur humeur‐fébrilité‐anxiété‐dépression
« Je ne me sens plus moi‐même »
 Souvent associé à un arrêt de traitement si non résolu
 Peut être lié à une surdose : réduire la posologie
• Changer de molécule ou de type de libération
• C’est une question qu’il faut poser aux parents et aux enfants
• Pourrait être plus sévère avec les amphétamines
• Si nécessaire, considérer une formule à court terme prise seulement pour les heures les plus difficiles 7
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Exacerbation de Tics





Les recherches suggèrent qu’il n’y a pas d’association, mais cela arrive parfois
Si les tics sont faibles, c’est possible d’expliquer p
q
p
p
aux parents que ce n’est pas identifiable parmi les enfants
Changer de molécule (atomoxetine, guanfacine XR)
Changer la dose
Ajouter un autre médicament: aripriprazole ou clonidine
L’historique des stimulants au Canada

1937 – d, l-amphétamine à libération immédiate
Décennie 1940 – d-amphétamine à libération immédiate
 Décennie 1950 – méthylphénidate à libération immédiate
 Décennie 1970 – pémoline à libération immédiate
 Décennie 1980 – méthylphénidate à libération prolongée

Concerta®
Adderall XR ®
Biphentin®
2003
2004
2006
Vyvanse
®
2010
Mayes R, et coll. Hist Psychiatry 2007; 18(72 Pt 4):435-57.
Findling RL. Clin Ther 2008; 30(5):942-57.
Chavez B, et coll. Ann Pharmacother 2009; 43(6):1084-95.
Stimulants à longue action indiqués
pour le TDAH au Canada
Marque
Agent actif
Système d'administration
Concerta®
Méthylphénidate
Système oral à libération
contrôlée – pompe
osmotique (OROS®)
AdderallXR®
Sels mixtes
d'amphétamine
Capsule de granulés
biphase
Biphentin®
Méthylphénidate
Système multi-couche
(MLRTM)
Vyvanse®
d-amphétamine
Promédicament
Janssen-Ortho inc. Monographie de Concerta, 2009.
Shire Canada inc. Monographie d’Adderall XR, 2009.
Purdue Pharma inc. Monographie de Biphentin, 2009.
Shire Canada inc. Monographie de Vyvanse, 2009.
8
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Méthylphénidate OROS® : Sommaire
Principe actif
Méthylphénidate
Indications
Traitement du TDAH chez :
• Enfants (6-12 ans)
• Adolescents (13-18 ans)
• Adultes ((> 18 ans))
Formes posologiques
Comprimés à libération prolongée :
• 18, 27, 36 et 54 mg
Posologie recommandée
• Dose de départ habituelle : 18 mg*
• Administrer le matin, avec ou sans aliments
• Individualisation de la posologie selon les
besoins et la réponse du patient
*Pour les patients qui n’ont encore jamais pris de méthylphénidate.
Janssen-Ortho inc. Monographie Concerta, 2009.
Système d’administration OROS®
1
2
Couche externe
médicamenteuse
Compartiment
médicamenteux
N°1
3
Compartiment
médicamenteux
N°2
Compartiment
à pression
osmotique
Matin
1 heure plus tard
Après-midi
Enveloppe de la capsule
OROS = abréviation de Osmotic-release oral system.
Chavez B, et coll. Ann Pharmacother 2009; 43(6):1084-95.
Avantages et inconvénients du
méthylphénidate OROS®
Avantages
Inconvénients
 Durée d’action prolongée (effet
 On ne peut pas écraser le
maintenu 10-12 heures) qui
comprimé1
permet une administration 1 f.p.j.1
– pourrait poser un problème
– évite la prise du médicament
chez les enfants qui ont de
à l’école, les problèmes de
la difficulté à avaler des
conservation et d’atteinte à la
comprimés
vie privée de l’enfant
 Peut être associé à une forte
 Aucune influence des aliments
variabilité pharmacocinétique3
sur l’absorption2
OROS = Osmotic-release oral system.
1. Chavez B, et coll. Ann Pharmacother 2009; 43(6):1084-95.
2. Janssen-Orthoinc. Monographie de Concerta, 2009.
3. Wolraich ML, et al. CNS Drugs 2004; 18(4):243-50.
9
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Systèmes de granules de méthylphénidate/amphétamine : Sommaire
méthylphénidate/amphétamine : Sommaire
Principe actif
Méthylphénidate
Indications
Sels mixtes d'amphétamine
Pour le traitement du TDAH chez les :
• Enfants (6-12 ans)
• Adolescents (13-18 ans)
• Adultes (> 18 ans)
Formes
posologiques
Capsules à libération contrôlée :
• 10,
10 15
15, 20
20, 30
30, 40
40, 50
50,
60 et 80 mg
•
•
Posologie
recommandée
• Débuter avec la dose la plus
faible possible (dose de
départ habituelle 10-20 mg)
• Ajuster graduellement à la
dose efficace la plus faible
• Administrer le matin
• Individualiser la posologie
selon les besoins et la
réponse du patient
• Débuter avec 10 mg
• Augmenter par paliers de
5-10 mg par semaine jusqu'à
l'obtention de l'effet
• Administrer le matin
50/50
5 10
5,
10, 15
15, 20
20, 25 et 30 mg
Purdue Pharma inc. Monographie de Biphentin, 2009.
Shire Canada inc. Monographie d’Adderall XR, 2009.
Système d’administration des granules à
libération multiphasique
Granule à libération immédiate
Granule à libération prolongée
Noyau du granule
Noyau du granule
Couche
médicamenteuse
édi
t
Couche
médicamenteuse
Surcouche
Polymère pour
libération retard
Surcouche
40 %-50 %
50 %-60 %
Surcouche
Shire Canada inc. Monographie d’Adderall XR, 2009.
Avantages et inconvénients des systèmes
de granules à libération multiphasique
Avantages
Posologie 1 f.p.j.1
Action rapide (50 % de la dose à
libération immédiate)1
 On
O peutt ouvrir
i les
l capsules
l ett en
saupoudrer le contenu sur des
aliments2,4
 Effet maintenu pour 10 à 12
heures4,5
 Offert en plusieurs posologies5


1. Chavez B, et coll. Ann Pharmacother 2009; 43(6):1084-95.
2. Shire Canada inc. Monographie d’Adderall XR, 2009.
3. Findling RL. Clin Ther 2008; 30(5):942-57.
Inconvénients

Peut être associé à une forte
variabilité pharmacocinétique3
– en raison de leur dépendance à
ll’endroit
endroit du pH et du temps de
transit gastrointestinal pour la
libération du médicament

La Tmax pourrait être prolongée
s’ils sont pris avec des aliments
gras (~ 2,5 heures de plus)2
4. Purdue Pharma inc. Monographie de Biphentin, 2009.
5. Lignes directrices CADDRA pour 2008; annexe 16.
10
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Enjeux des psychostimulants à longue
action actuels

Constance de la libération des principes actifs :
– certains médicaments dépendent de facteurs propres
au tractus GI, dont le pH.
 Durée d’action prolongée :
– les préparations à longue action agissent en général
de 8 à 12 heures, et peuvent être données BID
 Réduction du potentiel des effets agréables du
médicament liés à l’abus :
– le potentiel d’emploi abusif est plus faible avec les
agents à longue action, mais n’est pas complètement
nul.
Faraone SV. Expert OpinPharmacother2008; 9(9):1565-74.
Lisdexamfétamine : Sommaire
Principe actif
d-amphétamine
Indications
Traitement du TDAH chez les :
• Enfants (6-12 ans)
Formes posologiques
Capsules :
• 20, 30, 40, 50, 60 mg
Posologie recommandée
• Débuter avec la dose efficace la plus faible
possible (habituellement 30 mg)
• Administrer le matin
• Individualiser la posologie selon les besoins et
la réponse du patient
Shire Canada inc. Monographie de Vyvanse, 2009.
Système de libération par promédicament
Conversion
enzymatique
Promédicament
(lisdexamfétamine)
Clivage
Molécule active
(d-amphétamine)
Fraction
inactive
(l-lysine)
Un promédicament peut être une molécule thérapeutiquement inactive
composée d’une fraction active liée à une fraction inerte.
La conversion enzymatique brise le lien et libère la molécule active.
D’après Blick SK, et coll. PaediatrDrugs2007; 9:129-35.
11
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Lisdexamfétamine : Conversion en médicament actif et mode d’action
LDX
LDX
•molécule thérapeutiquement inactive
Activation enzymatique dans l’organisme
Enzyme
y
I-lysine
•après l’ingestion, la LDX est rapidement
absorbée à partir du tractus GI
•LDX est ensuite convertie en l-lysine et en dd-amphétamine
amphétamine active
Transport de la d-amphétamine vers le
récepteur
•l’amphétamine agirait directement sur les
récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques
Récepteur
d-amphétamine
D’après : Krishnan SM, et coll. Clin Drug Investig 2008; 28(12):745-55.
Blick SK, et coll. PaediatrDrugs2007; 9:129-35.
Concentration
n maximale
(ng/mL) Cmax
Pharmacocinétique constante de la lisdexamfétamine
Lisdexamfétamine orale 70 mg/j (n = 8) (d-amphétamine)
SMA LP oraux 30 mg/j (n = 9) (d-amphétamine)
300
250
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Temps (h) avant concentration maximale (Tmax)
Pharmacocinétique à l’état d’équilibre chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 12 ans) lors d’une étude à double
insu randomisée, avec triple permutation des groupes, qui incluait la lisdexamfétamine, les sels mixtes
d’amphétamine à libération prolongée (SMA LP) et un placebo.
Ermer JC, et coll. Présenté à l’APA 2007, San Diego.
Pharmacocinétique sommaire de la
lisdexamfétamine

Le pic plasmatique moyen de lisdexamfétamine
s’obtient environ une heure après l’ingestion.
 Le pic de d-amphétamine s’observe environ
2,5 heures après celui de la lisdexamfétamine.
 La prise d’aliments retarde d’environ une heure la
Tmax de d-amphétamine.
 La lisdexamfétamine fournit le médicament actif de
manière constante indépendamment de la prise
d’aliments.
Faraone SV. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(9):1565-74.
12
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Lisdexamfétamine : Événements indésirables
EI rapportés par 2 % ou plus des patients pédiatriques prenant la LDX dans un essai clinique de 4 semaines
Systèmes corporels
EI
LDX
(n = 218)
Placebo
(n = 72)
Désordres gastro-intestinaux
Douleur abdominales
12 %
6%
Vomissement
9%
4%
Nausée
6%
3%
Bouche sèche
5%
0%
Conditions générales et du site d'administration
Fièvre
2%
1%
Investigations
Perte de poids
9%
1%
Métabolisme et nutrition
Diminution de l'appétit
39 %
4%
Désordres du système nerveux
Vertiges
Somnolence
2%
1%
Désordres psychiatriques
Insomnie
19 %
3%
Irritabilité
10 %
0%
Insomnie initiale
4%
0%
Labilité de l'affect
3%
0%
Désordres de la peau et des tissus cutanés
5%
0%
Tic
2%
0%
Éruption
3%
0%
Shire Canada Inc. Vyvanse, monographie du produit, 2009.
Pharmacotherapie avec troubles de l’humeur
C’est la règle et pas l’exception
 Options :

– Un médicament pour deux troubles
• Duloxetine, Bupropion
– Traitement de la condition la plus sévère
– Si le patient ne peut pas manger ou dormir,
cela sera bien difficile de tolérer les
stimulants
National Comorbidity Survey Replication : Tr. de l’humeur chez les adultes atteints de TDAH
N=3199
TDAH
chez
l’adulte
Dépression
majeure 18.6%
Dysthymie
12.8%
Trouble
bipolaire
19.4%
Tout
trouble de
l’humeur
38.3%
39
Kessler RC et al. Am J Psychiatry. 2006;163:716-723.
13
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National Comorbidity Survey Replication : Tr. anxieux chez les adultes atteints de TDAH
N=3199
Trouble
panique
8.9%
Trouble
d’anxiété
généralisée
8%
TDAH
chez
l’adulte
Trouble de
stress posttraumatique
11.9%
Tout trouble
anxieux 47%
Trouble
obsessionnel
compulsif
2 7%
2.7%
Phobie
sociale
29.3%
Agoraphobie
4%
40
Kessler RC et al. Am J Psychiatry. 2006;163:716-723.
National Comorbidity Survey Replication : Si vous avez “X”, la prévalence de TDAH est:
TDAH
21.2%
TDAH
22.6%
TDAH
9.4%
Dépression majeure
Dysthymie chronique
Trouble bipolaire
Kessler RC et al. Am J Psychiatry. 2006;163:716-723.
Médicaments au Comptoir
• Bien chercher:
– Acides Gras Oméga 3/6
• Equazen Eye Q
– Mélatonine
•
•
•
•
•
Comprimé (3 mg, 5 mg), dissolution orale, “candy”, liquide
Courte action
Longue action
Louie: doses très faibles en après‐midi
Etudes Weiss/Van der Heijden: 3 – 6 mg 30 min avant le coucher
14
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Modèle
• N = 22 âgés de 6 – 14, stables sous stimulants
• Agenda de sommeil et actigraphe
• Traités avec hygiène du sommeil (horaire
normall coucher/réveil,
h / é il pas d
de caféine)
féi )
• Non-répondants randomisés à une double
étude MLT 5 mg x 10 jrs chacun de PLB, MLT
et 5 jrs sevrage
• Résultat: somnologue; actigraphe TLE
5/28/2012
43
Résultats
• Moy TLE pré-base: 91.7 mins
• Moy TLE après hygiène du sommeil: 69 mins
(effet de taille sur hygiène du sommeil .67)
• Moy
y TLE PLB: 62 mins;; MLT 46 mins
(effet de taille mélatonine .6)
• Moy TLE MLT étude ouverte: 31 minutes
• La mélatonine est cliniquement et
statistiquement supérieure au placebo
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44
Recommendations
1. Mélatonine 3 – 6 mg 30 minutes avant le coucher
2. Régler le temps de coucher et le temps de réveil
3. Le week‐end n’est pas une exception
4. Si l’enfant se lève pendant la nuit, il peut
prendre de lui même un autre comprimé de mélatonine
5. La mélatonine courte action marche mieux
15
5/28/2012
Richardson AJ and Montgomery P (2005) Paediatrics 115(5):1360‐1366
EQUAZENTM Placebo EQUAZENTM améliore de manière significative les comportements symptomatiques du TDAH tels qu’évalués sur un questionnaire de comportements Richardson AJ and Montgomery P (2005) Paediatrics 115(5):1360‐1366
Amélioration en m
mois
EQUAZENTM Placebo
Placebo Lecture
Écriture
Effet significatif du EQUAZENTM sur l’âge de lecture et d’écriture (orthographe)
Sinn N and Bryan J, (2007) J Dev Pediatr 28:82‐91
EQUAZENTM groupes:
EQUAZENTM induit :
 Une amélioration significative de l’index TDAH‐ parents  Une réduction significative de l’inattention (évaluation‐parent)
16
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Johnson M et al. (2009) J Atten Disord. Mar;12(5):394‐401
Pendant les 3 premiers mois, il y avait une tendance à une plus grande réduction du score total des symptômes d’inattention et d’hyperactivité (selon l’ADHD‐RS‐IV) dans le groupe equazen™ en comparaison au groupe placebo.
en comparaison au groupe placebo
Moyenne du changement sur le score “ADHD‐RS‐IV ” arpès 3 mois
Moyenne du changement sur le score CGI score”
Améliorations observées sur le score CGI: réduction significativement plus grande dans le groupe equazen™ en comparaison au groupe placebo (p = 0.002).
Johnson M et al. (2009) J Atten Disord. Mar;12(5):394‐401
Pourcentage des répondants(0‐3 mois) par sous‐groupe diagnostic
EQUAZENTM Placebo
Placebo Après 3 mois, il y avait plus de répondants d’importance clinique dans le groupe EQUAZENTM en comparaison au groupe placebo (significatif pour le sous‐type inattentif et le trouble de lecture/écriture)
Schuchardt JP et al. (2010) Eur J Pediatr. Feb;169(2):149‐64. Epub 2009 Aug 12.
Conclusions des auteurs:
 Le nombre d’études évaluant l’utilisation thérapeutique des LC‐PUFA dans le traitement des troubles neuropsychiatriques chez les enfants
est limité.  Les LC‐PUFA peuvent avoir des effets positifs chez les enfants ayant un TDAH
TDAH, une
une dyslexie
dyslexie, une
une dyspraxie ou un
un trouble du spectre
trouble du spectre
autistique.  L’unique administration de DHA dans les cas du TDAH
n’a pas d’effet sur les comportements, les apprentissages
ou leur attitude, alors que la combinaison EPA et DHA avec certains acides gras Oméga‐6 améliore le pronostic
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La pharmacothérapie –
c’est le commencement du traitement
p
f
et pas la fin du traitement
18